CN100343257C - 治疗固有活性脱髓鞘炎性病症的ccr1拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有结构式(I)的化合物，其中R1是卤素。本发明还提供了含有此化合物的组合物，以及治疗疾病或者病症的方法，该方法包括将上述一种或者多种化合物给药受试体。公开的化合物具有CCR1拮抗活性。

Description

治疗固有活性脱髓鞘炎性病症的CCR1拮抗剂
相关发明
本申请要求2002年1月13日提交的美国临时申请60/425,947的优先权。上述申请的全部内容通过在此引述合并于本文。
发明背景
化学引诱物细胞因子、或者趋化因子是引发多谱系白细胞(例如T淋巴细胞)募集并活化的一族促炎症反应介质。经过活化后，趋化因子可以从许多种类的组织细胞释放出来。在慢性炎症过程中炎性位点趋化因子的释放介导了效应细胞迁移的进行。趋化因子与第一结构与关，并且含有构成二硫键的四个保守半胱氨酸。趋化因子家族包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子)和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前两个保守半胱氨酸由插入的残基分开，或者彼此相邻(Baggiolini M和Dahinden C.A《当代免疫学》1994年第15期第127-133页)。
趋化因子受体是G蛋白—结合受体(GPCR)总科的成员，该成员共享反映常规信号传递作用机理的结构特征(Gerard C和Gerard N.P，《免疫学年鉴》1994年第12期第775-808页；GerardC和Gerard N.P，《免疫学当代观点》1994年第6期第140-145页)。保守特征包括跨细胞膜的七个疏水性区域结构，这七个疏水性区域结构是由疏水性细胞外和细胞内环相连接。伴随着疏水性区域呈现更多样化，大部分主要序列的同源性出现在疏水性跨膜区域上。对应经克隆并表达的C-C趋化因子的第一受体结合了趋化因子MIP-1α和RANTES。相应地，这种MIP-1α/RANTES受体被命名为C-C趋化因子受体1(也称为CCR-1或者CKR-1；Neote K等人，《细胞》1993年第72期第415-425页；Horuk R等人，1994年3月26日提交的WO94/11504；Gao J-I等人，期刊《医药学》1993年第177期第1421-1427页)。CCR1还与如下趋化因子相结合：CCL2(MCP-1)、CCL4(MIP-1β)、CCL7(MCP-3)、CCL8(MCP-2)、CCL13(MCP-4)、CCL14(HCC-1)、CCL15(Lkn-1)、CCL23(MPIF-1)。(Murphy P.M等人，医药学国际联盟，《医药学回顾》2000年第52期第145-176页，第XXII章趋化因子受体的命名)。由于慢性炎性疾病是以T细胞和单核细胞破坏性侵入为特征的(参见例如，Schall T等人，《自然)》1990年第347期第669-671页)，所以趋化因子(RANTES和MIP-1α)诱导单核细胞直接迁移并且生成循环T细胞记忆群体的能力说明，趋化因子及其受体在慢性炎性疾病中起到重要作用。
在C-C趋化因子受体(例如CCR1，其中包括RANTES和MIP-1α)与其配体之间相互作用的小分子拮抗剂可以提供用于抑制由受体配体相互作用引发的致病过程的化合物。
发明概述
本发明涉及具有下列结构式的化合物或者其药用可接受盐，其中R1是卤素。
Figure C20038010868600081
本发明还涉及一种治疗以致病白细胞募集、致病白细胞活化、或者致病白细胞募集与活化为特征疾病的方法。该方法包括将有效用量的文中所述化合物给药受试体。
本发明还涉及含有文中所述化合物与药用可接受载体或者赋形剂的组合物。
本发明还涉及文中所述化合物在治疗(包括缓解、治愈和预防疗法)或者诊断中的应用，还涉及此化合物在制备治疗文中所述特殊疾病或者症状的药物中的应用(例如，炎性关节炎(例如类风湿关节炎)、炎性脱髓鞘疾病(多发性硬化症))。
发明详述
本发明涉及作为C-C趋化因子受体1(CCR1)拮抗剂的化合物，含有上述化合物的组合物，治疗疾病或者病症的方法，该方法包括将一种或者多种上述化合物给药。拮抗化合物可以抑制配体(例如趋化因子配体，例如CCL2(MCP-1)、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP-3)、CCL-8(MCP-2)、CCL13(MCP-4)、CCL14(HCC-1)、CCL-15(Lkn-1)、CCL23(MPIF-1))与CCR1的结合。相应地，还可以抑制(全部或者部分减少或者抑制)由趋化因子与CCR1结合介导的过程或者细胞响应，其中包括白细胞迁移、整联蛋白活化、细胞内自由钙浓度[Ca++]瞬间增长、和/或促炎症反应介质的颗粒释放。
此化合物或者其药用可接受盐具有下列结构式：
Figure C20038010868600101
其中R1是卤素。优选的是，卤素选自氯、溴和氟。更优选的是，卤素是氯。
如文中所述，结构式(I)和结构式(Ia)的化合物可以制备成消旋体或者基本上纯态的对映体(＞99％对映体过量)。使用(R)，(S)Cahn-Ingold-Prelog方法，确定结构式(I)和结构式(Ia)化合物的光学配置(参见J.March，《高等有机化学》第4版，Wiley Interscience，New York，第109-111页(1992))。
在优选的具体实施方式中，结构式(I)化合物是(S)—对映体或者其药用可接受盐，并具有如下结构：
其中R1是卤素。
在特别优选的具体实施方式中，化合物是结构式II的化合物，其中R1是氯。
在另一优选的具体实施方式中，结构式(Ia)的化合物是(S)-对映体或者其药用可接受盐，并具有下列结构：
其中R1是卤素。
在特别优选的具体实施方式中，化合物是结构式IIa的化合物，其中R1是氯。
采用任何适当方法，可以制备本发明的(S)-和(R)-对映体。例如，采用手性色谱法或者重结晶法，可以从消旋体解析对映体。优选的是，通过文中所述的立体合成制备(S)-和/或(R)-对映体。
根据显示化合物结构式的常规方法，文中所述化合物的末端甲基基团可以表现为在其末端带有或者不带有“CH3”的直线：
Figure C20038010868600112
可以获得E-和Z-构象异构体的文中所述化合物。特别指出的是，本发明包括连接三环部分与分子剩余部分双键E-构象和Z-构象化合物，以及使用E-构象、Z-构象化合物及其混合物治疗受试体的方法。相应地，在文中所用的结构式中，符号：
Figure C20038010868600121
代表了E-构象与Z-构象。一种构象可以比另一种构象具有更强的活性。优选的是，吡啶环和哌啶环是如式(II)和式(IIa)所示的顺式构象。
本发明包括所述化合物的所有异构形式与消旋混合物，以及使用纯态异构体及其混合物(包括消旋混合物)治疗受试体的方法。
采用中性化合物、盐、酯、胺和/或前体药物的形式，可以制备并给药文中所述化合物。如文中所用，“药用或者药理可接受盐、酯、胺、和前体药物”指的是，在未产生不适当的毒性、刺激、过敏响应等条件下，适合与受试体组织接触的、匹配有合理收益与风险比率的、可有效使用的、本发明化合物的盐(例如羧酸盐、氨基酸盐)、酯、胺、前体药物，如果可能还包括本发明化合物的两性离子形式。
本文所述化合物的药用或者药理可接受酸式盐包括来源于无毒无机酸的盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等，以及来源于无毒有机酸的盐，例如脂肪族的单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。此类酸式盐包括，例如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、氧杂盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐。还可以使用氨基酸盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(参见，例如Berge S.M等人，“药用盐”，期刊《配药科学》1977年第66期第1页)。
采用适当的方法，可以制备含有碱基团(例如胺)的化合物酸式盐。例如，通过以常规方式将游离碱形式化合物与足量所需酸相接触生成盐，可以制备上述的酸式盐。通过将化合物的盐形式与一种碱相接触，再以常规方法离析游离碱，可以重新获得化合物的游离碱形式。在某些物理特性方面，例如极性溶剂中的溶解度，化合物的游离碱形式可以稍微不同与其盐形式。
可以形成含有适当金属或者胺(例如，碱金属和碱土金属或者有机胺)的药用或者生理可接受碱式盐。在碱式盐中适用为阳离子的金属实例包括钠、钾、镁、钙等。在碱式盐中适用为阳离子的胺包括N，N’-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因(参见例如，Berge S.M等人，“药用盐”期刊《配药科学》1977年第66期第1页)。
采用适当的方法，可以制备含有酸基团(例如羧酸)的化合物碱式盐。例如，以常规方式将游离酸形式化合物与足量所需碱相接触生成盐。通过将化合物盐形式与一种适当的酸相接触，再以常规方式离析游离酸，可以重新获得化合物的游离酸形式。在某些物理特性方面，例如极性溶剂中的溶解度，化合物的游离酸形式可以稍微不同与其碱式盐形式。
名词“前体药物”指的是，通过新陈代谢过程或者其它过程，在生命体内(例如，给药动物后)转化生成上式化合物的化合物，例如通过在血液中水解。详细论述提供在《A.C.S.专题论文集系列》第14卷“作为新型传输系统的前体药物”，T.Higuchi和V.Stella；《药物设计中的生物可逆载体》，Edward B.Roche编辑，美国药学联盟和Pergamon Press，1987，上述两篇文献通过在此引述合并于本文。适合的前体药物包括文中所述化合物的药用或者生理可接受的酯和胺。本发明化合物药用或者生理可接受酯的实例包括C1-C6烷基酯。在某些具体实施方式中，烷基酯的烷基基团是直链的、或者带有支链的C1-C6烷基基团。可接受的烷基酯还包括C5-C7环烷基酯和芳烷基酯，例如不限于此地包括苯甲基。优选的是C1-C4酯。采用任何适当方法，可以制备本发明化合物的酯。
本发明化合物药用或者生理可接受胺的实例包括来源于氨、C1-C6烷基的伯胺、C1-C6二烷基仲胺的胺类，其中烷基基团是直链烷基、或者带有支链的烷基。在仲胺的情况下，此胺还可以是含有一个氮原子的五或者六员杂环的形式。优选的是来源于氨、C1-C3烷基的伯胺、C1-C2二烷基仲胺的胺类。采用任何适当方法，可以制备本发明化合物的胺。
组合物
本发明还涉及含有文中所述一种或者多种化合物的药用和/或生理组合物。配置此类组合物，可以通过任何所需线路给药，例如口服给药、局部给药、吸入给药(例如，支气管内给药、鼻内给药、口腔吸入给药、或者鼻内滴剂给药)、直肠给药、经皮给药、或者非肠道给药。通常，此组合物含有作为活性成分的本发明化合物(即，一种或者多种化合物)、(一种或者多种)适合的载体、稀释剂、赋形剂、辅助剂和/或防腐剂。根据所选的给药线路(例如溶液、乳化液、胶囊)给药化合物的配方各不相同。可以使用标准的药用配方技术(通常参见，《雷明顿药用科学》第18版，Mack Publishing(1990)；Baker等人，《生物活性剂的控制释放》，John Wiley and sons(1986)，上述两篇文献的全部内容通过在此引述合并于本文)。
可以使用各种抗菌剂和/或抗真菌剂，控制组合物中微生物的存在，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、醇类(例如苯酚、苯甲基醇)、山梨醇等。还可以包括等渗试剂，例如糖、氯化钠等。
适合非肠道注射的组合物可以含有生理可接受的无菌水溶液或者非水溶液、分散液、悬浮液、或者乳化液，以及用于重新加入无菌可注射溶液或者分散液的无菌粉末。适合的水性或者非水性载体、稀释液、溶剂、赋形剂或者载体的实例包括生理盐水、磷酸缓冲盐水、Hank溶液、Ringer乳酸溶液等，乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、蔬菜油(例如橄榄油)，可注射的有机酯，例如油酸乙酯，或者上述任何适合的混合物。可以调节流动性，例如通过使用涂层，例如卵磷脂，在分散剂的情况下通过保持所需颗粒的尺寸，并且可以利用表面活性剂。当需要延长可注射药用组合物的吸收时，组合物还可以含有延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和凝胶。
口服给药的固体药剂形式包括，例如胶囊、片剂、丸剂、粉剂、粒剂。在此类药剂形式中，活性成分(即一种或者多种本发明的化合物)可以与一种或者多种载体或者赋形剂相混合，例如柠檬酸钠或者磷酸二钙；(a)填充剂或者补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸、聚乙二醇等；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖、阿拉伯胶；(c)稀释剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或者木薯淀粉、海藻酸、某种复合的硅酸盐、碳酸钠；(e)溶解缓释剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土、膨润土；(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体的聚乙二醇、硫酸月桂基钠、或者其混合物。固体组合物，例如口服给药的固体组合物，还可以含有缓冲剂。如果需要，此类组合物或者与文中所述相似的组合物可以软填充或者硬填充胶囊形式使用。
可以制备带有包衣和包壳(例如，肠溶衣或者其它适合的包衣或者包壳)的固体药剂形式，例如片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粒剂。许多此类的包衣和/或包壳在本领域中众所周知，可以含有乳浊剂，还可以由以延迟方式在肠道特定部分释放活性化合物的组合物构成。应用的灌封组合物的实例是聚合物质和石蜡。还可以以微胶囊形式使用活性化合物，例如如果适合，还可以含有一种或者多种上文所述的载体或者赋形剂。
口服给药的液体药剂形式包括药用可接受乳浊剂、溶剂、悬浊剂、糖浆剂、酏剂。除了活性化合物外，液体药剂形式可以含有适合的载体或者赋形剂，例如水或者其它溶剂；加溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类，特别是，棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻子油、麻油、甘油；四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯，或者上述物质的混合物等。如果需要，此组合物还可以含有湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和/或芳香剂。悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、彭润土、琼脂、黄蓍胶等。如果需要，可以使用悬浮剂的混合物。通过将本发明一种或者多种化合物与适合的非刺激性赋形剂、或者载体相混合，可以制备栓剂(例如，直肠给药或者阴道给药)，例如可可油、聚乙二醇、或者栓蜡，该栓腊在室温下是固态，但是在体温下是液态，并且在直肠或者阴道内熔化，因此释放出活性成分。
局部给药的药剂形式包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。在适当条件(例如无菌条件)下可以将活性成分与生理可接受的载体、或者任何所需的防腐剂、缓冲剂、或者抛射剂相混合。例如，使用适当的载体或者赋形剂，还可以制备眼科配方、眼软膏、粉剂、溶剂。对于吸入给药，此组合物可以溶解并装入适合给药的配合器中(例如，喷雾器、雾化器、或者加压气溶胶配合器)。
在组合物中活性成分(一种或者多种本发明化合物)的用量范围在大约0.1-99.9重量％。优选的是，活性成分的用量范围在大约10-90重量％，或者20-80重量％。单位剂量的制剂可以含有大约1-1000毫克的活性成分，优选的是大约10-100毫克活性成分。如果需要，此组合物还可以含有其它配伍的治疗剂，例如茶碱、β-肾上腺素支气管扩张药、皮质醇、抗组胺剂、抗过敏剂、免疫抑制剂(例如，环孢酶素A、FK-506、强的松、甲基氢化泼尼松)、激素(例如，促肾上腺皮质激素(ACTH))、细胞因子(例如，干扰素(例如，IFNβ-1a、IFNβ-1b))等。
在一具体实施方式中，此组合物含有(S)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸和生理可接受载体或者赋形剂。在另一具体实施方式中，此组合物基本不含有(R)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸(含有至少大约98％或者至少大约99％对映体过量的(S)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸)。
在另一具体实施方式中，此组合物含有(S)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸、(R)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸和生理可接受载体或者赋形剂。在一具体实施方式中，此组合物含有外消旋的5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸。在另一具体实施方式中，(S)—对映异构体与(R)—对映异构体的重量比率是至少大约2∶1、或者大约5∶1、或者大约10∶1、或者大约20∶1、或者大约50∶1。
在一具体实施方式中，此组合物含有(S)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸和生理可接受载体或者赋形剂。在另一具体实施方式中，此组合物基本不含有(R)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸(含有至少大约98％、或者至少大约99％对映体过量的(S)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸)。
在另一具体实施方式中，此组合物含有(S)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸、(R)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸和生理可接受载体或者赋形剂。在一具体实施方式中，此组合物含有外消旋的5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸。在另一具体实施方式中，(S)—对映异构体与(R)—对映异构体的重量比率是至少大约2∶1、或者大约5∶1、或者大约10∶1、或者大约20∶1、或者大约50∶1。
治疗方法
本发明还涉及治疗(例如缓解、治愈、预防)与致病白细胞募集、活化或者募集并活化有关疾病或者病症的方法，其中该疾病或者病症是以趋化因子或者趋化因子受体的功能为介导的。
如文中所用“致病白细胞募集、活化或者募集并活化”指的是，促成待治疗疾病或者病症的症状、过程或者结果的白细胞募集(例如，在炎症或者受伤位置白细胞的积累)和/或活化(例如，白细胞发挥效应器功能的生理状态)。例如，对于身受多发性硬化症折磨的受试体，由于募集和/或活化的T细胞产生了此疾病的脱髓鞘特征，因此中枢神经系统中T细胞的募集和/或活化被称为“致病白细胞的募集、致病白细胞的活化、或者致病白细胞的募集与活化”。相似的是对于身受类风湿性关节炎折磨的受试体，由于募集并活化的T细胞造成了类风湿性关节炎的组织破坏特征，因此关节中T细胞的募集和/或活化被称为“致病白细胞的募集、致病白细胞的活化、或者致病白细胞的募集与活化”。
可以由本发明方法治疗的、以致病白细胞募集、致病白细胞活化、或者致病白细胞募集并活化为特征的疾病和病症包括，例如以CCL2(MCP-1)、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP-3)、CCL8(MCP-2)、CCL13(MCP-4)、CCL14(HCC-1)、CCL15(Lkn-1)和/或CCL23(MPIF-1)应答细胞(例如，T细胞、单核细胞或者嗜曙红细胞)存在为特征的急性和慢性炎性病症。此类疾病或者病症不限于地包括炎性关节炎(例如类风湿性关节炎)、炎性脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症)、动脉粥样硬化、动脉硬化、再狭窄、局部缺血/再灌注损伤、糖尿病(例如I型糖尿病)、牛皮癣、炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)、对移植物的排斥(急性或者慢性)反应(例如，急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植排斥)、移植物对应宿主的疾病、以及过敏症和哮喘。可以由本发明方法治疗的(包括预防治疗)、与异常白细胞募集和/或活化有关的其它疾病指的是与病毒(例如，人类免疫缺陷病毒(HIV))、细菌或者真菌感染有关的疾病，例如AIDS型脑炎、AIDS型斑丘疹、AIDS型间质性肺炎、AIDS型肠病、AIDS型门静脉肝炎、AIDS型肾小球肾炎。该方法包括将有效用量的文中所述化合物(即一种或者多种化合物)给药受试体。
如文中所用“炎性脱髓鞘疾病”指的是使中枢神经系统组织脱髓鞘为特征的急性和慢性炎性疾病。炎性脱髓鞘疾病可以是急性炎性脱髓鞘疾病，例如急性散布的脑心肌炎、Guillain-Barre综合症、或者急性出血性白质脑炎。在另一具体实施方式中，炎性脱髓鞘疾病可以是慢性炎性脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症、慢性炎性脱髓鞘多发性神经根性神经病。
在优选的具体实施方式中，本发明提供了一种治疗多发性硬化症的方法，其中包括将有效用量的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)化合物给药受试体。多发性硬化症的表现形式多变，并且其临床发病病程可以分为四种类别：复法性缓解、第一级递增、第二级递增和递增性复发。本发明方法可以用于治疗表现为每个公认临床发病病程的多发性硬化症。相应地，本发明化合物可以给药处于递增病程的受试体，从而延缓或者抑制神经损伤的发展。本发明化合物还可以给药患有复法性缓解、第二级递增或者递增性复发、多发性硬化症的受试体，从而避免复发(例如急性发作)。例如，本发明化合物可以给药处于复发阶段的递增性复发多发性硬化症受试体，从而抑制或者延缓复发。
如文中所用“炎性关节炎”指的是免疫系统造成或者加剧关节内部炎症的关节病症，包括类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎和脊椎关节病，例如强直性脊柱炎、反应性关节炎、莱特尔氏综合症、牛皮癣性关节炎、牛皮癣性脊椎炎、肠病性关节炎、肠病性脊椎炎、青少年发病的脊椎关节病和未分化的脊椎关节病。通常，炎性关节炎是以白细胞侵入关节组织和/或滑液为特征的。
在另一优选具体实施方式中，本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中包括将有效用量的式(I)、(Ia)、(II)或者(IIa)化合物给药受试体。
“受试体”优选的是鸟或者哺乳动物，例如人(智人人类)，但是也可以是需要兽医治疗的动物，例如家养动物(例如狗、猫等)，家畜(例如，奶牛、绵羊、家禽、猪、马等)，和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
化合物的“有效用量”指的是，抑制趋化因子与受体结合的用量，由此对于患有与致病白细胞募集、致病白细胞活化、或者致病白细胞募集并活化相关疾病的受试体抑制了结合介导的一种或者多种过程。此类过程的实例包括白细胞迁移、整联蛋白活化、细胞内游离钙浓度[Ca2+]瞬间增长、促炎症反应介质的颗粒释放。化合物的“有效用量”可以实现所需的治疗和/或预防效果，例如抑制或者减轻与致病白细胞募集、致病白细胞活化、或者致病白细胞募集并活化有关病症症状的用量。
给药个体的化合物用量取决于疾病的类型与严重程度、以及个体的特征，例如健康状况、年龄、性别、体重、耐药性。用药量还取决于疾病的类型、程度与严重性。基于上述和其它因素，熟练的技术人员可以确定适当的剂量。趋化因子受体功能的拮抗剂还可以结合一种或者多种其它治疗剂共同给药，例如茶碱、β-肾上腺素支气管扩张药、皮质醇、抗组胺剂、抗过敏剂、免疫抑制剂(例如，环孢酶素A、FK-506、强的松、甲基氢化泼尼松)、激素(例如，促肾上腺皮质激素(ACTH))、细胞因子(例如，干扰素(例如，IFNβ-1a、IFNβ-1b))等。
当本发明化合物与另一种治疗剂结合给药时，化合物与治疗剂可以获得重叠药用活性的方式给药，例如同时给药或者顺序给药。
本发明化合物可以任何适当线路给药，其中包括例如胶囊、悬液、或者片剂的口服给药，或者非肠道给药。非肠道给药可以包括，例如系统给药，例如肌肉内注射、静脉内注射、皮下注射、或者腹膜内注射。基于待治疗的疾病或者症状，本发明化合物还可以口服给药(例如膳食给药)、经皮给药、局部给药、吸入给药(例如，支气管内给药、鼻内给药、口腔吸入给药、或者鼻内滴剂给药)、或者直肠给药。优选的给药方式是口服给药或者非肠道给药。本发明化合物可以作为药用或者生理组合物的一部分给药个体。
采用适当的分析方法可以测定本发明化合物的活性，例如受体结合分析法、或者趋化性分析法。例如如实施例所述，利用THP-1细胞膜已经识别出MIP-1α结合的小分子拮抗剂。具体地讲，高通过率的受体结合分析法可以监控与THP-1细胞膜结合的125I-MIP-1α，用于识别阻挡MIP-1α结合的小分子拮抗剂。利用其抑制由细胞因子(例如CCL2(MCP-1)、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP-3)、CCL-8(MCP-2)、CCL13(MCP-4)、CCL14(HCC-1)、CCL-15(Lkn-1)、CCL23(MPIF-1))与其受体(CCR-1)结合引发活化步骤(例如趋化性、整联蛋白活化、颗粒介质释放)的能力，还可以鉴别出本发明化合物。利用其阻断由例如HL-60细胞、T细胞、周围血液单核细胞、或者嗜曙红细胞趋化性引发细胞因子(例如CCL2(MCP-1)、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP-3)、CCL-8(MCP-2)、CCL13(MCP-4)、CCL14(HCC-1)、CCL-15(Lkn-1)、CCL23(MPIF-1))的能力，也可以识别出本发明化合物。
实施例
                        方案1
                    方案2
Figure C20038010868600241
                    实施例1
Figure C20038010868600251
(S)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸
步骤1：3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向配有磁力搅拌器、冷凝器、大型10℃水浴的干燥、2升双颈圆底烧瓶加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(125克，628毫摩尔)和无水四氢呋喃(1升)。然后，将甲基碘(85毫升，1365毫摩尔)加入所得的黄色溶液。接着，在30分钟内分批加入丁醇钠(150克，1560毫摩尔)。特别在加入丁醇钠的开始，检测放热量。随后，将反应混合物加热至轻度回流，并且以加入碱的速度控制回流速度。另外再搅拌混合物30分钟。在真空条件下去除溶剂。然后，使用氯化铵/水(500毫升)处理油基剩余物，再用乙醚(3×200毫升)提纯。接着，使用盐水清洗合并的有机物，经硫酸钠干燥后，以凝胶短塞过滤。在真空条件下去除溶剂，所得的黄色油状物已经开始结晶。在高真空度的条件下放置过夜。接着，将混合物放入己烷(50-100毫升)生成淤浆，再使用超声波处理1分钟。过滤收集黄色固体，再用己烷(100毫升)清洗。生成了黄色固体状的第一批3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参见，Vice.S等人，期刊《有机化学》2001年第66期第2487-2492页，(37)制备)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.13(s，6H)，1.49(s，9H)，2.49(t，2H)，3.43(br s，2H)，3.73(t，2H)
步骤2：4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2升双颈圆底烧瓶装配两个125毫升的滴液漏斗和搅拌棒。在干燥的氮气条件下火焰干燥上述系统。然后，将四氢呋喃(700毫升)、4-溴-氯苯(33.7克，176毫摩尔，2.5当量)装入烧瓶。在干冰/丙酮域中将所得的溶液冷却至-78℃。通过套管向一个滴液漏斗加入丁基锂(在己烷中2.5M，70毫升，175毫摩尔，2.5当量)。在1个小时内向冷冻的四氢呋喃溶液缓慢加入丁基锂溶液。再搅拌持续0.5小时，获得白色悬液。制备含有3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.0克，70.5毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(100毫升)溶液，在1.75小时内通过第二滴液漏斗加入反应混合物中。在-78℃下搅拌所得混合物2个小时，在此时间内由TLC分析测定反应基本完成。接着，加入饱和的氯化铵水溶液(150毫升)，再将反应物加热至室温。然后，加入150毫升水，再使用乙酸乙酯(2+1升)提取所得的混合物。随后，使用水、盐水清洗合并的提取物，经硫酸镁干燥后，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯研磨固体剩余物，再过滤。然后，浓缩上清液，再使用乙醚研磨。接着，使用乙醚/石油醚研磨所得的上清液。合并所得的固体，获得乳白色固体状的4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.82(s，6H)，1.34-1.44(m，2H)，1.49(s，9H)，2.67(ddd，1H)，3.10-3.70(m，3H)，4.00-4.30(m，1H)，7.31(d，2H)，7.39(d，2H)
步骤3：4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇
在1.25小时内，向含有4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.42克，30.7毫摩尔)的二氯甲烷冷冻(0℃)溶液(300毫升)缓慢加入三氟乙酸(60毫升)。在0℃下另搅拌所得的黄色溶液1.5小时。在减压条件下浓缩上述混合物，然后将剩余物溶解于1.2升乙酸乙酯，再使用氢氧化钠(1N，150毫升)水溶液清洗。另使用200毫升乙酸乙酯提取水层，随后，使用盐水清洗合并的提取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。最后，使用乙醚研磨所得的固体剩余物，获得乳白色固体状的4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.73(s，3H)，0.85(s，3H)，1.42(ddd，1H)，2.36(d，1H)，2.61(ddd，1H)，2.91(br dd，1H)，3.08-3.19(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44-7.50(m，2H)
MS m/z：240(M+1)
步骤4：(S)-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇
给目视清洁的5升三颈瓶配备顶部搅拌器，再使用氮气冲刷20分钟。向烧瓶中加入外消旋的4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(202克，843毫摩尔)、L-(+)-酒石酸(114克，759毫摩尔)、4040毫升丁酮与水比率为9∶1的混合物。在45分钟内分批加入202毫升水(丁酮与水比率为6∶1)，从而完全溶解固体混合物。接着，另持续回流45分钟，然后，关闭热源使烧瓶缓慢冷却至室温，并放置过夜。在抽吸过滤条件下去除固体，接着，在真空条件下干燥大约3天，得到做为L-(+)酒石酸盐的对映体，然后，将产物分配到1M氢氧化钠和二氯甲烷之间(经过盐水清洗和硫酸钠干燥)，获得游离碱。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.73(s，3H)，0.85(s，3H)，1.42(ddd，1H)，2.36(d，1H)，2.61(ddd，1H)，2.91(br dd，1H)，3.08-3.19(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44-7.50(m，2H)
MS m/z：240(M+1)
步骤5：5-环丙基-5，11-二氢[1]苯并塞平[2，3-b]吡啶-5-醇
给干燥的2升三颈圆底烧瓶配备磁力搅拌棒、玻璃塞、橡胶隔片、和氩气入口。在氩气条件下，向烧瓶加入50.0克5，11-二氢[1]苯并塞平[3，4-b]吡啶-5-酮(由Inoue等人的方法制备，《(合成》1997年第一期第113-116页，(0.24摩尔))、500毫升干燥的四氢呋喃，接着，使用冰域冷却烧瓶。在5分钟内通过注射加入新鲜制备的溴化环丙基镁四氢呋喃溶液(从环丙基溴(0.41摩尔)制备出50.0克溴化环丙基镁，并且将12.0克镁镟屑(0.49摩尔)放入400毫升干燥的四氢呋喃)。移开冰域，搅拌混合物30分钟。然后，将反应混合物缓慢倒入500毫升饱和的氯化铵溶液，两次使用300毫升乙酸乙酯提取混合物，再使用300毫升饱和的氯化钠水溶液清洗合并的有机提取物。接着，使用无水硫酸镁干燥有机溶液，经过过滤并蒸发(抽气真空，ca.30℃)。然后，向剩余固体加入150毫升1∶1(体积比)己烷—乙酸乙酯混合物，获得浅黄固体状的标题化合物。
步骤6：5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢[1]苯并塞平[2，3-b]吡啶
向配有磁力搅拌棒的2升茄型烧瓶加入75.0克5-环丙基-5，11-二氢[1]苯并塞平[2，3-b]吡啶-5-醇(0.30摩尔)和75毫升乙酸。用水(ca.10℃)冷却溶液，在5分钟内加入120毫升47％的氢溴酸水溶液。接着，将反应物加热至60℃，搅拌1小时后，蒸发(抽气真空，ca.50℃)至200毫升。然后，将反应混合物倒入1500毫升饱和的碳酸氢钠水溶液，接着，两次使用800毫升乙酸乙酯提取混合物，随后，使用500毫升饱和的氯化钠溶液清洗合并的有机提取物。有机溶液经过无水硫酸镁干燥、过滤并蒸发(抽气真空，ca.30℃)。然后，使用5∶1-4∶1(体积/体积)己烷—乙酸乙酯混合物洗脱，在500克硅胶60上色谱分离油状剩余物。蒸发洗脱物，获得浅黄色油状标题化合物。
步骤7：7-乙酰基-5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢[1]苯并塞平[2，3-b]吡啶
给干燥的3升三颈圆底烧瓶配备磁力搅拌棒、玻璃塞、橡胶隔片、和氩气入口。在氩气条件下，向烧瓶加入94.0克5-(3-溴亚丙基)-5，11-二氢[1]苯并塞平[2，3-b]吡啶(0.30摩尔)、900毫升干燥的二氯甲烷，接着，使用冰域冷却烧瓶。向溶液缓慢加入78.5克氯化铝(0.83摩尔)，随后加入17.8毫升乙酰氯(0.25摩尔)，接着，在0℃下搅拌混合物1小时。然后，将反应混合物缓慢倒入1500克冰中，并分离各层。接着，三次使用400毫升乙酸乙酯提取水层。将有机提取物与二氯甲烷层合并，再使用1升饱和的碳酸氢钠水溶液和1升饱和的氯化钠水溶液连续清洗上述的合并物。接着，使用无水硫酸镁干燥有机溶液，经过过滤并蒸发(抽气真空，ca.30℃)。然后，使用5∶1-4∶1(体积/体积)己烷—乙酸乙酯混合物洗脱，在800克硅胶60上色谱分离油状剩余物。蒸发洗脱物，获得浅黄色固体状的标题化合物。
步骤8：(S)-1-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-某基)-乙酮
向含有(S)-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(5.50克，22.94毫摩尔)的乙腈(200毫升)和水(50毫升)的悬液加入碳酸钾(7.17克，51.9毫摩尔)，随后，加入固体1-[5-(3-溴-亚丙基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-某基]-乙酮(6.30克，17.3毫摩尔)。在室温下搅拌异质混合物4小时，然后加热至50℃，再搅拌13个小时。接着，将混合物冷却至室温，在减压条件下去除乙腈。最后，使用硅凝胶色谱法(3∶1的乙酸乙酯与己烷)提纯粗制剩余物，获得乳白色固体状的(S)-1-(5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-某基)-乙酮。
1H-NMR(CDCL3)δ：0.6-0.9(6H，d)，1.2-1.6(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.55(3H，s)，2.8(2H，d)，5.3(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.85(1H，d)，7.27-7.4(6H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.0(1H，d)，8.5(1H，d)
MS m/z：517(M+1)
步骤9
向25毫升圆底烧瓶加入步骤8的产物(500毫克、0.969毫摩尔)、次氯酸钠(4％有效的氯，3.6毫摩尔)、DME(10体积，5毫升)，并在室温下搅拌过夜。经过12小时后，加入硫酸氢钠饱和水溶液(5毫升)，再使用乙酸乙酯(4×5毫升)提取；合并有机层，在经过硫酸钠干燥，过滤，并在减压条件下蒸发，获得500毫克黄色固体(96％产率)。将固体溶解在水(20体积，10毫升)中，再由乙酸酸化为PH值6.15。基于酸化处理，沉淀出奶油色固体；过滤固体并放置在真空炉中大约2天，获得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.75(s，3H)，0.86(s，3H)，1.63(d，1H)，2.49-2.66(m，2H)，2.70-2.89(m，2H)，2.99-3.23(m，5H)，5.10-5.50(brs，2H)，6.15(t，1H)，6.75(d，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.71-7.81(m，2H)，7.98(d，1H)，8.45(d，1H)
MS m/z：519(M+1)
                     实施例2
(R)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸
第一部分：(R)-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇
将外消旋的4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇(0.500克，2.086毫摩尔)溶解于最低热的异丙醇(5毫升)。通过棉花塞过滤热溶液，并转移到含有(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.484克，2.086毫摩尔)的异丙醇溶液(3毫升)。强力搅拌上述混合物若干分钟，在此期间生成稠密的沉淀物，然后，放置0.25小时冷却至室温。通过抽吸过滤去除固体，并在真空下干燥。接着，将干燥的盐溶解于热异丙醇(50毫升)，再通过棉花塞过滤，缓慢冷却至室温，再静置过夜。通过抽吸过滤去除冷却生成的固体(95毫克，理论含量19％)，由分析级高压液相色谱法显示出对映异构体的纯态。将上述盐悬浮在乙酸乙酯中，再使用氢氧化钠(1N)中和。最后，使用水和盐水清洗同质有机相，再由硫酸钠干燥，过滤，并干燥获得R-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.73(s，3H)，0.85(s，3H)，1.42(ddd，1H)，2.36(d，1H)，2.61(ddd，1H)，2.91(br dd，1H)，3.08-3.19(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.44-7.50(m，2H)
MS m/z：240(M+1)
第二部分：
除了用(R)-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇替换(S)-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇以外，基本上按照实施例1第5-9步骤所述制备标题化合物。
                      实施例3
Figure C20038010868600321
外消旋5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸
除了用外消旋的4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇替换(S)-4-(4-氯-苯基)-3，3-二甲基-哌啶-4-醇以外，基本上按照实施例1第5-9步骤所述生成外消旋材料。
    实施例4  THP-1细胞膜制备与结合测定
由THP-1细胞(ATCC.#TIB202)制备膜。离心收集细胞，然后，使用PBS(磷酸缓冲盐溶液)清洗两次，再将细胞颗粒冷冻在-70-85℃。以5×107个细胞/毫升浓度在冰冷的溶胞缓冲液中解冻冷冻颗粒，该溶胞缓冲液含有5mM PH值7.5的HEPES(N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙烷-磺酸)溶液，2mM EDTA(乙二胺四醋酸)，每种蛋白酶抑制因子抑酞酶、亮肽酶素、糜蛋白酶抑制素5微克/毫升，100微克/毫升PMSF(苯甲烷磺酰基氟)。上述过程造成了细胞溶解。充分混合悬浮液，使所有的冷冻细胞颗粒再次悬浮起来。在4℃下以400倍重力离心去除细胞核和细胞碎片。接着，将上清液转移到新试管中，在4℃下以25,000倍重力收集膜段片30分钟。抽吸上清液，将颗粒再次悬浮在冷冻缓冲液中，该缓冲液含有10mM PH值7.5的HEPES溶液、300mM蔗糖、每种蛋白酶抑制因子抑酞酶、亮肽酶素、糜蛋白酶抑制素5微克/毫升、100微克/毫升PMSF(大约每108个细胞0.1毫升)。使用微型均浆器溶解所有的凝块，再使用蛋白测定仪(Bio-Rad，Hercules，CA，cat#500-0002)，确定总蛋白浓度。然后，等分膜溶液，在-70--85℃冷冻起来直至使用。
结合分析使用了上述的膜。将膜蛋白(2-20微克总膜蛋白)与0.1-0.2nM 125I-标记的MIP-1α、含有或者不含有未标记的竞争者(MIP-1α)或者各种浓度的化合物共同培养。室温下在60-100微升结合缓冲液中进行结合反应60分钟，该结合缓冲液含有10mM PH值7.2的HEPES溶液、1mM氯化钙、5mM氯化镁、0.5％BSA(牛血清白蛋白)。通过以玻璃纤维过滤器(GF/B或者GF/C，Packard)快速过滤收集膜，终止结合反应。然后，使用大约600微升含有0.5M氯化钠的结合缓冲液清洗过滤器，干燥后，使用闪烁计数器确定结合放射性的数量。测定化合物的活性汇集在下表中。
            实施例5  生命体内效验模型
利用响应MIP-1α的中性白细胞募集动物模型，评价本发明化合物的生物学/药效学活性。在皮内注射鼠类MIP-1α(100皮摩尔/位点)或者磷酸缓冲盐溶液(PBS)以前30分钟，将本发明化合物口服给药雌性的哈脱来豚鼠(剂量范围在大约0.5-5毫克/千克)。5小时后进行皮肤穿孔活组织检测，然后，进行髓过氧化酶(MPO)的测定。将髓过氧化酶的活性作为对应注射位点中性白细胞募集的指标。所得的结果汇集在下表中。
                      实施例6
Figure C20038010868600341
(S)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸
                        实施例7
Figure C20038010868600351
(R)-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸
                        实施例8
外消旋-5-{3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-哌啶-1-某基]-亚丙基}-1-氧代-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-7-羧酸
                        参考实例
Figure C20038010868600353
按照WO01/09138内容所述制备参考实例。
                            表
  实施例   对于125I-MIP-1α与THP-1细胞膜结合的抑制(Ki(nM))   效能：豚鼠中性白细胞募集(ED50(毫克/千克))
  1   2.3   0.12
  2   ＞1000   未确定
  3   3   在2.5毫克/千克条件下99％抑制
  参考实例   7.8   3.6
上表呈现的数据说明，与参考实例结构相关的化合物相比，实施例1和3具有更强的生物利用率和效能。当基于其它G蛋白-结合受体和离子通道分析时，与结构相关的化合物相比，实施例1和3还表现出更强的选择性。
尽管参照本发明的优选具体实施方式，已经特别对本发明进行了展示与说明，但是，本领域技术人员可以理解，在不超出所附权利要求书界定本发明保护范围的条件下，能够在形式与细节上进行各种变化。

Claims (34)

1.具有下列结构式的化合物或者其药用可接受盐：
Figure C2003801086860002C1
其中R1是卤素，
Figure C2003801086860002C2
代表了E-构象或Z-构象。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氯、氟和溴。
3.权利要求2的化合物，其中R1是氯。
4.权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有下列结构或者其药用可接受盐：
Figure C2003801086860002C3
其中R1是卤素。
5.权利要求4的化合物，其中R1选自氯、氟和溴。
6.权利要求5的化合物，其中R1是氯。
7.一种药用组合物，其中包括权利要求1-6中任何一项所述的化合物和药用可接受载体或者赋形剂。
8.权利要求7的药用组合物，其中所述的药用组合物包括权利要求4-6中任何一项所述的化合物。
9.权利要求1-6中任何一项所述的化合物在制备治疗以致病白细胞募集、致病白细胞活化、或者致病白细胞募集与活化为特征疾病的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中权利要求4-6中任何一项所述的化合物被应用。
11.权利要求9或者10的应用，其中所述的疾病选自动脉粥样硬化、动脉硬化、再狭窄、局部缺血/再灌注损伤、糖尿病、牛皮癣、炎性肠疾病、对移植物的排斥反应、移植物对应宿主的疾病、过敏症和哮喘。
12.权利要求9或者10的应用，其中所述的药物用于治疗炎性关节炎。
13.权利要求12的应用，其中所述的炎性关节炎是类风湿性关节炎。
14.权利要求9或者10的应用，其中所述的药物用于治疗炎性脱髓鞘疾病。
15.权利要求14的应用，其中所述的炎性脱髓鞘疾病是多发性硬化症。
16.权利要求1-6中任何一项所述的化合物在制备用于拮抗受试体的C-C趋化因子受体1的药物中的应用。
17.具有下列结构式的化合物或者其药用可接受盐：
Figure C2003801086860004C1
其中R1是卤素，
Figure C2003801086860004C2
代表了E-构象或Z-构象。
18.权利要求17的化合物，其中R1选自由氯、氟和溴所组成的组。
19.权利要求18的化合物，其中R1是氯。
20.权利要求17的化合物，其中所述的化合物具有下列结构或者其药用可接受盐：
Figure C2003801086860004C3
其中R1是卤素。
21.权利要求20的化合物，其中R1选自由氯、氟和溴所组成的组。
22.权利要求21的化合物，其中R1是氯。
23.一种药用组合物，其中包括权利要求17-22中任何一项的化合物和药用可接受载体或者赋形剂。
24.权利要求23的药用组合物，其中所述的药用组合物包括权利要求20-22中任何一项所述的化合物。
25.权利要求17-22中任何一项的化合物在制备治疗以致病白细胞募集、致病白细胞活化、或者致病白细胞募集与活化为特征疾病的药物中的应用。
26.权利要求25的应用，其中权利要求20-22中任何一项的化合物被应用。
27.权利要求25或26的应用，其中所述的疾病选自动脉粥样硬化、动脉硬化、再狭窄、局部缺血/再灌注损伤、糖尿病、牛皮癣、炎性肠疾病、对移植物的排斥反应、移植物对应宿主的疾病、过敏症和哮喘。
28.权利要求25或26的应用，其中所述的药物用于治疗炎性关节炎。
29.权利要求28的应用，其中所述的炎性关节炎是类风湿性关节炎。
30.权利要求25或26的应用，其中所述的药物用于治疗炎性脱髓鞘疾病。
31.权利要求30的应用，其中所述的炎性脱髓鞘疾病是多发性硬化症。
32.权利要求17-22中所述的任何一项化合物在制备用于拮抗受试体C-C趋化因子受体1的药物中的应用。
33.权利要求1-6中任何一项所述的化合物在制备用于治疗类风湿关节炎或多发性硬化症的药物中的应用。
34.权利要求17-22中任何一项所述的化合物在制备用于治疗类风湿关节炎或多发性硬化症的药物中的应用。
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