CN100381048C - 评价和保存溶液 - Google Patents
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Abstract
描述了一种用于人和动物器官、组织或它们的部分的评价和保存溶液,其中它包含浓度为55-105g/L的血清白蛋白;浓度为1-55g/L重量的清除剂和涂敷化合物,优选右旋糖酐化合物及其具有基本上相同结构的衍生物;以及在生理学上可接受的介质中的生理血清浓度的盐和营养物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2001年3月30日申请的美国临时申请60/279 725和2000年11月3日申请的瑞典专利申请0004032-9的优先权,本文引用所有这些文献作为参考。
发明领域
本发明涉及一种用于移植的人和动物器官和组织和它们的部分的评价和保存的溶液,一种用于在移植前评价这种器官和组织和它们的部分的方法和一种用于从无心跳供体上取出的方法。
背景技术
在当今的临床器官移植中,肾、肝、心脏和肺是常移植的器官。但胰腺的移植比较少见,而小肠和其它器官的移植处在实验阶段。对于肾、肝、心脏和肺的保存,黄金标准是冷局部缺血保存。这意味着用冷保存溶液灌注待保存的器官,然后将该器官浸泡在相同的冷溶液中直至其被移植。目前采用的最常见的器官保存溶液是威斯康星大学的溶液(UW)。对于肾和肝的保存,UW是最常用的保存溶液。即使对于心脏,它也被越来越多地使用;但对于心脏,不同改良的St Thomas溶液仍是最常见的溶液。在近几年中用于心脏保存的新溶液为Celsior,它是一种与UW非常类似的溶液,但钾浓度低得多。对于肺,Euro-Collins溶液仍是最常用的溶液,但Perfadex被越来越多地使用。这些溶液的共同之处是前述,即用冷溶液灌注器官,然后将其浸泡在相同的冷溶液中。对于肾和肝,临床上实现至多24小时的良好的保存;对于肺,大部分的移植外科医生接受6小时的冷局部缺血时间;而对于心脏接受4小时的冷局部缺血时间。迄今从所谓的脑死亡但有心跳的供体中或在死亡后数分钟内从无心跳的人中获得待移植的器官,其中存在从另一名家属中紧急获取并认可用于实施的可能性;这些情况是稀少的并且不能解决供体器官不足的问题。这对于肝和肾也是可被接受的。但是,如果从无心跳的供体中捐赠器官是一个受控的临床过程的话,则需要用于来自无心跳供体的器官的评价和保存溶液,但目前尚未生产出令人满意的用于此目的的溶液。如果能够解决缺少这种类型的方便的溶液的问题,则可以获得大量的器官用于移植并可以基本上消除缺少器官的问题。在全世界濒临死亡或患病的成千上万人迫切需要移植的器官。目前用于冷局部缺血保存的溶液都不能用作来自无心跳供体的器官的评价溶液。威斯康星大学的溶液和Euro-Collins溶液具有一定的细胞内钾含量,这导致正常温度下的血管痉挛,而St Thomas和Celsior也如此,只不过程度不同。Perfadex是一种低钾-右旋糖酐溶液并可以与红细胞混合后使用,不具有灌注肺所需的膨胀压,例如不发生肺水肿。
发明目的
本发明的目的是解决上述缺少溶液的问题,从而使人和动物器官、组织和它们的部分的移植,特别是来自无心跳供体的移植成为可能。
通过组合属于以介绍方式描述的类型并在独立权利要求的特征部分定义的评价和保存溶液实现此目的。在独立权利要求中定义了本发明的优选的实施方案。
本发明还涉及一种包含该评价和保存溶液与红细胞的备用混合溶液。
本发明还涉及一种用于在移植前评价人和动物器官、组织和它们的部分的方法和一种用于从无心跳的供体中取出的方法。
本发明还涉及上述的评价和保存溶液用于在移植前评价和保存器官、组织和它们的部分的方法。
附图的说明
图1图示了评价和保存溶液的肺灌注试验,关于此试验和附图的评价和保存溶液简称评价溶液,所述溶液缺少右旋糖酐40和血清白蛋白,该图表示为肺的重量增加(以kg表示)与时间的函数。
图2图示了含有50g/L右旋糖酐40,但不含人血清白蛋白的评价溶液的肺灌注试验,表示为肺的重量增加(以kg表示)与时间的函数。
图3图示了含有70g/L人血清白蛋白,但不含右旋糖酐40的评价溶液的肺灌注试验,表示为肺的重量增加(以kg表示)与时间的函数。
图4图示了含有35g/L人血清白蛋白和25g/L右旋糖酐40的评价溶液的肺灌注试验,表示为肺的重量增加(以kg表示)与时间的函数。
图5图示了含有70g/L人血清白蛋白和5g/L右旋糖酐40的评价溶液的肺灌注试验,表示为肺的重量增加(以kg表示)与时间的函数。
发明概述
在广泛地研究和实验之后,本发明者推定为了能够在正常温度下灌注来自无心跳供体的器官并对其进行评价,所用的溶液必须具有生理膨胀压,否则将发生水肿。这些溶液中的缓冲剂和电解质浓度必须类似于血浆中的浓度,并与红细胞相容。(由于热局部缺血,37℃下的无氧合红细胞的灌注将破坏器官)。而且,该溶液还应该包含打开毛细血管微循环的化合物。而且,本发明者已认识到需要存在涂敷内皮、清除不期望的物质并具有解毒活性的化合物。另一个需要是该溶液在器官或组织灌注/评价步骤之后能够用作令人满意的保存溶液,从而使其能够在评价之后用于冷局部缺血保存,如果那是将器官转移到受体的最实际的方法的活。
人和动物的器官、组织和其部分的评价和保存溶液同时包含浓度为55-105g/L的血清白蛋白,浓度为优选1-55g/L清除剂和涂敷化合物,优选右旋糖酐分子及其衍生物;和在生理学上可接受的介质中的生理血清浓度的盐和营养物。优选根据本发明的评价和保存溶液包含65-85g/L,最优选大约75g/L的人血清白蛋白。
优选根据本发明的评价和保存溶液包含浓度为2-20g/L,最优选5g/L的右旋糖酐化合物,且最优选右旋糖酐40。可商购得到的有用的右旋糖酐分子的其它实例为右旋糖酐60和右旋糖酐70。
根据本发明的溶液中所含的盐包括钠、钾、钙、镁、磷酸根、碳酸氢根和氯离子;而营养物包括生理学上可接受的糖类,优选葡萄糖,脂肪酸如必需脂肪酸和氨基酸如必需氨基酸。根据本发明的溶液还包含以下成分:血管舒张药,优选罂粟碱;抗生素;纤维蛋白溶解组分,如Actilyse(还称为“altepas”(人组织纤溶酶原活化剂))和血小板受体阻滞剂如Reopro(还称为“abciximab”)。对于长期灌注,根据本发明的溶液可以包含生理浓度的激素如甲状腺素(tyroxin)/三碘甲腺原氨酸、胰岛素、可的松、生长激素和合成代谢类固醇。
在即将灌注的步骤之前将血清溶液中的红细胞分别加到上述的本发明的溶液中并混合。该混合溶液(还称为“人工血清溶液”,基于根据本发明的评价和保存溶液和含有红细胞的溶液)将灌注到待评价的器官、组织或它们的部分,并代表本发明的一个实施方案,在下文中称为“根据本发明的备用混合溶液”,或简称“备用溶液”。
根据本发明的评价和保存溶液中存在的成分的浓度表示为g/L欲与含红细胞的血清溶液混合的溶液。在根据本发明的备用混合溶液,即直接应用于或灌注待评价的器官、组织或它们的部分并任选在移植前保存的溶液中存在的成分的浓度表示为g/L“人工血清溶液”。
在将根据本发明的评价和保存溶液与含有红细胞的血清溶液混合时,原始评价和保存溶液中的成分的浓度由于少量稀释效果而轻微地降低,这可以从以下所示的浓度数据中看出。这种稀释效果一般为大约8%,并且基本上仅仅影响所示的浓度间距中的较高的值。
整个申请文本中所用的表述“器官、组织和它们的部分”意指目前和将来可以移植的所有身体部分。
整个申请文本中所用的表述“无心跳的供体”意指这样的患者:其心脏已不可逆地停止并假设已脑死亡,即在诊断出不可逆的心跳停止之后在正常温度下最小停留10分钟。
整个申请文本中所用的表述“血清白蛋白”意指由人或动物血清来源得到或纯化的白蛋白或者通过基因工程生产的重组血清白蛋白。还考虑在此表述中包括基本上具有相同的本发明的生理作用的任何它的衍生物和类似物。
在本申请文本中所用的表述“生理血清浓度”意指完全或基本上对应于人和动物血液中的正常血清浓度的所讨论的物质的血清浓度。
整个申请文本中所用的术语“肺”包括全肺,包括支气管和肺叶及肺段。
血清白蛋白是一种水溶性血浆蛋白。它在肝脏中产生且对于膨胀压(还称为血液的胶体渗透压)来说是重要的,即它具有保持血液的血浆在血管内的能力。它还用作多种物质如脂肪酸的转运蛋白。
血清白蛋白带负电并且周围围绕钠离子。因此,很难使血清白蛋白通过毛细血管壁。血液中的膨胀压一般保持在25mmHg的水平。例如,人血清白蛋白,分子量(Mw)为69,000,太大而难以穿透半渗透性毛细血管壁,且它的浓度一般为大约45g/L血液。由于血清白蛋白带负电,它吸引钠离子并因此使膨胀压增加大约7mmHg(所谓的Donnan效应)。毛细血管动脉端的静水压一般为大约30mmHg,而毛细血管静脉端的静水压一般为大约10-15mmHg。如上所述,在毛细血管中存在大约25mmHg的中等膨胀压,它使水离开动脉端并回到静脉端。
由于血清白蛋白负责保持正确的膨胀压,它的一个重要的功能是作为胶体渗透的活性物质,提供大约70%的膨胀压。如果溶液含有模拟正常血浆的满意的电解质组合物,但不含有胶体渗透活性物质,则它由于在待移植的器官中形成水肿而立即产生重量增加。正常的人血浆还包含γ-球蛋白和其它蛋白质分子,提供大约30%的膨胀压,本发明者发现本发明的溶液应该不仅含有血清白蛋白,而且为了补偿由在本发明的溶液中不存在的γ-球蛋白其它蛋白质分子导致的正常膨胀压而增加血清白蛋白的数量。在含有正常细胞外浓度的钠、钾、钙、镁、氯、碳酸氢盐、磷酸盐和葡萄糖并具有大约290的正常克分子渗透压浓度的试验水溶液中,已在肺上测试了不同浓度的人血清白蛋白。在大约70g/L浓度的备用溶液中,获得最好的结果,即肺被灌注而不形成水肿。在此试验溶液中的渗透压为大约25mmHg,即对应于正常肺毛细血管中的膨胀压。可以用备用溶液中的50-100g/L的血清白蛋白浓度获得满意的结果,借此在此范围的下限发生可接受程度的轻微的水肿形成。
用备用溶液中的大约60-80g/L的血清白蛋白浓度获得较好的结果,但是如上所述,用70g/L的浓度获得最佳结果。如果浓度增至大于70g/L,可以使用更高的灌注压而不形成水肿。为了获得用于肺移植试验的灌注流,需要至多20mmHg的灌注压。因此,为了避免在此灌注期间形成大量的水肿,溶液的膨胀压必须比静水压高出至少5mmHg。
根据本发明的评价和保存溶液还包含清除剂和涂敷化合物,它优选选自右旋糖酐分子,例如商购得到的右旋糖酐40、右旋糖酐60和右旋糖酐70和它们的具有基本上相同结构的衍生物。
右旋糖酐40是最优选的本发明的清除剂和涂敷化合物。具有其它分子量例如从1至250kDa,优选20至150kDa的右旋糖酐分子也是有用的。但是,当使用1kDa的右旋糖酐,即右旋糖酐1时,浓度应该为10-140g/L。右旋糖酐1的替代物是乳糖酸盐、棉子糖和甘露糖醇,它们都具有低于1000Da的分子量。
清除剂和涂敷化合物同时具有多种活性,且可作为用于待移植器官的毛细血管内皮的涂敷物质,作为毒性和其它不期望物质的清除剂并作作解毒剂。为简化的原因,在本申请中此化合物称为“清除剂和涂敷化合物”。作为本文定义的清除剂和涂敷化合物的其它化合物还可以与右旋糖酐化合物组合存在于本发明的溶液中。但是,还存在纯清除剂化合物,即,不具有或具有较小的涂敷效果的化合物,还具有比右旋糖酐本身类似或更好的清除效果,例如别嘌呤醇、维生素C、维生素E、didox、trimidox。因此,这种纯清除剂或其组合可以与右旋糖酐化合物组合存在于溶液中,从而获得加合或协同效果。而且,仅具有对毛细血管内皮的涂敷效果,即不具有或具有较小的清除或解毒效果的化合物还可以与右旋糖酐化合物或纯清除剂化合物组合存在于本发明的溶液中,从而获得加合或协同效果。
右旋糖酐证明对本发明的目的是最有效的,因为它们提供所有上述必需的活性。右旋糖酐分子含有在长链中的葡萄糖单元,还提供葡萄糖侧链。右旋糖酐40的分子量(Mw)为40,000Da,相应地右旋糖酐60和70的分子量分别为60,000和70,000Da。分子量越大,右旋糖酐分子越长。
肺中的毛细血管具有直径约为30nm的大孔。γ-球蛋白小至足以通过这些孔以进入毛细血管间隙空间以攻击微生物,然后通过淋巴系统转运。
右旋糖酐分子不带电且它们能够象蠕虫一样通过大孔,即正是右旋糖酐分子的直径而不是它的长度和分子量决定了其通行。当评价已接受热局部缺血的器官时,可以将水肿形成认为是一种再灌注损害;在溶液中使用清除剂和涂敷化合物,优选右旋糖酐化合物,特别是右旋糖酐40可基本上减少这种损害,因为它能涂敷毛细血管膜。结果是,白细胞将难以粘在毛细血管内皮上并通过右旋糖酐分子涂敷的毛细血管。但是,右旋糖酐分子本身在通过毛细血管膜孔时部分导致水肿形成。因此,右旋糖酐分子浓度必须是最佳的,即浓度应该不高至形成有害的水肿,而且不低至总的有利清除和涂敷效果变得不足。
在用于测试右旋糖酐40的多种右旋糖酐浓度中,备用溶液中1-50g/L的浓度范围已表现出令人满意的结果,特别是2-20g/L的范围,尤其是5g/L的浓度。上述后者的右旋糖酐40浓度下3小时的肺评价试验没有导致肺重量增加,且当该评价和保存溶液在肺中再循环时,它包含充足的右旋糖酐40以实现有效地涂敷毛细血管膜。在用本发明的评价和保存溶液进行评价和保存之后,移植的肺表明使用在备用溶液中的5g/L右旋糖酐40获得完全的效果。在这些试验中,使用70g/L的血清白蛋白浓度。
如上述,其它右旋糖酐分子也是有效的,但最佳浓度在一定程度上取决于右旋糖酐分子的分子量。但是,最佳浓度对于右旋糖酐60和右旋糖酐70相同或者与右旋糖酐40的浓度基本相同。
而且,具有类似于本文的血清白蛋白的功能的另一种化合物具体为基于透明质酸的产物,即化学改性的产物或它的具有与白蛋白相同结构的变型。这种基于透明质酸的产物已通过以下方法生产:酶降解天然透明质酸,然后控制片断的聚集,并调节至带负电和分子量为大约69kDa的球状产物,即具有如血清白蛋白一样的尺寸、形状和电荷的产物。例如,在EP-B-0 556 213、WO 00/46253和WO 00/46252中描述了这种化学改性基于透明质酸的产物的生产。此产物可以部分或任选完全代替本发明溶液中的血清白蛋白,仍然提供目标效果。但是,由于上述的Donnan效应,基于透明质酸的产物的最佳浓度可以在本发明的溶液中的右旋糖酐分子浓度的±15%变化。如果这两种化合物同时存在于溶液,则它们的总浓度不应超过115g/L。
来自要损献待移植的器官或组织的死人或动物自身的血液不是满意的评价和/或保存溶液。在用猪进行实验期间,死猪的血液在死后立即出现毒性产物。当将此血液抽吸通过心-肺设备中的氧合器和泵系统时,补体系统被激活,并产生其它毒性产物,从而使肺评价变得不可能。
如果将来自血库的血浆和红细胞(虽然具有正确有血型)混入此溶液,则发生相同的补体系统活化作用。但是为了实现有效的评价,必须将红细胞加到该评价溶液。因此,加入含有红细胞的血清溶液作为本发明的评价和保存溶液的补充物。优选使用洗涤或纯化的,即白细胞过滤的和辐射的来自血库的红细胞。在本文中,除去从供体收集的血液中的血浆和血小板。方便地加入CPD(柠檬酸盐/磷酸盐/右旋糖)溶液以使红细胞的红细胞体积分数(EVF),还称为红细胞压积值为50%。在这种CPD溶液中,血清部分组成大约78ml,而红细胞分数为大约222ml。如果在每1升如权利要求1定义的本发明的评价和保存溶液中加入300ml这种常规的含有红细胞的CPD溶液,则获得最佳的评价结果。因此,由于轻微的稀释效果,在这种准备使用并直接加到待评价的器官、组织或它们的部分的混合溶液中,血清白蛋白的浓度为50-100g/L,优选60-80g/L,最优选70g/L。在右旋糖酐化合物的情况下,在备用溶液中清除剂和涂敷化合物的浓度为1-50g/L,优选2-20g/L,最优选5g/L。对于评价步骤期间的体外应用,灌注的混合溶液获得15±5vol%的定义红细胞体积分数的EVF。红细胞优选与该溶液相容,且它们在此溶液中的氧摄入和二氧化碳释放功能完全正常。而且,应该注意到由于稳定性问题,不应在开始灌注前大于大约30分钟将含有红细胞的常规溶液加到本发明的溶液。
在本发明的溶液中包含的优选的生理学上可接受的介质为水。
还应该注意到,与肺评价期间的灌注有关的上述水肿形成对于肺特别明显。对于待移植的其它器官和组织相应地发生相同的问题,但程度较小。
在无心跳的供体患者,例如已死于急性心博骤停的人的移植外科手术中,在死亡起2小时,优选1小时内在待移植的器官或组织如肺还存在死亡的身体上时必须将它冷却。可以在8-12℃的温度下冷却供体身上的肺而在其后24小时无损害的风险。为了实现这种肺的冷却,首先使用用于此目的的常规溶液,如Perfadex溶液灌注胸膜。
此后,从供体获取肺并将其置于含有泵、氧供给、氧合器和呼吸器的心-肺设备中。然后用本发明的评价和保存溶液和含有EVF为15±5vol%的红细胞的血清溶液的混合溶液填充肺。然后评价肺以决定是否其可被接受用于移植,即评价血液气体、血管阻力、内皮功能、肺相容性、任何换气/灌注疾病、气体排出和表面活性剂功能。如果可以接受的话,将肺移植至受体,且此肺具有所有它的重要的生理功能和完整保留的活性。以前从未完成这种肺评价和移植,即成功地从无心跳的供体取出肺并以上述方式评价。
本发明的评价和保存溶液还用于评价所有人和动物体器官和组织,特别是整个人或动物体本身和来自传统的脑死亡但有心跳的源自人和动物的供体的所有器官和组织,且还比目前已知的所有其它对应的溶液提供更好的结果。在保存方面它用于除了心脏之外的所有的器官。如果用于保存心脏以进行冷局部缺血储藏,则钾浓度必须升至16-30mmol/l,优选20-26mmol/l,最优选23mmol/l。所有器官和组织的常规应用可以由以下事实解释:由于本发明的溶液对肺(已知由于它的大毛细血管膜孔而使它成为最敏感的器官)评价高度有效,因而它一定对所有的具有较小的孔的其它器官有效。
对于心评价,本发明的溶液中的钾浓度必须从大约4.5的正常水平升到大约23,从而实现心麻痹。
对移植最有用并因而首先评价的器官和组织的非穷举性实例为肺、心脏、肝、肾、胰腺、小肠、体肢等。
根据本发明的备用混合溶液应该通过在待移植的器官中提供生理灌注压的泵的运行。而且,该溶液应该通过氧合器以提供含氧的红细胞并携带CO2。如果将含有来自血库的红细胞的血浆在含有氧合器和塑料管的封闭循环中使用,则补体系统、物质和其它有毒系统的活化阻碍了稳定的灌注。
根据本发明的溶液在用于包括氧合器和泵的封闭评价系统时不存在有毒性能。可以通过这种方式将待移植的器官灌注24小时或长时间,在此期间没有发生局部缺血。在试验期间,用根据本发明的备用混合溶液(钾浓度为23mmol/l)保存心脏,所述溶液已被氧合器氧合并在24小时内抽吸通过心脏,然后移植该心脏,该心脏从开始就表现出完美的功能。如果将根据本发明的保存和评价溶液与红细胞混合至EVF为15±5vol%,则可以评价来自无心跳供体的肺,并可以在肺评价后在移植前在4℃下通过局部缺血储藏而保存至少36小时。
根据本发明的两种优选的评价和保存溶液的实例如下:
根据本发明的评价和保存溶液的一个优选的实施方案由以下所示浓度的组分组成。
组分 浓度
右旋糖酐40 5g/L
氯化钠 98mmol/L
氯化钾 0.49mmol/L
氯化钙 1.4mmol/L
硫酸镁 1.2mmol/L
磷酸二氢钾 0.042mmol/L
磷酸氢二钾脱水物 0.84mmol/L
磷酸氢二钠二水合物 0.029mmol/L
碳酸氢钠 14mmol/L
乙酸钾 2.9mmol/L
葡萄糖一水合物 10mmol/L
白蛋白(albumin Centeon)(200mg/ml) 64g/L
氢氧化钠 (1M)
无菌水
将组分溶于无菌水,并用氢氧化钠将pH调节到7.4。
根据本发明的评价和保存溶液的另一个优选的实施方案由以下所示浓度的组分组成。
组分 浓度
右旋糖酐40 5g/L
氯化钠 86mmol/L
氯化钾 4.6mmol/L
氯化钙二水合物 1.5mmol/L
磷酸二氢钠二水合物 1.2mmol/L
碳酸氢钠 15mmol/L
二氯化镁六水合物 1.2mmol/L
D(+)-葡萄糖一水合物 11mmol/L
人血清白蛋白(200g/l) 70g/L
氢氧化钠 (1M)
无菌水
将组分溶于无菌水,并用氢氧化钠将pH调节到7.4。通过将优选实施方案溶液(1000ml)与300ml的上述CPD溶液混合而获得根据本发明的备用混合溶液。
最优选的用于心脏的根据本发明的评价和保存溶液与用于肺的溶液类似,但具有较高的钾浓度,如以上所述。
实验
在移植前的评价步骤期间由于不期望的水肿形成,因而肺重量增加是显著。所述的水肿形成发生在使用未含有正确浓度的血清白蛋白的试验溶液的时候。
已在肺评价期间对含有不同组分的评价溶液进行不同的实验。在恒定的灌注流速期间针对时间测定重量增加(以kg表示)。
如图1所示,不含血清白蛋白也不含清除剂和涂敷化合物的备用溶液导致显著的重量增加,表明这种溶液的不足。
如图2所示,含有右旋糖酐40但不含人血清白蛋白的备用溶液随着时间导致甚至更大的重量增加。
如图3所示,含有70g/L人血清白蛋白但不含右旋糖酐40的备用溶液随着时间导致不令人满意的重量增加。
含有35g/L血清白蛋白和25g/L右旋糖酐40的备用溶液随着时间导致不令人满意的重量增加。这种重量增加取决于过高的右旋糖酐D40的浓度即25g/L和过低的白蛋白浓度即35g/L。
含有70g/L血清白蛋白和5g/L右旋糖酐40的备用溶液随着时间不导致重量增加。此溶液代表根据本发明的备用混合溶液,即正确浓度的血清白蛋白和右旋糖酐40。
本发明还涉及一种用于评价待移植的器官和组织的方法,其中用与含有红细胞的血清溶液混合的本发明的评价和保存溶液灌注该器官或组织,然后评价该器官或组织,并任选在移植前在相同的溶液中保存。对于肺而言,评价期间的肺灌注流速为大约4升/分,温度为大约37℃,而最大灌注压为大约20mmHg。当灌注其它器官时灌注流速较低。对于肾评价,灌注压必须高至大约90mmHg。
本发明还涉及一种移植来自无心跳的人或动物供体的器官、组织或它们的部分的方法,其中从供体获取器官、组织或它们的部分,用与含有红细胞的血清溶液混合的根据本发明的评价和保存溶液灌注,评价该器官或组织或它们的部分;如果该器官、组织或它们的部分被接受用于移植,则将它保存在该溶液中直至移植。优选该器官为肺。
还应注意根据本发明的评价和保存溶液可用于所有种类的移植,例如自体、同种异体和异种移植。
Claims (24)
1.一种用于人和动物器官、组织或它们的部分的评价和保存溶液,其特征在于它包含浓度为55-105g/L的血清白蛋白;浓度为1-55g/L、分子量为1至250kDa的右旋糖酐化合物;以及在生理学上可接受的介质中的生理血清浓度的盐和营养物。
2.根据权利要求1的评价和保存溶液,其中所述右旋糖酐化合物的分子量为20至150kDa。
3.根据权利要求1的评价和保存溶液,其中所述右旋糖酐化合物是右旋糖酐40、右旋糖酐60或右旋糖酐70。
4.根据权利要求1-3任一项的评价和保存溶液,其中血清白蛋白的浓度为65-85g/L,而右旋糖酐化合物的浓度为2-20g/L。
5.根据权利要求4的评价和保存溶液,其中血清白蛋白的浓度为75g/L,而右旋糖酐化合物的浓度为5g/L。
6.根据权利要求1的评价和保存溶液,其中的盐包含一种或多种钠、钾、钙、镁、磷酸根、碳酸氢根和氯离子;而营养物包含一种或多种生理学上可接受的糖类、脂肪酸或氨基酸。
7.根据权利要求6的评价和保存溶液,其中所述糖是葡萄糖。
8.根据权利要求1的评价和保存溶液,其中它还包含一种或多种以下成分:血管舒张药;抗生素;纤维蛋白溶解组分;血小板受体阻滞剂和激素。
9.根据权利要求8的评价和保存溶液,其中所述血管舒张药是罂粟碱,所述纤维蛋白溶解组分是人体组织纤溶酶原激活物,所述血小板受体阻滞剂是阿昔单抗,并且所述激素是甲状腺素/三碘甲腺原氨酸、胰岛素、可的松、生长激素或合成代谢类固醇。
10.根据权利要求1的评价和保存溶液,其中它还包含一种纯清除剂化合物。
11.根据权利要求10的评价和保存溶液,其中所述清除剂化合物是别嘌呤醇、维生素E或维生素C。
12.根据权利要求1的评价和保存溶液,其中该血清白蛋白为人或动物血清白蛋白或通过基因工程生产的重组血清白蛋白。
13.根据权利要求3的评价和保存溶液,其中所述右旋糖酐化合物是右旋糖酐40。
14.根据权利要求1的评价和保存溶液,其中所述器官选自肺、心脏、肾、肝、胰腺或小肠。
15.根据权利要求14的评价和保存溶液,其中所述器官是肺。
16.一种备用混合溶液,其通过将权利要求1-15之任一项的评价和保存溶液与含有红细胞的血清溶液混合而获得,其中所述备用溶液的红细胞体积分数为15%±5%,且其中血清白蛋白的浓度为50-100g/L备用溶液,而右旋糖酐化合物的浓度为1-50g/L。
17.根据权利要求16所述的备用混合溶液,其中所述血清白蛋白的浓度为60-80g/L备用溶液,而右旋糖酐化合物的浓度为2-20g/L。
18.根据权利要求16所述的备用混合溶液,其中所述血清白蛋白的浓度为70g/L备用溶液,而右旋糖酐化合物的浓度为5g/L。
19.一种用于在移植前评价获自心脏已不可逆停跳并已假设脑死亡的人和动物的器官、组织和它们的部分的方法,所述方法包括步骤:用权利要求16-18任一项的溶液灌注器官、组织或它们的部分,测定评价参数,并任选地在该溶液中保存灌注和接受的器官、组织或它们的部分直至它们的移植。
20.根据权利要求19的方法,其中所述器官选自肺、心脏、肾、肝、胰腺或小肠。
21.根据权利要求19的方法,其中将该肺灌注、评价并任选保存。
22.一种用于从心脏已不可逆停跳并已假设脑死亡的人或动物供体中取出器官、组织或它们的部分的方法,其中从供体中获取该器官、组织或它们的部分,用权利要求16-18任一项的溶液灌注并进行评价;如果该器官、组织或它们的部分被接受用于移植,则任选将其保存在该溶液中直至其被移植到受体。
23.根据权利要求22的方法,其中该器官、组织或它们的部分准备用于同种异体或异种移植。
24.根据权利要求1或16的溶液用于在移植前评价和保存获自心脏已不可逆停跳并已假设脑死亡的人或动物器官、组织和它们的部分的用途。
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