CA2180364A1 - Appareil automatique de dosage immunologique - Google Patents
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Abstract
Appareil automatique de dosage immunologique, comprenant des cuvettes de réaction dans lesquelles sont déposées des quantités prélevées d'échantillons à analyser et de réactifs, ces cuvettes de réaction étant regroupées en modules (40) déplacés par translation et par glissement entre des rails définissant une voie (24) en U entre des moyens (26) d'alimentation automatique en cuvettes de réaction et des moyens (28) d'éjection des cuvettes après usage.
Description
~ WO 96/14582 ~18 0 3 ~ 4 PCT/FR95/01414 i: ~
~p,~Tr. ~ M~ Q~E DE DOSAGE ~ ~O~IO~IE
L ' inventiorl rnn~rn~ un appareil de dosage immunologique de différentes substances dans des échantillons biologiques, permettant une automatisation 5 inté~rale des méthodes de dosage utilisées ~ui sont du type ELISA, RI~, FIA, LIA, FPIA, CLIA, etc.
Un appareil de ce type est déjà décrit dans la Demande Internationale WO91/07662 à laquelle on peut se reporter pour une description détaillée des dosages 10 réalisés, cet appareil connu comprenant pour 1 ' essentiel trois plateaux tournants portant respectivement une centaine de cuvettes de réaction, des réactifs et de,s.
échantillons à analyser, des moyens permettant de prélever des érl~nr;llons et des reactifs et de les 15 déposer dans les cuvettes de réaction, des moyens de lecture optique des résultats de dosage, et un système informatigue de commande permettant 1 ' execution de cycles d~analyse préalablement PIUYLO1~ S~ qui sont réalisés sur deux tours complets du plateau portant les cuvettes de 20 réaction dans le cas des dosages du type monoréactif, et sur trois tours complets dudit plateau dans le cas des dosages du type biréactif, ce qui permet une cadence de fonctionnement d' une centaine de dosages par heure, résultat déjà très performant par rapport à la 25 concurrence ~ a présente invention a notamment pour but d~ augmenter très largement les perf~ n~s de cet appareil connu.
Elle propose à cet effet un appareil 30 automatique de dosage immunologique, comprenant des cuvettes de réaction, des moyens de support d'échantillons à analyser, des moyens de support de réactifs, des moyens pour prélever= des quantités déter~ninées d'échantillons et. de réactifs et les déposer 35 dans des cuvettes de réaction, des moyens de lecture des résultats de dosage, et des moyens pour déplacer les Wo 96/14582 PCTIER95/01414 ~
21~0364 cuvettes pas à pas devant les moyens de prélève~Lent et les moyens de lecture de résultats, cet appareil étant caractérisé en ce ~ue les cuvettes de réaction sont groupées en modules formés d'une pièce et comportant 5 chacun un certain nombre de cuvettes de r~action juxtaposées longit--~;n;-l ~ t, ces modules étant supportés et ç~uidés par des éléments fixes définissant une voie en boucle ouverte le long de lacluelle s ' étend une chaîne ou courroie venant en prise avec les= ~aces lO latérales des modules pour les déplacer d ' une OEtrémité à
1~ autre de ladite voie, des moyens automatitaues d~ alimentation en modules et d' éjection des modules étant prévus respectivement à l ' extrémité amont et à
l ~ extrémité aval de ladite voie.
Ainsi, les modules dans lesquels sont formées les cuvettes de réaction sont entraînés, dans l ~ appareil selon l'invention, d'un bout à l'autre d~une voie de déplacement dont la longueur a été ~1~5t/~rm;n~ en fonction de la durée maximale des dosages à effectuer, ce gui 20 é~rite de faire passer les=cuvettes deux ou trois ~ois de suite aux mêmes endroits.
Lorsque les cuvettes de réaction sont avancées d~un pas toutes les dix ~r~ Ps, l'app~reil connu décrit dans la Demande Internationale PCT précitée a une cadence 25 de fonct;-~nn t de l'ordre de 120 dosages p~r-heure, alors ~aue celle de l ' appareil selon l ' invention est de 3 60 dosages par heure et est donc trois ~ois supérieure à
celle de l ' appareil connu .
Avantageusement, la voie de ~5r~ m~nt des 30 modules dans l'appareil selon l'invention est en forme de U.
Les cuvettes sont ainsi ~r~ ~é~ dans un sens le long d'une branche du U, puis dans l'autre sens le lon~ de l ' autre branche du U, ce qui permet de diviser 35 par deux la longueur totale de l ' appareil et donc de réduire son encu1-,"L ~.~t .
~p,~Tr. ~ M~ Q~E DE DOSAGE ~ ~O~IO~IE
L ' inventiorl rnn~rn~ un appareil de dosage immunologique de différentes substances dans des échantillons biologiques, permettant une automatisation 5 inté~rale des méthodes de dosage utilisées ~ui sont du type ELISA, RI~, FIA, LIA, FPIA, CLIA, etc.
Un appareil de ce type est déjà décrit dans la Demande Internationale WO91/07662 à laquelle on peut se reporter pour une description détaillée des dosages 10 réalisés, cet appareil connu comprenant pour 1 ' essentiel trois plateaux tournants portant respectivement une centaine de cuvettes de réaction, des réactifs et de,s.
échantillons à analyser, des moyens permettant de prélever des érl~nr;llons et des reactifs et de les 15 déposer dans les cuvettes de réaction, des moyens de lecture optique des résultats de dosage, et un système informatigue de commande permettant 1 ' execution de cycles d~analyse préalablement PIUYLO1~ S~ qui sont réalisés sur deux tours complets du plateau portant les cuvettes de 20 réaction dans le cas des dosages du type monoréactif, et sur trois tours complets dudit plateau dans le cas des dosages du type biréactif, ce qui permet une cadence de fonctionnement d' une centaine de dosages par heure, résultat déjà très performant par rapport à la 25 concurrence ~ a présente invention a notamment pour but d~ augmenter très largement les perf~ n~s de cet appareil connu.
Elle propose à cet effet un appareil 30 automatique de dosage immunologique, comprenant des cuvettes de réaction, des moyens de support d'échantillons à analyser, des moyens de support de réactifs, des moyens pour prélever= des quantités déter~ninées d'échantillons et. de réactifs et les déposer 35 dans des cuvettes de réaction, des moyens de lecture des résultats de dosage, et des moyens pour déplacer les Wo 96/14582 PCTIER95/01414 ~
21~0364 cuvettes pas à pas devant les moyens de prélève~Lent et les moyens de lecture de résultats, cet appareil étant caractérisé en ce ~ue les cuvettes de réaction sont groupées en modules formés d'une pièce et comportant 5 chacun un certain nombre de cuvettes de r~action juxtaposées longit--~;n;-l ~ t, ces modules étant supportés et ç~uidés par des éléments fixes définissant une voie en boucle ouverte le long de lacluelle s ' étend une chaîne ou courroie venant en prise avec les= ~aces lO latérales des modules pour les déplacer d ' une OEtrémité à
1~ autre de ladite voie, des moyens automatitaues d~ alimentation en modules et d' éjection des modules étant prévus respectivement à l ' extrémité amont et à
l ~ extrémité aval de ladite voie.
Ainsi, les modules dans lesquels sont formées les cuvettes de réaction sont entraînés, dans l ~ appareil selon l'invention, d'un bout à l'autre d~une voie de déplacement dont la longueur a été ~1~5t/~rm;n~ en fonction de la durée maximale des dosages à effectuer, ce gui 20 é~rite de faire passer les=cuvettes deux ou trois ~ois de suite aux mêmes endroits.
Lorsque les cuvettes de réaction sont avancées d~un pas toutes les dix ~r~ Ps, l'app~reil connu décrit dans la Demande Internationale PCT précitée a une cadence 25 de fonct;-~nn t de l'ordre de 120 dosages p~r-heure, alors ~aue celle de l ' appareil selon l ' invention est de 3 60 dosages par heure et est donc trois ~ois supérieure à
celle de l ' appareil connu .
Avantageusement, la voie de ~5r~ m~nt des 30 modules dans l'appareil selon l'invention est en forme de U.
Les cuvettes sont ainsi ~r~ ~é~ dans un sens le long d'une branche du U, puis dans l'autre sens le lon~ de l ' autre branche du U, ce qui permet de diviser 35 par deux la longueur totale de l ' appareil et donc de réduire son encu1-,"L ~.~t .
2 218 0 3 6 4 P~ rnSJ, û l414 r~ t !
Dans un mode de réalisation préféré de 1 ' invention, les éléments fixes de support et de guidage des modules sont des rails entre lesquels les cuvettes s ' étendent vertic21ement, et les moyens de ~r~ ~r t-5 des modules comprennent une chaîne ou courroie crantée enprise avec les faces latérales des modules, ceux-ci étant entraînés en translation et déplacés par glissement sur les rails ou éléments fixes précités.
Un avantage important de 1 ' invention est gue 10 les modules formés avec les cuvettes de réaction sont facilement f~lhr; ~-~hl.~C en grande série à un prix de revient très faible, ce (lui permet de les jeter après un usage unique.
Par ailleurs, ces modules sont plus faciles à
15 stocker, à manipuler, à déplacer et à guider ~aue des cuvettes individuelles de réaction, et sont de plus gerbables, ce ~ui facilite leur condi~ nn~m~nt et leur empilement dans les moyens d~ ~1 ;m~nt~tion de 1 ' appareil.
L'invention sera mieux comprise et d'autres 20 caractéristi~ues, détails et avantages de celle-ci apparaitront plus clairement à la lecture de la description ~ui suit, faite à titre d' exemple en réf érence aux dessins annexés dans lessluels la figure 1 est une vue schémati~ue de dessus 25 de 1 ' appareil selon 1~ invention;
les figures 2 et 3 sont des vues en élévation de la face avant et de la face arrière respectivement de 1 ' appareil selon 1' invention;
la figure 4 est une vue schematicaue en 30 perspective~ d'un module de réaction;
la figure 5 est une vue schémati~lue partielle, de dessus, des moyens de guidage et d ` entraînement de ce module de réaction dans 1 ' appareil selon 1 ' invention;
les f igures 5 et 7 sont des vues en élévation 35 et en coupe transversale respectivement des moyens de WO 96/14582 ~ ~ . PCT~R9S/01414 218036~
posit; ~nr t des modules de -réaction au niveau des postes de lavage ou de rinçage;
les ~ ures 8 et 9 sont des vues schématiques en élévation et de dessus respectivement des moyens 5 utilisés pour prélever une quantité d' échantillon ou de réactif et la déposer dans une cuvette de réaction;
la figure ~ 10 est une vue schématique partielle, en élévationr des moyens ~d' alimentation de l' appareil en modules de réaction, la figure 11 est une vue schématique partielle des moyens de récupération des liquides uses dans l ' appareil selon l ~ invention.
L ' appareil selon l ' inYentio~, dont la structure générale a été représentée de facon très 15 Srll-' t;~ue aux figures 1 à 3, comprend essent;,~ll, t un plateau tournant 10 de support d ' échantillons à
analyser, deux plateaux tournants 12 et 14 de support de réactifs de dosage, des: moyens 16, 18 et 20 respectivement de prélèvement d' une quantité dét~ n~e 20 d' ~ nt; l l on ou de réactif~ et de dép8t de la quantité
prélevée .dans une cuvette de réaction, des moyens 22 à
chaîne ou à courroie d ' entraînement des cuvettes de réaction le long d'une voie en U 24, des moyens 26 d~alimentation en cuvettes de réaction à l' extrémité
25 amont A de la :voie 24, et des moyens 28 d'éjection des cuvettes de réaction à l ' extrémité aval s de la voie 24 .
Pour l ' essentiel, les plateaux tournants 10, 12 et 14 de support d ' échantillons et de support de réactifs et les moyens 16, 18 et 20 de préLèvement et de 30 dépôt d~une quantité déterminée d~échantillon ~u de réactif sont du même type gue ceux décrits dans la Demande Internationale WO91/07662 précitée dont le contenu est incorporé ici par référence..
L ~ appareil selon l ' invention comprend encore 35 deux systèmes 30 de lècture optique des résultats de dosage, qui sont du type décrit dans la Demande ~ Wo 96/14582 PCT~V5~014~4 21 8036;~ i 5 1 ~
Internationale précitée et qui sont al~mentés par une même source lumineuse.
Les réactif s utilisés sont du type à billes magnétiques et l ' appareil selon 1 ' invention comprend des 5 moyens 32 de lavage ou de rinçage de ces billes magnétiques, qui sont du même type gue ceux décrits dans la Demande Internationale précitée et gui comprennent des groupes d' aiguilles d' aspiration et d' injection de liquide, à déplacement vertical, et des aimants 10 permanents disposés de chaque côté du trajet des cuvettes de réaction pour attirer, par attraction magnétigue, les billes magnétigues des réactifs et les fixer temporairement sur les parois des cuvettes de réaction.
Comme décrit dans la Demande Internationale 15 précitée, une aiguille de depôt dfun substrat dans les cuvettes de réaction est montée sur les têtes de lavage 32 ;mm~ t~m~nt en aval des aiguilles d' injection et d ' aspiration de liquide de lavage .
Les dosages réalisés par 1 ' appareil selon 20 1 ' invention sont sensiblement les mêmes que ceux réalisés par 1 ' appareil décrit dans la Demande Internationale précitée, ce gui expligue que beaucoup des moyens de cet appareil connu se retrouvent dans 1 ' appareil selon 1 ' invention. On s ' attachera donc maintenant aux 25 différences entre l'appareil selon l'invention et celui de la Demande Internationale précitée, qui c~n~ n~nt ess~ont;~ m~nt les cuvettes de réaction, les moyens de support, de guidage et d' entraînement de ces cuvettes, les moyens de posit; -nn~m~nt précis des cuvettes au 30 niveau de certains postes de l~appareil, et les moyens d ~ alimentation de 1 ' appareil en cuvettes de réaction.
L ' appareil selon 1 ' invention fonctionne, non avec des cuvettes indivirlll~l 1 Pq de réaction, mais avec des modules comportant chacun un certain nom.~bre de 35 cuvettes de réaction, par exemple entre cin:a et dix, ce nom.bre étant égal à huit dans l'exemple de la figure 4.
WO 96/14582 , PCT~95/01414 Les modules de reaction 40 sont réalisés d'u~e seule pièce par moulage de matière plastir~ue transparente et comprennent chacun huit cuvettes de réaction 42 sLui aont ~l;rJn~ c en une file unir~ue dans la direction 5 longitudinale du module 40, et deux rebords longitllr~;n~1-Yr supérieurs 44 en forme de L ~aui s ' étendent le long des extrémités ouvertes des cuvettes 42 et relient fixement ces cuvettes entre elles.
Les ~aces supérieures des rebords 44 10 comportent des orifices tronconigues 46, deux au niveau de chaque cuvette 42, servant au positionnement précis des modules 40 dans certains postes de l' appareil selon 1 ` invention Les faces latérales extérieures des rebords 44 sont formées chacune avec deux nervures verticales 48 15 destinées à coopérer avec des moyens d' entraînement.
Les cuvettes de réaction 42 sont des troncons de tubes à section rectangulaire, f ermés à leur extrémité
inferieure et élargls à leur extremité supérieure Cela permet de gerber ou d' empiler verticalement les modules 20 de réaction 40 en les emboîtant partir~ m.=nt les uns dans les autres, les parties i~férieures des cuvettes 42 d~un module supérieur 40 pénétrant dans les extrémités supérieures élargies des cuvettes 42 du module inf érieur 40 Cet emboîtement est facilité par le _ait ~ue les 25 faces intérieures 50 des rebords longit11rl;n~ r 44 divergent légèrement 1 ' une ~de 1 ' autre vers le haut à
partir des extrémités supérieures ouvertes des cuvettes 42 Par ailleurs, des ~ervures verticales 52 sont formées sur les flancs des extré_ités supérieures élargies des 30 cuvettes ~2 et 5' .-tr-n~ont vers le bas sur une ~Eaible distance, les extrémités ;nf~r;r~res droites des nervures 52 étant destinées à venir buter sur les faces supérieures des rebords 44 d'un module inférieur 40 lorsr~ue ces modules sont empilés verticalement, pour
Dans un mode de réalisation préféré de 1 ' invention, les éléments fixes de support et de guidage des modules sont des rails entre lesquels les cuvettes s ' étendent vertic21ement, et les moyens de ~r~ ~r t-5 des modules comprennent une chaîne ou courroie crantée enprise avec les faces latérales des modules, ceux-ci étant entraînés en translation et déplacés par glissement sur les rails ou éléments fixes précités.
Un avantage important de 1 ' invention est gue 10 les modules formés avec les cuvettes de réaction sont facilement f~lhr; ~-~hl.~C en grande série à un prix de revient très faible, ce (lui permet de les jeter après un usage unique.
Par ailleurs, ces modules sont plus faciles à
15 stocker, à manipuler, à déplacer et à guider ~aue des cuvettes individuelles de réaction, et sont de plus gerbables, ce ~ui facilite leur condi~ nn~m~nt et leur empilement dans les moyens d~ ~1 ;m~nt~tion de 1 ' appareil.
L'invention sera mieux comprise et d'autres 20 caractéristi~ues, détails et avantages de celle-ci apparaitront plus clairement à la lecture de la description ~ui suit, faite à titre d' exemple en réf érence aux dessins annexés dans lessluels la figure 1 est une vue schémati~ue de dessus 25 de 1 ' appareil selon 1~ invention;
les figures 2 et 3 sont des vues en élévation de la face avant et de la face arrière respectivement de 1 ' appareil selon 1' invention;
la figure 4 est une vue schematicaue en 30 perspective~ d'un module de réaction;
la figure 5 est une vue schémati~lue partielle, de dessus, des moyens de guidage et d ` entraînement de ce module de réaction dans 1 ' appareil selon 1 ' invention;
les f igures 5 et 7 sont des vues en élévation 35 et en coupe transversale respectivement des moyens de WO 96/14582 ~ ~ . PCT~R9S/01414 218036~
posit; ~nr t des modules de -réaction au niveau des postes de lavage ou de rinçage;
les ~ ures 8 et 9 sont des vues schématiques en élévation et de dessus respectivement des moyens 5 utilisés pour prélever une quantité d' échantillon ou de réactif et la déposer dans une cuvette de réaction;
la figure ~ 10 est une vue schématique partielle, en élévationr des moyens ~d' alimentation de l' appareil en modules de réaction, la figure 11 est une vue schématique partielle des moyens de récupération des liquides uses dans l ' appareil selon l ~ invention.
L ' appareil selon l ' inYentio~, dont la structure générale a été représentée de facon très 15 Srll-' t;~ue aux figures 1 à 3, comprend essent;,~ll, t un plateau tournant 10 de support d ' échantillons à
analyser, deux plateaux tournants 12 et 14 de support de réactifs de dosage, des: moyens 16, 18 et 20 respectivement de prélèvement d' une quantité dét~ n~e 20 d' ~ nt; l l on ou de réactif~ et de dép8t de la quantité
prélevée .dans une cuvette de réaction, des moyens 22 à
chaîne ou à courroie d ' entraînement des cuvettes de réaction le long d'une voie en U 24, des moyens 26 d~alimentation en cuvettes de réaction à l' extrémité
25 amont A de la :voie 24, et des moyens 28 d'éjection des cuvettes de réaction à l ' extrémité aval s de la voie 24 .
Pour l ' essentiel, les plateaux tournants 10, 12 et 14 de support d ' échantillons et de support de réactifs et les moyens 16, 18 et 20 de préLèvement et de 30 dépôt d~une quantité déterminée d~échantillon ~u de réactif sont du même type gue ceux décrits dans la Demande Internationale WO91/07662 précitée dont le contenu est incorporé ici par référence..
L ~ appareil selon l ' invention comprend encore 35 deux systèmes 30 de lècture optique des résultats de dosage, qui sont du type décrit dans la Demande ~ Wo 96/14582 PCT~V5~014~4 21 8036;~ i 5 1 ~
Internationale précitée et qui sont al~mentés par une même source lumineuse.
Les réactif s utilisés sont du type à billes magnétiques et l ' appareil selon 1 ' invention comprend des 5 moyens 32 de lavage ou de rinçage de ces billes magnétiques, qui sont du même type gue ceux décrits dans la Demande Internationale précitée et gui comprennent des groupes d' aiguilles d' aspiration et d' injection de liquide, à déplacement vertical, et des aimants 10 permanents disposés de chaque côté du trajet des cuvettes de réaction pour attirer, par attraction magnétigue, les billes magnétigues des réactifs et les fixer temporairement sur les parois des cuvettes de réaction.
Comme décrit dans la Demande Internationale 15 précitée, une aiguille de depôt dfun substrat dans les cuvettes de réaction est montée sur les têtes de lavage 32 ;mm~ t~m~nt en aval des aiguilles d' injection et d ' aspiration de liquide de lavage .
Les dosages réalisés par 1 ' appareil selon 20 1 ' invention sont sensiblement les mêmes que ceux réalisés par 1 ' appareil décrit dans la Demande Internationale précitée, ce gui expligue que beaucoup des moyens de cet appareil connu se retrouvent dans 1 ' appareil selon 1 ' invention. On s ' attachera donc maintenant aux 25 différences entre l'appareil selon l'invention et celui de la Demande Internationale précitée, qui c~n~ n~nt ess~ont;~ m~nt les cuvettes de réaction, les moyens de support, de guidage et d' entraînement de ces cuvettes, les moyens de posit; -nn~m~nt précis des cuvettes au 30 niveau de certains postes de l~appareil, et les moyens d ~ alimentation de 1 ' appareil en cuvettes de réaction.
L ' appareil selon 1 ' invention fonctionne, non avec des cuvettes indivirlll~l 1 Pq de réaction, mais avec des modules comportant chacun un certain nom.~bre de 35 cuvettes de réaction, par exemple entre cin:a et dix, ce nom.bre étant égal à huit dans l'exemple de la figure 4.
WO 96/14582 , PCT~95/01414 Les modules de reaction 40 sont réalisés d'u~e seule pièce par moulage de matière plastir~ue transparente et comprennent chacun huit cuvettes de réaction 42 sLui aont ~l;rJn~ c en une file unir~ue dans la direction 5 longitudinale du module 40, et deux rebords longitllr~;n~1-Yr supérieurs 44 en forme de L ~aui s ' étendent le long des extrémités ouvertes des cuvettes 42 et relient fixement ces cuvettes entre elles.
Les ~aces supérieures des rebords 44 10 comportent des orifices tronconigues 46, deux au niveau de chaque cuvette 42, servant au positionnement précis des modules 40 dans certains postes de l' appareil selon 1 ` invention Les faces latérales extérieures des rebords 44 sont formées chacune avec deux nervures verticales 48 15 destinées à coopérer avec des moyens d' entraînement.
Les cuvettes de réaction 42 sont des troncons de tubes à section rectangulaire, f ermés à leur extrémité
inferieure et élargls à leur extremité supérieure Cela permet de gerber ou d' empiler verticalement les modules 20 de réaction 40 en les emboîtant partir~ m.=nt les uns dans les autres, les parties i~férieures des cuvettes 42 d~un module supérieur 40 pénétrant dans les extrémités supérieures élargies des cuvettes 42 du module inf érieur 40 Cet emboîtement est facilité par le _ait ~ue les 25 faces intérieures 50 des rebords longit11rl;n~ r 44 divergent légèrement 1 ' une ~de 1 ' autre vers le haut à
partir des extrémités supérieures ouvertes des cuvettes 42 Par ailleurs, des ~ervures verticales 52 sont formées sur les flancs des extré_ités supérieures élargies des 30 cuvettes ~2 et 5' .-tr-n~ont vers le bas sur une ~Eaible distance, les extrémités ;nf~r;r~res droites des nervures 52 étant destinées à venir buter sur les faces supérieures des rebords 44 d'un module inférieur 40 lorsr~ue ces modules sont empilés verticalement, pour
3 5 limiter la pénétration du module supérieur dans le module inf érieur WO 96114582 PC~FR9~014~4 2180364 ~
,. . ~
.
Ces nervures 52 ont ~ mont pour fonction de limiter les surfaces de contact e~tre les flancs des modules 40 et leurs moyens de guidage dans l ' appareil selon l'invention, comme cela va r-in~n~nt être décrit 5 en référence aux figures 5 à 7.
Les moyens de support, de guidage et d~entraînement des modules de réaction 40 dans l'appareil selon l ' invention sont constitués essentiellement par deux rails parallèles 54 qui déf inissent la voie en U 24 10 de ~9~rl~c~m~nt des moaules de reaction 40 et par une courroie crantée 56 qui est guidée sur la face supérieure du rail intérieur 54 et contre un rebord vertical 58 de ce dernier. _ Les modules de réaction 40 reposent sur les 15 rails 54 par leurs rebords longi~ n~ll~ 44, de telle sorte que les cuvettes de réaction 42 s ' étendent verticalement entre les rails, dont l ' ~r~c t est légèrement supérieur à la distance entre les arêtes des nervures 52 et léy~ t ir~érieur à la largeur de la 20 partie supérieure du module de réaction 40 Les crans de la courroie 56 vierment en prise avec les nerYures 48 du rebord longitudinal 44 correspondant du module de réaction 40, ces nervures 48 étant formées vers 1 ' arrière et au milieu du rebord 44 du 25 module de réaction 40, dont l ~ autre rebord 44 comprend des nervures correspondantes ormées à l ' avant et au milieu du module 40, ce qui permet d~ engager celui-ci indifféremment dans un sens ou dans l'autre sur la voie de déplacement 24 en facilitant l ' engrènement avec la 30 courroie 56.
La courroie 56 est crantée sur ses deux faces, ce qui permet son engrènement avec deux roues dentées 60 agencées aux extrémités avant et arrière de l ' appareil ~ igure l ), l ' une de ces roues dentées 60 étant motrice 35 pour assurer le ~rl~c t de la courroie 56 et des Wo 96/14582 . PCr~95/01414 r~ r~ ir~ J ~ `
36~ ~
modules de réaction 40 dans le sens indi~ué par les f lèches sur les f igures 1, 2, 3 et 5 .
Les modules de réaction 40 sont ainsi supportés par les rails 54 et ~i~r~ q par glissement sur 5 ces derniers sans effort notable en raison du faible poids des modules 40, de leur faible surface de contact avec les rails 40 et du frottement doux entre les matières des modules 40 et des rails 54 . L ' écartement entre les rails 54 est constant sur toute la longueur des 10 deux branches rect;1;~n~c de la voie en ~ 24, e~ est léSJèrement augmenté au niveau de la partie médiane semicirculaire de cette voie de déplacement, pour permettre aux modules de réaction 40 de tourner autour de 1 ' axe de la roue dentée 60 cQrrespondante tout en restant 15 supportés et s~uidés par les rails 54.
Les modules de réaction 40 sont amenés et introduits les uns après les autres dans la voie de déplacement 24, et ils se suivent dans cette voie en formant une :Eile nnn~;n~e~ou dis~nn~in~ ui est déplacée 20 pas à pas par la courroie crantée 56 sur des ~; qt;~n,-.~q égales à 1 ' entraxe entre deux cuvettes de réaction successives d'un module 40 avec un intervalle de temps typ;~- t égal à dix secondes entre deux pas d'avance.
Comme il existe n~c~-q,q.;-irement un certain jeu 25 longitudinal et transversal ~des modules de réaction 40 dans la voie de deplacement déf inie par les rails 54, des moyens de ~ posi~ i nnn~ t précis des modules de réaction 40 sont prévus aux postes de 1 ' appareil selon 1 ' invention où des produits doivent être déposés dans les cuvettes de 30 réaction 40 ou évacués de celles-ci.
Au niveau des têtes 32 de lavage ou de rincage des billes magnéti~ues, qui c, ~ ent un certain nombre d~aisJuilles verticales 62 (figures 6 et 7) reliées à des moyens d' aspiration ou d' injection, ces moyens de 35 positionnement précis sont constitués par des pla~ues horizontales 64 portées par les supports des aiguilles 62 Wo 96114582 PCr~VS~01414 218~64 `
et dépl ~ç~hl Pc verticalement avec celles-ci comme indi~ué
par les ~lèches doubles 66, ces plaques 64 étant traversées avec j eu par les aiguilles 62 et comprenant sur leur face ;n~r;~ re deux rangées de doigts verticaux 5 68 à extrémité inférieure trrnrrm;qu~, destinés à être engagés dans les ori~ices 46 des rebords longit~ n;lllr 44 des modules de réac~ion, ces doigts 68 assurant un posi~i ,,nn.-m,~nt longitudinal et transversal très précis des modules de réaction par rapport aux aiguilles 62 et 10 permettant à celles-ci d' être descendues dans les cuvettes de réaction 42 jus~Lu ' au voisinage du fond des cuvettes sans risgue de butée sur une paroi solide.
Des moyens de positionnement précis des modules de réaction 40 sont également prévus au niveau 15 des moyens 16, 18 et 20 de prélèvement d~échantillons et de réactifs. Comme on le voit mieux sur les ~igures 8 et 9, gui représentent schémati~uement les moyens 18 de prélèvement de réactifs sur Ie plateau tournant 12 et de dépôt des réactifs prélevés dans les cuvettes de réaction 20 42, une aiguille 70 de prélèvement et de dépôt est portée par un bras horizontal 72 monté à rotation autour d'un axe vertical 74 et ~ rlA~hl e verticalement en translation le long de cet axe, de façon que l ' aiguille 70 puisse successivement être amenée à la verticale de 25 l'un des flacons 76 de réactif portés par le plateau tournant 12, descendue à 1~ intérieur de ce flacon pour le prélèvement d ' une ~uantité prédéterminée de réactif, sortie de ce f lacoA, amenée par rotation à la verticale de l'extrémité supérieure ouverte d'une cuvette de 3 0 réaction 42, desceAdue à l l intérieur de cette cuvette de réaction pour le dépôt de la ~auantité prélevée de réacti~, sortie de la cuvette 42, amenée par rotation à
la verticale d'un pot de déc~ntAm;n~tion 78, descendue à
l ' intérieur de ce pot pour être nettoyée par circulation 35 d' un li~uide ~1p~l~n~mln~ntr sortie du pot 78 et ramenée par ~rotation au-dessus d' un flacon 76 de réactif .
WO 96~14582 PCrrER95101414 ~
218~364 Au niveau de ces moyens 18 de prélèvement et de dépôt de réactif, les modules de réaction 40 sont positionnés de facon précise par un bras mobile 80 monté
pivotant autour d'un axe horizontal transversal 81 sur le support fixe du bras 72 et comprenant une extrémité e~L
fourche 82 s ' étendant au-dessus du trajet des modules de réaction 40, la face inférieure de cette extrémité 82 portant des doigts verticaux 84 à extrémité tronconique destinés à etre engagés dans les orifices tronconiques 46 des rebords supérieurs 44 du module 40, de part et d' autre de la cuvette de réaction 42 dans laquelle doit etre engagée 1 ' aiguille 70 .
Le rappel du bras pivotant 80 en position inactive, au-dessus des modules de réaction 40, est assuré par un ressort ou par gravité, et son pivotement vers sa position active est c~ par la descente du bras 72, par l~in~ ;re d'un galet 86 porté par ce bras et qui vient s~appliquer sur une rampe in~-l ;n~f~ 88 montée pivotante sur le bras 80 et reliée à celui-ci par un ressort. En variante, le galet 86 et la rampe 88 peuvent etre remplacés par ~un électro-aimant gui, par exemple, fait pivoter le bras 80 vers sa position active quand il est excité et le ramène ou le laisse revenir en position inactive quand il est désexcité.
Bien entendu, les moyens 16 de prélèvement d~une quantité déterminée d'échantillon dans les tubes portés par le plateau 10 et les moyens 20 de prélèvement d'une quantité prédéterminée de réactif dans les flacons portés par le plateau 14 sont équipés des memes moyens de posi~;~nn~ ^nt précis des cuvettes de réaction 42 que les moyens 18 de prélèvement de réactif représentés s~ ' t;~luement aux figures 8 et 9.
~es moyens 26 d' alimentation de 1 ' appareil en modules de réaction sont représentés schémati~[uement aux figures 1 et 2 et de facon plus détaillée en figure 10, et comprennent essentiellement un m~g~lqin 90 monté à
_ _ _ _ _ _ . , _ . ,,, , . _ ,, _ _ _ , _ _ _ _ _ _ _ . , . _ _ _ _ _ _ WO 96114582 1 ~.I/r. -/~1414 rotation autour d ' un axe vertical 92 et déplaçable en rotation pas à pas autour de cet axe par des moyens moteurs non représentés.
Le magasin 90 comprend des compartiments 5 verticaux 94, par exemple au nombre de douze et qui peuvent contenir chacun un certain nom.bre de modules de réaction 40 empilés verticalement les uns sur les autres, le nombre de modules par compartiment étant par exemple de six et pouvant être compris entre cinq et dix, en 10 fonction de la hauteur du magasin d' alimentation 90 . ~e magasin 90 est ess~n~ l 1 t constitué d'un plateau inférieur circulaire 96, monté à rotation autour de 1 ' axe 92 et portant des cloisons verticales radiales 98 (l~fin;qRant entre elles les compartiments 94 recevant les 15 piles de modules de réaction 40, l'ensemble du plateau 96 et des cloisons radiales 98 étant disposé à l ' intérieur d~une enveloppe cylindrique 100 fixe qui comprend deux ouvertures verticales de passage des modules de réaction 40, l~une 102 de ces JUVeL~UL~::5 étant alignée avec 20 l ~ extrémité amont A de la voie de ~rl ~m,~nt des modules de réaction dans l ' appareil, l ' autre 104 étant par exemple à 90 de la première et orientée vers la face avant de l ' appareil pour permettre à un opérateur de charger des piles de modules de réaction 40 dans le 2 5 magas in .
Le plateau 96 formant le fond du magasin comprend, au niveau de chaque compartiment 94, une fente radiale 106 relativement étroite permettant le passage d ~ un doigt 108 porté par une chaîne 110 passant sur des 30 roues dentées 112 agencées sous le magasin 90, cette chaîne 110 étan~ alignée avec 1 ' extrémité amont A de la voie de déplacement des modules de réaction dans l ' appareil et permettant, par entraînement en rotation d ' une roue dentée 112, de pousser radialement vers 35 l'extérieur le module de réaction 40 situé en bas d'une pile ~ nt~n~ dars le compartiment 94 aligné radialement Wo 96/14582 !~ ~, . P~r~ C. 114 2~80364`
avec l~extrémité amont A de la voie de rl,~rlA~- t 24, pour amener ce-module de reaction inférieur à l'entrée amont A de la voie 24, l'engager entre les rails 54 et l~amener en prise avec la courroie crantée 56.
Quand le module ~de réaction ;nff~r;~ r_d'une pile est ainsi éjecté de la pile, le restant de :la pile descend par gravité à 1 ' intérieur du compartiment 94 jus~[u ' à ce s~ue le module de réaction qui se trouvait au-dessus de celui qui vient d' être éjecté repose sur le plateau 96.
Un élément basculant 114 est monté au niveau de 1 ' extremite supérieure de la fente 102 de 1 ' erlveloppe cylindrique 100 du magasin, et permet nota~m~ment de maintenir en place le module de ~reaction situé iuste au-dessus de celui qui est destiné à être introduit dans 1~ apparei~, et de détecter la descente du dernier module de réaction d'une pile sur le plateau inférieur 10`6~ pour C~ r ensuite la rotation de ce plateau sur un pas angulaire et amener le compartiment suivant 94 contenant une pile de modules de réaction en A~;~n~mf~nt avec 1~ extrémité A de la voie de ~i~5rl A-r t des modules dans 1~ appareil.
Ces rotations successives du plateau infërieur 106 autour de l~axe 92 amenent les compartiments vides 94 successivement en resJard de 1 ' ~JUV~::l LULt: 104 de l'enveloppe 100, ce qui permet à un opérateur de les recharger en modules de réaction.
De façon. générale, le fonct;~nn t de cet appareil est le suivant:
3 0 on surpose que des tubes contenant des Ant;llons à analyser ont été disposés sur le plateau 10, ~aue des ~lacons de réactifs appropriés ont été posés sur les plateaux 12. et 14, clue des piles de modules de réactioll 40 ont ~été chargées dans les compartiments 94 du magasin d'alimentation 90 et ~ue des modules de réaction 40 sont introduits dans la: voie de déplacement 24 et Wo 96/t4s82 r~llr~ 4l4 2180364 `~
déplacés pas à pas dans cette voie par la courroie crantée 56.
Tout d ' abord, immediatement en amont des moyens 16 de prélèvement a'~rh~nti~lQn5~ on injecte dans 5 chaque cuvette de réactiQn une petite quantité d'un li~auide de traitement de la surface de la cuvette de réaction, ce traitement ayant pour but de limiter les risSIues éventuels de réponse non spécifique liée à
l~absorption des protéines de l'f~rh~nt;llon sur la 10 matière de la cuvette de réaction. On peut utiliser pour cela une aiguille d ~ inj ection telle que celle schematisée en ~ en figure 2, reliée par une électro-vanne et une pompe à un réservoir du lirluide approprié, celui-ci étant par exemple une solution t~ nn.oe de pH 6 contenant un 15 agent tensio-actif (évPnt~l 1 t la solution de lavage utilisée dans les moyens de lavage 32 ) Lors(lue les modules de réaction arrivent au niveau des moyens 16 de prélèvement dl~h~ntillons~ une (auantité déterminée d ' un échantillon à analyser est 20 prélevée ~ans un tube porté par le plateau 10 et déposée dans une cuvette de réaction d'un module 40, puis les modules sont avancés d'un pas, une quantité dét~ Tinof~
d~ échantillon à analyser est à nouveau prélevée dans un tube du plateau 10 et déposée dans la cuvette de réaction 25 suivante, et ainsi de suite Lorsque les cuvettes de réaction arrivent au niveau des moyens 18, ces derniers prélèvent une quantité déterminée d'un réactif approprié
dans un f lacon 7 6 du plateau 12 et la déposent dans une cuvette de réaction contenant un érh~nt;llon à analyser, 3 0 l ' ensemble - des modules de ~:éaction avance d ' un pas, et ainsi de suite.
Les dosages sont les memes ~Lue ceux décrits de facon détaillée dans la Demande Internationale précitée et comprennent pour ~ l ' essentiel, en ce qui concerne les 35 dosages du type monoréactif, le aépôt d~une ~uantité
d~ h~nt;ll-1n, puis d'une ~luantité de réactif dans une ~18 0 3 6 4 PCT/FR95/0~4~4 cuvette de réaction, u~e ;nr~lh~t;~n jusqu'à ce que la cuvette de réaction atteigne les premiers moyens de lavage 32, des lavages successifs des billes magnétiques du réactif, celles-ci étant mainte~ues dans les. cuvettes 5 par attraction magnétique, puis le dépôt d'un substrat spécifique d'une enzyme dans la cuvette de réaction, le dépôt du substrat étant réalisé par la dernière aiguille des premiers moyens de lavage 32 (comme décrit dans la Demande Internationale précitée), une incubation lO enzymaticlue réalisée pendant le trajet de la cuvette de réaction jusqu'aux premiers~ moyens 30 de lecture du résultat, où une sédimentation des billes magnétiques est réalisée par attraction magnétique et un faisceau lllm;nP11l~ est dirigé à travers la cuvette de réaction vers 15 un détecteur approprié pour détermination du résultat du dosage à partir . de l ' intensité lumineuse recue par le détecteur .
Les . dosages du type biréactif comE2rennent essentiellement un dépôt d' echantillon dans une cuvette 20 de réaction par les moyens 16, un dép8t de réacti dans la cuvette ~par les moyens 18, une première incubation jusqu ~ à ce que la cuvette arrive aux premiers moyens de lavage 32, un lavage des particules magnétiques constituant le premier réactif, le dépat dans la cuvette 25 d'un deuxième réactif prélevé par les moyens 20 dans un flacon du plateau 14, une sec~ ;nrl1h~tion jusqu'à ce rLue la cuvette de réaction atteigne les seconds moyens de lavage 32, le lavage des billes magnétiques co~stituant les réactifs et le dép8~ d'un substrat spécificlue d'une 30 enzyme, puis une incubation enzymatique jusqu'à ce que la cuvette de réaction atteigne les seconds moyens 30 de lecture de résultat, où les billes magnétiques sont s-5~;r nté~q par attraction magnétir~ue et le résultat du dosage est détecté à partir de l'intensité ~llminPI1qe 35 re,cue par un détecteur après traversée de la cuvette de réaction .
WO 96114582 ~! 1 8 0 ~ 6 4 ~ f `~
A la sortie des seconds moyens de lecture 3 0, les cuvettes de réaction sont débarrassées de leur contenu par aspiration au moyen d' une aiguille 116 à
~ ,uv. t vertical du même type que celle éguipant les 5 moyens de lavage 32, puis les modules de réaction 40 att~ n~ont les moyens d~éjection 28 qui sont constitués simplement d ' une glissière i n~ l; nlse vers le bas et sous laquelle est disposé un récipient 118.
Comme cela a été décrit dans la Demande Internationale précitée, les aiguilles des moyens de prélèvement d~é~h~nt;llons et de réactifs sont ~ c~7ntAm;n~ c par prélèyement et éjection d~un liquide de décontamination (par exemple du "Tween'' ~ . Pour cela, l ~ aiguille ~de prélèvement est descendue dans un pot de ~c~ntAm;n~tion~ aspire une certaine quantité de liquide de décnntAm;nAtion, en éjecte une partie et garde le reste ~aui va seryir de complément volumique à la prochaine quantité prélevée, par exemple d ' échantillon à
analyser .
On peut donc combiner les ~onctions de prélèvement et de décontamination pour réaliser une fonction de dilution automatique des échantillons à
analyser, ce qui permet de tenir: compte de variations de concentrations qui peuvent être importantes ( en ce qui concerne les marqueurs tumoraux par exemple, les échelles de concentration peuvent varier=~ de l à plusieurs c~nt~;n.o,C de mille).
Cette ~onction de dilution automatique consiste à:
- prélever une quantité d' échantillon dans un tube du plateau l0, - ~ déposer dans une première cuvette de réaction la quantité prélevée dl~ h~ntillon et une quantité déterminée de li~uide de ~ ht~m;n~tion, WO 96/14582 ~ r ,~ .,; P~,1J~ )1 1414 2~8Q3S4 - puis prélever dans cette cuvette une quantité du mélange ~(~hiqntillon-liguide de décontamination, - déposer cette ~uantité prélevée dans la cuvette suivante avec une nouvelle ~uantité déterminée de licluide de fl~nnt~min~tion lorsgue les cuvettes ont été
avancées d ' un pas, - et décontaminer l ' aiguille de prélèvement comme indiqué plus haut, le dosage étant ensuite e~ectué, non pas sur :liér~h~ntillon contenu dans la première cuvette, qui a servi llniq~l~m~nt à la dilution int, '~ ire, mais sur l'échantillon dilué de la cuvette suivante.
Pour simplifier ~la structure de l i appareil selon l'invention et flim;nll~-r son coût, les deux moyens 30 de lecture de résultat ~sQnt avantageusement reliés à
la même source lll~in~ ce Dans le même but, les deux moyens de lavage 32 peuvent être alignés transversalement sur la voie-24 de déplacement des modules de ~réaction, et comprendre un même support 120 verticalement déplaçable sur leguel sont montées les deux têtes de lavage slui portent les groupes d' aiguilles d' aspiration et d~ injection de liquide dans les cuvettes de réaction.
Les têtes de lavage sont alimentées en li~uide de lavage à partir d ' un même bidon 122 logé en partie inférieure de l ' appareil. Les moyens de décQntamination des aiguilles de prélèvement d' échantillon et de réacti~
sont alimentés en li~uide de décnnt~min~tion à partir d'un même bidon 124 logé également en partie inférieure de l ' appareil à côté du premier bidQn cité 122 .
Les li~uides de lavage et de flF~cnnt~m;n~tion et les cnntPn~lc des cuvettes de réaction à l ' extrémité
aval B de la voie de déplacement sont récupérés par aspiration et neutralisés au moyen du système représenté
en figure 11.
~ WO 96114582 2 1 8 0 3 6 ~ PCT/PR95~01414 li Ce système comprend un réservoir fermé 126, qui peut être maintenu en dépression au moyen d ' une pompe à vide 128 . Les aiguilles d' aspiration des moyens de lavage 32, les pots de r~rnrt~m;nAtion 78 des moyens de prélèvement 16, 18 et 20 et l'aiguille 116 d'évacuation du contenu des cuvettes de réaction sont reliés à ce réservDir 126 par des électrovannes 130. Les cnmmAn~s séquentielles de ces électrovannes permettent, par simple liaison d'une aiguille d'aspiration ou d'un pot 78 au réservoir 126, d~aspirer du liquide de lavage ou du liquide de décontamination utilisé ou le contenu d ' une cuvette de réaction et de l ' amener dans le réservoir 126 .
Ce dernier est relié par une pompe 132 à un réservoir : tampon 13 4 alimenté en liquide de neutralisation (par exemple de 1 ' eau de Javel ) à partir d ' une pompe 13 6 et d ' un réservoir 13 8 .
La partie inférieure du réservoir 134 est reliée par une ~ompe 140 à des moyens d' évacuation du type évier ou égout.
Les réservoirs 126 et 134 sont de plus équipés de détecteurs de niveau haut et d ' anti-débordement .
Le fonct;nnr t de ce système découle à
1 ' évidence de ce qui précède dès r~ue le liquide amené dans le réservoir 126 atteint un niveau déterminé, il est transféré dans le réservoir 134 et neutralisé par une quantité détPrmin~
de lir~uide fournie par la pompe 136 à partir du réservoir 138 .
Quand le réservoir tampon 134 contient une quantité déterminée de liquide neutralisé, la pompe 140 est mise en route et ce liquide est évacué à 1 ' évier ou à
l ' égout.
nfin, le fonctinnn- t de 1' appareil selon 1' invention est également amélioré par identification des tubes d"~rh~nt; l l nnq à analyser sur le plateau 10 par des codes à barres. Un lecteur de codes à barres disposé au WO96114582 ~! . PCT~R9~101414 2~8o364 voisinage immédiat de la périphérie du plateau 10, permet d~ n~;f;~r sans risque d'erreur les ~Ant;llons qui sont prélevés dans les tubes et déposés dans- les cuvettes de réaction. Des mo~ens idertiques sont ~ hl ~C pour 5 l';~l~n~';ficAtion des flacons~de réactifs portés par les pl~t~: 12 et 14.
,. . ~
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Ces nervures 52 ont ~ mont pour fonction de limiter les surfaces de contact e~tre les flancs des modules 40 et leurs moyens de guidage dans l ' appareil selon l'invention, comme cela va r-in~n~nt être décrit 5 en référence aux figures 5 à 7.
Les moyens de support, de guidage et d~entraînement des modules de réaction 40 dans l'appareil selon l ' invention sont constitués essentiellement par deux rails parallèles 54 qui déf inissent la voie en U 24 10 de ~9~rl~c~m~nt des moaules de reaction 40 et par une courroie crantée 56 qui est guidée sur la face supérieure du rail intérieur 54 et contre un rebord vertical 58 de ce dernier. _ Les modules de réaction 40 reposent sur les 15 rails 54 par leurs rebords longi~ n~ll~ 44, de telle sorte que les cuvettes de réaction 42 s ' étendent verticalement entre les rails, dont l ' ~r~c t est légèrement supérieur à la distance entre les arêtes des nervures 52 et léy~ t ir~érieur à la largeur de la 20 partie supérieure du module de réaction 40 Les crans de la courroie 56 vierment en prise avec les nerYures 48 du rebord longitudinal 44 correspondant du module de réaction 40, ces nervures 48 étant formées vers 1 ' arrière et au milieu du rebord 44 du 25 module de réaction 40, dont l ~ autre rebord 44 comprend des nervures correspondantes ormées à l ' avant et au milieu du module 40, ce qui permet d~ engager celui-ci indifféremment dans un sens ou dans l'autre sur la voie de déplacement 24 en facilitant l ' engrènement avec la 30 courroie 56.
La courroie 56 est crantée sur ses deux faces, ce qui permet son engrènement avec deux roues dentées 60 agencées aux extrémités avant et arrière de l ' appareil ~ igure l ), l ' une de ces roues dentées 60 étant motrice 35 pour assurer le ~rl~c t de la courroie 56 et des Wo 96/14582 . PCr~95/01414 r~ r~ ir~ J ~ `
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modules de réaction 40 dans le sens indi~ué par les f lèches sur les f igures 1, 2, 3 et 5 .
Les modules de réaction 40 sont ainsi supportés par les rails 54 et ~i~r~ q par glissement sur 5 ces derniers sans effort notable en raison du faible poids des modules 40, de leur faible surface de contact avec les rails 40 et du frottement doux entre les matières des modules 40 et des rails 54 . L ' écartement entre les rails 54 est constant sur toute la longueur des 10 deux branches rect;1;~n~c de la voie en ~ 24, e~ est léSJèrement augmenté au niveau de la partie médiane semicirculaire de cette voie de déplacement, pour permettre aux modules de réaction 40 de tourner autour de 1 ' axe de la roue dentée 60 cQrrespondante tout en restant 15 supportés et s~uidés par les rails 54.
Les modules de réaction 40 sont amenés et introduits les uns après les autres dans la voie de déplacement 24, et ils se suivent dans cette voie en formant une :Eile nnn~;n~e~ou dis~nn~in~ ui est déplacée 20 pas à pas par la courroie crantée 56 sur des ~; qt;~n,-.~q égales à 1 ' entraxe entre deux cuvettes de réaction successives d'un module 40 avec un intervalle de temps typ;~- t égal à dix secondes entre deux pas d'avance.
Comme il existe n~c~-q,q.;-irement un certain jeu 25 longitudinal et transversal ~des modules de réaction 40 dans la voie de deplacement déf inie par les rails 54, des moyens de ~ posi~ i nnn~ t précis des modules de réaction 40 sont prévus aux postes de 1 ' appareil selon 1 ' invention où des produits doivent être déposés dans les cuvettes de 30 réaction 40 ou évacués de celles-ci.
Au niveau des têtes 32 de lavage ou de rincage des billes magnéti~ues, qui c, ~ ent un certain nombre d~aisJuilles verticales 62 (figures 6 et 7) reliées à des moyens d' aspiration ou d' injection, ces moyens de 35 positionnement précis sont constitués par des pla~ues horizontales 64 portées par les supports des aiguilles 62 Wo 96114582 PCr~VS~01414 218~64 `
et dépl ~ç~hl Pc verticalement avec celles-ci comme indi~ué
par les ~lèches doubles 66, ces plaques 64 étant traversées avec j eu par les aiguilles 62 et comprenant sur leur face ;n~r;~ re deux rangées de doigts verticaux 5 68 à extrémité inférieure trrnrrm;qu~, destinés à être engagés dans les ori~ices 46 des rebords longit~ n;lllr 44 des modules de réac~ion, ces doigts 68 assurant un posi~i ,,nn.-m,~nt longitudinal et transversal très précis des modules de réaction par rapport aux aiguilles 62 et 10 permettant à celles-ci d' être descendues dans les cuvettes de réaction 42 jus~Lu ' au voisinage du fond des cuvettes sans risgue de butée sur une paroi solide.
Des moyens de positionnement précis des modules de réaction 40 sont également prévus au niveau 15 des moyens 16, 18 et 20 de prélèvement d~échantillons et de réactifs. Comme on le voit mieux sur les ~igures 8 et 9, gui représentent schémati~uement les moyens 18 de prélèvement de réactifs sur Ie plateau tournant 12 et de dépôt des réactifs prélevés dans les cuvettes de réaction 20 42, une aiguille 70 de prélèvement et de dépôt est portée par un bras horizontal 72 monté à rotation autour d'un axe vertical 74 et ~ rlA~hl e verticalement en translation le long de cet axe, de façon que l ' aiguille 70 puisse successivement être amenée à la verticale de 25 l'un des flacons 76 de réactif portés par le plateau tournant 12, descendue à 1~ intérieur de ce flacon pour le prélèvement d ' une ~uantité prédéterminée de réactif, sortie de ce f lacoA, amenée par rotation à la verticale de l'extrémité supérieure ouverte d'une cuvette de 3 0 réaction 42, desceAdue à l l intérieur de cette cuvette de réaction pour le dépôt de la ~auantité prélevée de réacti~, sortie de la cuvette 42, amenée par rotation à
la verticale d'un pot de déc~ntAm;n~tion 78, descendue à
l ' intérieur de ce pot pour être nettoyée par circulation 35 d' un li~uide ~1p~l~n~mln~ntr sortie du pot 78 et ramenée par ~rotation au-dessus d' un flacon 76 de réactif .
WO 96~14582 PCrrER95101414 ~
218~364 Au niveau de ces moyens 18 de prélèvement et de dépôt de réactif, les modules de réaction 40 sont positionnés de facon précise par un bras mobile 80 monté
pivotant autour d'un axe horizontal transversal 81 sur le support fixe du bras 72 et comprenant une extrémité e~L
fourche 82 s ' étendant au-dessus du trajet des modules de réaction 40, la face inférieure de cette extrémité 82 portant des doigts verticaux 84 à extrémité tronconique destinés à etre engagés dans les orifices tronconiques 46 des rebords supérieurs 44 du module 40, de part et d' autre de la cuvette de réaction 42 dans laquelle doit etre engagée 1 ' aiguille 70 .
Le rappel du bras pivotant 80 en position inactive, au-dessus des modules de réaction 40, est assuré par un ressort ou par gravité, et son pivotement vers sa position active est c~ par la descente du bras 72, par l~in~ ;re d'un galet 86 porté par ce bras et qui vient s~appliquer sur une rampe in~-l ;n~f~ 88 montée pivotante sur le bras 80 et reliée à celui-ci par un ressort. En variante, le galet 86 et la rampe 88 peuvent etre remplacés par ~un électro-aimant gui, par exemple, fait pivoter le bras 80 vers sa position active quand il est excité et le ramène ou le laisse revenir en position inactive quand il est désexcité.
Bien entendu, les moyens 16 de prélèvement d~une quantité déterminée d'échantillon dans les tubes portés par le plateau 10 et les moyens 20 de prélèvement d'une quantité prédéterminée de réactif dans les flacons portés par le plateau 14 sont équipés des memes moyens de posi~;~nn~ ^nt précis des cuvettes de réaction 42 que les moyens 18 de prélèvement de réactif représentés s~ ' t;~luement aux figures 8 et 9.
~es moyens 26 d' alimentation de 1 ' appareil en modules de réaction sont représentés schémati~[uement aux figures 1 et 2 et de facon plus détaillée en figure 10, et comprennent essentiellement un m~g~lqin 90 monté à
_ _ _ _ _ _ . , _ . ,,, , . _ ,, _ _ _ , _ _ _ _ _ _ _ . , . _ _ _ _ _ _ WO 96114582 1 ~.I/r. -/~1414 rotation autour d ' un axe vertical 92 et déplaçable en rotation pas à pas autour de cet axe par des moyens moteurs non représentés.
Le magasin 90 comprend des compartiments 5 verticaux 94, par exemple au nombre de douze et qui peuvent contenir chacun un certain nom.bre de modules de réaction 40 empilés verticalement les uns sur les autres, le nombre de modules par compartiment étant par exemple de six et pouvant être compris entre cinq et dix, en 10 fonction de la hauteur du magasin d' alimentation 90 . ~e magasin 90 est ess~n~ l 1 t constitué d'un plateau inférieur circulaire 96, monté à rotation autour de 1 ' axe 92 et portant des cloisons verticales radiales 98 (l~fin;qRant entre elles les compartiments 94 recevant les 15 piles de modules de réaction 40, l'ensemble du plateau 96 et des cloisons radiales 98 étant disposé à l ' intérieur d~une enveloppe cylindrique 100 fixe qui comprend deux ouvertures verticales de passage des modules de réaction 40, l~une 102 de ces JUVeL~UL~::5 étant alignée avec 20 l ~ extrémité amont A de la voie de ~rl ~m,~nt des modules de réaction dans l ' appareil, l ' autre 104 étant par exemple à 90 de la première et orientée vers la face avant de l ' appareil pour permettre à un opérateur de charger des piles de modules de réaction 40 dans le 2 5 magas in .
Le plateau 96 formant le fond du magasin comprend, au niveau de chaque compartiment 94, une fente radiale 106 relativement étroite permettant le passage d ~ un doigt 108 porté par une chaîne 110 passant sur des 30 roues dentées 112 agencées sous le magasin 90, cette chaîne 110 étan~ alignée avec 1 ' extrémité amont A de la voie de déplacement des modules de réaction dans l ' appareil et permettant, par entraînement en rotation d ' une roue dentée 112, de pousser radialement vers 35 l'extérieur le module de réaction 40 situé en bas d'une pile ~ nt~n~ dars le compartiment 94 aligné radialement Wo 96/14582 !~ ~, . P~r~ C. 114 2~80364`
avec l~extrémité amont A de la voie de rl,~rlA~- t 24, pour amener ce-module de reaction inférieur à l'entrée amont A de la voie 24, l'engager entre les rails 54 et l~amener en prise avec la courroie crantée 56.
Quand le module ~de réaction ;nff~r;~ r_d'une pile est ainsi éjecté de la pile, le restant de :la pile descend par gravité à 1 ' intérieur du compartiment 94 jus~[u ' à ce s~ue le module de réaction qui se trouvait au-dessus de celui qui vient d' être éjecté repose sur le plateau 96.
Un élément basculant 114 est monté au niveau de 1 ' extremite supérieure de la fente 102 de 1 ' erlveloppe cylindrique 100 du magasin, et permet nota~m~ment de maintenir en place le module de ~reaction situé iuste au-dessus de celui qui est destiné à être introduit dans 1~ apparei~, et de détecter la descente du dernier module de réaction d'une pile sur le plateau inférieur 10`6~ pour C~ r ensuite la rotation de ce plateau sur un pas angulaire et amener le compartiment suivant 94 contenant une pile de modules de réaction en A~;~n~mf~nt avec 1~ extrémité A de la voie de ~i~5rl A-r t des modules dans 1~ appareil.
Ces rotations successives du plateau infërieur 106 autour de l~axe 92 amenent les compartiments vides 94 successivement en resJard de 1 ' ~JUV~::l LULt: 104 de l'enveloppe 100, ce qui permet à un opérateur de les recharger en modules de réaction.
De façon. générale, le fonct;~nn t de cet appareil est le suivant:
3 0 on surpose que des tubes contenant des Ant;llons à analyser ont été disposés sur le plateau 10, ~aue des ~lacons de réactifs appropriés ont été posés sur les plateaux 12. et 14, clue des piles de modules de réactioll 40 ont ~été chargées dans les compartiments 94 du magasin d'alimentation 90 et ~ue des modules de réaction 40 sont introduits dans la: voie de déplacement 24 et Wo 96/t4s82 r~llr~ 4l4 2180364 `~
déplacés pas à pas dans cette voie par la courroie crantée 56.
Tout d ' abord, immediatement en amont des moyens 16 de prélèvement a'~rh~nti~lQn5~ on injecte dans 5 chaque cuvette de réactiQn une petite quantité d'un li~auide de traitement de la surface de la cuvette de réaction, ce traitement ayant pour but de limiter les risSIues éventuels de réponse non spécifique liée à
l~absorption des protéines de l'f~rh~nt;llon sur la 10 matière de la cuvette de réaction. On peut utiliser pour cela une aiguille d ~ inj ection telle que celle schematisée en ~ en figure 2, reliée par une électro-vanne et une pompe à un réservoir du lirluide approprié, celui-ci étant par exemple une solution t~ nn.oe de pH 6 contenant un 15 agent tensio-actif (évPnt~l 1 t la solution de lavage utilisée dans les moyens de lavage 32 ) Lors(lue les modules de réaction arrivent au niveau des moyens 16 de prélèvement dl~h~ntillons~ une (auantité déterminée d ' un échantillon à analyser est 20 prélevée ~ans un tube porté par le plateau 10 et déposée dans une cuvette de réaction d'un module 40, puis les modules sont avancés d'un pas, une quantité dét~ Tinof~
d~ échantillon à analyser est à nouveau prélevée dans un tube du plateau 10 et déposée dans la cuvette de réaction 25 suivante, et ainsi de suite Lorsque les cuvettes de réaction arrivent au niveau des moyens 18, ces derniers prélèvent une quantité déterminée d'un réactif approprié
dans un f lacon 7 6 du plateau 12 et la déposent dans une cuvette de réaction contenant un érh~nt;llon à analyser, 3 0 l ' ensemble - des modules de ~:éaction avance d ' un pas, et ainsi de suite.
Les dosages sont les memes ~Lue ceux décrits de facon détaillée dans la Demande Internationale précitée et comprennent pour ~ l ' essentiel, en ce qui concerne les 35 dosages du type monoréactif, le aépôt d~une ~uantité
d~ h~nt;ll-1n, puis d'une ~luantité de réactif dans une ~18 0 3 6 4 PCT/FR95/0~4~4 cuvette de réaction, u~e ;nr~lh~t;~n jusqu'à ce que la cuvette de réaction atteigne les premiers moyens de lavage 32, des lavages successifs des billes magnétiques du réactif, celles-ci étant mainte~ues dans les. cuvettes 5 par attraction magnétique, puis le dépôt d'un substrat spécifique d'une enzyme dans la cuvette de réaction, le dépôt du substrat étant réalisé par la dernière aiguille des premiers moyens de lavage 32 (comme décrit dans la Demande Internationale précitée), une incubation lO enzymaticlue réalisée pendant le trajet de la cuvette de réaction jusqu'aux premiers~ moyens 30 de lecture du résultat, où une sédimentation des billes magnétiques est réalisée par attraction magnétique et un faisceau lllm;nP11l~ est dirigé à travers la cuvette de réaction vers 15 un détecteur approprié pour détermination du résultat du dosage à partir . de l ' intensité lumineuse recue par le détecteur .
Les . dosages du type biréactif comE2rennent essentiellement un dépôt d' echantillon dans une cuvette 20 de réaction par les moyens 16, un dép8t de réacti dans la cuvette ~par les moyens 18, une première incubation jusqu ~ à ce que la cuvette arrive aux premiers moyens de lavage 32, un lavage des particules magnétiques constituant le premier réactif, le dépat dans la cuvette 25 d'un deuxième réactif prélevé par les moyens 20 dans un flacon du plateau 14, une sec~ ;nrl1h~tion jusqu'à ce rLue la cuvette de réaction atteigne les seconds moyens de lavage 32, le lavage des billes magnétiques co~stituant les réactifs et le dép8~ d'un substrat spécificlue d'une 30 enzyme, puis une incubation enzymatique jusqu'à ce que la cuvette de réaction atteigne les seconds moyens 30 de lecture de résultat, où les billes magnétiques sont s-5~;r nté~q par attraction magnétir~ue et le résultat du dosage est détecté à partir de l'intensité ~llminPI1qe 35 re,cue par un détecteur après traversée de la cuvette de réaction .
WO 96114582 ~! 1 8 0 ~ 6 4 ~ f `~
A la sortie des seconds moyens de lecture 3 0, les cuvettes de réaction sont débarrassées de leur contenu par aspiration au moyen d' une aiguille 116 à
~ ,uv. t vertical du même type que celle éguipant les 5 moyens de lavage 32, puis les modules de réaction 40 att~ n~ont les moyens d~éjection 28 qui sont constitués simplement d ' une glissière i n~ l; nlse vers le bas et sous laquelle est disposé un récipient 118.
Comme cela a été décrit dans la Demande Internationale précitée, les aiguilles des moyens de prélèvement d~é~h~nt;llons et de réactifs sont ~ c~7ntAm;n~ c par prélèyement et éjection d~un liquide de décontamination (par exemple du "Tween'' ~ . Pour cela, l ~ aiguille ~de prélèvement est descendue dans un pot de ~c~ntAm;n~tion~ aspire une certaine quantité de liquide de décnntAm;nAtion, en éjecte une partie et garde le reste ~aui va seryir de complément volumique à la prochaine quantité prélevée, par exemple d ' échantillon à
analyser .
On peut donc combiner les ~onctions de prélèvement et de décontamination pour réaliser une fonction de dilution automatique des échantillons à
analyser, ce qui permet de tenir: compte de variations de concentrations qui peuvent être importantes ( en ce qui concerne les marqueurs tumoraux par exemple, les échelles de concentration peuvent varier=~ de l à plusieurs c~nt~;n.o,C de mille).
Cette ~onction de dilution automatique consiste à:
- prélever une quantité d' échantillon dans un tube du plateau l0, - ~ déposer dans une première cuvette de réaction la quantité prélevée dl~ h~ntillon et une quantité déterminée de li~uide de ~ ht~m;n~tion, WO 96/14582 ~ r ,~ .,; P~,1J~ )1 1414 2~8Q3S4 - puis prélever dans cette cuvette une quantité du mélange ~(~hiqntillon-liguide de décontamination, - déposer cette ~uantité prélevée dans la cuvette suivante avec une nouvelle ~uantité déterminée de licluide de fl~nnt~min~tion lorsgue les cuvettes ont été
avancées d ' un pas, - et décontaminer l ' aiguille de prélèvement comme indiqué plus haut, le dosage étant ensuite e~ectué, non pas sur :liér~h~ntillon contenu dans la première cuvette, qui a servi llniq~l~m~nt à la dilution int, '~ ire, mais sur l'échantillon dilué de la cuvette suivante.
Pour simplifier ~la structure de l i appareil selon l'invention et flim;nll~-r son coût, les deux moyens 30 de lecture de résultat ~sQnt avantageusement reliés à
la même source lll~in~ ce Dans le même but, les deux moyens de lavage 32 peuvent être alignés transversalement sur la voie-24 de déplacement des modules de ~réaction, et comprendre un même support 120 verticalement déplaçable sur leguel sont montées les deux têtes de lavage slui portent les groupes d' aiguilles d' aspiration et d~ injection de liquide dans les cuvettes de réaction.
Les têtes de lavage sont alimentées en li~uide de lavage à partir d ' un même bidon 122 logé en partie inférieure de l ' appareil. Les moyens de décQntamination des aiguilles de prélèvement d' échantillon et de réacti~
sont alimentés en li~uide de décnnt~min~tion à partir d'un même bidon 124 logé également en partie inférieure de l ' appareil à côté du premier bidQn cité 122 .
Les li~uides de lavage et de flF~cnnt~m;n~tion et les cnntPn~lc des cuvettes de réaction à l ' extrémité
aval B de la voie de déplacement sont récupérés par aspiration et neutralisés au moyen du système représenté
en figure 11.
~ WO 96114582 2 1 8 0 3 6 ~ PCT/PR95~01414 li Ce système comprend un réservoir fermé 126, qui peut être maintenu en dépression au moyen d ' une pompe à vide 128 . Les aiguilles d' aspiration des moyens de lavage 32, les pots de r~rnrt~m;nAtion 78 des moyens de prélèvement 16, 18 et 20 et l'aiguille 116 d'évacuation du contenu des cuvettes de réaction sont reliés à ce réservDir 126 par des électrovannes 130. Les cnmmAn~s séquentielles de ces électrovannes permettent, par simple liaison d'une aiguille d'aspiration ou d'un pot 78 au réservoir 126, d~aspirer du liquide de lavage ou du liquide de décontamination utilisé ou le contenu d ' une cuvette de réaction et de l ' amener dans le réservoir 126 .
Ce dernier est relié par une pompe 132 à un réservoir : tampon 13 4 alimenté en liquide de neutralisation (par exemple de 1 ' eau de Javel ) à partir d ' une pompe 13 6 et d ' un réservoir 13 8 .
La partie inférieure du réservoir 134 est reliée par une ~ompe 140 à des moyens d' évacuation du type évier ou égout.
Les réservoirs 126 et 134 sont de plus équipés de détecteurs de niveau haut et d ' anti-débordement .
Le fonct;nnr t de ce système découle à
1 ' évidence de ce qui précède dès r~ue le liquide amené dans le réservoir 126 atteint un niveau déterminé, il est transféré dans le réservoir 134 et neutralisé par une quantité détPrmin~
de lir~uide fournie par la pompe 136 à partir du réservoir 138 .
Quand le réservoir tampon 134 contient une quantité déterminée de liquide neutralisé, la pompe 140 est mise en route et ce liquide est évacué à 1 ' évier ou à
l ' égout.
nfin, le fonctinnn- t de 1' appareil selon 1' invention est également amélioré par identification des tubes d"~rh~nt; l l nnq à analyser sur le plateau 10 par des codes à barres. Un lecteur de codes à barres disposé au WO96114582 ~! . PCT~R9~101414 2~8o364 voisinage immédiat de la périphérie du plateau 10, permet d~ n~;f;~r sans risque d'erreur les ~Ant;llons qui sont prélevés dans les tubes et déposés dans- les cuvettes de réaction. Des mo~ens idertiques sont ~ hl ~C pour 5 l';~l~n~';ficAtion des flacons~de réactifs portés par les pl~t~: 12 et 14.
Claims (16)
1. Appareil automatique de dosage immunologique, comprenant des cuvettes de réaction (42), des moyens (10) de support d'échantillons à analyser, des moyens (12, 14) de support de réactifs, des moyens (16, 18, 20) pour prélever des quantités déterminées d'échantillons et de réactifs et les déposer dans des cuvettes de réaction (42), des moyens (30) de lecture des résultats de dosage et des moyens pour déplacer les cuvettes (42) pas à pas devant les moyens de prélèvement (16, 18 et 20) et les moyens (30) de lecture de résultat, caractérisé en ce que les cuvettes de réaction (42) sont groupées en modules (40) formés d'une pièce et comportant chacun un certain nombre de cuvettes de réaction juxtaposées longitudinalement, ces modules étant supportés et guidés par des éléments fixes (54) définissant une voie (24) en boucle ouverte le long de laquelle s'étend une chaîne ou courroie (56) venant en prise avec les faces latérales des modules (40) pour les déplacer d'une extrémité à l'autre de ladite voie, des moyens automatiques (26) d'alimentation en modules et (28) d'éjection des modules étant prévus respectivement à
l'extrémité amont (A) et à l'extrémité aval (B) de ladite voie (24).
l'extrémité amont (A) et à l'extrémité aval (B) de ladite voie (24).
2. Appareil selon la revendication 1, caractérisé en ce que les modules (40) sont entraînés en translation et déplacés par glissement sur les éléments fixes (54) précités.
3. Appareil selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les éléments fixes de support et de guidage des modules sont des rails (54) entre lesquels les cuvettes des modules (40) s'étendent verticalement.
4. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la voie (24) de déplacement des modules est en forme de U.
5. Appareil selon la revendication 4, caractérisé en ce que la chaîne ou courroie (56) de déplacement des cuvettes est guidée sur le rail intérieur (54) de la voie (24).
6. Appareils selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de positionnement précis des cuvettes au niveau des moyens d'injection et d'aspiration dans les cuvettes, ces moyens de positionnement comprenant des butées mobiles (64, 68, 80, 84) coopérant avec les côtés supérieurs des modules (40).
7. Appareil selon l'une des revendications 4 à
6, caractérisé en ce qu'il comprend deux têtes de lavage (32), agencées respectivement sur l'une et sur l'autre des branches de la voie en U et portées par un même support (120) à déplacement vertical.
6, caractérisé en ce qu'il comprend deux têtes de lavage (32), agencées respectivement sur l'une et sur l'autre des branches de la voie en U et portées par un même support (120) à déplacement vertical.
8. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (a) prévus en amont des moyens (16) de prélèvement d'échantillons pour injecter dans les cuvettes de réaction (42) un liquide de pré-traitement de la surface des cuvettes de réaction, par exemple une solution tamponnée contenant un agent tensio-actif.
9. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend deux systèmes (30) de lecture optique des résultats de dosage, agencés à distance l'un de l'autre sur la voie de déplacement des modules (40) et reliés à une même source lumineuse.
10. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens (116) d'aspiration du contenu des cuvettes de réaction à
l'extrémité aval (B) de la voie de déplacement des cuvettes.
l'extrémité aval (B) de la voie de déplacement des cuvettes.
11. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les différents moyens d'aspiration des produits contenus dans les cuvettes de réaction sont reliés par des électrovannes (130) à un réservoir (126) en dépression.
12. Appareil selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les moyens (16) de prélèvement d'échantillons constituent, en combinaison avec des moyens de décontamination, des moyens de dilution automatique des échantillons prélevés.
13. Appareil selon une des revendications 3 à
12, caractérisé en ce que les modules de réaction (40) comprennent des rebords longitudinaux supérieurs (44) par lesquels ils reposent sur les rails (54) précités.
12, caractérisé en ce que les modules de réaction (40) comprennent des rebords longitudinaux supérieurs (44) par lesquels ils reposent sur les rails (54) précités.
14. Appareil selon la revendication 13, caractérisé en ce que les rebords longitudinaux supérieurs précités (44) comportent, de part et d'autre de chaque cuvette (42), des orifices (46) destinés à
recevoir des doigts de positionnement (68, 84) montés sur des éléments mobiles agencés au niveau des moyens d'injection ou de prélèvement.
recevoir des doigts de positionnement (68, 84) montés sur des éléments mobiles agencés au niveau des moyens d'injection ou de prélèvement.
15. Appareil selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que les rebords longitudinaux supérieurs (44) des modules de réaction comprennent des nervures verticales (48) formant moyens de prise ou d'engrènement avec les moyens précités (56) de déplacement des cuvettes.
16. Appareil selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que les modules de réaction (40) sont empilables verticalement et sont stockés par piles verticales dans des compartiments (94) d'un magasin d'alimentation (90).
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