CN100571643C - 用于微凸起阵列的自驱动施加器 - Google Patents

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Abstract

本发明设计用于施加微凸起部件到病人角质层的施加器，具有外壳、可在外壳里移动的活塞、和启于启动施加器的盖。所述施加器是自调的、自动触发的，使其可以由没有预调和启动其它类型施加器装置的力气和灵巧双手的病人使用。

Description

用于微凸起阵列的自驱动施加器
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年10月31日提交的美国临时专利申请No.60/516182的权益。
技术领域
本发明涉及用于通过冲击将穿透性部件施加到皮肤上的器械和方法，更具体地，本发明涉及自调节、自动触发的冲击设备，其用穿透性部件，比如微凸起阵列，可重复地穿透角质层以经皮递送试剂或经皮采样试剂。
背景技术
活性试剂(或药物)最常情况下经口给药或者通过注射给药。不幸的是，许多试剂在经口给药时，由于或者不被吸收或者在进入血流之前受到负面影响并因而不具有所需活性，所以完全无效或者效力彻底下降。而且，经口给药的试剂通常起效不如注射试剂快。另一方面，将试剂直接注入血流尽管保证了在给药过程中试剂不会改性，但却是困难、不方便、疼痛、不舒服的过程，有时候导致病人的顺应性差。
因此，理论上，经皮递送对否则会需要经由皮下注射或静脉输注递送的活性试剂提供了给药方法。经皮试剂递送在这两个领域都有改进。和经口递送相比，经皮递送避免了消化道的苛刻环境、回避了肠胃的药物新陈代谢、减弱了首关效应(first-pass effect)，并避免了消化酶和肝酶的可能灭活现象。
本文所用的单词“经皮”是指将活性试剂(例如，治疗剂，比如药物，或者免疫活性剂，比如疫苗)通过皮肤递送到局部组织或全身循环系统，而没有明显切割或穿透皮肤，比如用手术刀切割或者用皮下注射针刺穿皮肤。
经皮试剂递送系统通常依靠被动扩散来给药试剂，而主动经皮试剂递送系统依靠外部能源，包括电力(例如，离子电渗疗法)和超声(例如，超声透入疗法)，来递送试剂。被动经皮试剂递送系统更常见，通常包括含有高浓度试剂的试剂储存器。该储存器适于接触皮肤，从而使得试剂可以通过皮肤扩散进入病人的身体组织或血流。
如同本领域所公知的一样，经皮试剂流量取决于皮肤状况、试剂分子的大小和物理/化学性质、以及跨过皮肤的浓度梯度。由于皮肤对许多活性试剂的渗透性低，所以经皮递送的应用有限。这种低渗透性主要归因于角质层，即皮肤最外层，它由脂类双层围绕的、填充了角蛋白纤维(角质化细胞)的扁平死细胞组成。脂类双层的这种高度有序结构赋予角质层相对不可渗透的特性。
提高被动经皮扩散试剂流量的常用方法涉及用皮肤渗透性增强剂对皮肤进行预处理，或者将药物和皮肤渗透性增强剂共同递送。渗透增强剂在施加到通过其递送试剂的身体表面时，提高了通过的试剂流量。但是，这些方法在提高经皮蛋白质流量上的效力在数种情况下受限。
如同所述的，主动传输系统采用外部能源辅助而且在大多数情况下提高通过角质层的试剂流量。一个这种经皮试剂递送的改进称作“电传输”。电传输利用电势，电势导致施加电流来辅助试剂传输通过身体表面，比如皮肤。
人们也开发了许多技术和系统以机械穿透或破坏皮肤最外层，由此形成进入皮肤的通道，以便提高经皮递送的试剂量。早期接种装置称作划痕器，一般包括多个尖头或针，这些尖头或针施加到皮肤上以在施加面积里形成划痕或者产生小切口。疫苗或者局部施加到皮肤上，如美国专利No.5487726所述，或者作为润湿的液体施加到划痕器尖头上，比如美国专利No.4453926、4109655和3136314所述。
但是，划痕器有无数缺点和不足。使用划痕器递送试剂的重大缺点是难以确定经皮试剂流量和最终递送的剂量。另外，由于皮肤具有偏转和抵抗刺穿的弹性、变形和回弹性本质，所以细小的刺穿元件通常并不均匀地穿透皮肤，和/或在皮肤穿透时被擦掉了试剂液体涂层。
另外，由于皮肤的自愈合过程，在皮肤中形成的穿孔或狭缝往往在刺穿元件离开角质层后闭合。因此，皮肤的弹性本质起到去除活性试剂液体涂层的作用，所述液体涂层是在这些元件穿透皮肤时施加在这些细小刺穿元件上的。而且，刺穿元件形成的细小狭缝在该设备去除后快速愈合，因而限制了液体试剂溶液通过由刺穿元件形成的通道，并进而限制了这种设备的经皮流量。
在美国专利No.5879326、3814097、527954、5250023、3964482、再版专利No.25637和PCT公开WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中，公开了采用皮肤刺穿元件增强经皮药物递送的其它系统和器械；所有文献在此全部引入作为参考。
所公开的系统和器械采用了各种形状、尺寸和阵列的刺穿元件刺穿皮肤最外层(即，角质层)。在这些参考文献中公开的刺穿元件通常从薄的扁平部件，比如垫子或片，垂直延伸出来。在部分这些设备中的刺穿元件极其小，有些的微凸起长度仅仅约25-400微米，微凸起厚度仅仅约5-50微米。这些细小的刺穿/切割元件在角质层相应地形成小的微狭缝/微切口，以增强穿过该处的经皮试剂递送。
公开的系统通常包括适于容纳活性试剂的储存器，和用来将试剂从该储存器通过角质层传输的递送系统，比如通过设备本身的中空尖头。PCT公开WO93/17754公开了示例性的设备，它具有液体试剂储存器。
如同美国专利申请No.10/045842(在此全部引入)所公开的那样，将待递送的活性试剂涂覆在微凸起或微凸起阵列上也是可能的，以此代替容纳在物理储存器里。这样无需单独的物理储存器，并不需开发特别针对该存储器的试剂配方或组合物。
当采用微凸起阵列改进通过皮肤的试剂递送或试剂采样时，需要一致性的、完全的、可重复的穿透。人工施加在其接触皮肤侧有微凸起的皮贴，通常导致刺孔深度在横跨该皮贴的整个长度和宽度上明显变化。另外，人工施加由于使用者施加阵列的方式而导致在施加之间的刺孔深度变化很大，而施加具有自动设备的微凸起阵列到角质层上，不仅仅在微凸起阵列的长度和宽度上，而且从施加一次微凸起阵列到下一次，都以一致的可重复方式刺穿了角质层。
在PCT公开No.WO99/26539和WO97/42886中描述了用于递送刺血针进行体液(例如，血液)采样的一些公知的弹簧加载施加器设备。但是，这些设备难以使用，因为它们要求在施加前对施加器设备进行双手预调。具体而言，已知的弹簧加载刺血针施加器要求该设备的两部分被拉开以进行预调，或者要求该设备的一个部件被拉开以进行预调，或者要求该设备的一个部件相对于该设备的另一部件发生扭曲以进行预调。在这两种运动情况下，要求双手进行的预调操作。许多使用这些设备的病人既没有力量也没有灵巧的双手来预调这些已知的施加器设备。
在美国申请No.09/976763中，公开了另一个弹簧加载的施加器，它适于施加微凸起阵列。所述施加器包括允许单手预调施加器的预调机构。
施加器的不足因而在于施加器在使用前仍然需要手动预调设备的单独步骤。因此，人们会需要提供在使用前无需手动预调施加器的步骤的施加器。
所以，本发明的目标是提供用于施加微凸起部件或阵列到病人上的施加器，该施加器显著减少了或者消除了上述和现有技术施加器设备相关的不足和缺点。
本发明的另一目标是提供自动预调施加器，它取消了使用前的手动预调施加器步骤。
本发明的另一目标是提供自动预调且自动触发的施加器，它适于施加微凸起部件或阵列到病人上。
本发明的另一目标是提供自动预调且自动触发的施加器，它以一致性可重复的方式施加微凸起阵列。
本发明的另一目标是提供用于施加设计紧凑的微凸起阵列的自动预调和自动触发。
本发明的另一目标是提供自动预调和自动触发施加器，用于施加要求最少元件而且使用寿命延长的微凸起阵列。
发明内容
根据上述以及下面将提到并变得显而易见的目标，本发明的用于向病人施加微凸起阵列的施加器包括(i)具有第一端部和第二端部的外壳；(ii)盖，适于相对于所述外壳从初始位置移到预调位置，外壳的第一端部适于容纳微凸起部件；(iii)活塞，可滑动地设置在所述外壳内，用于使所述微凸起部件冲击角质层，所述活塞适于从所述预调位置移到动作位置，在所述动作位置处活塞从所述外壳的和所述盖相对的端部延伸出来；(iv)和所述盖及所述活塞连接的冲击弹簧，所述冲击弹簧适于为所述活塞提供冲击力，并使所述活塞向着靠近角质层的动作位置偏移出所述外壳的所述第一端部，其中当所述盖和所述活塞处于所述预调位置时所述冲击弹簧获得能量；(v)和所述盖及所述外壳连接的预调弹簧，所述预调弹簧适于为所述盖提供预调力，并使所述盖从所述预调位置偏移到所述初始位置，其中当所述活塞处于所述动作位置时所述预调弹簧获得能量；(vi)和所述盖及所述活塞连接的第一碰锁组件，所述第一碰锁组件适于和所述盖及所述预调弹簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此时所述盖从所述预调位置移动至所述初始位置；(vii)和所述外壳及所述活塞连接的第二碰锁组件，以使所述活塞在所述预调位置就位；和(vii)和所述盖连接的释放部件，所述释放部件适于当所述盖从所述初始位置移到所述预调位置时和所述第二碰锁组件连接，其中所述冲击弹簧获得能量而且所述释放部件脱离，借此，所述活塞从所述预调位置移到所述动作位置并迫使所述微凸起部件进入角质层。
优选地，所述冲击弹簧具有约0.005-0.5J/cm2的冲击(或存储)能。更优选地，所述冲击弹簧40具有约0.01-0.3J/cm2的存储能。
在本发明的一个实施方案中，所述冲击弹簧具有约0.5-20m(米)/s的冲击速度，更优选的，为约1.0-10m/s。
在本发明的一个实施方案中，所述活塞具有约0.1-20cm2，更优选1.0-10cm2的表面积。
在本发明的优选实施方案中，所述微凸起部件包括至少一种生物活性剂。
根据本发明的另一实施方案，用于使微凸起部件冲击病人角质层的装置包括：(i)具有第一端部和第二端部的外壳，所述外壳包括适于相对于所述外壳从初始位置移到预调位置的盖；(ii)用于使所述外壳啮合在所述第二端部附近的挡圈，所述挡圈进一步用来容纳所述微凸起部件并使其定位；(iii)具有第一端部和第二端部的外壳；(iv)适于相对于所述外壳从初始位置移到预调位置的盖，所述外壳的第一端部适于容纳所述微凸起部件；(v)活塞，可滑动地设置在所述外壳内，用于使所述微凸起部件冲击角质层，所述活塞适于从所述预调位置移到动作位置；(vi)和所述盖及所述活塞连接的冲击弹簧，所述冲击弹簧适于为所述活塞提供冲击力，并使所述活塞向着靠近角质层的动作位置偏移出所述外壳的所述第一端部，其中当所述盖和所述活塞处于所述预调位置时所述冲击弹簧获得能量；(vii)和所述盖和所述外壳连接的预调弹簧，所述预调弹簧适于为所述盖提供预调力，并使所述盖从所述预调位置偏移到所述初始位置，其中当所述活塞处于所述动作位置时所述预调弹簧获得能量；(viii)和所述盖及所述活塞连接的第一碰锁组件，所述第一碰锁组件适于和所述盖及所述预调弹簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此时所述盖从所述预调位置移动至所述初始位置；(ix)和所述外壳及所述活塞连接的第二碰锁组件，以使所述活塞在所述预调位置就位；和(x)和所述盖连接的所述释放部件，所述释放部件适于当所述盖从所述初始位置移到所述预调位置时和所述第二碰锁组件连接，其中所述冲击弹簧获得能量而且所述释放部件脱离，借此，所述活塞从所述预调位置移到所述动作位置并迫使所述微凸起部件进入角质层。
根据本发明的另一实施方案，公开了用于递送生物活性剂到病人的经皮递送系统，包括：(i)皮贴系统，所述皮贴系统包括容纳试剂制剂的凝胶包和具有上表面和下表面的微凸起部件、从所述微凸起部件延伸出来的多个开孔、和从所述微凸起部件的所述下表面凸出的多个角质层刺穿用微凸起，所述微凸起部件适于容纳所述凝胶包，借此，所述试剂制剂流过所述微凸起部件开口；和(ii)施加器，所述施加器包括具有第一端部和第二端部的外壳，所述外壳的第一端部适于容纳所述微凸起部件；盖，适于相对于所述外壳从初始位置移到预调位置；活塞，可滑动地设置在所述外壳内，用于使所述微凸起部件冲击角质层，所述活塞适于从所述预调位置移到动作位置；和所述盖及所述活塞连接的冲击弹簧，所述冲击弹簧适于为所述活塞提供冲击力，并使所述活塞向着靠近角质层的动作位置偏移出所述外壳的所述第一端部，其中当所述盖和所述活塞处于所述预调位置时所述冲击弹簧获得能量；和所述盖及所述外壳连接的预调弹簧，所述预调弹簧适于为所述盖提供预调力，并使所述盖从所述预调位置偏移到所述初始位置，其中当所述活塞处于所述动作位置时所述预调弹簧获得能量；和所述盖及所述活塞连接的第一碰锁组件，所述第一碰锁组件适于和所述盖及所述预调弹簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此时所述盖从所述预调位置移动至所述初始位置；和所述外壳及所述活塞连接的第二碰锁组件，以使所述活塞在所述预调位置就位；和所述盖连接的所述释放部件，所述释放部件适于当所述盖从所述初始位置移到所述预调位置时和所述第二碰锁组件连接，其中所述冲击弹簧获得能量而且所述释放部件脱离，借此，所述活塞从所述预调位置移到所述动作位置并迫使所述微凸起部件进入角质层。
优选地，所述施加器包括适于和施加器外壳在靠近第二端部处啮合的挡圈，所述挡圈进一步适于容纳微凸起部件并使其定位。
在优选实施方案中，所述试剂制剂包括至少一种生物活性剂。
在本发明的一个实施方案中，所述生物活性剂选自下列：释放黄体化激素的激素(LHRH)、LHRH类似物(比如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林、和napfarelin、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、加压素、去氨加压素、促皮质素(ACTH)、ACTH类似物比如ACTH(1-24)、降钙素、甲状旁腺素(PTH)、加压素、去氨[Val4、D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、红细胞生成素(EPO)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-10(IL-10)、高血糖素、生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insulinotropin(胰岛素调理素)、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN(Triclosan，即三氯生)、NT-36(化学名称：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂体激素(例如，HGH、HMG、乙酸去氨加压素、等)、卵胞类黄体素、aANF(plasma atrial natriuretic factor，即血浆心钠素)、生长因子比如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH(β-melanophore-stimulatinghormone，即β-促黑激素)、GH、生长抑素、舒缓激肽、生长激素、血小板衍生的生长因子释放因子、天冬门酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒促性素、促皮质素(ACTH)、红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、高血糖素、人绒毛膜促性腺激素HCG、水蛭肽、玻璃酸酶、干扰素、白细胞介素类、尿促性素类(尿促卵泡素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、加压素、去氨加压素、ANP(Atrial NatriureticPeptide，即心钠素)、心钠素清除抑制剂(ANP clearance inhibitor)、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、舒缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI类(CSI’s，cartilage sulfation inhibitors，即软骨硫酸化抑制剂)、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、菌落刺激因子、甲状旁腺素和激动剂、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、高血压蛋白原酶抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、肿瘤坏死因子TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、木聚硫盐、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物、比如福米韦生(formivirsen)、阿仑膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、和其混合物。
在本发明的又一实施方案中，所述生物活性剂选自下列形式的抗原：蛋白质、多糖、低聚糖、脂蛋白、弱化的或杀死的病毒，比如巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人体乳头状瘤病毒、风疹病毒、和水痘带状疱疹、弱化的或杀死的细菌，比如百日咳博德特氏菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、A组链球菌、嗜肺性军团病杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌、梅毒螺旋体、和霍乱弧菌和其混合物。
在另一实施方案中，所述试剂制剂包括至少一种选自通路畅通调节剂和血管收缩剂的辅助药剂。
附图说明
从下列对本发明优选实施方案的更特别描述，其它特征和优点将变得显而易见，如同附图所示，在附图中同样的附图标记一般而言在所有附图中表示相同部分或元件，其中：
图1是本发明施加器一个实施方案的正剖面图，举例说明了初始构造或原始位置，其中施加器上附着有皮贴挡圈；
图2是本发明的挡圈处于预调位置时的正剖面图；
图3是本发明的挡圈处于动作位置时的正剖面图，其中活塞靠近皮肤位置；
图4是施加器处于图1所示原始位置时的侧剖面图；
图5是施加器处于图2所示预调位置时的侧剖面图；
图6是施加器处于图3所示动作位置时的侧剖面图；
图7是本发明的适于和图1-6所示施加器配合的皮贴挡圈的正剖面图；
图8是图7所示的皮贴挡圈的透视图；和
图9是微凸起阵列的一个实施方案的部分透视图。
具体实施方式
在详细描述本发明之前，已经理解本发明并不限于具体举例说明的材料、方法或结构，这些材料、方法或结构当然可以改变。因此，尽管在本发明的实践中可以采用许多和本文描述的那些相似或等同的材料和方法，但优选本发明描述的材料和方法。
还应该理解，本文所用的术语仅仅用于描述本发明具体实施方案，并不意在限制。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的意义和本发明所涉及技术领域的普通技术人员通常理解的相同。
而且，本文引述的所有出版物、专利和专利申请，不论在上文或下文，都全文引入作为参考。
最后，说明书和所附权利要求书中采用的单数形式“某”、“某个”和“该”包括复数表示，除非在内容上另有清楚说明。因此，例如，谈到“某微凸起”包括两个或多个这种微凸起及其它。
定义
本文所用术语“经皮”是指试剂递送到皮肤里或者通过皮肤递送，用以局部或全身治疗。
本文所用术语“经皮流量”是指经皮递送的速率。
本文所用术语“生物活性剂”，是指含有当以治疗有效量给药时具有药理学效果的药物的物质组合物或混合物。所述活性剂的离子包括但不限于释放黄体化激素的激素(LHRH)、LHRH类似物(比如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林、和napfarelin、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、加压素、去氨加压素、促皮质素(ACTH)、ACTH类似物比如ACTH(1-24)、降钙素、加压素、去氨[Val4、D-Arg8]精氨酸加压素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、红细胞生成素(EPO)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-10(IL-10)、高血糖素、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、insulinotropin、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT-36(化学名称：N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生长抑素、舒缓激肽、生长激素、血小板衍生的生长因子释放因子、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒促性素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、高血糖素、水蛭肽、干扰素类、白细胞介素类、尿促性素类(尿促卵泡素(FSH)和LH)、缩宫素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、舒缓激肽拮抗剂、西利酶、CSI类(CSI’s)、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、菌落刺激因子、甲状旁腺素和激动剂、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、高血压蛋白原酶抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组体)、TGF-β、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、木聚硫盐、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物、比如福米韦生、阿仑膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、和其混合物。
提到的生物活性剂也可以以各种形式使用，比如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物或者非刺激性、药理可接受盐的组分。而且，可以采用活性剂的简单衍生物(比如，醚、酯、酰胺等)，其很容易在体内pH、酶等下水解。
本文所用的术语“生物活性剂”也表示物质组合物或混合物，它含有“疫苗”或者其它免疫活性剂或能够触发免疫活性剂形成并且当以免疫有效量给药时具有直接或间接的免疫效果的试剂。
本文所用术语“疫苗”是指常规和/或可购买的疫苗，包括但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、和白喉疫苗、重组体蛋白质疫苗、DNA疫苗和治疗癌症疫苗。因此，术语“疫苗”包括但不限于下列形式的抗原：蛋白质、多糖、低聚糖、脂蛋白、弱化的或杀死的病毒，比如巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人体乳头状瘤病毒、风疹病毒、和水痘带状疱疹、弱化的或杀死的细菌，比如百日咳博德特氏菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、A组链球菌、嗜肺性军团病杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌、梅毒螺旋体、和霍乱弧菌和其混合物。
还应该理解，不止一种生物活性剂可以结合到试剂配方或者微凸起涂层中，而且使用术语“活性剂”绝不排除采用两种或更多这种活性剂。
术语“生物有效量”或者“生物有效速率”在所述生物活性剂是药理学活性剂时使用，是指实现所需治疗(通常为有利的)结果所需的所述药理学活性剂的量或速率。
术语“生物有效量”或者“生物有效速率”也在所述生物活性剂是免疫活性剂时使用，是指刺激或者诱发所需免疫(通常为有利的)结果所需的所述免疫活性剂的量或速率。
本文所用的术语“血管收缩剂”是指使血管内腔变窄并由此减少外围血流的物质组合物或混合物。合适血管收缩剂的例子包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、异肾上腺素、异辛胺、orinpressin、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯基乙醇胺、苯基丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉和其混合物。
本文所用术语“微凸起”和“微凸出”是指适于刺穿或者切穿角质层进入活体动物，尤其是哺乳动物，更尤其是人的皮肤下表皮层或者表皮与真皮层的刺穿元件。
在本发明的一个实施方案中，微凸起的凸起长度小于1000微米。在另一实施方案中，微凸起的凸起长度小于500微米，更优选小于250微米。微凸起通常的宽度和厚度为约5-50微米。微凸起可以形成不同形状，比如针、刀片、钉、冲头和其组合。
本文所用术语“微凸起阵列”是指排列成阵列的多个微凸起，用于刺穿角质层。所述微凸起阵列可以如下制备：由薄片蚀刻出或者冲压出多个微凸起，折叠或弯曲该微凸起使其到所述片平面之外，形成构造，如图5所示。微凸起阵列也可以通过其它公知的方式制备，比如通过制备一根或多根条，沿着每根条的边缘具有微凸起，如美国专利No.6050988所述。
在谈到所述片或部件的面积以及谈到所述片或部件的单位面积上的某些性质时，是指由该片的外周界或边界限定的面积。
如同本领域普通技术人员了解的那样，本发明的施加器可以很容易地被用来重复性冲击施加微凸起阵列到角质层上，并同时经皮递送治疗试剂或采样。尽管施加器10被描述成和某类型的微凸起阵列一起使用，但是应该理解该施加器也可以和其它类型的角质层微穿透部件一起使用。
如同本文所详细讨论的，本发明的施加器是自动进行预调的，因此消除了使用前手动预调施加器的步骤。该施加器也是自动触发的。因此，手既没有力气又没有灵巧性来预调其它类型弹簧加载施加器装置的病人可以很容易使用本施加器。
本发明的施加器另外采用在冲击弹簧(使活塞偏离该装置)的直径之外加载的触发机构，从而可以采用由直径更小的丝做成的直径更小的弹簧，这种弹簧在同样冲程时可以存储相等或更大能量而且重量更轻。冲击弹簧质量减少，也使得可以采用更小的力来压缩弹簧以便获得更大的冲击速度。
另外，冲击弹簧和预调弹簧具有不同的内径和外径，而且它们在施加器中的位置防止了偶尔将弹簧置于错误位置的可能性。活塞、内筒和外筒也可以加上键，使其可以仅仅按照功能取向装配。
活塞、内筒和外筒也被设计和构造以揿接在一起，以避免需要另外的组装步骤，比如插入螺杆、超声焊接、粘结或溶剂结合。所述揿接也使施加器难以拆卸，从而阻碍任何人篡改该机构。
现在参见图1-3，施加器10通常包括具有内筒14的外壳12、和可以在外壳12中活动的活塞30。如图1所示，外壳12还包括外筒(盖)20，用以驱动施加器10用皮贴60或微凸起阵列64冲击角质层。
施加器10还包括冲击弹簧40，该弹簧设置在从外筒20的顶部23向内延伸的弹簧导管22里。冲击弹簧40也座合在活塞弹簧座或凹槽34里。根据本发明，冲击弹簧40使活塞相对于施加器外壳12向下偏移(沿着箭头A所示方向)。
如图2所示，活塞30具有下表面或面32，根据本发明，该表面可以基本是平的、略微凸的或者被构造以具有身体表面形式(即，特定皮肤位置)。如本文详细讨论的那样，当驱动施加器10时，活塞30的下表面32使微凸起阵列或者含有微凸起阵列的皮贴冲击并刺穿角质层。
根据本发明，活塞面32优选表面积为大约0.1-20cm2。更优选地，活塞面32的表面积为大约1-10cm2。
返回图1，施加器10另外包括设置在冲击弹簧周围的预调弹簧42。预调弹簧42也座合在设置在靠近内筒14顶部的弹簧座16里。如本文所详细讨论的，在驱动施加器10后，预调弹簧42使外筒20相对于内筒14向上偏移(沿箭头B所示方向)。
如图1所示，内筒14还包括具有上表面19a和下表面19b的活塞止杆18，将活塞30保持在预调位置并限制活塞30沿向上方向移动超过此处。
现在参见图4(是施加器10相对于图1所示旋转大约90°的剖面图)，活塞30包括至少一个，更优选至少两个经设置靠近和活塞面32相对的端部的锁紧部件36(即，第一碰锁组件)。根据本发明，锁紧部件36适于在施加器10被驱动后和外筒20锁紧部件座24接触(参见图6)，并将活塞30上提到预调位置，如图4所示。
如图1所示，活塞30还包括至少一个、更优选至少两个挠性卡子38(即，第二碰锁组件)。根据本发明，卡子38经设计适于和内筒14的活塞止杆18的顶端19a连接(或者被置于其上)(参见图1和2)。如下面所详细讨论的，卡子38进一步适于当筒20以及由此弹簧导管22从初始位置移到预调位置(参见图2)时向内弯曲，并由此和止杆18分离。
图1-6进一步示出了有效固定到施加器10上的皮贴挡圈50。现在参见图7和8，挡圈50优选形状基本为环形，具有经构造以和内筒14的前端部15啮合的第一端部52。挡圈的第二或前端部54提供了角质层接触表面。
现在参见图7，挡圈50包括适于容纳皮贴60的皮贴座56。尽管皮贴60安装到挡圈50中方式可以不同(例如，皮贴60可以设置在靠近挡圈50的前端部54处)，优选皮贴60被安装在远离所述前端部54处，如图8所示，从而避免由于粗心使皮贴微凸起接触其它物体(例如，使用者手指)。
根据一个实施例，皮贴60通过皮贴底部材料的易碎部分连接到皮贴材料环形环62上，该环形环粘附到皮贴座56上。皮贴60通过活塞30的下冲力和挡圈座56分离。可替换地，皮贴60可以可拆卸地附着在活塞30上，或者被设置在活塞30下方的皮肤上。
如图所示，施加器的两个重要特征是冲击弹簧40和预调弹簧42的位置，以及使用直径小因而质量轻的冲击弹簧40。
如同本领域所公知的，弹簧质量(m)是弹簧材料密度(ρ)、丝直径(d)和丝长度(L)的函数；
m＝ρπLd2/4
丝长度(L)是弹簧平均直径(D)、弹簧长度(s)和节距(P)的函数：
L = s ( πD ) 2 + P 2 P
也如同本领域所公知的，弹簧刚性(k)是弹簧材料模量(E)、丝直径(d)、弹簧平均直径(D)、弹簧长度(s)和节距(P)的函数：
k＝EPd4/8sD3
为了使冲击弹簧的刚性/重量比最大，应该使丝直径d最大，而使弹簧平均直径最小。
而且，弹簧存储的能量(PE)是弹簧刚性(k)和弹簧在行程开始(x0)和结束(x1)的压缩量的函数：
PE＝k(x1 2-x0 2)/2
根据上述关系和本发明的一个实施方案，冲击弹簧40的储存能量或冲击能量为大约0.005-0.5J/cm2，其中面积(即，cm2)是指活塞面32。更优选地，冲击弹簧40的存储能量为大约0.01-0.3J/cm2。
根据本发明，在示例性的实施方案中，冲击弹簧40的冲击速度为0.5-20m/s。更优选地，冲击弹簧40的速度为1-10m/s。
现在参见附图，将详细描述施加器10的操作。首先参见图1和4，示出了处于初始或预备位置的施加器10，其中皮贴50置于挡圈50里。如图1所示，在该初始位置，活塞30靠着活塞止杆18，挠性卡子38座落在活塞止杆18的顶端19a上。
现在参见图2和4(是施加器10相对于图2所示旋转大约90°的另一剖面图)，当使用者将施加器10放在皮肤位置5并在外筒20上施加向下的力(箭头B所示方向)时，冲击弹簧40和预调弹簧42压缩(即，赋能)直到弹簧导管22接触到卡子38，使卡子38向内弯曲(沿着箭头R1和R2所示方向)，由此卡子38和活塞止杆18分离，活塞30向下移动到动作位置并用坯体60冲击皮肤位置5(即，角质层)(参见图3和6)。
根据本发明，施加在盖20上的力，以及由此在所述动作之前施加到皮肤位置5上的力(即，压紧力)小于15磅，更优选所述压紧力为大约2-15磅。更优选地，所述压紧力大约为5-10磅，它基本上减少了并且在大多数情况下消除了施加器10的回弹。
根据本发明，所述压紧力导致角质层被挡圈50的前端部54拉伸，使得皮肤位置5在经受皮贴60冲击时处于最优张力下。在本发明的其它预期实施方案(未示出)中，挡圈50包括设置在挡圈50的前端部54上的挠性偏置环，当在施加器10上施加释放力时，该偏置环进一步拉伸角质层。
现在参见图3和6，当活塞30位于动作位置(其中活塞30靠近挡圈50的前端部54)时，预调弹簧42被压缩(或赋能)，并且因此为施加器外筒20加上向上的偏压。当从外筒20上去除了向下的力后，预调弹簧42提供的偏压力使得外筒20和活塞30(处于连接状态，如图6所示)移动返回图1和6所示的初始位置。
在另一预期的实施方案(未示出)中，卡子38具有和活塞止杆18的顶部19a连接的斜面。根据该实施方案，当使用者将施加器靠着皮肤位置5放置并且施加向下的力时，冲击弹簧40和预调弹簧42压缩并赋予能量，直到获得了释放力为止，卡子38借此脱离(即，从活塞止杆18处滑开)并且活塞30向下移动到图3和6所示的动作位置。
本发明的施加器10可以和皮贴60一起使用，皮贴60通常包括微凸起阵列64、试剂存储器和垫片。但是，施加器10也可以和没有试剂存储器的微凸起阵列一起使用。在这种情况下，微凸起阵列被用作预处理部件，随后用独立的经皮试剂递送或采样装置施加试剂，如同共同未决的美国申请No.60/514387所述，该申请在此全文引入作为参考。
可替换地，微凸起阵列可以以微凸起上的涂层的形式结合试剂，例如，用于真皮内递送疫苗，比如美国专利申请No.10/674626和60/514433所述，在此全文引入作为参考。
施加器10也可以用于将其它微刺穿元件冲击角质层，例如美国专利No.5879326和PCT公开WO 99/29364所述，同样在此引入作为参考。
现在参见图9，示出了可以在本发明范围内使用的微凸起阵列64的一个实施方案。如图5所示，微凸起阵列64包括多个从片或板70的一个表面向下延伸的微凸起68。微凸起68的大小和形状经过优选，使得当在阵列64(或皮贴60)上施压时穿透表皮的角质层。
微凸起68被进一步适于在身体表面形成微缝，以增加物质(例如，水凝胶制剂)通过所述身体表面的给送。本文所用的术语“身体表面”一般是指动物或人的皮肤。
微凸起68通常由单块片材形成，其尖锐度和长度足以刺穿皮肤的角质层。
在所示的实施方案中，片70在微凸起68之间形成有开孔69，以改善活性剂在其中的移动。
上述微凸起阵列64以及可用于本发明范围内的其它微凸起装置和阵列的其它细节，公开在美国专利No.6322808、6230051B1和共同未决美国申请No.10/045842中，其在此全文引入作为参考。
如同本领域普通技术人员所认识到的那样，本发明的施加器可以结合经皮试剂递送、经皮分析物(例如，葡萄糖)采样、或两者使用。和本发明一起使用的经皮递送装置包括但不限于被动装置、负压驱动装置、渗透装置、和反向电传输装置。
根据上述描述，本领域普通技术人员可以很容易确定以下这点：本发明提供了用于向病人递送生物活性剂的有效、高效的装置，及其它。
如同本领域普通技术认为所认识的那样，本发明提供了许多优点，比如：
自调
Figure C20048003954700222
自动触发
Figure C20048003954700231
和现有技术施加器相比更低的保持力或释放力
Figure C20048003954700232
容易组装
Figure C20048003954700233
抗实质性篡改
在不偏离本发明的精神和范围下，本领域普通技术人员可以对本发明进行各种改变和修改，以使其和各种用途和状况相适应。因而，这些改变和修改是正确的、合理的，往往落在等同于下列权利要求的全部范围内。

Claims (22)

1.用于使微凸起部件冲击病人角质层的装置，包括：
具有第一端部和第二端部的外壳，所述外壳的所述第一端部适于容纳所述微凸起部件；
盖，适于相对于所述外壳从初始位置移到预调位置；
活塞，可滑动地设置在所述外壳内，用于使所述微凸起部件冲击角质层，所述活塞适于从所述预调位置移到动作位置；
和所述盖及所述活塞连接的冲击弹簧，所述冲击弹簧适于为所述活塞提供冲击力，并使所述活塞向着靠近角质层的动作位置偏移出所述外壳的所述第一端部，其中当所述盖和所述活塞处于所述预调位置时所述冲击弹簧获得能量；
和所述盖和所述外壳连接的预调弹簧，所述预调弹簧适于为所述盖提供预调力，并使所述盖从所述预调位置偏移到所述初始位置，其中当所述活塞处于所述动作位置时所述预调弹簧获得能量；
和所述盖及所述活塞连接的第一碰锁组件，所述第一碰锁组件适于和所述盖及所述预调弹簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此时所述盖从所述预调位置移动至所述初始位置；
和所述外壳及所述活塞连接的第二碰锁组件，以使所述活塞在所述预调位置就位；和
和所述盖连接的释放部件，所述释放部件适于当所述盖从所述初始位置移到所述预调位置时和所述第二碰锁组件连接，其中所述冲击弹簧获得能量而且所述第二碰锁组件脱离所述外壳及所述活塞，借此，所述活塞从所述预调位置移到所述动作位置并迫使所述微凸起部件进入角质层。
2.权利要求1的装置，其中所述冲击弹簧具有0.005-0.5J/cm2的存储能。
3.权利要求2的装置，其中所述冲击弹簧具有0.01-0.3J/cm2的存储能。
4.权利要求1的装置，其中所述冲击弹簧具有0.5-20m/s的冲击速度。
5.权利要求4的装置，其中所述冲击弹簧具有1.0-10m/s的冲击速度。
6.权利要求1的装置，其中所述活塞包括面，所述面具有0.1-20cm2的表面积。
7.权利要求6的装置，其中所述面具有1.0-10cm2的表面积。
8.权利要求1的装置，其中所述微凸起部件包括具有至少一种生物活性剂的试剂制剂。
9.权利要求1的装置，其中所述第二碰锁组件设置在所述冲击弹簧的外面。
10.权利要求1的装置，其中所述预调弹簧设置在所述冲击弹簧的外面。
11.用于使微凸起部件冲击病人角质层的装置，包括：
具有第一端部和第二端部的外壳；
适于使所述外壳啮合在所述第二端部附近的挡圈，所述挡圈进一步适于容纳所述微凸起部件并使其定位；
盖，适于相对于所述外壳从初始位置移到预调位置；
活塞，可滑动地设置在所述外壳内，用于使所述微凸起部件冲击角质层，所述活塞适于从所述预调位置移到动作位置；
和所述盖及所述活塞连接的冲击弹簧，所述冲击弹簧适于为所述活塞提供冲击力，并使所述活塞向着靠近角质层的动作位置偏移出所述外壳的所述第一端部，其中当所述盖和所述活塞处于所述预调位置时所述冲击弹簧获得能量；
和所述盖和所述外壳连接的预调弹簧，所述预调弹簧适于为所述盖提供预调力，并使所述盖从所述预调位置偏移到所述初始位置，其中当所述活塞处于所述动作位置时所述预调弹簧获得能量；
和所述盖及所述活塞连接的第一碰锁组件，所述第一碰锁组件适于和所述盖及所述预调弹簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此时所述盖从所述预调位置移动至所述初始位置；
和所述外壳及所述活塞连接的第二碰锁组件，以使所述活塞在所述预调位置就位；和
和所述盖连接的释放部件，所述释放部件适于当所述盖从所述初始位置移到所述预调位置时和所述第二碰锁组件连接，其中所述冲击弹簧获得能量而且所述第二碰锁组件脱离所述外壳及所述活塞，借此，所述活塞从所述预调位置移到所述动作位置并迫使所述微凸起部件进入角质层。
12.用于递送生物活性剂到病人的经皮递送系统，包括：
皮贴系统，所述皮贴系统包括容纳水凝胶制剂的凝胶包和具有上表面和下表面的微凸起部件、从所述微凸起部件延伸出来的多个开孔、和从所述微凸起部件的所述下表面凸出的多个角质层刺穿用微凸起，所述微凸起部件适于容纳所述凝胶包，借此，所述水凝胶制剂流过所述微凸起部件开口；和
施加器，所述施加器包括具有第一端部和第二端部的外壳；盖，适于相对于所述外壳从初始位置移到预调位置，所述外壳的第一端部适于容纳所述微凸起部件；活塞，可滑动地设置在所述外壳内，用于使所述微凸起部件冲击角质层，所述活塞适于从所述预调位置移到动作位置；和所述盖及所述活塞连接的冲击弹簧，所述冲击弹簧适于为所述活塞提供冲击力，并使所述活塞向着所述动作位置偏移出所述外壳的所述第一端部，其中当所述盖和所述活塞处于所述预调位置时所述冲击弹簧获得能量；和所述盖及所述外壳连接的预调弹簧，所述预调弹簧适于为所述盖提供预调力，并使所述盖从所述预调位置偏移到所述初始位置，其中当所述活塞处于所述动作位置时所述预调弹簧获得能量；和所述盖及所述活塞连接的第一碰锁组件，所述第一碰锁组件适于和所述盖及所述预调弹簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此时所述盖从所述预调位置返回所述初始位置；和所述外壳及所述活塞连接的第二碰锁组件，以使所述活塞在所述预调位置就位；和所述盖连接的释放部件，所述释放部件适于当所述盖从所述初始位置移到所述预调位置时和所述第二碰锁组件连接，其中所述冲击弹簧获得能量而且所述第二碰锁组件脱离所述外壳及所述活塞，借此，所述活塞从所述预调位置移到所述动作位置并迫使所述微凸起部件进入角质层。
13.权利要求12的递送系统，其中所述水凝胶制剂包括至少一种生物活性剂。
14.权利要求13的递送系统，其中所述生物活性剂选自下列：释放黄体化激素的激素、释放黄体化激素的激素类似物、加压素、促皮质素、ACTH类似物、降钙素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素-10、高血糖素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、胰岛素、胰岛素调理素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、三氯生TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺、liprecin、垂体激素、卵胞类黄体素、血浆心钠素、生长因子、β-促黑激素、生长激素、生长抑素、舒缓激肽、血小板衍生的生长因子释放因子、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒促性素依前列醇、人绒毛膜促性腺激素、水蛭肽、玻璃酸酶、干扰素、白细胞介素类、尿促性素类、缩宫素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、心钠素、心钠素清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、舒缓激肽拮抗剂、西利酶、软骨硫酸化抑制剂类、降钙素基因相关肽、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、神经营养因子、菌落刺激因子、甲状旁腺素和激动剂、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、高血压蛋白原酶抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、肿瘤坏死因子、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶重组体、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤苷、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、木聚硫盐、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物、阿仑膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、和其混合物。
15.权利要求13的递送系统，其中所述生物活性剂选自下列形式的抗原：蛋白质、多糖、低聚糖、脂蛋白、弱化的或杀死的病毒，弱化的或杀死的细菌，和其混合物。
16.权利要求12的递送系统，其中所述水凝胶制剂包括至少一种通路畅通调节剂。
17.权利要求12的递送系统，其中所述水凝胶制剂包括至少一种血管收缩剂。
18.权利要求14的递送系统，其中加压素是去氨加压素或去氨[Val4、D-Arg8]精氨酸加压素。
19.权利要求14的递送系统，其中菌落刺激因子是粒-巨噬细胞集落刺激因子或粒细胞集落刺激因子。
20.权利要求14的递送系统，其中尿促性素类是尿促卵泡素或LH。
21.权利要求14的递送系统，其中生长因子是红细胞生成素、IGF-1或TGF-β。
22.权利要求15的递送系统，其中所述弱化的或杀死的病毒选自巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人体乳头状瘤病毒、风疹病毒、和水痘带状疱疹，以及弱化的或杀死的细菌选自百日咳博德特氏菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、A组链球菌、嗜肺性军团病杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌、梅毒螺旋体、和霍乱弧菌。
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