CA2197234A1 - Composition permettant une liberation selective d'un principe actif - Google Patents
Composition permettant une liberation selective d'un principe actifInfo
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Abstract
The present invention discloses a composition comprising, in that order, (a) a core of a material swelling in water; (b) a resilient, water insoluble, water permeable layer; (c) a layer containing one or more active ingredients; and (d) a layer of a material that becomes water permeable in a predetermined aqueous medium, capable of rupturing upon the expansion of the core. Also disclosed is the use of said composition as a drug.
Description
~ W096~93 Y~l/rl ./Y
2 1 9723~
COMPOSITION PERMETTANT
UNE LIBÉRATION SÉLECTIVE D'UN PRINCIPE ACTIF
La présente invention a pour objet une composition permettant une libération sélective d~un principe actif au niveau d~un site donné, et en particulier une composition pharmaceutique permettant une libération sélective du principe actif au niveau d'un organe cible. La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique destinée à une administration par voie orale, permettant une libération sélective du principe actif au niveau du côlon.
De nombreuses compositions pharmaceutiques ont été
~ mises au point dans le but de permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces compositions sont pour la plupart basées sur le principe d~une libération retardée ou d~une libération prolongée du médicament au niveau ou non d~un organe cible.
EP-A-0 250 374 décrit des mini-unités de dosage revêtues. Le noyau de ces dernières est obtenu par compression d~un mélange du principe actif avec des polymères gonflant dans l~eau par un mécanisme d~osmose, le revêtement polymère entourant le noyau contrôlant la libération du médicament.
EP-A-0 077 956 décrit des microcapsules entériques contenant un principe actif formant le noyau qui est entouré
d~un revêtement constitué essentiellement d~éthylcellulose et d~un matériau polymère entérique, un matériau polymère gonflant dans l'eau étant ~ventuellement incorporé dans le noyau.
Gs-A-2 202 143 décrit une composition pharmaceutique comprenant un médicament insoluble~ dans l~eau, dispersé
dans une matrice constituée de cellulose microcristalline et d~au moins un dérivé de cellulose. une teLle composition w096/04893 2 1 9 7 2 3 ~ rl S IU/Y ~
conduit à la libération prolongée du principe acti~ sur une période d~au moins 8 heures. ces compositions peuvent atre revêtues d~un revêtement entérique de façon à permettre la libération du m~iC - -t dans le tractus intestinal plutôt que dans l~estomac.
Les unités de dosage décrites dans ces documents ne permettent pas d~obtenir une libération immédiate du principe actif au niveau d~un organe précis; sa vitesse de libération est limitée par sa vitesse de diffusion à travers la matrice l'entourant ou le piégeant ce ~ui peut avoir pour conséquence que la totalité de la dose administrée n~est pas libérée au niveau de l'organe cible. En effet, dans le cas du tractus gastro-intestinal, le temps de transit varie d~un individu à l~autre dans de larges mesures, et les conditions régnant dans le système gastro-intestina~, notamment le pH, varient aussi dans de larges mesures.
Les recherches effectuées dans le but d~obtenir une composition permettant une libération sélective des principes actifs au niveau d~un organe cible ~ex. le côlon) étaient axées jusqu~à présent soit sur l'utilisation de comprimés, administrables par voie orale, enrobés de polymères qui sont décomposés par les bactéries présentes au niveau du côlon, soit sur l'utilisation de comprimés, administrables par voie or~le, enrobés d~un revatement entérigue.
Dans le premier type d'approche. on utilise le concept de prodrogue ou ~pro-drug", à savoir précurseur du principe actif, selon lequel l'ingrêdient actif est lié à un polymère glucosidique par exemple (Frlend, Phillips et ~orzen, F.
Controlled Rel , 15, 47-54,(1991)). Le problème principal dans cette approche est que le médicament lui-même est modifié chimiquement et que la libération su principe actif est conditionnée par une hydrolyse bactérienne in situ.
Dans le second type d~approche, il est fait usage de revêtements constitués de polymères dont la solubilité
dépend du pH, et qui se dissolvent à un pH supérieur à celui de l'estomac. Les produits ne peuvent se dissoudre que lorsque la valeur du pH du milieu environnant dépasse une certaine valeur 2 ~ 97~3~
L'utilisation de comprimés présentant ce type de __ revêtement ne conduit pas à des résultats satisfaisants et ne permet pas d~obtenir une libération ciblée des principes actifs. En effet, si on étudie le profil du pH du tractus 5 gastro-intestinal, on observe que le pH dans la partie distale de l~intestin varie entre 6,8 et 7,2, puis chute à
une valeur de 4,5 à 6 au niveau de la partie ascendante du ~~
côlon. Par conséquent, la composition pharmaceutique est concue de sorte que le revêtement polymère se dissolve à un 10 pH supérieur ou égal à 7 ; le polymère se dissout dans m l~intestin et le principe actif est libéré à ce niveau. Or, le pH varie grandement dlun individu à l~autre. Ainsi, si le pH reste à des valeurs trop faibles, le revêtement entéri~ue va rester intact et le principe actif ne va pas être libéré. , -Il apparait donc clairement qu~un contrôle de la libération du principe actif basé uniquement sur l~utilisation d~un revêtement se dégradant sélectivement au niveau ou avant d~atteindre l~organe cible ne permet pas une libération ciblée du médicament au niveau de ce dernier, <insérer page 3a>
Il existe donc un besoin pour une composition permettant une libération sélective d~un principe actif au niveau d'un site donné, et en particulier pour une composition pharmaceutique permettant une libération sélective d~un principe actif au niveau d'un organe cible.
~ a présente invention a pour objet d~éliminer les inconvénients des compositions pharmaceutiques existantes, à
savoir une libération non sélective et prolongée, et de fournir une co~position permettant une libération sélective d~un principe actif au niveau d~un site donné, et notamment une composition pharmaceutique permettant une lib~ration sélective du principe actif au niveau d~un organe cible, en particulier le côlon.
~a présente invention a pour objet une composition comprenant, successivement:
(a) un noyau (1) constitué d~un matériau gonflant dans l~eau;
(b) une couche (2) en un matériau élastique laissant passer l'eau et insolu~le dans l'eau
COMPOSITION PERMETTANT
UNE LIBÉRATION SÉLECTIVE D'UN PRINCIPE ACTIF
La présente invention a pour objet une composition permettant une libération sélective d~un principe actif au niveau d~un site donné, et en particulier une composition pharmaceutique permettant une libération sélective du principe actif au niveau d'un organe cible. La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique destinée à une administration par voie orale, permettant une libération sélective du principe actif au niveau du côlon.
De nombreuses compositions pharmaceutiques ont été
~ mises au point dans le but de permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces compositions sont pour la plupart basées sur le principe d~une libération retardée ou d~une libération prolongée du médicament au niveau ou non d~un organe cible.
EP-A-0 250 374 décrit des mini-unités de dosage revêtues. Le noyau de ces dernières est obtenu par compression d~un mélange du principe actif avec des polymères gonflant dans l~eau par un mécanisme d~osmose, le revêtement polymère entourant le noyau contrôlant la libération du médicament.
EP-A-0 077 956 décrit des microcapsules entériques contenant un principe actif formant le noyau qui est entouré
d~un revêtement constitué essentiellement d~éthylcellulose et d~un matériau polymère entérique, un matériau polymère gonflant dans l'eau étant ~ventuellement incorporé dans le noyau.
Gs-A-2 202 143 décrit une composition pharmaceutique comprenant un médicament insoluble~ dans l~eau, dispersé
dans une matrice constituée de cellulose microcristalline et d~au moins un dérivé de cellulose. une teLle composition w096/04893 2 1 9 7 2 3 ~ rl S IU/Y ~
conduit à la libération prolongée du principe acti~ sur une période d~au moins 8 heures. ces compositions peuvent atre revêtues d~un revêtement entérique de façon à permettre la libération du m~iC - -t dans le tractus intestinal plutôt que dans l~estomac.
Les unités de dosage décrites dans ces documents ne permettent pas d~obtenir une libération immédiate du principe actif au niveau d~un organe précis; sa vitesse de libération est limitée par sa vitesse de diffusion à travers la matrice l'entourant ou le piégeant ce ~ui peut avoir pour conséquence que la totalité de la dose administrée n~est pas libérée au niveau de l'organe cible. En effet, dans le cas du tractus gastro-intestinal, le temps de transit varie d~un individu à l~autre dans de larges mesures, et les conditions régnant dans le système gastro-intestina~, notamment le pH, varient aussi dans de larges mesures.
Les recherches effectuées dans le but d~obtenir une composition permettant une libération sélective des principes actifs au niveau d~un organe cible ~ex. le côlon) étaient axées jusqu~à présent soit sur l'utilisation de comprimés, administrables par voie orale, enrobés de polymères qui sont décomposés par les bactéries présentes au niveau du côlon, soit sur l'utilisation de comprimés, administrables par voie or~le, enrobés d~un revatement entérigue.
Dans le premier type d'approche. on utilise le concept de prodrogue ou ~pro-drug", à savoir précurseur du principe actif, selon lequel l'ingrêdient actif est lié à un polymère glucosidique par exemple (Frlend, Phillips et ~orzen, F.
Controlled Rel , 15, 47-54,(1991)). Le problème principal dans cette approche est que le médicament lui-même est modifié chimiquement et que la libération su principe actif est conditionnée par une hydrolyse bactérienne in situ.
Dans le second type d~approche, il est fait usage de revêtements constitués de polymères dont la solubilité
dépend du pH, et qui se dissolvent à un pH supérieur à celui de l'estomac. Les produits ne peuvent se dissoudre que lorsque la valeur du pH du milieu environnant dépasse une certaine valeur 2 ~ 97~3~
L'utilisation de comprimés présentant ce type de __ revêtement ne conduit pas à des résultats satisfaisants et ne permet pas d~obtenir une libération ciblée des principes actifs. En effet, si on étudie le profil du pH du tractus 5 gastro-intestinal, on observe que le pH dans la partie distale de l~intestin varie entre 6,8 et 7,2, puis chute à
une valeur de 4,5 à 6 au niveau de la partie ascendante du ~~
côlon. Par conséquent, la composition pharmaceutique est concue de sorte que le revêtement polymère se dissolve à un 10 pH supérieur ou égal à 7 ; le polymère se dissout dans m l~intestin et le principe actif est libéré à ce niveau. Or, le pH varie grandement dlun individu à l~autre. Ainsi, si le pH reste à des valeurs trop faibles, le revêtement entéri~ue va rester intact et le principe actif ne va pas être libéré. , -Il apparait donc clairement qu~un contrôle de la libération du principe actif basé uniquement sur l~utilisation d~un revêtement se dégradant sélectivement au niveau ou avant d~atteindre l~organe cible ne permet pas une libération ciblée du médicament au niveau de ce dernier, <insérer page 3a>
Il existe donc un besoin pour une composition permettant une libération sélective d~un principe actif au niveau d'un site donné, et en particulier pour une composition pharmaceutique permettant une libération sélective d~un principe actif au niveau d'un organe cible.
~ a présente invention a pour objet d~éliminer les inconvénients des compositions pharmaceutiques existantes, à
savoir une libération non sélective et prolongée, et de fournir une co~position permettant une libération sélective d~un principe actif au niveau d~un site donné, et notamment une composition pharmaceutique permettant une lib~ration sélective du principe actif au niveau d~un organe cible, en particulier le côlon.
~a présente invention a pour objet une composition comprenant, successivement:
(a) un noyau (1) constitué d~un matériau gonflant dans l~eau;
(b) une couche (2) en un matériau élastique laissant passer l'eau et insolu~le dans l'eau
3 FEUILLE MODIRE~
~lq~2~
WO=A-92 17165 décrit des compositions comprenant un noyau, une couche d~excipient comprenant un matériau soluble dans l~eau et un matériau insoluble dans l~eau, et un revêtement entérique. Le noyau contient le principe actif S en association avec un agent gonflant.
EP-A-0 210 5~0 décrit des compositions comprenant un noyau inerte, une couche contenant le principe actif, une couche en un matériau gonflant et un revêtement entérique, ou un noyau inerte, une couche contenant le principe actif avec un matériau gonflant et un revêtement entérique.
Ces ~e~x documents précités ne permettent pas une libération sélective du principe actif au niveau d~un organe cible, et de plus posent des problèmes de contamination du principe actif par l~agent gonflant.
_ 3 ~ FEUILLE MODIFIE
W096l04893 21 ~ 7 2 3 ~ /r. A /7 ~
(c) une couche (3) contenant au moins un principe actifi et (d) une couche (4) en un matériau devenant perméable à
l~eau dans un milieu aqueux prédéterminé, cette couche étant 5 susceptible de se rompre sous l~effet de l~expansion du noyau (1).
Cette composition permet l~obtention d'une composition pharmaceutique, en particulier destinée à l~administration par voie orale, permettant une libération sélective d'un 10 principe actif au niveau d~un organe cible. -~
En présence du milieu environnant aqueux approprié, le f matériau de la couche (4) est ou devient perméable ~ l~eau;
de l~eau pénètre dans la composition et atteint le noyau (1). Le noyau (1) gonfle à une vitesse contrôlée par le 15 matériau élastique (2), exerçant ainsi une certaine pression sur les couches externes. Après un certain temps, cette pression conduit à la rupture de la couche (4) et à la mise en contact de la couche de principe actif (3) avec le milieu environnant, ce qui entraine la libération immédiate de la 20 totalité du principe actif. Grâce à la couche (2) qui laisse passer l~eau mais qui est sensiblement insoluble dans l~eau, le principe actif ne peut pas migrer dans le noyau. On évite ainsi la formation in situ d'une forme de dosage à
libération prolongée ou retard; les inconvénients de l~art 25 antérieur sont donc évités.
selon un mode de réalisation, dans la présente - :
composition, le noyau (1) présente une expansion en volume, de 50 à 700 ~, de préférence 100 à 500 % , plu5 préférentiellement de 150 à 300 %.
Selon un autre mode de réalisation, dans la présente composition, les proportions relatives, en poids par rapport au poids total de la composition, des différents éléments constitutifs (1) à (4) sont les suivantes :
30 à 90 %, de préférence 50 à 70 %, plus préférentiellement environ 60 ~ en poids de (1);
1 à 6 ~, de préférence 2 à 4 %, plus preférentiellement envirOn 3 % en poids de (2);
1 à 60 %, de préférence 10 à 50 %, plus préférentiellement environ 30 % en poids de (3);
~ W096/04893 ~ 1~ 7~ 3 4 P~llrh~ ~1079 3 à 15 %, de préférence 5 à 9 %, plus préférentiellcment environ 7 ~ en poids de ~4).
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, ledit matériau de la couche (4) étant ou devenant perméable à l~eau dans un milieu aqueux prédéterminé est un matériau polymère soluble dans l~eau dans ce milieu prédéterminé, dont la solubilité dépend du pH, ledit matériau présentant une solubilité à partir d~une valeur de pH comprise entre pH = 6,0 et pH = 8,0.
Selon une variante de ce mode de réalisation, ledit matériau polymère de la couche (4) comprend un matériau polymère présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH de 6.8.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le matériau de la couche (4) est un matériau gastro-résistant et entéro-soluble.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le principe actif est de la prednisolone ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, la couche (3) comprend 1 à 500 mg de principe actif et de préférence de 5 à 100 mg de principe actif.
L~invention a encore pour objet ladite composition pour son utilisation en tant que médicament.
Selon un mode de réalisation, l utilisation est une utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies du côlon.
L ' invention a encore pour objet un procédé de préparation d~une composition selon l~invention, comprenant les étapes suivantes :
(i) compression du noyau (1) à partir d'un mélange pulvérulent;
(ii~ revêtement sur ledit noyau (1) de la couche (2);
(iii) revêtement sur ladite couche (2) de la couche (3) comprenant au moins un principe actif; et (iv) revêtement sur ladite couche (3) de la couche (4).
Tout procédé connu dans l'art approprié pour les étapes de compression, de revêtement, et de préparation de gélule, comprimés, etc., peut être utilisé. Les ingrédients des 2 ~
W096/04893 PCT~R9~01079 -couches sont fournis de façon classique, par exemple sous forme pulvérule'nte, sous forme dissoute dans un solvant approprié, etc. -La composition selon l~invention se présente sous une forme classique, par exemple capsule, gélule, comprimé, etc.Cette composition est particulièrement appropriée pour une administration p~r voie orale La dose de principe actif devant etre administrée peut être formulée soit sous la forme de comprimé, capsule ou gélule unique soit sous la forme de mini-unités de dosage pouvant être administrées en une ou plusieur's' fois, en fonction du principe actif. Ces mini-formes sont avantageuses pour la mise en oeuvre de l~invention.
L'invention est maintenant décrite plus en détail dans 1~ ce qui suit, et en référence aux figures l et 2.
La figure l représente une vue en coupe d~une composition selon l~invention;
La figure 2 représente un graphe donnant le profil de libération pour une composition selon l~invention.
En référen-ce à la figure l, le noyau et les couches sont indiqués respectivement ~l) à (4).
Le noyau (l) comprend un matériau qui gonfle en présence d~eau, mais qui est insoluble dans l~eau et de préférence est un matériau polymère neutre.
2~ Tout matériau polymère connu bio-compatible et/ou biodégradable cIassiquement utilisé peut être incorporé dans la composition selon la présente invention. On peut citer à
titre d~exemple : méthylcelluloses de différents poids moléculaires, alcools polyvinyliques , polymères acryliques, hydroxypropylméthylcelluloses, et de facon générale tout polymère naturel ou de synthèse ainsi que les copolymères en dérivant et les mélanges en dérivant capables de gonfler au contact de l'eau ou d~un fluide aqueux .
Le noyau peut éventuellement comprendre tout excipient classiquement utilisé dans l'art.
La couche ~2) déposée sur le noyau constitue une barrière qui empêche la migration du principe actif dans le noyau et qui contrôle le taux d~expansion du noyau. Cette couche est constituée d~un matériau, de préférence polymère, 21 9~3~ .
~ W096l04893 Y~llr~ /Y
qui laisse pagser l~eau présente dans le milieu jusqu'au noyau, qui est élastique et sensiblement insoluble dans l~eau. Ce matériau peut être par exemple poreux. Tous les matériaux, polymères, copolymères et les mélanges en dérivant, présentant les caractéristiques susmentionnées peuvent être utilisés. Le polymère (2) présente une élasticité définit comme suit : capacité de doubler au moins de volume, au contact de l~eau à 37~C, sans rupture du film périphérique Des exemples de composés sont : éthylcellulose plus hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose plus hydroxypropylméthylcellulose, Eudragit~ NE30D, etc..
Il a aussi été mis en évidence qu'une composition comprenant au moins un matériau polymère hydrophile et un agent plastifiant conduisait a une couche présentant une élasticité importante.
La couche (3) comprend au moins un principe actif, seul ou en mélange avec des exciPients classiquement utilisés dans le domaine pharmaceutique ou tout autre domaine en fonction de l'utilisation finale du principe actif. Le principe actif peut être un biocide, un acaricide, un insecticide, un bactéricide, un fongicide, un médicament, etc., et de préférence un composé présentant une activité
pharmaceutique. Tout composé présentant une activité, soluble ou insoluble dans l~eau, peut être utilisé.
La couche (3) peut aussi être constituée de sous-couches, par exemple contenant des principes actifs différents, éventuellement séparées par des sous-couches en des matériaux appropriés.
Dans ce qui suit, et dans un souci de commodité et de simplicité, il sera fait référence à une composition pharmaceutique obtenue à partir d~un principe pharmaceùtiquement actif.
La couche ~4) est constituée en un matériau devenant perméable à l'eau, et susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau. Le terme ~matériau devenant perméable à l~eau dans un milieu aqueux prédéterminé~
signifie que le matériau laisse passer l'eau ou est susceptible de laisser passer l~eau après exposition à ce milieu donné. Le terme ~milieu aqueux~ est utilisé ici selon W096/04893 21 ~ PCT~R95/01079 -l~acceptation classique du terme. Par exemple, ce matériau peut devenir poreux sous l~effet de sa solubilité dans ledit milieu ou de sa dégradation dans les conditions régnant dans ledit milieu. Ce matériau est susceptible de se rompre sous l~effet de l~expansion du noyau (1), une fois que l~eau, après avoir traversé les couches ~4), ~3) et (2), ait provoqué le gonflement du noyau ~
Cette couche (4) peut être constituée d~un matériau, de préférence polymère, susceptible d~être~dégradé ou dissous par un élément présent spécifi~uement immédiatement en amont de ou au niveau du site do~né où la lib~ration doit avoir lieu. Par exemple, ce matériau peut correspondre à un polymère entér~que se dégradant ou se solubilisant sous l~effet d~un pH donné, ou peut correspondre à un polymère qui est spécifiquement dégradé par une enzyme donnée, par exemple une enzyme pancréati~ue ou intestinale telle qu'une esterase.
Tout revêtement, de préférence entérique, classiquement utilisé dans le domaine pharmaceutique peut être utilisé
dans le cadre-de l~invention Des exemples de composés sont : polymères acryligues tels que Eudragit~ en combinaison avec un agent plastifiant, tel que dibutylphtalate ou triethyl citrate, etc..
Le noyau (1~ et les co-uches (2) à (4) peuvent contenir éventuellement ~des additifs appropriés connus dans l~art, tels que par exemple stabilisant, antioxydant, colorant, plastifiant, lubrifiant, conservateur, arôme, agents de compression, etc. Par ailleurs, des couches supplémentaires peuvent être prévues, comme par exemple une couche externe conférant un arôme et/ou une couleur et/ou améliorant l~acceptabilité du m~dicament etJou permettant un marquage.
Comme il a été indiqué ci-dessus, le mécanisme est le suivant :en présence du milieu environnant aqueux approprié, le matériau de.-la couche (4) laisse passer l~eau. Le noyau (1) en présence~d~eau gonfle à une vitesse contrôlée par le revêtement polymère (2), exercant une certaine pression sur les couches externes. Après u~ certain temps, cette pression conduit à la rupture de la couche (4) et à la mise en contact de la couche de principe actif r3) avec le milieu 7 ~ q7~3 7~
environnant, ce qui entraîne la libération immédiate de L~
totalité du principe actif. Grâce à la couche (2~ qui laisse passer l~eau~ mais qui est sensiblement insoluble dans l~eau, le principe actif ne peut pas migrer dans le noyau.
1a présente composition permet, par un double contrôle, à savoir un contrôle de l~p~n~i~n du noyau ~1) réalisé par la couche (2) élastique et un contrôle~ du lieu de dégradation de la couche (4), d~obtenir une libération sélective et immédiate du principe actif (3) au niveau d~un site donné, tel que par exemple et de préférence un organe cible lorsque la composition est de préférence une composition pharmaceutique.
La composition des couches (1), (2) et (4) va être modifiée en fonction de la vitesse d~expansion du noyau (1) qui est requise. On peut remarquer notamment que plus les matériaux, de préférence polymères, (2) et (4) sont hydrophiles, plus la vitesse de pénétration de l~eau est importante et plus la vitesse de gonflement du noyau est grande. Par ailleurs, la vitesse de libération du principe actif peut être contrôlée par la nature du constituant du noyau qui offre une expansion plus ou moins forte.
Si l~on souhaite par exemple que la composition pharmaceutique libère le principe actif au niveau du côlon, alors, la couche (4) peut être constituée d~un revêtement entérique (à savoir gastro-résistant et entéro-solublel dont la solubilité dépend du pH. Dans un tel cas, lorsque le système pharmaceutique va être en présence d~un milieu environnant dont le p~ est supérieur ou égal à la valeur à
partir de laquelle le matériau (polymère) (4) se dissout, la couche (4) va 'commencer à se dissoudre, ce qui conduit à la formation de pores permettant la pénétration du fluide gastro-intestinal dans la composition. Le fluide gastro-intestinal va provoquer le gonflement du noyau, la vitesse d~expansion du noyau doit alors être contrôlée de sorte que la rupture du revêtement (4) n~apparaisse qu~au niveau du côlon.
Les exemples suivants illustrent l~invention sans toutefois en limiter la portée.
g F~UlLLE MODIFIE
Wog6/o~s3 ~ 1 9 7 ~3 ~ . ~llrl Q ~1079 -~x le 1 :
Par des procédés classlques, on pr~pare un comprimé
présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) :
5 hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg (faible degré de substitution, L-HPC~) silice colloidale 1,50 mg 10 st~arate de magnésium 0,50 mg - composition de la couche (2) :
éthyl cellulose 3,00 mg hydroxypropyl méthylc=ellulose 2,50 mg dibutyl phtalate 1,50 mg lS - composition de la couche (3) :
métasul~obenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose ~20,00 mg - composition de la couche (4) :
Eudragit~ S100 14,00 mg 20 dibutyl phtalate 3,50 mg F.x le 2 : . ~~
Par des procédés classiques, on prépare un comprimé
présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) :
25 hydroxypropyl méthylcellulose :26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg (faible degré de substitution, L-~PC~) silice colloidale 1,50 mg 30 stéarate de magnésium 0,50 mg - composition de la couche (2) :
éthyl cellulose 3,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 2,50 mg triéthyl citrate 1,50 mg 35 - composition de la couche (3~ :
métasul~obenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg ~0 ~1 9723~
W096/04893 r_llr-_.l/Y
- composition de La couche (4) :
Eudragit~ slOO lo, Oo mg hydroxypropyl methylcellulose 4,00 mg triéthyl citrate 3,50 mg5 E ~e 3 :
Par des procédés classiques, on prépare un comprimé
présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau tl) :
hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg 10 cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg (faible degré de substitution, L-HPC~) silice colloidale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg 15 - composition de la couche t2) :
Eudragit~ ME30D 5,00 mg - composition de la couche t3) :
métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg 20 - composition de la couche t4) :
Eudragit~ S100 10,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 4,00 mg triéthyl citrate 3,50 mg ~x~ le 4 :
Par des procédés classiques, on prépare un comprime présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) :
hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg 30 hydroxypropylcellulose 35,00 mg (faible degré de substitution, L-HPC~) silice colloldale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg - composition de la couche (2) :
Eudragit~ NE30D 5,00 mg - composition de la couche (3) :
métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg 21 97~
W096/04893 r~llrl__[l~lY -- composition de la couche (4) :
hydroxypropyl méthylcellulose 15,0Q mg dibutyl phtalate 3,00 mg E~~-~,le 5 :
On procède à une étude clinigue in vivo sur six volontaires sains (3 hommes, 3 femmes). On prépare des comprimés placebo contenant 2 mg d~oxyde de samarium enrichi en isotope Sm 153, a partir de la composition de l~exemple 1, dans laquelle le principe ac~if a été remplacé
par un dérivé cellulosique. De tels comprimés sont administrés aux patients. A l~aide d'une technique classique de scintigraphie, on détermine la position anatomique et le temps de désintegration du comprimé.
Après un léger petit déjeuner, chaque sujet reçoit un comprimé avec 2~0 ml d~eau. Les résultats sont enregistrés périodiquement.~ Ensuite chaque sujet reçoit un léger déjeuner et l~enregistrement est poursuivi. Les résultats sont donnés à -la figure 2. Cette fiaure, qui indique les temps d~arrive~e dans le côlon et le moment de la désintégration initiale du comprimé, montre clairement que le placebo radiomarqué se désint~gre au niyeau du côlon, ce qui signifie _ qu~un principe actif serait libéré
sélectivement e~ immédiatement aussi au niveau du côlon.
~lq~2~
WO=A-92 17165 décrit des compositions comprenant un noyau, une couche d~excipient comprenant un matériau soluble dans l~eau et un matériau insoluble dans l~eau, et un revêtement entérique. Le noyau contient le principe actif S en association avec un agent gonflant.
EP-A-0 210 5~0 décrit des compositions comprenant un noyau inerte, une couche contenant le principe actif, une couche en un matériau gonflant et un revêtement entérique, ou un noyau inerte, une couche contenant le principe actif avec un matériau gonflant et un revêtement entérique.
Ces ~e~x documents précités ne permettent pas une libération sélective du principe actif au niveau d~un organe cible, et de plus posent des problèmes de contamination du principe actif par l~agent gonflant.
_ 3 ~ FEUILLE MODIFIE
W096l04893 21 ~ 7 2 3 ~ /r. A /7 ~
(c) une couche (3) contenant au moins un principe actifi et (d) une couche (4) en un matériau devenant perméable à
l~eau dans un milieu aqueux prédéterminé, cette couche étant 5 susceptible de se rompre sous l~effet de l~expansion du noyau (1).
Cette composition permet l~obtention d'une composition pharmaceutique, en particulier destinée à l~administration par voie orale, permettant une libération sélective d'un 10 principe actif au niveau d~un organe cible. -~
En présence du milieu environnant aqueux approprié, le f matériau de la couche (4) est ou devient perméable ~ l~eau;
de l~eau pénètre dans la composition et atteint le noyau (1). Le noyau (1) gonfle à une vitesse contrôlée par le 15 matériau élastique (2), exerçant ainsi une certaine pression sur les couches externes. Après un certain temps, cette pression conduit à la rupture de la couche (4) et à la mise en contact de la couche de principe actif (3) avec le milieu environnant, ce qui entraine la libération immédiate de la 20 totalité du principe actif. Grâce à la couche (2) qui laisse passer l~eau mais qui est sensiblement insoluble dans l~eau, le principe actif ne peut pas migrer dans le noyau. On évite ainsi la formation in situ d'une forme de dosage à
libération prolongée ou retard; les inconvénients de l~art 25 antérieur sont donc évités.
selon un mode de réalisation, dans la présente - :
composition, le noyau (1) présente une expansion en volume, de 50 à 700 ~, de préférence 100 à 500 % , plu5 préférentiellement de 150 à 300 %.
Selon un autre mode de réalisation, dans la présente composition, les proportions relatives, en poids par rapport au poids total de la composition, des différents éléments constitutifs (1) à (4) sont les suivantes :
30 à 90 %, de préférence 50 à 70 %, plus préférentiellement environ 60 ~ en poids de (1);
1 à 6 ~, de préférence 2 à 4 %, plus preférentiellement envirOn 3 % en poids de (2);
1 à 60 %, de préférence 10 à 50 %, plus préférentiellement environ 30 % en poids de (3);
~ W096/04893 ~ 1~ 7~ 3 4 P~llrh~ ~1079 3 à 15 %, de préférence 5 à 9 %, plus préférentiellcment environ 7 ~ en poids de ~4).
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, ledit matériau de la couche (4) étant ou devenant perméable à l~eau dans un milieu aqueux prédéterminé est un matériau polymère soluble dans l~eau dans ce milieu prédéterminé, dont la solubilité dépend du pH, ledit matériau présentant une solubilité à partir d~une valeur de pH comprise entre pH = 6,0 et pH = 8,0.
Selon une variante de ce mode de réalisation, ledit matériau polymère de la couche (4) comprend un matériau polymère présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH de 6.8.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le matériau de la couche (4) est un matériau gastro-résistant et entéro-soluble.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, le principe actif est de la prednisolone ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation, dans la présente composition, la couche (3) comprend 1 à 500 mg de principe actif et de préférence de 5 à 100 mg de principe actif.
L~invention a encore pour objet ladite composition pour son utilisation en tant que médicament.
Selon un mode de réalisation, l utilisation est une utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies du côlon.
L ' invention a encore pour objet un procédé de préparation d~une composition selon l~invention, comprenant les étapes suivantes :
(i) compression du noyau (1) à partir d'un mélange pulvérulent;
(ii~ revêtement sur ledit noyau (1) de la couche (2);
(iii) revêtement sur ladite couche (2) de la couche (3) comprenant au moins un principe actif; et (iv) revêtement sur ladite couche (3) de la couche (4).
Tout procédé connu dans l'art approprié pour les étapes de compression, de revêtement, et de préparation de gélule, comprimés, etc., peut être utilisé. Les ingrédients des 2 ~
W096/04893 PCT~R9~01079 -couches sont fournis de façon classique, par exemple sous forme pulvérule'nte, sous forme dissoute dans un solvant approprié, etc. -La composition selon l~invention se présente sous une forme classique, par exemple capsule, gélule, comprimé, etc.Cette composition est particulièrement appropriée pour une administration p~r voie orale La dose de principe actif devant etre administrée peut être formulée soit sous la forme de comprimé, capsule ou gélule unique soit sous la forme de mini-unités de dosage pouvant être administrées en une ou plusieur's' fois, en fonction du principe actif. Ces mini-formes sont avantageuses pour la mise en oeuvre de l~invention.
L'invention est maintenant décrite plus en détail dans 1~ ce qui suit, et en référence aux figures l et 2.
La figure l représente une vue en coupe d~une composition selon l~invention;
La figure 2 représente un graphe donnant le profil de libération pour une composition selon l~invention.
En référen-ce à la figure l, le noyau et les couches sont indiqués respectivement ~l) à (4).
Le noyau (l) comprend un matériau qui gonfle en présence d~eau, mais qui est insoluble dans l~eau et de préférence est un matériau polymère neutre.
2~ Tout matériau polymère connu bio-compatible et/ou biodégradable cIassiquement utilisé peut être incorporé dans la composition selon la présente invention. On peut citer à
titre d~exemple : méthylcelluloses de différents poids moléculaires, alcools polyvinyliques , polymères acryliques, hydroxypropylméthylcelluloses, et de facon générale tout polymère naturel ou de synthèse ainsi que les copolymères en dérivant et les mélanges en dérivant capables de gonfler au contact de l'eau ou d~un fluide aqueux .
Le noyau peut éventuellement comprendre tout excipient classiquement utilisé dans l'art.
La couche ~2) déposée sur le noyau constitue une barrière qui empêche la migration du principe actif dans le noyau et qui contrôle le taux d~expansion du noyau. Cette couche est constituée d~un matériau, de préférence polymère, 21 9~3~ .
~ W096l04893 Y~llr~ /Y
qui laisse pagser l~eau présente dans le milieu jusqu'au noyau, qui est élastique et sensiblement insoluble dans l~eau. Ce matériau peut être par exemple poreux. Tous les matériaux, polymères, copolymères et les mélanges en dérivant, présentant les caractéristiques susmentionnées peuvent être utilisés. Le polymère (2) présente une élasticité définit comme suit : capacité de doubler au moins de volume, au contact de l~eau à 37~C, sans rupture du film périphérique Des exemples de composés sont : éthylcellulose plus hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose plus hydroxypropylméthylcellulose, Eudragit~ NE30D, etc..
Il a aussi été mis en évidence qu'une composition comprenant au moins un matériau polymère hydrophile et un agent plastifiant conduisait a une couche présentant une élasticité importante.
La couche (3) comprend au moins un principe actif, seul ou en mélange avec des exciPients classiquement utilisés dans le domaine pharmaceutique ou tout autre domaine en fonction de l'utilisation finale du principe actif. Le principe actif peut être un biocide, un acaricide, un insecticide, un bactéricide, un fongicide, un médicament, etc., et de préférence un composé présentant une activité
pharmaceutique. Tout composé présentant une activité, soluble ou insoluble dans l~eau, peut être utilisé.
La couche (3) peut aussi être constituée de sous-couches, par exemple contenant des principes actifs différents, éventuellement séparées par des sous-couches en des matériaux appropriés.
Dans ce qui suit, et dans un souci de commodité et de simplicité, il sera fait référence à une composition pharmaceutique obtenue à partir d~un principe pharmaceùtiquement actif.
La couche ~4) est constituée en un matériau devenant perméable à l'eau, et susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau. Le terme ~matériau devenant perméable à l~eau dans un milieu aqueux prédéterminé~
signifie que le matériau laisse passer l'eau ou est susceptible de laisser passer l~eau après exposition à ce milieu donné. Le terme ~milieu aqueux~ est utilisé ici selon W096/04893 21 ~ PCT~R95/01079 -l~acceptation classique du terme. Par exemple, ce matériau peut devenir poreux sous l~effet de sa solubilité dans ledit milieu ou de sa dégradation dans les conditions régnant dans ledit milieu. Ce matériau est susceptible de se rompre sous l~effet de l~expansion du noyau (1), une fois que l~eau, après avoir traversé les couches ~4), ~3) et (2), ait provoqué le gonflement du noyau ~
Cette couche (4) peut être constituée d~un matériau, de préférence polymère, susceptible d~être~dégradé ou dissous par un élément présent spécifi~uement immédiatement en amont de ou au niveau du site do~né où la lib~ration doit avoir lieu. Par exemple, ce matériau peut correspondre à un polymère entér~que se dégradant ou se solubilisant sous l~effet d~un pH donné, ou peut correspondre à un polymère qui est spécifiquement dégradé par une enzyme donnée, par exemple une enzyme pancréati~ue ou intestinale telle qu'une esterase.
Tout revêtement, de préférence entérique, classiquement utilisé dans le domaine pharmaceutique peut être utilisé
dans le cadre-de l~invention Des exemples de composés sont : polymères acryligues tels que Eudragit~ en combinaison avec un agent plastifiant, tel que dibutylphtalate ou triethyl citrate, etc..
Le noyau (1~ et les co-uches (2) à (4) peuvent contenir éventuellement ~des additifs appropriés connus dans l~art, tels que par exemple stabilisant, antioxydant, colorant, plastifiant, lubrifiant, conservateur, arôme, agents de compression, etc. Par ailleurs, des couches supplémentaires peuvent être prévues, comme par exemple une couche externe conférant un arôme et/ou une couleur et/ou améliorant l~acceptabilité du m~dicament etJou permettant un marquage.
Comme il a été indiqué ci-dessus, le mécanisme est le suivant :en présence du milieu environnant aqueux approprié, le matériau de.-la couche (4) laisse passer l~eau. Le noyau (1) en présence~d~eau gonfle à une vitesse contrôlée par le revêtement polymère (2), exercant une certaine pression sur les couches externes. Après u~ certain temps, cette pression conduit à la rupture de la couche (4) et à la mise en contact de la couche de principe actif r3) avec le milieu 7 ~ q7~3 7~
environnant, ce qui entraîne la libération immédiate de L~
totalité du principe actif. Grâce à la couche (2~ qui laisse passer l~eau~ mais qui est sensiblement insoluble dans l~eau, le principe actif ne peut pas migrer dans le noyau.
1a présente composition permet, par un double contrôle, à savoir un contrôle de l~p~n~i~n du noyau ~1) réalisé par la couche (2) élastique et un contrôle~ du lieu de dégradation de la couche (4), d~obtenir une libération sélective et immédiate du principe actif (3) au niveau d~un site donné, tel que par exemple et de préférence un organe cible lorsque la composition est de préférence une composition pharmaceutique.
La composition des couches (1), (2) et (4) va être modifiée en fonction de la vitesse d~expansion du noyau (1) qui est requise. On peut remarquer notamment que plus les matériaux, de préférence polymères, (2) et (4) sont hydrophiles, plus la vitesse de pénétration de l~eau est importante et plus la vitesse de gonflement du noyau est grande. Par ailleurs, la vitesse de libération du principe actif peut être contrôlée par la nature du constituant du noyau qui offre une expansion plus ou moins forte.
Si l~on souhaite par exemple que la composition pharmaceutique libère le principe actif au niveau du côlon, alors, la couche (4) peut être constituée d~un revêtement entérique (à savoir gastro-résistant et entéro-solublel dont la solubilité dépend du pH. Dans un tel cas, lorsque le système pharmaceutique va être en présence d~un milieu environnant dont le p~ est supérieur ou égal à la valeur à
partir de laquelle le matériau (polymère) (4) se dissout, la couche (4) va 'commencer à se dissoudre, ce qui conduit à la formation de pores permettant la pénétration du fluide gastro-intestinal dans la composition. Le fluide gastro-intestinal va provoquer le gonflement du noyau, la vitesse d~expansion du noyau doit alors être contrôlée de sorte que la rupture du revêtement (4) n~apparaisse qu~au niveau du côlon.
Les exemples suivants illustrent l~invention sans toutefois en limiter la portée.
g F~UlLLE MODIFIE
Wog6/o~s3 ~ 1 9 7 ~3 ~ . ~llrl Q ~1079 -~x le 1 :
Par des procédés classlques, on pr~pare un comprimé
présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) :
5 hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg (faible degré de substitution, L-HPC~) silice colloidale 1,50 mg 10 st~arate de magnésium 0,50 mg - composition de la couche (2) :
éthyl cellulose 3,00 mg hydroxypropyl méthylc=ellulose 2,50 mg dibutyl phtalate 1,50 mg lS - composition de la couche (3) :
métasul~obenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose ~20,00 mg - composition de la couche (4) :
Eudragit~ S100 14,00 mg 20 dibutyl phtalate 3,50 mg F.x le 2 : . ~~
Par des procédés classiques, on prépare un comprimé
présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) :
25 hydroxypropyl méthylcellulose :26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg (faible degré de substitution, L-~PC~) silice colloidale 1,50 mg 30 stéarate de magnésium 0,50 mg - composition de la couche (2) :
éthyl cellulose 3,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 2,50 mg triéthyl citrate 1,50 mg 35 - composition de la couche (3~ :
métasul~obenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg ~0 ~1 9723~
W096/04893 r_llr-_.l/Y
- composition de La couche (4) :
Eudragit~ slOO lo, Oo mg hydroxypropyl methylcellulose 4,00 mg triéthyl citrate 3,50 mg5 E ~e 3 :
Par des procédés classiques, on prépare un comprimé
présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau tl) :
hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg 10 cellulose microcristalline 52,00 mg hydroxypropylcellulose 35,00 mg (faible degré de substitution, L-HPC~) silice colloidale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg 15 - composition de la couche t2) :
Eudragit~ ME30D 5,00 mg - composition de la couche t3) :
métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg 20 - composition de la couche t4) :
Eudragit~ S100 10,00 mg hydroxypropyl méthylcellulose 4,00 mg triéthyl citrate 3,50 mg ~x~ le 4 :
Par des procédés classiques, on prépare un comprime présentant les caractéristiques suivantes :
- composition du noyau (1) :
hydroxypropyl méthylcellulose 26,00 mg cellulose microcristalline 52,00 mg 30 hydroxypropylcellulose 35,00 mg (faible degré de substitution, L-HPC~) silice colloldale 1,50 mg stéarate de magnésium 0,50 mg - composition de la couche (2) :
Eudragit~ NE30D 5,00 mg - composition de la couche (3) :
métasulfobenzoate de prednisolone 31,43 mg hydroxypropyl méthylcellulose 20,00 mg 21 97~
W096/04893 r~llrl__[l~lY -- composition de la couche (4) :
hydroxypropyl méthylcellulose 15,0Q mg dibutyl phtalate 3,00 mg E~~-~,le 5 :
On procède à une étude clinigue in vivo sur six volontaires sains (3 hommes, 3 femmes). On prépare des comprimés placebo contenant 2 mg d~oxyde de samarium enrichi en isotope Sm 153, a partir de la composition de l~exemple 1, dans laquelle le principe ac~if a été remplacé
par un dérivé cellulosique. De tels comprimés sont administrés aux patients. A l~aide d'une technique classique de scintigraphie, on détermine la position anatomique et le temps de désintegration du comprimé.
Après un léger petit déjeuner, chaque sujet reçoit un comprimé avec 2~0 ml d~eau. Les résultats sont enregistrés périodiquement.~ Ensuite chaque sujet reçoit un léger déjeuner et l~enregistrement est poursuivi. Les résultats sont donnés à -la figure 2. Cette fiaure, qui indique les temps d~arrive~e dans le côlon et le moment de la désintégration initiale du comprimé, montre clairement que le placebo radiomarqué se désint~gre au niyeau du côlon, ce qui signifie _ qu~un principe actif serait libéré
sélectivement e~ immédiatement aussi au niveau du côlon.
Claims (11)
1. Composition comprenant, successivement :
(a) un noyau (1) constitué d'un matériau gonflant dans l'eau;
(b) une couche (2) en un matériau élastique, laissant passer l'eau et insoluble dans l'eau;
(c) une couche (3) contenant au moins un principe actif; et (d) une couche (4) en un matériau devenant perméable à
l'eau dans un milieu aqueux predéterminé, cette couche étant susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau (1).
(a) un noyau (1) constitué d'un matériau gonflant dans l'eau;
(b) une couche (2) en un matériau élastique, laissant passer l'eau et insoluble dans l'eau;
(c) une couche (3) contenant au moins un principe actif; et (d) une couche (4) en un matériau devenant perméable à
l'eau dans un milieu aqueux predéterminé, cette couche étant susceptible de se rompre sous l'effet de l'expansion du noyau (1).
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le noyau (1) présente une expansion en volume, de 50 à 700 %, de préférence 100 à 500 % , plus préférentiellement de 150 à
300 %
300 %
3. Composition selon la revendication l ou 2, dans laquelle les proportions relatives, en poids par rapport au poids total de la composition, des différents éléments constitutifs (1) à (4) sont les suivantes :
à 90 %, de préférence 50 à 70 %, plus préférentiellement environ 60 % en poids de (1);
1 à 6 %, de préférence 2 à 4 %, plus préférentiellement environ 3 % en poids de (2);
1 à 60 %, de préférence 10 à 50 %, plus préférentiellement environ 30 % en poids de (3);
3 à 15 %, de préférence 5 à 9 %, plus préférentiellement environ 7 % en poids de (4).
à 90 %, de préférence 50 à 70 %, plus préférentiellement environ 60 % en poids de (1);
1 à 6 %, de préférence 2 à 4 %, plus préférentiellement environ 3 % en poids de (2);
1 à 60 %, de préférence 10 à 50 %, plus préférentiellement environ 30 % en poids de (3);
3 à 15 %, de préférence 5 à 9 %, plus préférentiellement environ 7 % en poids de (4).
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, dans laquelle ledit matériau de la couche (4) devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé est un matériau polymère soluble dans l'eau, dont la solubilité
dépend du pH, ledit matériau présentant une solubilité à
partir d'une valeur de pH comprise entre pH = 6,0 et pH = 8,0.
3, dans laquelle ledit matériau de la couche (4) devenant perméable à l'eau dans un milieu aqueux prédéterminé est un matériau polymère soluble dans l'eau, dont la solubilité
dépend du pH, ledit matériau présentant une solubilité à
partir d'une valeur de pH comprise entre pH = 6,0 et pH = 8,0.
5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle ledit matériau polymère de la couche (4) comprend un matériau polymère présentant une solubilité à partir d'une valeur de pH de 6,8.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
5, dans laquelle le matériau de la couche (4) est un matériau gastro-résistant et entéro-soluble.
5, dans laquelle le matériau de la couche (4) est un matériau gastro-résistant et entéro-soluble.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
6, dans laquelle le principe actif est de la prednisolone ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.
6, dans laquelle le principe actif est de la prednisolone ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
7, dans laquelle la couche (3) comprend 1 à 500 mg de principe actif et de préférence de 5 à 100 mg de principe actif.
7, dans laquelle la couche (3) comprend 1 à 500 mg de principe actif et de préférence de 5 à 100 mg de principe actif.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
8, pour son utilisation en tant que médicament.
8, pour son utilisation en tant que médicament.
10. Composition selon la revendication 9, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies du côlon.
11. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant les étapes suivantes :
(i) compression du noyau (1) à partir d'un mélange pulvérulent;
(ii) revêtement sur ledit noyau (1) de la couche (2);
(iii) revêtement sur ladite couche (2) de la couche (3) comprenant au moins un principe actif; et (iv) revêtement sur ladite couche (3) de la couche (4).
(i) compression du noyau (1) à partir d'un mélange pulvérulent;
(ii) revêtement sur ledit noyau (1) de la couche (2);
(iii) revêtement sur ladite couche (2) de la couche (3) comprenant au moins un principe actif; et (iv) revêtement sur ladite couche (3) de la couche (4).
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| FR94/09963 | 1994-08-11 | ||
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