CA2216664C - Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

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Abstract

1. L'invention concerne de nouvelles amines cycliques N-substituées répondant à la de formule (I): (voir formule I) dans laquelle X représente -CH=, -CH2 ou un atome d'oxygène; R1 représente un radical alkyle en C1-C6; R2 représente un radical choisi dans le groupe constitué par (a) les radicaux hydrocarbonés monocycliques contenant de 3 à 6 atomes de carbone, (b) les radicaux hydrocarbonés polycycliques contenant de 7 à 10 atomes de carbone, et (c) les radicaux hydrocarbonés ayant 1 à 13 atomes de carbone, saturés ou non-saturés, en chaîne droite ou en chaîne ramifiée; R est choisi dans le groupe constitué par les radicaux phényle, biphénylyle et naphtyle, les radicaux aromatiques comportant 5 chaînons et contenant de 1 à 4 hétéroatomes, les radicaux aromatiques comportant 6 chaînons et contenant 1 à 3 atomes d'azote, les radicaux aromatiques bicycliques optionnellement partiellement saturés, comportant de 9 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes, les radicaux aromatiques bicycliques partiellement saturés définis précédemment contenant une ou plusieurs fonctions carbonylées, et chacun des groupements précédemment définis entrant dans la signification de R, substitués par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les radicaux R1, -O-CO-R1, R1 étant tel que défini précédemment, CN, NO2, OR3, SR3, COR3, COOR3, NR3R4, NHCOR3, CONR3R4, et SO2NR3R4 dans lesquel R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou R1 tel que précédemment défini. L'invention vise également les isomères géométriques et les isomères optiques, des composés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs puissants de PDE 4 et peuvent être utilisés en thérapeutique.

Description

NOUVELLES AMINES CYCLIQUES N-SUBSTITUÉES, LEUR PROCÉDÉ DE
PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
La présente invention a pour objet de nouvelles amines cycliques N-substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Ces dites amines sont des inhibiteurs de phosphodiestérases du groupe 4 et de ce fait présentent des applications thérapeutiques particulièrement intéressantes.
En effet, les fonctions de la plupart des tissus organiques sont modulées par des substances endogènes (hormones, neurotransmetteurs, autaco'ides) ou exogènes.
Pour certaines de ces substances, l'effet biologique est relayé au niveau intracellulaire par des effecteurs enzymatiques tels que l'adénylate cyclase ou la guanylate cyclase.
la stimulation de ces enzymes responsables de la synthèse de nucléotides cycliques tels que l'adenosine-to 3',5'-monophospate cyclique (AMPc) et la guanosine-3',5'-monophosphate cyclique (GMPc) entraîne une élévation du taux intracellulaire de ces seconds messagers impliqués dans la régulation de nombreuses fonctions biologiques (E. W. SUTHERLAND et T. W.
RALL, Pharmacol. Rev., Vol. 12, p 265, 1960).
La dégradation des nucléotides cycliques est assurée par une famille d'enzymés, appelées i 5 phosphodiestérases (PDE), classées actuellement en 7 groupes. La reconnaissance d'isoformes différentes à l'intérieur de chacun de ces groupes, et de la distribution tissu- ou cellule-spécifique de certaines isoformes, a stimulé la recherche d'inhibiteurs de plus en plus spécifiques de tel ou tel type d'isoenzyme (J. A. BEAVO, Physiological Rev., Vol 75, n° 4, pp 725-749, 1995). Parmi les différentes familles de PDE, la PDE4 a été
identifiée dans de très 2o nombreux tissus ou cellules comme le cerveau, le coeur, l'endothélium vasculaire, le muscle lisse vasculaire et trachéobronchique et les cellules hématopoiétiques.
L'inhibition des phosphodiestérases ralentit l'hydrolyse des nucléotides cycliques et entraine une augmentation de la teneur en AMPc et/ou GMPc.
Les inhibiteurs de PDE4, responsables d'une augmentation des taux d'AMPc, possèdent des 25 activités anti-inflammatoires et des effets relaxants sur le muscle lisse trachéobronchique d'où leur intérët thérapeutique dans le domaine de la pathologie respiratoire ou des pathologies associées à un processus inflammatoire (M. N. PALFREYMAN, Drugs of the Future, Vol. 20, n° 8, pp 793-804, 1995 ; J. P. BARNES, Eur. Respir.
J., Vol. 8, pp 457-462, 1995 ; S.B. CHRISTENSEN et T. J. TORPHY, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol.
3O 29, pp 185-194, 1994, Academic Press).
2 La présente invention concerne particulièrement les amines cycliques N-substituées de formule I
Rz X , N-~-R
O
R~ O (I) dans laquelle - X est choisi parmi -CH=, -CH2- et un atome d'oxygène ;
R, représente un radical choisi parmi le groupe constitué par les radicaux (C,-C6)alkyle, en chaîne droite et ramifiée, non substitués et substitués par un et plusieurs atomes d'halogène (tels que par exemple les atomes de fluor et chlore) ;
- R2 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par a) les radicaux hydrocarbonés monocycliques saturés et non-saturés contenant de 3 à 6 atomes de carbone non substitués et ces mêmes radicaux substitués par un et plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué par : les atomes d'halogène (tels que par exemple les atomes de fluor et chlore) et le radical hydroxy ;
b) les radicaux hydrocarbonés polycycliques saturés (tel que par exemple le radical bicyclo[2,2,1]heptyle et le radical adamantyle) et non-saturés contenant de 7 à 10 atomes de carbone non-substitués et ces mêmes radicaux substitués par un et plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué par : les atomes d'halogène (tels que par exemple les atomes de fluor et chlore) et le radical hydroxy ;
c) les radicaux (C,-C,3) hydrocarbonés saturés et non saturés en chaïne droite et en ~ chaîne ramifiée, non-substitués et substitués par un et plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène (tels que par exemple les atomes de fluor et chlore) et le radical hydroxy ; et d) les radicaux (C,-C,3)hydrocarbonés définis au paragraphe c) ci-dessus, substitués de plus par un et plusieurs radicaux choisis parmi le groupe constitué par ~ le radical phényle non substitué et les radicaux phényles substitués par un et plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'halogène (tels que, par exemple, les atomes de fluor et chlore) et le radical hydroxy ;
~ les radicaux hydrocarbonés monocycliques saturés et non-saturés contenant de
3 à 6 atomes de carbone non substitués et ces mëmes radicaux substitués par un et plusieurs 3o substituants choisis parmi le groupe constitué par : les atomes d'halogène (tels que par exemple les atomes de fluor et chlore) et le radical hydroxy ;
~ les radicaux hydrocarbonés polycycliques, saturés (tel que par exemple le radical bicyclo[2,2,1 ]heptyle et le radical adamantyle) et non-saturés, contenant de 7 à 10 atomes de carbone non-substitués et ces mêmes radicaux substitués par un et plusieurs substituants choisis -parmi le groupe constitué par : les atomes d'halogène (tels que par exemple les aotmes de fluor et chlore) et le radical hydroxy ;
- R est choisi parmi le groupe constitué par - les radicaux phényle, biphénylyfe et naphtyle ;
les radicaux aromatiques, comportant 5 chainons et contenant de 1 à 4 hétéroatomes (identiques et différents), comme par exemple les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxa~olyle, oxadiazolyle, triazolyle et le tétrazolyle ;
io - les radicaux aromatiques, comportant 6 chaînons et contenant 1 à 3 atomes d'azote, comme par exemple tes radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, ' pyridazinyle et triazinyle ;
les radicaux aromatiques bicycliques optionnellement partiellement saturés, comportant de 9 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes (identiques et différents), ~s tels que par exemple les radicaux indolyle; indolinyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzopyranyle, benzopyrazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, chromanyle, chroményle, quinolyle, dihydro et tétrahydroquinolyie, isoquinolyle, dihydro et tétrahydroisoquinolyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, cinnolinyle, naphtyridinyle, pyridopyridyle, ptéridinyle et purinyle;
20 - les radicaux aromatiques bicycliques partiellement saturés ci-dessus définis contenant une et plusieurs fonctions carbonylées ;
et - chacun des groupements prëcédemment définis entrant dans la signification de R, substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux R,, -O-CO-R,, (R, ayant la signification précédemment définie), CN, N02, OR3, SR3, CORS, COOR3, NR3R4, Nue, CONR3R4, S02NR3R4 dans lesquels, R3 et R4 identiques. ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou R, tel que précédemment défini.
Les composés de formule 1 peuvent exister sous forme d'isomères géométriques et/ou 30 d'isomères optiques, qui isolément ou en combinaison, font également partie de la présente invention.
Selon les valeurs de R notamment, certains composés de formule I peuvent aussi exister sous forme de sels d'addition avec des acides ou des bases pharmaceutiquement
4 acceptables, lesquels sels physïologiquement acceptables sont aussi inclus dans la présente invention.
L'état antérieur de la technique la plus proche de la présente invention est illustré
notamment par la demande de brevet WO 94/25437 qui mentionne des phénylpipéridines N-acylées comme agents bronchodilatateurs et antünflammatoires.
La présente invention a égalemE;nt pour objet le procédé de préparation des composés de formule I
caractérisé en ce que l'on fait réagir :
l'amine secondaire cyclique de formule II
R2 ~X. ~ NH
l0 R' O (II) dans laquelle : X, R, et R2 ont les significations précédemment définies, avec - le composé carbonylé de formule lil O
R-C-Y (III) i5 dans laquelle - R a la signification précédemment définie et - Y représente un radical hydroxy ou un atome de chlore Lorsque Y représente un atome de chlore, il est particulièrement intéressant d'effectuer la condensation selon les méthodEa connues en présence d'une arrrine tertiaire comme la 2o triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, ou en présence d'une base minérale telle que la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou de potassium faisant office d'accepteur de l'hydracide formé, dans un saluant aprotique apolaire tel que le dichlorométhane, l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, ou encore dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide et ceci dans une gamme de température de 0 à 50°C, et en maintenant 25 le temps de contact des réactifs dle 1 à 20 heures.

Lorsque Y représente- un radical hydroxy, il est intéressant d'utiliser les méthodes de couplage peptidique (M. BODANSZKY et A. BODANSZKY, The Practice of peptides Synthesis, Springer-verlag, 1984) et plus particulièrement celles utilisant le dicyclohexylcarbodümide (DCC) ou un de ses dérivés. La liaison amide peut aussi être
5 réalisée en présence de tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) auquel on peut ajouter un activateur tel que l'hydroxybenzotriazole (HOBT) selon les méthodes décrites (M. S. BERNATOWICZ
et al., Tetrahedron Lett., Vol. 30, p 4645, 1989 ; A. G. BECK-SICKINGER, H. DURR et G.
JUNG, Pept. Res., Vol. 4, p 88, 1991 ; G. E. REID et R. J. SIMPSON, Anal. Biochem., Vol. 200, p 301, 1992 ; C. G. FIELS, D. H. LLOYD, R. L. MACDONNALD, K. M. OTTESON et R. L.
NOBLE, Pept. Res., Vol. 4, p 95, 1991 ) , dans un solvant aprotique apolaire tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofurane ou le dichlorométhane dans une gamme de température de 0 à 50 °C selon le solvant choisi. II peut être aussi particulièrement intéressant de former la liaison amide en présence d'anhydride propylphosphonique et de N-éthylmorpholine selon la ~s méthode décrite par H. WISSMANN et H. J. KLEINER, Angew. Chem. Int. Ed., Vol 19, pp 133-134, 1980. Lorsque la méthode employant l'anhydride propylphosphonique est choisie, il est particulièrement intéressant d'utiliser le diméthylformamide comme solvant et ceci dans une gamme de température de 0 à 100°C. Selon l'acide et la méthode choisis, le temps de contact optimal peut varier de 1 à 20 heures dans les gammes de température 2o précédemment définies.
Les matières premières de formule II ont été préparées par hydrolyse des composés correspondants de formule IV

R~ O (IV) dans laquelle 25 - X, R, et R2 ont les significations précédemment définies, et - Z représente un groupe acyle ou alkoxycarbonyle.
Les composés de formule IV peuvent eux-mêmes être préparés selon le schéma réactionnel suivant dans lequel, sauf mention restrictive précisée, X, R,, RZ et Z ont les significations précédemment définies
6 O _ I I
/ I C~H NaBH4 / I OH P(C6H5)3~ HBr ~P~(CsHs)3, B~
R~ O R~ O R~ O
O=~N-Z N-Z / N-Z

R~ O R~ O
R2-X-SnBu3 ou Br2, AcOH Br i N-Z T R2 X / N-Z
y ~ ~ R2XB I ) R~ O ~ R~ O
X=CH ou CH2 complexe de Pd 1/ Mg, B(OBu)3, H30+ (X=CH ou CH2) IV
2/ H202, KOH
Rz X / N-Z
HO / N-Z R2-Hal, K2C03 I ~ -~ w R; O
R~ O X=O
IV
Les benzaldéhydes substitués employés comme matières premières dans le schéma ci-dessus sont des produits commerciaux ou synthétisés par des méthodes connues de l'homme de l'art.
Les méthodes de couplage des bromobenzènes avec les composés organostannés (R2X-SnBu3) ou organoborés R2XB 1 ) en présence de complexes de palladium et employées dans le schéma ci-dessus sont ~o connues et bien décrites dans la littérature (J. K. STILLE, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 25, 508-524, 1986 ; N. MIYAURA et A. SUZUKI, Chem. Rev., Vol. 95, 2457-2483, 1995).
7 De plus dans le cas où simultanément X représente un atome d'oxygène, R2 ne comporte pas de liaison insaturée et R, et Z ont les significations précédemment définies, il est particulièrement intéressant d'opérer selon le schéma réactionnel suivant I I
Rz X C~ Rz X R2 X
/ I H NaBH4 / I 'OH P C H , HBr / \P~~CeHs)3~ B~
--~ ~ ~ 6 5~3 R~ O R~ O ~ R~ O
O=~~N-Z
Rz X / N-Z Rz X / N-Z
u ~ ~
R~ O R~ O
IV
Les benzaldéhydes substitués employés comme produits de départ dans ce dernier schéma ont été synthétisés par les méthodes décrites dans la littérature (N.
PALFREYMAN et al., J.
Med. Chem., vol 37, pp 1696-1703, 1994).
Les conditions opératoires employées dans les deux schémas précédents pour obtenir les intermédiaires éthyléniques à partir des sels de phosphonium sont celles classiquement lo décrites pour la réaction de Wittig.
Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs très puissants des phosphodiestérases du groupe 4 et de ce fait sont particulièrement intéressants dans les applications thérapeutiques concernant l'inflammation et la relaxation bronchique et plus précisément dans l'asthme et les bronchopathies chroniques obstructives (A. J.
~5 DUPLANTIER et J. B. CHENG, Annu. Rep. Med. Chem., vol 29, p 73-81, 1994), (C. D.
NICHOLSON et M. SHAHID, Pulmonary Pharmacol., Vol 7, p 1-17, 1994), (T. J.
TORPHY, G. P. LIVI et S. B. CHRISTENSEN, Drug News Perspect., Vol 6, p 203-214, 1993), (J. A.
LOWE et J. B. CHENG, Drugs Future, Vol 17, p 799-807, 1992), mais aussi dans toutes les affections telles que les rhinites (I. RADERER, E. HAEN, C. SCHUDT et B.
PRZYBILLA, 2o Wien. Med. Wochenschr., Vol 145, p 456-458, 1995), le syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) (C. R. TURNER, K. M. ESSER et E. B. WHEELDON, Circulatory Shock, Vol 39, p 237-245, 1993), les allergies et les dermatites (J. M. HANIFIN et S. C.
CHAN, J.
Invest. Dermatol., Vol 105, p 84S-88S, 1995), (J. M. HANIFIN, J. Dermatol.
Sci., Vol 1, p 1-6, 1990), le psoriasis (E. TOUITOU, N. SHACO-EZRA, N. DAYAN, M. JUSHYNSKI, R.
25 RAFAELOFF et R. AZOURY, J. Pharm. Sci., Vol 81, p 131-134, 1992), (F. LEVI-SCHAFFER
et E. TOUITOU, Skin Pharmacol., Vol 4, p 286-290, 1991 ), l'arthrite rhumatoïde (J. M.
8 ANAYA et L. R. ESPINOZA, J. Rheumatol., Vol 22, p 595-599, 1995), les maladies autoimmunes, (C. P. G~NAIN et al. Proc. Natl. Acad. Sci., Vol 92, p 3601-3605, 1995), les scléroses multiples (N. SOMMER et al., Nat. Med., Vol 1, p 244-248, 1995), les dyskinésies (T. KITATANI, S. HAYASHI et T. SAKAGUCH1, Nippon, Yakurigaku, Zasshi, Vol 86, p 353-358, 1985), les glomérulonéphritea (M. HECHT, M. MULLER, M. L. LOHMANN-MATTHES
et A. EMMENDORFFER, J. Leukoc. Biol., Vol 57, p 242-249, 1995), l'ostéoarthrite et le choc septique (A. M. BADGER, D. L. OLIVERA et K. M. ESSER Circ. Shock, Vol 44, p 188-195, 1994 ; L. SEKUT et al., Clin. Exp. Immunol., Vol 100, p 126-132, 1995), le sida (T. F.
GRETEN, S. ENDRES et al., Aids, Vol 9, p 1137-1144, 1995), la depression (N.
A.
lo SACCOMANO et al., J. Med. Chem., Vol 34, p 291-298, 1991), et toute maladie neurodégénérative s'accompagnant de phénomènes inflammatoires comme les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, de Huntington, de Down et la sclérose latérale amyotrophique (G. Z. FEUERSTEIN et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol 765, p 62-71, 1995).
Ces indications thérapeutiques ne sont pas limitatives dans la mesure où la diminution de la concentration d'AMPc cellulaire, quelles qu'en soient la cause et la localisation tissulaire, aboutit à une disfonction cellulaire, source de phénomènes pathologiques, et peut constituer une cible thérapeutique majeure cles produits décrits.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels 2o physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, comme par exemple, l'eau distillée, l'amidon, le talc, l'éthylcellulose, le stéarate de magnésium ou un solvant approprié permettant d'inhaler le principle actif sous forme d'aérosol.
Les compositions pharmaceutiquEa ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée pouvant contenir de 1 à 500 mg de principe actif, et peuvent revëtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables ou aérosols et être, selon les cas, administrées par voie orale, rectale, parentérale ou locale.
La posologie peut varier selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés.
3o A titre d'exemple, la posologie par voie orale peut s'échelonner de 10 à 5 000 mg de principe actif par jour.
9 Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les points de fusion sont, sauf mention contraire, déterminés au tube capillaire.
Dans les procédures de synthèses qui suivent, toutes les matières premières utilisées sont soit disponibles commercialement soit préparées selon des procédés décrits dans la I itté ratu re EXEMPLE 1 : 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(imidazol-4-ylcarbonyl) pipéridine Une solution contenant 2,1 g de 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine, 2,6 g de tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU), 1,1 g de N-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1,6 ml de düsopropyléthylamine et 1,0 g d'acide imidazole carboxylique, est agitée sous atmosphère d'argon à température ambiante pendant 16 heures.
Le milieu réactionnel est agité quelques minutes avec une solution saturée de carbonate de sodium. La phase organique est ensuite reprise avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash en utilisant un mélange CH2CI2/CH30H ammoniacal 95/5 comme système d'élution. La 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine, reprise dans l'éthanol chlorhydrique cristallise sous forme de chlorhydrate fondant à 204-207°C.
EXEMPLES 2 à 71 En opérant comme dans l'exemple 1, à partir des matières premières appropriées, ont été
2o préparés les produits objet des exemples suivants 2) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1-méthylimidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 3) 1-(5-aminoimidazol-4-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl) pipéridine 4) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(2-méthylimidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 5) 1-(2-chloro-5-méthylimidazol-4-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl) pipéridine 6) 1-(2-chloro-1,5-diméthylimidazol-4-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl) pipéridine 7) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(4-fluorobenzimidazol-2-ylcarbonyl)pipéridine 8) 4-(3-cyclopentylméthyl-4-méthoxybenzyl)-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 9) 1-(imidazol-4-ylcarbonyl)-4-(4-méthoxy-3-n-pentyloxybenzyl)pipéridine
10) 1-(imidazol-4-ylcarbonyl)-4-(4-méthoxy-3-n-pentylbenzyl)pipéridine
11) 4-(3-allyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine
12) 4-(3-allyl-4-méthoxybenzyl)-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine
13) R,S-4-[3-(2-exo-norborn-2-yloxy)-4-méthoxybenzyl]-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 10 14) 4-(3-adamant-1-yloxy-4-méthoxybenzyl-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 15) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(pyrrol-2-ylcarbonyl)pipéridine 16) 4-(3-cyclopentylméthyl-4-méthoxybenzyl)-1-(pyrrazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 17) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1-méthylpyrrazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 18) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(5-méthylisoxazol-3-ylcarbonyl)pipéridine 19) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(5-n-pentylisoxazol-3-ylcarbonyl)pipéridine 20) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1,2,3-triazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 21 ) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1,2,4-triazol-3-ylcarbonyl)pipéridine 22) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(pyrazin-2-ylcarbonyl)pipéridine 23) 4-(4-méthoxy-3-n-pentylbenzyl)-1-(pyrazin-2-ylcarbonyl)pipéridine 24) 1-(5-chloropyrazin-2-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 25) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(5-méthylpyrazin-2-ylcarbonyl)pipéridine 26) 1-(6-chloropyridazin-3-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 27) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(pyrimid-2-ylcarbonyl)pipéridine 28) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinol-4-ylcarbonyl)pipéridine 29) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinol-3-ylcarbonyl)pipéridine 30) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinol-5-ylcarbonyl)pipéridine 31) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinol-6-ylcarbonyl)pipéridine 32) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinol-8-ylcarbonyl)pipéridine 33) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(isoquinol-1-ylcarbonyl)pipéridine 34) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(isoquinol-3-ylcarbonyl)pipéridine 35) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(isoquinol-4-ylcarbonyl)pipéridine 36) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinoxalin-2-ylcarbonyl)pipéridine ts 37) 4-(3-cyclopentylméthyl-4-méthoxybenzyl)-1-(quinoxalin-2-ylcarbonyl)pipéridine 38) 4-(4-méthoxy-3-n-pentylbenzyl)-1-(quinoxalin-2-ylcarbonyl)pipéridine 39) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinoxalin-6-ylcarbonyl)pipéridine 40) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(indol-2-ylcarbonyl)pipéridine 41) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(5-fluoroindol-2-ylcarbonyl)pipéridine 42) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(indol-3-ylcarbonyl)pipéridine 43) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1-méthylindol-3-ylcarbonyl)pipéridine 44) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(indol-4-ylcarbonyl)pipéridine 45) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(indol-5-ylcarbonyl)pipéridine 46) 1-(benzimidazol-5-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 47) 1-(benzoxazol-5-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 48) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(cinnolin-4-ylcarbonyl)pipéridine 49) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(purin-6-ylcarbonyl)pipéridine 50) Iodure de 4-[4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridin-1-ylcarbonyl]-1-méthylpyridinium l0 51) Iodure de 3-[4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridin-1-ylcarbonyl]-1-méthyl pyridinium 52) Chlorhydrate de (R,S)4-[4-méthoxy-3-(5-phényl-2-pentyloxy)benzyl]-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 53) 4-[4-Méthoxy-3-(2-méthyl-5-phénylpentyl)benzyl]-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine I5 54) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(4-diméthylaminophénylcarbonyl)pipéridine 55) 1-(2-Chloropyrid-4-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 56) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(4-méthoxycarbonylbenzoyl)pipéridine 57) 1-(4-Carboxybenzoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 58) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1,2,3-thiadiazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 20 59) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(3-méthylimidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 60) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1,2,5-triméthylpyrrol-3-ylcarbonyl) pipéridine 61) 4-(3-Isopropyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(imidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 62) 6-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridinocarbonyl]-1 H pyrimidine-2,4-dione 63) 5-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridinocarbonyl]-1 H pyrimidine-2,4-dione 64) 4-(3-Butyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-[(1-méthylimidazol-4-yl)carbonyl]pipéridine 65) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1-isopropylimidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 66) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinol-2-ylcarbonyl)pipéridine 67) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(pyrazol-4-ylcarbonyl)pipéridine 68) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(2,6-dichlorobenzoyl)pipéridine l0 69) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(2,5-diméthylpyrrol-3-ylcarbonyl)pipéridine 70) 1-(4-Chlorobenzoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 71 ) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-difluorométhoxybenzyl)-1-(3-méthylimidazol-4-ylcarbonyl) pipéridine EXEMPLE 72 : 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(4-méthoxybenzoyl)pipéridine i5 Une solution de 20 ml de tétrahydrofurane (THF) contenant 1 g de chlorure de 4-méthoxybenzoyle est ajoutée goutte à goutte dans une solution de 30 ml de THF
contenant 0,73 g de 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine, 0,78 ml de triéthylamine et 0,2 g de 4-N,N-diméthylaminopyridine et agitée sous argon à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante, dilué avec 150 ml d'éther éthylique, 20 lavé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, lavé
avec une solution d'HCI 1 N, puis lavé à nouveau avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. L'huile résiduelle est filtrée sur silice par technique de chromatographie flash avec un mélange toluène/éthanol 97/3 utilisé comme l4 éluant. La 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(4-méthoxybenzoyl)pipéridine est obtenue sous forme d'huile.

En opérant comme dans l'exemple 73, à partir des matières premières appropriées, ont été
préparés les produits objet des exemples suivants 73) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(3,4-diméthoxybenzoyl)pipéridine 74) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)pipéridine 75) 1-(4-acétyloxybenzoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 76) 1-(4-aminosulfonylbenzoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine l0 77) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(4-trifluorométhylbenzoyl)pipéridine 78) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(2-nitrobenzoyl)pipéridine 79) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(3-nitrobenzoyl)pipéridine 80) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(4-nitrobenzoyl)pipéridine 81) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(thién-2-ylcarbonyl)pipéridine ls 82) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(furan-2-ylcarbonyl)pipéridine 83) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(furan-3-ylcarbonyl)pipéridine 84) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-nicotinoylpipéridine 85) 1-(5-acétamidonicotinoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 86) 1-(6-acétamidonicotinoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 20 87) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(6-hydroxynicotinoyl)pipéridine 88) 4-(3-cyclopentyloxy-4-métho~xybenzyl)-1-picolinoylpipéridine 89) 1-(2-chloro-6-méthoxypyrid-4-ylcarbonyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl) pipéridine 90) 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-isonicotinoylpipéridine s 91) 1-(2-Chloronicotinoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 92) 1-(6-Chloronicotinoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 93) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(2,6-dichloroisonicotinoyl)pipéridine 94) 1-(2-Chloro-4-trifluorométhylnicotinoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine 95) 4-(3-Cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(2,5-dichloronicotinoyl)pipéridine 0 96) 1-(2-Chloro-6-méthylisonicotinoyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)pipéridine EXEMPLE 97 : ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Mesure de l'activité PDE
Les cellules U937 sont cultivées dans un milieu de culture (RPMI) contenant 10% de sérum de veau foetal. Brièvement, les cellules sont lysées puis ensuite centrifugées (100000 g, 60 ts min., 4°C) et le surnageant est récupéré en vue d'une séparation par HPLC des différentes formes de PDE (C. Lugnier et V.B. Schini, Biochem. Pharmacol., vol 39 p75-84, 1990).
L'activité PDE est mesurée par l'apparition de [3HJ5' AMP résultant de l'hydrolyse du [3HJAMP cyclique. La PDE et le [3HJAMP cyclique (INCi/ml) sont incubés 30 minutes à 30°C.
La radioactivité est mesurëe au moyen d'un compteur à scintillation liquide (BECf4UlAN' LS
1701 ).
La PDE 4 est caractérisée par - l'hydrolyse de l'AMP cyclique - l'absence d'inhibition par le GMP cyclique de l'hydrolyse d'AMP cyclique *Marque de commerce - l'inhibition par le rolipram, molécule de référence.
Les composés sont étudiés à deux concentrations (10-'M et 10-SM) en duplicate.
Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de l'activité phosphodiestérasique.
Les composés de la présente invention présentent une inhibition très importante de l'activité
phosphodiestérasique, inhibition qui, par exemple, peut dépasser 80%, dès la concentration de 10~'M.

Claims (7)

1. Les amines cycliques N-substituées de formule I:
dans laquelle:
- X est choisi dans le groupe constitué par -CH=, -CH2 et un atome d'oxygène;
- R1 représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyle en C1-C6, ayant une chaîne droite ou ramifiée, non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
- R2 représente un radical choisi dans le groupe constitué par:
a) les radicaux hydrocarbonés monocycliques saturés ou non-saturés contenant de 3 à 6 atomes de carbone, non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et le radical hydroxy;
b) les radicaux hydrocarbonés polycycliques saturés ou non-saturés contenant de 7 à 10 atomes de carbone, non-substitués ou substitutués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et le radical hydroxy;
c) les radicaux hydrocarbonés ayant 1 à 13 atomes de carbone, saturés ou non-saturés, en chaîne droite ou en chaîne ramifiée, non-substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et le radical hydroxy; et d) les radicaux hydrocarbonés définis au paragraphe c) ci-dessus, substitutés de plus par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par:

le radical phényle non substitué et les radicaux phényle substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et le radical hydroxy, les radicaux hydrocarbonés monocycliques saturés ou non-saturés contenant de 3 à 6 atomes de carbone, non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et le radical hydroxy, les radicaux hydrocarbonés polycycliques saturés ou non-saturés contenant de 7 à 10 atomes de carbone, non-substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et le radical hydroxy;
- R est choisi dans le groupe constitué par - les radicaux phényle, biphénylyle et naphtyle;
- les radicaux aromatiques comportant 5 chaînons et contenant de 1 à 4 hétéroatomes identiques ou différents;
- les radicaux aromatiques comportant 6 chaînons et contenant 1 à
3 atomes d'azote;
- les radicaux aromatiques bicycliques optionnellement partiellement saturés, comportant de 9 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes identiques ou différents;
- les radicaux aromatiques bicycliques partiellement saturés ci-dessus définis contenant une ou plusieurs fonctions carbonylées;
et - chacun des groupements précédemment définis entrant dans la signification de R, substitués par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les radicaux R1, -O-CO-R1, R1 étant tel que défini précédemment, CN, NO2, OR3, SR3, COR3, COOR3, NR3R4, NHCOR3, CONR3R4, et SO2NR3R4 dans lesquel R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou R1 tel que précédemment défini;

leurs isomères géométriques et leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.
2. La 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(1-méthylimidazol-4-ylcarbonyl)pipéridine.
3. La 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-nicotinoyl pipéridine.
4. La 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinol-4-ylcarbonyl)-pipéridine.
5. La 4-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxybenzyl)-1-(quinoxalin-2-ylcarbo-nyl)pipéridine.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine secondaire cyclique de formule (II):
dans laquelle X, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé carbonylé de formule (III):
dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, et Y représente un radical hydroxy ou un atome de chlore.
7. Composition pharmaceutique agissant comme inhibiteur des phosphodiestérases du groupe 4, contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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