CN100427378C - 微结构器件制造和微系统集成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微结构器件制造与微系统集成技术。微结构器件通过液态聚合物注入器件模具浇铸制造。器件模具由模型元件和功能元件组合而成,其中模型元件可包括可铸造模型元件。在浇铸微结构器件后,从微结构器件中分离模型元件而保留功能元件在其中,由此实现了具有功能元件和微结构集成器件。
Description
一、技术领域
本发明涉及微结构制造与微系统集成技术。
二、背景技术
微总分析系统,(μTas),也称实验室芯片系统(Lab-on-a-chip),将微流体芯片和微机电系统(MEMS)集成为一小型化的装置.微总分析系统已用于化学和生物分析,例如毛细管的电泳(CE),流动血细胞计数,液相色谱(LC)和质谱(MS),微总分析系统也用于化学和药物合成,临床诊断。在微总分析系统中对流体样品的操纵和分析,包含微流体器件,如微通道,微阀,微泵,和混合器.因为微总分析系统器件被集成在一个很小芯片上,仅仅微量的流体和样品被用于分析。这大大地改进系统的性能和减少样品,试剂和分析的成本。
三、发明内容
整体地说,本发明的特征是阐述一个制造微结构器件的方法,包含将模型元件和模具本体组合为器件模具;从器件模具浇铸一个微器件,从微器件中去除模型元件和脱模.发明的具体化可以包含下列的特征:用液体聚合物从器件模具铸造一微结构器件;液体聚合物可加入添加物或微粒以改变其特性。液体聚合物包括:聚氨基甲酸乙酯,聚二甲基硅氧烷,聚碳酸酯,聚砒硌,树脂,特氟隆树脂,环氧树脂,聚合的橡胶或者聚合的塑料。
模型元件可以是刚性模型或可铸造模型.可铸造模型元件可以采用可逆转材料制造,其固态的模型元件,在一个或多个环境因素变化时可从固态转为液态或气态。在微结构器件浇铸后,从中去除模型元件可以包含改变一个或多个环境因素,从而使可逆转材料模型元件从固态变成液态。去除模型元件可以包含应用离心力或真空抽吸,分离微结构器件中的液态模型元件。可逆转的模型元件也可以采用升华材料制造,在环境因素改变时可从固态转为气态。去除模型元件可以包含改变一个或多个环境因素,因此模型元件从固态转变为气态而从微器件中分离。模型元件还可以采用可溶解材料制造,其能形成一固态的形状并可被一特定的溶剂溶解。
模型元件可以包含腊,凝胶,易熔合金,低共熔的合金,树脂,脂类或者胺盐。模型元件的结构尺寸小于5毫米。模型元件的形状与在微结构器件中构造的微结构的形状互补,在模型元件从微结构器件中分离之后模型元件的形状就形成在微结构器件中。模型元件可以包含一个拉长形的元件用于在微结构器件中形成一微通道。其它形状的微结构可以通过使用元件模具来制造模型元件。
制造模型元件可将液态的材料倒入元件模具中,改变一个或多个环境因素使液态材料变成为固态或凝胶状。元件模具的形状与要制造的模型元件形状一致,通过注模形式将液态材料注入模具中而形成模型元件或通过压模将粉末材料压制成模型元件。
从另一方面说,本发明呈现了制造微结构器件的方法,这包括将一套模型元件和模具组装在一起,铸造微结构器件和从微结构器件中将模型元件取出。
本发明的具体化,包含以下一个或多个特征:
铸造微结构器件包括浇铸或注入液体聚合物到器件模具中,一套模型元件包括二个模型元件,第一个模型元件的形状用于在微结构器件中产生第一空腔,第二个模型元件的形状用于在微结构器件中产生第二空腔,在组装模具时第一和第二的模型元件之间有一定的间隔,从而在微结构器件中的两个相应的空腔间形成一个弹性的隔膜。
一套模型元件也包含二个拉长形模型元件,第一模型元件的尺寸或直径小于第二模型元件。在第二的模型元件的中间开有一小孔使第一模型元件可以穿过。在组装器件模具时,第一模型元件穿过在第二模型元件上的小孔而形成一个交汇,在微结构器件浇铸后,二个拉长形模型元件从器件中去除,就在器件中形成了具有交汇点的两个通道。
一套模型元件也可包含一个拉长形模型元件和一个管状模型元件,管状模型元件的内部尺寸或内径与拉长形模型元件的尺寸或外径一致。在组装模具时,拉长形模型元件插入管状模型元件中,当去除模具后,在微结构器件中就形成了一个尺寸或内径变化的通道。
一套模型元件也可包含一个可铸造的模型元件和一个拉长形模型元件,可铸造的模型元件用于在微结构器件中构造一个相同形状的空腔,而拉长形模型元件用于形成一个从外部连接空腔的通道。在可铸造模型元件上有一小凹陷是用于接受拉长形模型元件的一端.在小凹陷内有一键齿,在拉长形模型元件的一端有相应的键槽,这一键齿槽结构用于在模具组装时防止两者的相互移动或转动。
在模具本体的壁上有一小孔。拉长形模型元件的一端插入可铸造模型元件上的凹陷。另一端穿过壁上的小孔。小孔内也有相应的键齿结构与拉长形模型元件上的键槽相合。防止模具组装时模型元件转动或移动。
模具本体壁上的小孔起到了支持模型元件和固定模型元件位置的目的。使其与微型结构器件中的其它元器件相互配合。
一套模型元件也可包含一个柱状结构,在模型元件组装时,柱状结构模型元件起到支撑拉长形模型元件的作用,使其固定在设计的位置。
从另一个角度,本发明陈述了制作生产微结构器件的方法,包括组合一套模型元件和一套功能元件而组成器件模具,浇铸微结构器件,从微结构器件中分离模型元件而保留功能元件在微结构器件中,由此实现了具有功能元件和微结构的集成器件。
本发明具体体现在下列几个方面:浇铸微结构器件可包括将液态聚合物倒入或注入器件模具。一套模型元件可包括可铸造模型元件。功能元件可包括电极。在组合器件模具时,先将电极埋入可铸造模型元件中,在微结构器件浇铸后,可铸造模型元件从中分离,而埋藏的电极就固定在可铸造模型元件分离后留下的空腔中。
这一套可铸造模型元件可包括拉长形模型元件,功能元件可包括环状电极,环状电极中间孔的尺寸与拉长形模型元件的切面尺寸一致.在组合器件模具时,将拉长形模型元件插入环状电极的中间孔.在浇铸微结构器件后,从微结构器件中分离拉长形模型元件,环状电极就埋入微结构器件中并与由拉长形模型元件形成的通道接触。
由拉长形模型元件形成的通道也可用于液体光导通道。在通道表面上涂上一层折射率小于灌注入通道内的液体的折射率,就形成液体光导通道。
本发明呈现的器件包括,具有微流体通道的微结构器件体,埋藏在微结构器件中的与液体接触的电子元件和与之相连的电子器件,传递和接受光的光学器件。
本发明具体化表现在以下几个方面,微结构器件体由聚合物制作,器件内包括一个固定电子和光学器件在特定位置的平台,这个平台可以是电路板。
在微结构器件中由前述的方法形成一个空腔和与之相连的通道,在空腔底部置有一加热器,用于加热注入空腔内的液体,加热器由埋藏在器件中的微处理控制,空腔内还置有温度传感器,并与微处理器相连,从而实现对空腔内液体温度的控制。这一结构可用于微结构器件内DNA的聚合酶链式反应(PCR)。
在微结构器件中集成的光学器件可包括,透镜,光导通道,和光学感应器。微结构器件中也可包括一个微阀的空腔和一个在入口与空腔间的通道,在通道的开口处有一膜片,通过模片的移动可以达到对开或关闭通道的目的,这个模片可以是记忆合金片。微结构器件中还可包括一个流体入口和一个空腔,流体入口是一个插入空腔的漏斗状通道,漏斗插入空腔中的部分是一个弹性模通道结构,漏斗从上部较大的开口到弹性模通道,其尺寸大小逐渐变细。当流体从外部通过入口进入空腔,这一开口打开,而当空腔内的压力大于外部的压力时,这一开口受压而关闭。实现这一单向控制的流体入口可以是由一个弹性膜形成的漏斗形状结构实现。
本发明呈现的一个微流体系统,包括一个微流体器件和与之相接口的卡盒,具体包括以下几个特性:微流体器件中集成气动元件,而在卡盒中包括与这些气动元件耦合的接口和相应元器件;微流体器件中集成电子元件,而在卡盒中包括与这些电子元件耦合的接口和相应器件;微流体器件中集成有光学元件而在卡盒中包括与这些光学元件耦合的接口和相应光学元件。
在另一方面本发明所述的器件模具包括由模具体、模型元件和功能元件组成。在组合器件模具时模具体、模型元件和功能元件组合在一起并固定于其设计位置。在器件浇铸后,模型元件和模具体从器件模具中分离,而功能元件集成在器件之中。本发明还具体表现在:器件模具的模型元件是一套可铸造模型元件包括第一组模型元件和的第二组模型元件,第一组模型元件用于在微结构器件中形成第一组空腔和通道,第二组模型元件用于在微结构器件中形成第二组空腔和通道,第一组空腔和第二组空腔的位置为上下对应结构,中间形成一弹性隔膜,这一结构在微结构器件中形成一蠕动泵。在器件模具体的下底和边框上有一些小孔,其孔的位置用于确定在器件模具组合时,模型元件和功能元件的位置。
本发明的其它特性和优点将在如下的描述,图,和权利要求中陈述:
四、附图说明
图1,一多层空腔微结构器件的透视图。
图2,一多层空腔微结构器件的前视图。
图3,用于浇铸多层微结构器件的器件模具顶视图。
图4,用于浇铸多层微结构器件的器件模具剖视图
图5,用在器件模具中的一个模型元件透视图。
图6,用于浇铸图5所示模型元件的元件模具的顶视图。
图7和8,图6的两个剖视图。
图9,一多微通道微器件的透视图。
图10,用于浇铸图9所示微通道器件的器件模具的顶视图。
图11-12,图10的两个剖视图。
图13,一微流体系统的分离图。
图14,微流体系统中微流体器件的顶视图。
图15,微流体器件中包含一电路板和功能元件的平台。
图16,制造微结构微流体器件的过程。
图17,微流体器件中样品流入小室的剖视图。
图18,微流体器件中一蠕动微泵的剖视图。
图19,微流体器件中一微阀的剖视图。
图20,微流体器件中一个埋嵌的液池,集成的电极和两个通道的剖视图。
图21,用于制造图20部分的器件模具的剖视图。
图22,电化学检测的电极组及在微结构器件中的位置的剖视图。
图23,图22所示电极组的其中一个电极。
图24,微流体器件中激光诱导荧光检测的微结构剖视图。
图25,与微流体器件中电子,光学和流体接口的卡盒。
五、具体实施方式
下列的定义将在下面描绘中被应用:
可逆转材料:材料在一定环境状态下为固态,当环境因素发生变化时,物态可转变为液体。而当环境因素回到前一状态时,物态又转变回固态,环境的因素有温度,压力,磁场等。可逆转材料的例子有;凝胶、易熔合金、低共熔的合金和树脂。
可溶解材料:主要为脂质材料,其在室温下为固态,但当和一溶剂接触时,可被溶解。可溶解材料的例子有肥皂、腊、类固醇和甘油三酸脂。
升华材料:材料在某一温度或压力下为固态,但当环境温度增加或压力减少时,材料转变气态而蒸发。升华材料的例子有胺盐,如氯化胺(NH4CL)在常温下为固态,而在温度为30℃或压力为1.3mbar的环境下氯化胺分解为氨和氯化氢。
可浇铸模型元件:这类模型元件是由一个或多个可逆转材料,可溶解材料,或升华材料制成。可浇铸模型元件的形状与被制做的微结构器件中微结构形状互补,在微结构器件被制做后,可浇铸模型元件将从微结构器件中脱离。
拉长形模型元件:为丝状、杆状或薄片状.对于薄片状模型元件其高、宽比值很大,既其长度或宽度远大于其高度或厚度。拉长形模型可由不锈钢、塑料或硅加工制成,也可采用制做可浇铸模型元件的方法制做。
图1和图2分别展示一个多层内腔微结构器件100的透视图和前视图。图3表示用于铸造微结构器件100的器件模具300,图4表示器件模具300沿平面4剖开的剖面图。
参见图1-4,多层内腔微结构器件100由器件模具300铸造。器件模具300主要由下列模型元件组合而成:模具本体301,2个可浇铸模型元件210和310,和4个拉长形模型元件302a、302b、302c和302d。液态多聚体浇注入模具本体301中的空腔304内,当液体聚合物凝固后,拉长形模型元件就从器件模具300中拔出。如果可浇铸模型元件210和310是由可逆转材料制造,器件模具300就可加热到使可逆转材料熔化到液体的温度,熔化的可逆转材料就可用真空抽吸或离心的方法经过由拉长形模型元件拔出后形成的通道从微结构器件100中去除,压缩空气或高压液体也可用于冲洗熔化的可逆转材料.如果可浇铸模型元件是由升华材料制造,微结构器件100加热到升华材料的升华温度,从而升华材料经过由拉长形模型元件拔出后形成的通道蒸发从微结构器件100中去除.如果可浇铸模型元件是由可溶解材料制造,特定的溶剂经过由拉长形模型元件拔出后形成的通道可注入微结构器件100中将可溶解材料溶解并冲洗出微结构器件100。
在上述例子中,当模型元件从微结构器件中去除后,上层内腔102,下层内腔103和通道104a、104b、105a和105b就在微结构器件100中形成,微结构器件100其后从器件模具300脱离。
器件模具300的模具本体301可由钢或塑料加工制做。
用于浇铸微结构器件的液态聚合物的例子有聚氨基甲酸乙酯polydimethylsiloxane(PDMS)、聚碳酸酯polypyrrole、树脂、特氟隆树脂、环氧树脂、聚合的橡胶或聚合的塑料。液态聚合物按一定的比率混合一个聚合物基质和固化剂.以道.科宁(Dow.Corning)公司的Sylgard184 PDMS为例,混合比率为10∶1,在室温下的聚合时间为48小时,在100℃下为20分钟,在聚合后液体聚合物固化从而准确的复制了在器件模具300中微结构的特征。
添加剂或加固粉末可加入液体聚合物中使固化后的聚合物的性质有所改变,如改变其硬度、密度、耐冲击强度、融化温度、化学稳定性、抗磨损性、热传导性、电传导性和电磁屏蔽性。
参考图4,器件模具300由模具本体301和模型元件210、310、302a、302d和312a、312b组合而成。模型元件210和310形状分别确定上层内腔102和下层内腔103的形状。
模型元件210由302a和302b从两边支撑并固定在一准确位置,模型元件310由模型元件302c和302d从两边支撑并固定在一准确位置,模型元件302a和302b是一拉长形模型如杆状分别确定了通道104a和104b的形状,模型元件302c和302d是一拉长形模型如杆状分别确定了通道105a和105b的形状。
参见图4和图5,模型元件302a的一部分320穿过在模具本体301边墙306上的孔303a,其端部322插入在模型元件210上的凹陷结构212a内,其它的模型元件302b-d与模具本体301和模型元件210和310也有相同的组合结构。定位杆312a通过在模具本体301上的孔314a,在模型元件302a上的孔316和在模型元件302c上的孔318,防止在模具组合后模型元件302a和302c相对于模具本体301移动,同样,定位杆312b用于防止模型元件302b和302d在模具组合后相对于模具本体301移动。在凹陷结构212a内有一键齿结构214a,而在模型元件302a的端部322也有一与之相合的键槽结构206a,在模具组合后键齿结构214a和键槽结构206a相吻合,用于防止模型元件210和302a的相互转动和移动,同样在模型元件210和模型元件302b,模型元件310和模型元件302c和302d之间也有相同的键齿、键槽结构。
如果模型元件210,310和302a-302d都是采用可逆转材料制造,定位杆312a和312b采用与模具本体310的相同材料,当液体聚合物注入器件模具300并固化后,定位杆312a和312b从器件模具300拔出。加热或改变环境因素,模型元件210,310和302a-302d,在微结构器件100中融化并分离出。内腔102,103和通道104a-b、105a-b就在微结构器件100中形成。在这个例子中模型元件302a-302d可以是弯曲和环绕的结构形状,由此形成与之相应的通道结构。
如果模型元件210和310由可逆转材料、可溶解材料和升华材料制造,而模型元件302a-302d采用金属和塑料制造,当液体聚合物注入器件模具300并固化后,定位杆从器件模具300拔出,其后模型元件302a-302d从器件模具300两端拔出,从而形成通道104a、104b、105a和105b.模型元件210和310可被注入的溶剂溶解或改变环境因素,使其成为液态或气态从微结构器件100中解除。在这个例子中模型元件302a-302d是直的或连续弯曲的形状使其在液体聚合物固化后可以从微结构器件100和器件模具中拔出。
从微结构器件中分离出由可逆转材料加工成的模型元件,在模型元件溶化变成液态后,真空抽吸和离心处理可用于使模型元件加速从微结构器件中分离出来。
在模型元件210和310之间的空隙被液体聚合物填充和固化后形成上下内腔102和103之间的隔膜106。当压缩空气施加于上层内腔102,内腔102膨胀使隔膜106向下移动.如果下层内腔103中充满液体,106的向下移动就挤压液体从内腔103中流出.这种多层内腔的微结构器件100可用于由空气驱动的微阀或是蠕动微泵中的一个腔室。
图1-4所示的例子,两个拉长形模型302a和302b支撑定位模型元件210,仅一个拉长形模型如302a也可支撑定位模型元件210。这时在铸造的微结构器件100中就只有一个通道如104a与内腔102相连。
图6-8所示一个加工制造模型元件210的过程.图6是元件模具200的顶视图,元件模具200用于铸造加工.图7是元件模具200的剖视图,其剖面7为与顶部垂直的平面.图8示元件模具200的另一剖视图,其剖面是平面8。
参见图6-8,元件模具200由模具本体201,模型元件204a和204b和模具上盖208组合而成。模型元件204a和204b是拉长形模型元件,如杆状.模具本体201两端有两个孔203a和203b,模型元件204a和204b分别穿过这两个孔203a和203b.模具本体201,模具上盖208和模型元件204a和204b组合后形成密闭空腔202由此确定模型元件210的形状,元件模具200的内表面222确定模型元件210底部215的形状,如图5所示.内表面220确定模型元件210边沿的形状.而内表面224确定模型元件210的上部217的形状。
在模具本体201上孔203a中有一键齿结构206b,模型元件204上有一键槽结构206b与键齿结构206a相互吻合。在模具组合时这一互补结构可以防止模型元件204a的转动,从而保证模具组合后,模型元件的位置和形态的准确,在模型元件204b上一有相同的结构与模具本体210中对应孔内的结构吻合。在模型元件204a上插入模具本体201内的空腔202中部分206b的键槽也起到了在模型元件210的凹陷中铸造键齿结构214a.同样在模型元件204b上有相同的结构在模型元件210上形成键齿结构214b.模具本体201、模具上盖208和模型元件204a、204b,可采用金属、硅和塑料制做,并采用微加工工艺或Sterolithograph技术。
元件模具200可以具有二个开口,如在模具盖208上与模具内腔202相连的孔205a和205b.当采用注塑工艺加工制造模型元件210,液态的可逆转材料或可溶解材料可通过这二个开口之一注入模具内腔202内.当温度降低,注入的液态可逆转材料或可溶解材料在模具内固化.当采用压模工艺加工制造模型元件210,粉末状态的可逆转材料、可溶解材料或升华材料被压缩在模具内腔202内.在注入的材料固化或成型后,模型元件210从元件模具200中脱出。
如果模型元件210的加工制做采用浇铸工艺,模具200不需要有上盖208,而是一个开放结构,液态的可逆转材料或可溶解材料直接倒入模具腔202中。如果采用拉模制造元件模具200可以是两部分结构。在浇铸后模型元件210保持其模具的尺寸,固化的过程对结构尺寸的影响很小.但如果某一结构尺寸在固化过程中缩小,在设计模具200时就可根据收缩系数放大模具200对应尺寸。
如果模型元件210采用可逆转材料制做,在微结构器件100浇铸后模型元件210从中融化并移出,其可逆转材料可重复再使用。
图9是一个多通道微结构器件400.图10表示制造这个微结构器件400模具410的顶视图,图11表示沿平面11剖开图10所示器件模具410的剖面图,图12表示沿平面12剖开图10所示器件模具410的剖开图。
参见图9,多通道微结构器件400是微通道电泳器件,由分离通道402,注入通道403和液池406a、406b、407a和407b组成.通道403的尺寸大于通道402的尺寸,通道402和403在交汇点404处交叉。电极可以从液池406a、406b和407a、407b的上方开口插入液池内也可埋藏在液池内入下部和周围壁上。在电压施加于电极到液池406a和406b,样品中带电荷的粒子就会从液池406a向液池406b流动,通道403内就注入了样品.当施加的电压改变到液池407a和407b,在交汇点404处的样品粒子就会沿着通道402从液池407a向液池407b方向流动.由于粒子的电荷和质量的差异,不同的粒子在流动过程中就逐渐分开,通过荧光,电化学等检测手段在接近液池407b处检测粒子的流动,就实现了对样品的分离方析。
参见图10-12,器件模具410由模具本体429和一些模型元件组合而成,模具本体429包括模具底422,边壁420a-420d,在模具底422上有一些小柱412a、412b,414a和414b,它们分别确定液池406a、406b和407a、407b的形状和位置,模型元件包括细丝416和418,它们分别确定通道403和402的形状和尺寸。
在边壁420a和420b上分别有孔421a和421b,在小柱412a和412b上分别有孔426a和426b,细丝416可从中穿过.在边壁420c和420d上分别有孔424a和424b,在小柱414a和414b上分别有孔430a和430b,在细丝416上有孔428,细丝418可以从中穿过。在器件模具410上四角有槽口,432a-432d,用于模具的脱放。
作为一个例子,细丝416的直径是100微米,细丝的直径是200微米,由两个细丝制造的通道402和403,其直径分别就为100微米和200微米。
器件模具410的组合由下列步骤完成,将边壁420a-420b组合的边框置于模具底422上,将细丝416从孔421a、426a、426b和421b穿过,将细丝418从孔424a、430a、428、430b和424b穿过。
在器件模具410的组合后,液体聚合物倒入由器件模具组合后形成的空间411内,在液体聚合物固化后细丝418从器件模具410拔出,由此形成通道402在微结构器件400内。细丝416随后从器件模具410拔出,由此在微结构器件400内形成通道403。多通道微结构器件400从模具410脱出后,在使用时翻转使液池406a、406b和407a、407b开口向上。
从液池406a到边壁405d和从液池406b到边壁405b的通道403的部分408,可以用于液体的传送,如果不用也可将它们封闭.同样从液池407a到边壁405c和从液池407b到边壁405a的通道402的部分409也可起到同样的液体传送的作用或将其封闭。
细丝416和418可以采用金属、玻璃、碳纤细或aramid纤细制做.细丝416和418可以是直的或连续弯曲的细丝,以使它们可以在微结构器件浇铸后从中拔出.细丝416和418的直径或尺寸根据通道403和402设计的要求而定。根据应用的需要其尺寸可以从毫微米到毫米的范围.可逆转材料、可溶解材料、升华材料也可用于细丝的加工制造。
制造多层内腔微结构器件100和多通道微结构器件400的技术可以用于微流体微结构器件的加工制造,其它的微器件如微型传感器,也可采用同样的方法制造.微结构器件也可在生物医学方面获得应用,如用于医学诊断或药物传递的植入性微系统。
参见图13-15,一个可用于DNA分析集成的微流体系统900,它由两部分构成:微流体器件500和卡盒800,微流体器件500包括器件体501其内有微流体元件和一个功能元件的平台600.制作微器件501的技术与前述的方法相似,一个器件模具由一个模具本体,一个平台600和各种模型元件组合而成。一些模型元件或部分的模型元件可以采用可逆转材料、可溶解材料或升华材料制造。
微流体器件体501可采用器件模具浇铸液体聚合物到其中来制造,前述的用于微结构器件的脱模方法也可用于将微流体器件500从器件模具中脱离。平台600包括在一电路板620上的集成电路、电极、微加热器、传感器和其它功能元件。流体部分,在微流体器件500中包括样品加载液池526(图11),PCR反应室524,一个蠕动微泵517(图18),一个微阀516(图19),一个分离通道504,一个注入通道508,流体接口514a-d和气动接口518a(图14)。
微流体器件500中还包括检测和控制部分,如电路板平台620,激光二极管530,微光学透镜532,集成电路536,微加热器522,温度传感器528,电极512a-512d,电极组534,环状加热器604,凸形记忆合金隔膜602,电连接器506.温度传感器528集成在PCR反应室524内,微加热器522置于PCR反应室524之下。电连接器506提供各电子元器件的电气接口,如激光二极管530、微加热器522、温度传感器528、电极组534、环状加热器604和电极512a-512d.光导通道502和503(图24)被集成在微流体器件501内用于对荧光激发的检测。
卡盒800(图13和图28)包括一个底部801a和边框801b,在底部801a上有电气插座802,与在微流体器件500中的电连接器506接口,边框801b上有气动接口814a-814c与微流体器件500中蠕动泵571的气动接口518a-c配合,流体接口812a-812d与微流体器件500中的流体接口514a-514d配合,电气接口808和810与在底部801a上的电气插座802连接,光感应器804与微流体器件500中的光导通道502相对。
下面的描述陈述了应用微流体系统900对DNA的分析,缓冲液通过流体接口514c注入微流体器件500中所有的反应室,液池和通道。DNA的样品吸入移液器后注入样品加注液池526,微泵517将DNA的样品从液池526通过通道521a吸到PCR反应室524,样品在PCR反应室524内做热循环链式反应.在PCR反应室524内样品的温度由微加热器522和温度传感器528控制。微加热器522和温度传感器528又连到集成电路536。这个集成电路536可以是一个单片微处理器,由此实现PCR反应过程中的温度控制,随后,反应后的样品通过微蠕动泵517泵到微阀516的液池710中。微泵517包括三个子泵腔513,每一个泵腔513由气动接口518a,气动室519a和液体室520a组成。气动接口518a-c与在卡盒800上的气动接口814a-c相连,随后连接到外部的气动阀和压缩空气(在图中没有表示)。
微阀516的结构如图19所示,液池710通过注入通道508与通道504和埋嵌的液池510b相连.埋嵌的液池510a通过分离通道504与埋嵌的液池510c相连,注入通道508和分离通道504在汇合点505处交汇。电极512a-d与埋嵌的液池510a-c和710集成在一起。施加一个电压(如300v)在电极512d和512b之间,从而在通道508中产生电渗透流(或电泳流)携带样品从液池710向液池510b流动。当电压(如1000v)转向电极512a和512c之间,在通道504中产生电渗透流(或电泳流),从而在交汇点505处的样品向着从液池510a到510c的方向流动,由于DNA剪切的质量和电荷的差异在流动过程中DNA剪切就相互分离。检测DNA剪切的技术采用毛细管电泳的激光诱导荧光检测。在PCR反应中,DNA样品就已标记上荧光试剂,激光530聚焦在分离通道504接近液池510c的区域529,当DNA剪切通过激光聚焦点时,被激光激发的DNA剪切上标记的荧光剂就发出一定波长的荧光。如果激光二极管530的发射波长或强度不适合激发荧光,变通的方法是采用外部的激光器,这时激光器可以从微流体器件500的下部聚焦后直接投射到通道504的区域529或通过埋嵌在微流体器件500内的光导,然后经透镜532聚焦后投射到通道504上。
在荧光检测方面,一个O形的光导503在区域529处环绕着通道504,最大限度地接受荧光并传递到光导502,然后投射到在卡盒800上的光感应器804。在光感应器804之前可以有一个或一组滤光器来选择荧光波长,由此就可检测DNA剪切和序列。在微流体器件500中集成的毛细管电泳和激光透导荧光检测实现了对DNA剪切的快速、高分辨度、高灵敏度的检测。
DNA剪切的检测也可以采用电化学分析的方法。一组电化学电极534埋嵌在分离通道504的区域535,由于DNA剪切通过检测区域535产生电化学反应,电极检测到电子获得或失去的电信号,并传递到在芯片上的集成电路536进行放大和处理。
一组电化学电极534包括三个电极(如图22):一个工作电极756,一个参考电极754,一个计数电极752。电极754和756是微型环状电极(如图23),电极的内环孔径或尺寸等于通道504的直径或尺寸,电极754和756的内环孔径与通道504的内表面融合。通道504与锥形腔750的锥顶相接,然后接到埋嵌液池510c,电极752是一尖状电极,置于锥形腔室750的锥顶部,通道504的出口处,电极组534安装在电路板620上,并连接到集成电路536,对电化学信号放大和处理。
作为一个例子,从液池到微流体器件体500的边壁的通道515a-515c,可以用于液体的接口将通道504和508与卡盒800上相应的接口相连。将液体注入微流体器件501或清洗微流体器件500内部的液池和通道。
图15表示集成平台600的透视图,平台600包括一个电路板620和其上固定的电子和光学器件。
参见图16,流程910是采用微模型元件在一个固体结构内制做微结构的过程,其包括下列步骤:
步骤31,元件模具的加工制作.元件模具200是用于浇铸模型元件210,它可以用于制做微泵517的气动腔室519a-519c.另一个元件模具用于浇铸模型元件310也可以用于微泵517液体腔室520a-520c的加工,同样其它元件模具可以被制做和组合,用于其它模型元件的加工制做,以实现在微流体器件体501内形成其它的微结构。
步骤32,浇铸模型元件.可逆转材料、可溶解材料或升华材料被浇入,注入或压缩入由步骤31制做和组合的元件模具中,在材料固化后,模型元件从元件模具中脱模。
步骤33,制作和组合器件模具.用于浇铸微流体器件500的器件模具由模具本体,各种模型元件和一个集成平台600组合而成。如模型元件210和310可用于在微流体器件500内构造内腔519a和520a,细丝416和418也可用于构造通道504和508。模型元件742(如图21)可用于构成埋嵌的液池510a-510c,器件模具可以是一个开放的结构用于浇注制造微流体器件500或是一个封闭的结构用于注模制造。
步骤34,器件模具内表面处理.为了防止一些液体聚合物在固化后与模具本体或者模型元件粘结,破坏结构的准确性、完整性,提高产品的成品率,在器件模具的模具本体内壁和模型元件上涂覆有脱模剂。有一些液体聚合物并不与其它材料粘合,如PDMS,那么这一加工步骤可省略。
步骤35,浇铸微流体器件.液体聚合物倒入或注入器件模具,填充在器件模具内由模具本体和模型元件留下的空间。
步骤36,在液体聚合物固化后将模型元件移出器件模具和微流体器件.当模型元件(如210和310)是被杆状模型元件(如302a和302d)支撑,先将杆状模型元件熔化或拔出器件模具.移出的杆状模型元件产生了一个在微流体器件510内从外通向内部模型元件(如210和310)的通道(如104a和105a)。微流体器件501被加热到模型元件的溶解温度,在模型元件溶解后,通过采用真空抽吸和离心的方法,将模型元件移出微流体器件501;或者通过由杆状模型元件留下的通道注入溶剂将模型元件溶解,将其冲洗出微流体器件501,冲洗中可以采用真空抽吸和离心的方法加快模型元件脱离的过程。超声波水浴也可用于可溶解模型元件的清除。
步骤37,将微流体器件从器件模具中脱离。
使用芯片实验室或微总分析系统,可以使样品的处理一体化,实现了样品和试剂的操作、反应和检测的集成。
微流体系统900是一单芯片集成电泳分析器,它包括了流体操作、PCR链式反应、激光诱导荧光检测和电化学检测。在微流体系统900中,有8个功能部分。(a)试样加样液池526;(b)PCR反应室524及加热器522和热传感器528;(c)三级蠕动微泵517;(d)微泵516;(e)分离分析的微通道504和508;(f)电极510a-d;(g)激光诱导荧光(LIF)检测的激光二极管530,微透镜532,光导503和502和光学滤光器806,光感应器804;(h)电化学检测的电极组534和在536中的相关电路。
参见图17,试样加样液池526由流体室704入口通道521c,出口通道521a和连接流体室704的V形漏斗702组成,出口通道521a连接到PCR反应室524(如图18),当加样时,吸有样品的吸液管顶端穿过V形漏斗702.当样品加入流体室704后,蠕动微泵517工作,样品通过出口通道521a吸入PCR反应室。入口通道521c连接到流体接口514c,用于微流体器件500内流体器件的清洗和缓冲液的注入。
漏斗的顶端700是由弹性膜703构成的小孔701,当吸液管的顶端穿过V形漏斗702,顶端小孔701打开,样品加入流体室704。当液体从入口通道521c进入流体室704,流体室内的压力大于外部的压力,漏斗弹性膜703受压而将漏斗顶端小孔701关闭。这样防止从入口通道521c进入的液体流出到漏斗702外。
PCR反应室和微泵517的气动室519a-c和液体室520a-c,由模型元件构造.其形状与图5描述的模型元件210相似,一个拉长形模型元件,如细丝或长形杆用于将构造这些腔室的模型元件穿连在一起.在浇铸微流体器件500并固化后,拉长形模型从微流体器件500中拔出,形成通道如521a-521d。在模型元件清洗出微流体器件500后,通道521a-521d将流体接口514c,加样液体室704,PCR反应室524,微泵517的液体室520a-c和微阀516的液池710连接在一起。另外,三个拉长形模型支持三个模型元件用于构造三个气动室519a-c及接口518a-c。
参见图18,微形蠕动泵的工作有四个状态:状态一,气动室519a和519b放气;519c充气。状态二,气动519a充气;519b和519c放气。状态三,519a和519b充气;519c放气。状态四,519a放气;519b和519c充气。通过这四个序列的连贯充气和放气,气动室挤压相应的液体室,将液体泵入液池710。
参见图19,微阀516的动作由拱形记忆合金(SMA)膜片602完成,膜片602被一环状加热器604环绕,在膜片602上有小孔716.电流经电路片620和连接器(在图中没有表示)施加于加热器604.连接器不仅起到电连接的作用,同时也起到支撑的作用,将环状加热器604和SMA膜片602支撑在一固定位置.微阀516还包括下层液池710,上层空腔718,连接通道712和上部通气口714。在下层液池710的底部电极512d经支柱722连接到电路板620,电极512d用于对液池710内的液体施加电压。
微阀516的工作有两个状态:状态一,关闭通道712;状态二,打开通道712。当电流施加到加热器604,膜片602加热,导致膜片602向下弯曲,如图19中虚线715所示,其中央部分713将连接上下腔室的通道712封闭。当电流去除后,加热器604冷却下来,膜片602恢复到其原来的形状,既膜片602向上弯曲,如图19中的实线。这样连接上下腔室的通道712开放。
当样品或液体经加样液池526经PCR反应室524泵到下层液池710,微阀516工作在其常态,既打开的状态。下层液池710经通道712,上层空腔718,膜片602上的小孔716,和通气口714通向大气,在样品或液体泵到液池710时,由于通道712的打开,样品或液体就不会流向通道508。而当微阀关闭时,即通道712关闭,液体泵到液池710后,则流向通道508,这可用于通道和液池的清洗和缓冲液的加入.液体经流体接口514a、514b和514d流出微流体器件500。
微阀516及其记忆合金拱形膜片602和环状加热器604表示了一个在微流体器件500中集成机械元件的例子.微阀516也可简单地由气动腔室挤压通道,如环绕通道712构造一个气动室,其气动室的充气和放气达到关闭和开放通道712的功能。
参见图20所示的集成有电极512a的埋嵌液池510a,液池510b和512c也分别集成有电极512b和512c、电极512d置于微阀516的液池710的底部。
由于通道504和508的尺寸很小,在微流体器件500制做过程中,液体聚合物固化后,要将模型元件从微流体器件500中通过通道504或508去除相当困难.一个扩大的通道515a被构造在连接液池510a到流体接口514a的区域。
图21表示了一个构造微流体器件500的器件模具920的其中一部分用于构成图20所示的结构,器件模具920由一列元件构成,一个模型元件742,一个电极512a,电路板620的一部分,细丝746,管子744和模具本体740.模型元件742具有与埋嵌液池510a互补的形状,管子744的内径或内部尺寸与细丝746的直径或尺寸相等,细丝746插入管子744之中,两者通过在模具本体740上的孔748,管子的一端插入模型元件742之中,细丝746穿过模型元件740将其它的模型元件穿连起来.在浇铸微结构器件501,液体聚合物固化后,细丝746首先拔出,在微结构器件501内构造了通道504.管子744再从微结构器件501拔出,构成通道515a,其内径或尺寸大于通道504,这样将模型元件742清除出微结构器件501就相对容易,并且大的通道尺寸较容易构成对外的流体接口。
参见图22和23,电化学电极组534包括两个通道内环状电极754和756,和一个通道端电极752,电极组534用于在通道504的端部进行分离的电化学检测,其中电极756为工作电极,754为参考电极,752位计数电极,图23表示了其中的一个电极756与通道504的构造细节.由图可见,环状电极756的内环与通道504相融合,构成在微通道504内的检测。在分离过程中,流体化学成分的变化转化为电信号被电极组534检测,通过电极的支柱导线与在电路板620上的集成电路536相连,进行信号的放大和分析。
将电极752-756集成到微结构器件500之中的描述如下:
电极752-756分别固定在其导线支柱534a-534c上,并组装在电路板620上,其环状电极754,756的中心点和针状电极752的顶点与通道504在一条直线上,构造通道504的模型元件细丝746穿过环状电极754和756的中心孔,其端部插入用于构成锥形内腔750和液池510c的锥形模型元件的锥顶。电极752楔入锥形模型元件内,在浇铸了微结构器件500后,细丝模型元件746从中拔出,模型元件从微结构器件500中清除,电极752、754和756就埋嵌于微结构器件500之中构成电化学检测系统。
参见图24,激光诱导荧光检测由激光二极管530,微透镜532,O形光导通道503和光导通道502完成.微透镜532由760支撑,激光二极管530产生的激光束经微透镜532聚焦到在通道504内,分离的具有荧光标记的样品上的荧光标记受激光激发产生荧光.O形光导通道德观念503环绕通道504,最大限度地收集样品发出的荧光.在O形光导管面对微透镜532处有一小孔762使激光束可以通过。如果激光二极管530的强度或波长不能满足激光荧光的要求,激光束可以通过外部的激光器产生,从微流体器件500的下部射入微流体器件500.这时在激光二极管530的位置可以安装一45度的反光镜将光束投射向通道504。激光束也可以直接从下部投射到通道502.这时聚焦透镜532也可以安置在微流体器件500的下面的外部。而在O形光导上的孔762也正对下部,在电路板620上也相应有一让光束通过的小孔。
光导502和503用于收集和传递荧光到在卡盒上的光传感器804,采用前述的模型元件在微结构器件中形成空腔的方法,可以在微流体器件500中构造光导502和503通道。在光导通道构成后在其内充填折射率大于构成微流体器件500材料的液体。一个液体光导就构成了。如果构成微流体器件500的材料的光折射率较大,这时可在光导通道内镀上一层折射率较小的材料,如Teflon AF树脂。保证充填液体的折射率大于与其交界的材料。
图25是与微流体器件500接口的卡盒800的顶视图,卡盒800包含在其侧面的三个气动接口814a-814c,其与微流体器件500内的蠕动泵的气动接口518a-518c相对应。流体接口812a-d与微流体器件500内的流体接口514a-514d相对应.在每一个接口处,有一个O形圈槽816用于安装O形圈,防止气体或液体的泄漏。
在卡盒800的底部801a有电气接口802与微流体器件500中的接头506相接口,接口802与卡盒800侧面的电气接口808和810相连。810用于高压电的连接,使高压电施加如电极512a-512d。接口808用于测量和控制信号的连接。
光传感器804安装在卡盒800的侧面801b,一个光滤波片806置于光传感器804之前,用于阻挡散射光,而让荧光波长的光通过。在卡盒800的四角有固定螺丝818。卡盒800提供了微流体器件500与外界的接口。使微流体器件500便于操作和检测.由于价格较贵或相容性而不适合于集成到微流体器件500内的元器件,都适应置于卡盒800之上。这些元器件可以是微处理器、高功率的光源、光传感器和其它光学元件。由于这些关键的元器件与微流体器件500紧密相连,由此提高了检测的灵敏度,提高了系统的整体可靠性,减少了系统的体积和功耗。
集成的微流体系统900可使化学、生物和医学分析的系统小型化。带来的直接优点是样品和试剂的消耗减小。系统可实现便携式,而其中的流体芯片可以是一次性的芯片。而本发明所述的微结构器件的加工制造方法,打破了传统微加工所必需粘合的工艺过程,加工制造而成的微结构器件是一个整体单片结构,其中没有液体的对外泄漏和微结构之间的相互泄漏。微流体器件500中的微结构可以是各种形状和尺寸,没有传统微加工工艺的长宽高比的限制.由本发明制造的微结构器件,如微流体器件500的质量和可靠性明显提高,产品的成品率也大幅改善。
本发明所述的加工工艺无需传统半导体工业和微加工所需的超清洁工作间,简化了工艺要求,降低了产品成本和工厂的前期投资。而本发明加工工艺所用的液体聚合物相对于传统材料如硅、玻片较低,这也大大降低了产品成本。微流体器件是一种消耗性的器具。在采用与其相接口的卡盒800结构将一些成本较高的器件从微流体器件500中移动卡盒800中,使微流体器件500可以是一次的器具,但由于集成化和一体化又不会丧失系统的性能。
如前所述使液体聚合物构造微结构器件降低了芯片的成本,另外液体聚合物还具有低毒性或无毒性和很好的生物相容性,使微结构器件不仅可以用于生物医学和化学分析,而且可以用于植入性医学仪器。另外液体聚合物的化学惰性,多样化的表面特性和机构的软性和耐性,都使由液体聚合物构造的微结构器件可以用于各种化学、生物学和医学检测和处理、合成。同时也可用于植入性的微流体器件.一些液体聚合物还具有很好的光学性能,使微结构器件可以用于荧光、光谱等分析。由于电极的集成,使微结构器件也可用于电化学和生物阻抗的分析和检测。
本发明除了可用于分析化学、生物诊断、医学诊断,还可用于食物和环境的检测,生物战和药物的检测和筛选。在工业测量和控制方面,本发明的方法也可用于构造微传感器和微换能器。
虽然本发明的方法和一些应用实例已如前所陈述,一些其它的方法和应用实例,但也可在后述的权力要求范围内实现。例如,在图13中,可以将一个灵敏度和体积合适的光传感器埋嵌在微流体器件500内的检测区域529,对激光诱导的荧光直接检测.这样在卡盒800内的光传感器804和微流体器件500内的部分光导通道就可省略.由于光传感器进一步接近检测目标,再加上集成适当的微透镜,在这个检测点,荧光的检测灵敏度将进一步提高。微流体系统900除了可用于对DNA的剪切进行荧光分析,还可用对蛋白质、电解质和其它生化成份进行分析.如果DNA标记上了紫外线标记,系统也可以用于紫外线的吸收谱分析。
如前所述的模型元件使用的材料可以是可逆转材料,可溶解材料或升华材料,如果使用由固态转化为液态或者气态的可逆转材料或升华材料,可以在一定的环境条件下对模型元件进行制做、封装,对器件模具进行组装和对微结构器件进行液体聚合物浇铸。在液体聚合物固化后,改变环境条件使模型元件由固态成型元件转化为液态或者气态,就可以从微结构器件中分离出来。一个简单的例子,可以用水倒入元件模具中,置于低温下成为固态的冰,将成型的冰模型元件在低温下脱模,并在低温环境下组装器件模具,浇铸微结构器件,当浇铸微结构器件的液体聚合物固化后,将其移到常温环境下,微结构器件内的冰模型元件融化,从而从微结构器件中分离出来。环境条件可以是温度、气压、磁场和光线。如有的材料暴露在紫外线时,可以从固态转化为液态。那么,在模型元件制做,器件模具组装和微结构器件的浇铸制造中可以在无紫外线的环境下进行,当完成微结构器件浇铸后,将其暴露于紫外线就可将模型元件融化而从微结构器件中分离出来。
微流体系统900除了可以用于微流体处理和分析外,也可以和用于微点阵的固态支持物集成,在支持物上形成微型空腔和通道,构成探针分子固定,样品的加载,纯化处理和分子的杂交配对一体化的微点阵芯片。
本发明所述的微结构加工和微系统集成的方法,不仅可用于微流体系统,而且可以用于其它任何微结构系统的加工制造。
Claims (12)
1.一种制造微结构器件的方法,其特征在于它包括:
a.将模型元件和模具本体组合为器件模具;
b.利用器件模具采用液体聚合物浇铸微结构器件;
c.从微结构器件中去除模型元件;
模型元件是可铸造模型; 可铸造模型元件采用可逆转材料制造;其固态的模型元件,在一个或多个环境因素变化时从固态转为液态。
2.如权利要求1所述制造微结构器件的方法,其特征在于模型元件由腊、凝胶、易熔合金、低共熔的合金、树脂、脂类或者胺盐制造。
3.如权利要求1所述制造微结构器件的方法,其特征在于在微结构器件浇铸后,从中去除模型元件的方法通过改变一个或多个环境因素,从而使可逆转材料模型元件从固态变成液态而进行。
4.如权利要求3所述制造微结构器件的方法,其特征在于去除模型元件的方法包含应用离心力或真空抽吸,分离微结构器件中的液态模型元件。
5.如权利要求1所述制造微结构器件的方法,其特征在于模型元件采用升华材料制造,在环境因素改变时从固态转为气态。
6.如权利要求5所述制造微结构器件的方法,其特征在于去除模型元件的方法包含改变一个或多个环境因素,使模型元件从固态转变为气态而得以从微器件中分离。
7.如权利要求1所述制造微结构器件的方法,其特征在于模型元件采用可溶解材料制造,其能形成一固态的形状并被一特定的溶剂溶解。
8.如权利要求1所述制造微结构器件的方法,其特征在于模型元件的形状与在微结构器件中构造的微结构的形状互补,在模型元件从微结构器件中分离之后模型元件的形状就形成在微结构器件中。
9.如权利要求1所述制造微结构器件的方法,其特征在于模型元件包含一个拉长形的元件用于在微结构器件中形成一微通道。
10.如权利要求1所述制造微结构器件的方法,其特征在于模型元件采用元件模具制造,其形状与要制造的模型元件形状互补。
11.如权利要求10所述制造微结构器件的方法,其特征在于采用元件模具制造模型元件将液态的材料浇铸或注入元件模具中,改变一个或多个环境因素使液态材料变成为固态或凝胶状,然后使模型元件从元件模具中脱离。
12.如权利要求10所述制造微结构器件的方法,其特征在于采用元件模具制造模型元件将粉末材料压制成模型元件,然后使模型元件从元件模具中脱离。
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