CN100594892C - 使用电热消融的受控释放的装置和方法 - Google Patents

使用电热消融的受控释放的装置和方法 Download PDF

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Abstract

提供一种用于受控释放或暴露容器内容物的装置和方法。所述的装置包括由导电材料制成的容器盖，其阻止容器内容物从容器中出去，并阻止容器内容物暴露给装置外的微小颗粒；与所述容器盖电相连的输入导线；与所述容器盖电相连的输出导线，因而一旦施加经输入导线和输出导线而流过容器盖的电流，所述容器盖被破坏，从而释放或暴露容器内容物。容器内容物可以包括一包含用于释放的药物微小颗粒的释放系统或可以包括一诸如传感器的辅助装置。在一个实施例中，受控释放系统组合到可植入药物释放装置上。

Description

使用电热消融的受控释放的装置和方法
技术领域
本发明涉及一种用于微小颗粒(molecules)(例如药品)、微小辅助装置(例如传感器)的受控暴露或释放的装置和方法。
背景技术
授予Santini Jr.等人的美国专利US5,797,898、US6,551,838和US6,527,762介绍了微型芯片传递装置，该装置具有多个通常是成百上千个容器，每个容器具有一个容器盖，所述容器盖覆盖所述容器的容器内容物。例如所述容器内容物可以是大量的化学微小颗粒(例如药品)或更小的装置。通过受控的拆卸所述容器盖，每个容器被有选择地打开或暴露。容器开启机械例如通过电化学氧化或机械破坏可以瓦解。
希望提供一种用于微型芯片或其它装置上的微小容器的受控开启也就是激励的新的和改进技术。例如所述激励技术优选地独立于操作位置或环境而有效操作。此外，激励技术希望将是稳固的，例如装置(也就是容器盖)的表面污染最小化，如果不那样，将影响它的释放效果。足够稳固或高能的激励方法也将与所使用的涂覆匹配，所述涂覆可能阻碍激励。这种涂覆可能增强装置强度、生物适合性、生物稳定性和/或密封性。
此外，最好具有便利装置，用于证实上述那样已经被激励的微型芯片装置的具体容器。也就是，希望开启的容器事实上敞开了。这种证实即使对于展示药物微小颗粒或其它内容物从容器内的释放非常有用，从而，确保可靠和一致的操作。此外，如果活性装置(active device)具有很多容器，还希望提供一种简化装置，用于电访问每个容器。
发明内容
本发明提供了一种用于受控释放或暴露容器内容物的装置和方法。在一个方面，所述的装置包括由导电材料制成的容器盖，其阻止容器内容物从容器中出去，并阻止容器内容物暴露给装置外的微小颗粒；与所述容器盖电相连的输入导线；与所述容器盖电相连的输出导线，因而一旦电流经输入导线和输出导线而流过容器盖，所述容器盖被破坏，从而释放或暴露容器内容物。
容器盖和导线包括导电材料。所述导电材料可以是单一成分金属或多种成分金属或半导体。适合材料的代表性实例包括金、铂、钛、铂-铱、镍-钛、金-硅、以及馋杂了杂质以便增加导电性的硅。在一个实施例中，容器盖是薄金属膜或半导体膜形式。在另一个实施例中，容器盖是多层不同金属、半导体或它们的组合。
在一个实施例中，容器盖和所述导线由相同材料制造，由于容器盖悬吊在导热系数比基片低的媒介上，在所施加电流作用下，容器盖的温度局部增加。另一种方案是，所述容器盖和导线由相同的材料制造，在电流流动方向上，容器盖具有更小的横截面面积。通过容器盖的电流密度的增加导致局部加热。一种增加电流密度的方法是制造所述容器盖和导线，使它们具有相同的厚度，同时增加导线宽度与容器盖宽度的比值，最好为2∶1或更大。通过制造得使容器盖的厚度比所述导线的厚度小，也可以实现上述电流密度的增加。在另一个实施例中，所述容器盖与所述导线由不同材料制造。与形成导线的材料相比，形成容器盖的材料具有不同的电阻率、热扩散系数、导热系数，和/或熔点比形成导线的材料的熔点低。可以使用这些实施例的不同的组合。
在另一方面，提供了一种用于受控释放或暴露容器内容物的装置，其包括：一基片；所述基片上的多个容器，所述容器内容物包括微小颗粒、辅助装置或两者都包括，它们位于所述多个容器内；覆盖每个容器的容器盖，以便将容器内容物隔离在容器内，每个容器盖包含导电材料；一对与所述容器盖电相连的导线，其包括电输入导线和输出导线；电源，用于施加有效数量的经所述成对导线而流经所述容器盖的电流，从而对容器进行局部加热，导致容器盖破坏，从而开启所述容器。
在另一个方面，所述的装置包括用于检测已经被破坏的容器盖的导线之间电开路从而证实所述容器开启的电元件或系统。
在一个实施例中，所述的装置包括至少4个或更多的在所述基片上设置成两维矩阵的容器。例如，容器盖的输入导线与所述矩阵中的行平行地电连接，所述容器盖的输出导线与所述矩阵中列平行地电连接。该实施例也提供简化的输入/输出(T/O)要求。
在一个实施例中，容器内容物包括一包含用于释放的药物微小颗粒的释放系统。在另一个实施例中，容器内容物包括一诸如传感器或传感器元件的辅助装置。在一个实施例中，受控释放系统组合到可植入药物释放装置上。
优选地，除了导电材料之外，容器盖、导线或两者都还包括一电介质材料的保护或结构支撑层，所述电介质材料例如是氧化硅。
在不同实施例中，所述的装置可以是一种可植入药物输送装置的子部件。这种装置还可以包括一表示生理情况的传感器、一向人体提供电刺激的电极、一导管、一泵或它们的组合。在一个实施例中，所述的装置是微型芯片装置的一部分。
在另一个方面，提供了一种受控输送微小颗粒的方法。在一个实施例中，所述方法的步骤包括在预选位置上设置一装置，所述的装置提供受控的微小颗粒释放，所述的装置具有用于释放的微小颗粒以及由导电材料组成的容器盖，所述容器盖阻止所述微小颗粒从所述的装置中出去；施加一经与所述容器盖电连接的输入导线和输出导线而流过所述容器盖的电流，从而破坏所述容器盖，确保所述微小颗粒从装置流出到预选位置。在一个实施例中，所述预选位置是在需要被释放微小颗粒的病人的体内。
在另一个方面，提供了一种受控输送微小颗粒的方法。在一个实施例中，所述方法的步骤包括在预选位置上设置一装置，所述的装置提供受控的微小颗粒释放，所述的装置具有容器内容物和由导电材料组成的容器盖，所述容器盖阻止容器内容物暴露给在预选位置上的所述的装置外的微小颗粒；施加一经与所述容器盖电连接的输入导线和输出导线而流过所述容器盖的电流，从而破坏所述容器盖，将容器内容物暴露给预选位置上的微小颗粒。在一个实施例中，所述预选位置在病人的体内，所述容器内容物包括用于检测生理状态的传感器或传感器元件。
在另一个方面，提供了一种制造用于受控暴露或释放微小颗粒或辅助装置的装置的方法。在一个实施例中，所述方法步骤包括(i)在基片上形成多个容器；(ii)由导电材料制造的容器盖覆盖每个容器；(iii)由容器内容物装填所述容器；(iv)形成可操作地与每个容器盖连接的电输入导线和输出导线；(v)提供电流供应和分配装置，能够选择地使电流以有效数量经所述输入导线和输出导线而流经每个容器盖，从而破坏所述容器盖并开启所述容器。
根据本发明，提供了一种用于受控释放或暴露容器内容物的装置，其包括：具有至少一个容器的基片；与所述至少一个容器对准并且由导电材料制成的容器盖，其阻止容器内容物从容器中出去，并阻止容器内容物暴露给装置外的微小颗粒；与所述容器盖电相连的输入导线；与所述容器盖电相连的输出导线，因而一旦施加经输入导线和输出导线而流过容器盖的电流，所述容器盖被破坏，从而释放或暴露容器内容物。
根据本发明，提供了一种非医疗用受控输送微小颗粒的方法，包括：在预选位置上设置一装置，所述的装置提供受控的微小颗粒释放，所述的装置包括(i)具有至少一个容器并包含用于释放的微小颗粒的基片，以及(ii)与所述至少一个容器对准并且由导电材料制成的容器盖，所述容器盖阻止所述微小颗粒从所述的装置中出去，施加一经与所述容器盖连接的输入导线和输出导线而流过所述容器盖的电流，从而破坏所述容器盖，确保所述微小颗粒从装置流出到预选位置。
根据本发明，提供了一种非医疗用受控输送微小颗粒的方法，包括：在预选位置上设置一装置，所述的装置提供受控的容器内容物的暴露，所述的装置包括(i)具有至少一个容器并包含容器内容物的基片，和(ii)与所述至少一个容器对准并且由导电材料组成的容器盖，所述容器盖阻止容器内容物暴露给在预选位置上的所述的装置外的微小颗粒，施加一经与所述容器盖连接的输入导线和输出导线而流过所述容器盖的电流，从而破坏所述容器盖，将容器内容物暴露给预选位置上的微小颗粒。
根据本发明，提供了一种制造用于受控暴露或释放微小颗粒或辅助装置的装置的方法，包括：在基片上形成多个容器，所述基片包括陶瓷、硅、半导体或聚合物；由导电材料制造的容器盖覆盖每个容器；形成可操作地与每个容器盖连接的电输入导线和输出导线；提供电流供应和分配装置，能够选择地使电流以有效数量经所述输入导线和输出导线而流经每个容器盖，从而破坏所述容器盖。
附图说明
图1A～1B显示了装置一部分的一个实施例的横截面视图(图1A)和平面视图(图1B)，在该装置中，容器盖和导线由相同材料制造；
图2A～2B显示了装置一部分的一个实施例的横截面视图(图2A)和平面视图(图2B)，在该装置中，容器盖和导线由相同材料制造，其中导线宽度比容器盖的宽度大；
图3A～3B显示了装置一部分的一个实施例的横截面视图(图3A)和平面视图(图3B)，在该装置中，容器盖和导线由相同材料制造，其中导线厚度比容器盖的厚度大；
图4A～4B显示了装置一部分的一个实施例的横截面视图(图4A)和平面视图(图4B)，在该装置中，容器盖和导线由不同材料制造；
图5A是装置的一个实施例的平面视图，其中4个容器设置成方形矩阵，其中输入导线平行地成行相连，输出导线平行地成列相连，图5B是沿图5A中A-A线所作的横截面视图，显示导体柱与导线在它们重叠之处如何彼此电绝缘；
图6是装置一部分的一个实施例的横截面视图，其中，容器盖与基片通过电介质材料热隔离；
图7A是装置一部分的另一个剖视图/横截面视图(图7A)，其中容器盖由电介质材料热隔离，图7B是一个沿图7A中B-B线所作的横截面视图，显示了相同的实施例；
图8是装置的一个剖视图/横截面视图，其中，所述的装置具有4个容器矩阵；一个覆盖每个容器的容器盖，将所存储的物品封存在所述容器内；一对与所述容器盖电相连的导线；用于提供通过所述容器盖的电流的电源；
图9A是一个可植入医用装置的实施例的剖视图，该装置具有球形且还具有由容器盖覆盖的药品容纳容器的矩阵，使用下文所述的电热消融可以驱动/开启所述盖，图9B是装置顶部壳体的一个平面视图，图9C是该顶部壳体的横截面视图；
图10是一个可植入医用装置的实施例的剖视图，其包括一个在末端部位具有药品容纳容器的导管；
图11A是一个导管末端部分的一个实施例的平面视图，所述导管具有由容器盖覆盖的药品容纳容器的矩阵，使用下文所述的电热消融可以驱动/开启所述盖，图11B是一个沿图11A中B/B线所作的显示所述的装置的横截面视图，图11C是一个沿C/C线所作的横截面视图。
具体实施方式
已经研制了用于受控容器开口的热电消融容器开启装置、系统和方法。通常该装置具有位于容器开口上方的容器盖，用于闭塞所述开口直到希望释放或暴露容器内物品为止，其功能是作为热发生器。用于对容器盖进行局部加热的电流数量可以有效地破坏容器盖，从而开启容器。本申请所使用的术语“破坏”涉及电感应热冲击，其导致容器盖结构断裂、和/或由于相位变化(例如熔融或汽化)而导致容器盖的结构完整性损失，或作为电流流经容器盖的结果而在容器盖内产生的热量而导致的上述一种情况或两种情况的发生。不受任何理论束缚，加热导致容器盖由熔融(或汽化)、热冲击和/或热膨胀系数不匹配而退化，从而将容器盖从容器上拆下和/或在容器盖上产生缝隙。这种驱动机械不依靠例如连接在容器外表面上单独的热阻加热元件(该破坏工序类似于普通的简单的电保险丝加热然后当通过过大电流时碎裂(也就是烧断))。
本申请所使用涉及容器盖的术语“局部加热”涉及容器盖局部(也就是容器盖的中点可能是最热点)显著的温度升高，这种温度升高导致两种现象：在装置上产生热量以及热量损失。在优选实施例中，局部加热和破坏非常迅速，大约是10～50微秒，因而不允许任何热量进入周围环境或传送到容器内的物品上，从而，消除了容器周围环境上的任何温度升高，或限制紧邻容器盖区域的温度增加。
本申请所使用的术语“包含”、“包括”、“包括”、“包含”是开放性的非限制性词汇，除非进行了相反的表述。
开启系统元件和装置
本申请所述的开启或激励系统和装置可以用于多种装置或与多种装置组合，包括可植入药品供应装置，诸如美国专利US5,797,898、US6,551,838、US6,527,762以及申请号是NO.2002/0099359和N0.2003/0010808，上述专利文献结合在本发明中。在一些实施例中，所述激励释放装置是另一个装置的子部件。例如可以是可植入药品供应装置的一部分，所述可植入药品供应装置还包括一个显示病人生理情况的传感器、用于向病人身体提供电刺激的电极、泵、导管或它们的组合。
基片和容器
基片是结构体(例如装置的一部分)，容器形成在所述基片上，例如包括蚀刻、机加工或模制的容器。所述容器可以是一个池、壳体(container)。可以使用本领域公知的MEMS方法、微模塑法和微机加工技术，从而用多种材料制造所述基片和容器。例如美国专利US6,123,861或申请号为No.2002/0107470的美国专利申请。适合的基片材料的实例包括金属、陶瓷、半导体、可降解的和不可降解的聚合物。基片材料的生物适合性典型地优选用于在体内的装置应用。在使用之前，基片或其一部分可以被涂覆、密封、或包含在由生物适合性材料(例如聚乙二醇、聚四氟乙烯等材料、惰性陶瓷、钛等)内。
基片可以是弹性的或刚性的。在一个实施例中，基片用作微型芯片装置的支撑。在一个实施例中，基片由硅形成。
基片可以具有多种形状或成形表面。例如它可以具有平坦或曲面的释放侧(也就是具有容器盖的区域)。例如基片可以具有盘形、柱形或球形，参考将在下文介绍的图9～11。在一个实施例中，所述释放侧可以成形为适应弯曲的细胞组织表面。向该组织表面部分输送药物时，这一点特别有用。在另一个实施例中，背侧(与所述释放侧相背)成形为适应装配表面。
基片可以仅包含一种材料，或可以是合成物，或是多种层叠材料，也就是由几层相同或不同的基片材料彼此粘在一起而组成的层叠材料。
在一个实施例中，对于要被输送的微小颗粒以及周围环境气体或流体(例如水、血液、电解质或其它溶液)，基片是(至少在使用容器装置期间)不可渗透的。
在另一个实施例中，基片由在规定时间内降解或溶解到生物相容成分内的强材料制成。生物相容聚合物的实例包括聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸)以及可以降解的聚(酸酐-酰亚胺)。
根据使用本申请所介绍的激励系统的具体装置和应用，基片厚度可以改变。例如，装置厚度可以是大致10微米～几厘米(例如500μm)。通过将晶片连接或附着在一起或将多层基片材料连接或附着在一起，基片总厚度或容器体积可以增加。装置厚度能够影响每个容器的体积和/或可以影响能够组装在所述基片上的容器的最大数量。虽然也可能考虑诸如制造限制或总的装置尺寸限制(例如移植进入病人)的其它限制因素，基片和容器的尺寸和数量可以选择成适应具体应用所需的容器内容物的数量和体积。例如，希望用于在体内应用的装置足够小，从而使用最小的侵袭性步骤就可以被植入。用于在体内应用的装置通常具有较小尺寸限制。
所述基片可以具有1个、2个或多个容器。在不同实施例中，数十、上百或成千个容器排列在基片上。例如可植入药品输送装置的一个实施例包括250～750个容器，此时，每个容器包含单独一个剂量的用于释放的药品，可以在几个月～两年内的时期内每天释放。或多或少剂量以及或短或长处理周期当然也是可以的。
在一个实施例内，容器具有等于或小于500毫微升(例如少于250毫微升、小于100毫微升、小于50毫微升、小于25毫微升、小于10毫微升)以及大于1nL(例如大于5nL、大于10nL、大于25nL、大于50nL、大于1μL等)。
容器内容物
容器的内容物基本上是需要与容器外部环境隔离至一个选择的时间点为止也就是当希望释放或暴露时的任何物体或材料。在不同的实施例中，容器内容物包括(一定数量)的微小颗粒、辅助装置或它们的组合。诸如催化剂或传感器的某些容器内容物的适合功能使得通常不要求将这些内容物从容器内释放出，当开启容器盖后，一旦容器内容物暴露于容器外部的环境下，发挥诸如催化或传感的功能。因而催化微小颗粒或传感元件可以被释放或可以在敞开的容器内保持不动。诸如药物微小颗粒的其它容器内容物经常可能需要从容器中释放，以便通过容器并输送到体内部位上，对病人施加治疗作用。然而药物微小颗粒可以保存以用于体内应用。
微小颗粒
容器内容物可以包括任何自然或合成的、有机的或无机的微小颗粒或它们的混合物。所述微小颗粒可以采用任何形式，例如纯固体或液体、凝胶或水凝胶、溶液、乳状液、淤浆或悬浮液。关心的微小颗粒可以与其它材料混合，以便控制或增强从敞开容器释放的速率和/或时间。在不同实施例中，所述微小颗粒可以采用包括无定形和结晶混合粉末的固体混合物、单块固体混合物、冻干粉末以及固体互穿网络的形式。在其它实施例中，微小颗粒可以是液体形式，包括诸如溶液、乳状液、胶态悬浮物、淤浆或诸如水凝胶的凝胶混合物。
为了体内应用，化学微小颗粒可以是治疗用药、预防用药或诊断用药。本申请所使用的术语“药物”包括任何治疗或预防用药(例如活性成份)。药物可以包括小微小颗粒、大(也就是宏大的)微小颗粒或它们的组合，具有生物活性作用。在一个实施例中，大微小颗粒药物是蛋白质或肽。在不同实施例中，药物可以从氨基酸、核酸、低聚核苷酸、多糖和合成有机微小颗粒中选择。在一个实施例中，药物可以从核苷、核苷酸基和类似物和它们的组合。代表性实例的药物包括镇痛剂、麻醉剂、抗心绞痛微小颗粒、抗菌素、抗体、抗肿瘤药、防老化剂、抗病毒剂、化疗剂、基因输送媒介、免疫调节剂、离子通道调节器、代谢物、糖、影响神经药剂、菌苗、维生素。
在一个实施例中，所述药物是蛋白质。适合类型的蛋白质实例包括糖蛋白、酶(例如蛋白酶)、激素(例如，LHRH、固醇类、皮质类固醇)、抗体、细胞浆(例如α-、β-或γ-干扰素)、白细胞间介素(例如，TL-2)和胰岛素。在一个实施例中，所述药物是双磷酸酯。在另一个实施例中，所述药物是甲状旁腺激素，例如人类甲状旁腺激素，例如hPTH(1-84)或hPTH(1-34)。在另一个实施例中，所述药物是带钠尿活动的肽，诸如BNP。在另一个实施例中，所述药物是钙通宁。在另一个实施例中，所述药物可以是利尿剂、血管扩张剂、变力性药物、抗心律失常药物、Ca+通道阻塞剂、抗肾上腺素能药物/交感神经阻滞药、肾素血管紧张素拮抗剂。
在一个实施例中，所述药物是VEGF抑止剂、VEGF抗体、VEGF抗体片段，或另一种抗心绞痛药。实例包括阿太那(aptamer)、诸如MACUGENTM(pfizer/eyetech)(pegaptanib sodium)或LUCENTISTM(Genetech/Novartis)(rhuFab VEGF或ranibizumab)。当阻止脉络膜的血管再生时使用它们，有益于治疗老年人的黄斑变性或糖尿病视网膜病。
在其它实施例中，用于释放的药物微小颗粒可以是聚乙二醇化(PEGylated)，延长体内生物活性微小颗粒的寿命。本领域公知的技术，例如，通过将所述生物活性微小颗粒附着在聚乙二醇(PEG)或其它低聚物或聚合稳定剂。例如MACUGENTM是微小颗粒量为50KD的低核苷酸，大约40KD的低核苷酸附着在PEG微小颗粒上。上述受控释放装置能够释放这些微小颗粒。然而，由于当需要时，可以释放生物活性微小颗粒，上述受控释放装置可以排除使生物活性微小颗粒聚乙二醇化的需求。也就是该装置可以在希望的时间输送准确和有效数量的药物，避免更换药物的需要(这将是成本高昂的和/或难以做到的)，从而长时间地维持体内生物活性微小颗粒的数量恒定。
在一个实施例中，所述药物是前列腺素、环前列腺素或其它有效治疗毛细脉管疾病的药物。
在一个实施例中，根据需要，所述的装置用于将药物系统地输送到病人。在另一个实施例中，微型芯片在病人身上的结构和设置确保局部或区域地释放药物，对于有效剂量的系统输送可能非常有效。在一个容器或装置内的容器内容物可以包括单独一种药物，或两种或更多药物的组合，容器内容物还可以包括药品可接收载体。
如美国专利文献US5,797,898所述，所述微小颗粒可以作为“释放系统”的一部分被提供，降解、溶解或扩散特性可以提供一种控制所述微小颗粒释放速度的方法。所述释放系统可以包括一个或多个药品赋形剂。适合的药品可接收赋形剂包括大多数被批准用于肠胃外投药法的载体，包括不同的水溶液(例如盐水、林格氏溶液、亨氏溶液(Hank’s)、葡萄糖溶液、乳糖溶液、右旋糖溶液、乙醇溶液、丙三醇溶液、白蛋白溶液等)。其它赋形剂和稀释剂的实例包括碳酸钙和糖溶液。也可以使用其它赋形剂将药物维持在悬浮状态，以有助于容器装填、稳定性和释放。根据药物性质，这种赋形剂可以是水溶液或非水溶液，可以是亲水或憎水、极性的或非极性的、质子或质子惰性。这种赋形剂通常具有低反应性，例如参考授予Knepp等人的美国专利文献US6,264,990。所述释放系统优选地包括稳定器、防老化剂、抗菌剂、防腐剂、缓冲剂、表面活性剂以及其它有助于存储和从容器内释放到体内的添加剂。
例如根据需要，所述释放系统能够按需要提供更连续或恒定的释放轮廓(例如搏动的)或恒定的等离子水平，以便增强治疗效果。从单个容器、多个容器或它们的组合，可以获得搏动释放。例如每个容器仅提供一个脉冲，通过对来自几个容器中的每个容器的单独释放脉冲进行临时的交错，获得多个脉冲(例如搏动释放)。或者，通过将几层释放系统和其它材料组合在单独一个容器内，可以由单独一个容器，获得上述多个脉冲。通过结合对微小颗粒进行降解、溶解或允许微小颗粒通过它在较长时期内扩散的释放系统，能够实现连续释放。此外，通过快速接连发生地释放几个微小颗粒脉冲，连续释放可以被近似(“数字”释放、模拟音乐的数字存储和再现)。上述活性释放系统可以单独使用或与本领域公知的惰性释放系统组合使用，例如参考美国专利文献US5,797,898。例如如上所述，容器盖可以由电热消融被除去，从而暴露惰性释放系统，当容器盖已经被有效清除后，所述惰性释放系统才开始启动。另外，一指定基片可以包括惰性和活性释放容器。
对于体外应用来说，所述微小颗粒可以是广泛范围的微小颗粒，此时需要一个或多个微小颗粒少量(毫克～毫微克)受控释放，例如在分析化学或治疗诊断中。所述微小颗粒可以象pH缓冲剂、诊断用药以及在复杂反应中的反应物那样有效，复杂反应例如是聚合酶链反应或其它核酸放大程序。在其它不同实施例中，将被释放的微小颗粒是香味或香气、染料或其它染色剂、甜味剂或其它浓缩的增香剂、或其它化合物。在另一个实施例中，容器包含备用的微小颗粒。该实例包括任何能够涉及到反应的化学物种，包括反应物、催化剂(例如酶类、金属和沸石)、蛋白质、核酸、多糖、细胞和聚合物、以及可以用作诊断用药的有机物或无机物微小颗粒。
辅助装置
本申请所使用的术语“辅助装置”除非具体指明，均包括可以位于容器内的任何装置或元件。在一个实施例中，辅助装置是传感器或检测元件。所使用的术语“检测元件”包括在测量或分析化学或离子形式的存在、缺乏或变化时所使用的元件，包括在测量或分析某个部位上的能量或一个或多个物理性能(例如pH、压力)时使用的元件。传感器的类型包括生物传感器、化学传感器、物理传感器或光学传感器。适用于本申请所述容器装置的生物传感器的实例包括美国专利US6,486,588、US6,475,170、US6,237,398中所述的生物传感器。美国专利US6,551,838中还对辅助装置进行了进一步的介绍。
传感元件的实例包括在测量或分析化学或离子种类的存在、缺乏或变化时所使用的元件，包括在测量或分析某个部位上的能量(光能)或一个或多个物理性能(例如pH、压力)时使用的元件。在一个实施例中，装置用于移植入病人(例如人或其它哺乳动物)，容器内容物包含至少一个表示病人物理状态的传感器。例如传感器可以监视病人的葡萄糖、尿素、钙或存在于血液内激素、血浆、间质液或其它体液的浓度。
存在几种用于接收和分析由位于主要装置内的辅助装置所获得数据的选择方案，所述主要装置可以是微芯片装置或其它装置。可以通过局部微型处理器或遥控对所述的装置进行控制。生物传感器的信息可以输送到控制器，从而自动地或由人工干涉或两者结合来确定激励的时间或类型。例如，可植入药物输送系统(或其它受控的释放/受控的容器暴露系统)的操作可以由已装上的微型处理器(也就是在可植入装置的包装内)来控制。如果需要由适合电路调节后，从装置输出的信号将由微型处理器获取。分析和处理后，输出信号可以存储在可写入的计算机存储芯片上，和/或可以(例如无线)输送到远离所述可植入装置的位置上，可以通过电池或由在远侧的无线传送向可植入装置提供能量，例如参考申请号为No.2002/0072784的美国专利申请。
在一个实施例中，提供一种具有容器内容物的装置，所述内容物包括用于释放的药物微小颗粒和传感器/传感元件。例如传感器或传感元件可以位于容器内或附着在装置基片上。传感器例如通过微型处理器可操作地与装置通讯，控制或改变药物的释放变量，包括释放剂量、释放频率和时间、有效释放速率、药物选择或药物组合等。传感器或传感元件检测(或不检测)体内植入部位的种类或特性，还可以进一步向用于控制从装置的释放的微型处理器的转播信号。这种信号可以提供反馈和/或精密地控制药物的释放。在另一个实施例中，装置包括一个或多个能够检测和/或测量病人体内信号的生物传感器(可以密封在所述容器内直至需要使用为止)。
本申请所使用的术语“生物传感器”包括将感兴趣分析物的化学势转换成电信号的检测装置，还包括(例如通过将机械或热能转换成电信号)直接或间接测量电信号的电极。例如，生物传感器测量不同体内位置上的内在电信号(EKG、EEG或其它中性信号)、压力、温度、pH或组织结构上的负荷。例如通过微型处理器/控制器可以对来自生物传感器的信号进行测量，然后将所述信息传送到远程控制器、另一个局部控制器或传送给上述两者。例如，系统可以用于传送或记录有关病人的生命的信号或诸如药物浓度的植入环境的信息。
容器盖和电导线
容器盖可操作地(也就是电)连接到电输入导线和电输出导线，以便电流流过容器盖。当有效数量的电流通过导线和容器盖而有效施加时，由于电阻发热，容器盖的温度局部增加，容器盖内所产生的热量将温度增加到足以导致容器盖电热消融(也就是破坏)。
本申请使用的术语“容器盖”涉及一种膜、薄膜或其它适合的用于将容器内容物与容器外部环境分离的结构。其通常横跨容器开口而自承重，虽然支撑结构(梁、网格等)可以设置在容器盖内或设置在容器盖上。有选择地移走容器盖将使容器内容物暴露于环境下。本申请所使用的术语“环境”涉及容器外部的环境，包括植入部位的生物流体和组织，还包括在存储或体内使用组合了本申请所述激励系统的装置时存在的气体、流体和颗粒。
容器盖和导线包括导电材料。容器盖可以由能够提供公知电阻的不同材料制造。电阻R可以由下述公式表示：
R = ρl wt 公式1
此时，ρ表示电阻率，w是导体宽度，t表示导体厚度，l表示导体长度。
典型地将导线(也就是迹线)制造得减小它们的电阻。因而，最好减少导线的长度和电阻率，同时增大厚度和宽度。在一个实施例中，导线由金制造。其它适合的迹线(traces)形成材料包括铂、铜、铝和银。
容器盖的特性被类似地定义。通过其几何形状，可以控制容器盖的电阻，同时其物理特性应该增加装置的效率。通常可以选择电阻材料使得在容器盖上，优化数量的电能转换成热。峰值出现在一非常低电阻容器盖和一非常高电阻容器盖的两个相对低效结构之间。由于阻热限制，所述非常低电阻容器盖每单位能量产生很小的温度增加。相反，所述非常高的电阻容器盖减少流经装置的电流，从而每单位能量也产生很小的温度增加。在这两个峰值之间存在一高效区域。其它重要的物理特性是热扩散系数、热传导系数和熔化温度。具有较低热扩散系数和导热率的容器盖将热量保持在容器盖内，并要求在容器盖内产生很少热量就能破坏容器盖。此外，由低熔化温度材料制造的容器盖要求很少的热量就能够破坏所述盖，所述低熔化温度材料形成导线。其它参数包括诸如屈服强度、破坏强度、热膨胀系数的物理特性。
在某些实施例中，通过与容器盖相连的输入导线和输出导线使电流流经容器盖，导致容器盖的温度与导线温度相比优先增加。
如本领域公知，适合的容器盖材料的实例包括金、铜、铝、铂、钛、钯、不同的合金(也就是金/硅、金/锗、Pt-Ir、Ni-Ti、Pt-Si、SSD304、SS316)、掺杂了杂质以便增加导电性的硅。在一个实施例中，容器盖采用薄金属膜形式，在另一个实施例中，容器盖的导电材料是掺杂了硼的硅。
在一个实施例中，容器盖是多层结构的一部分。在一个实施例中，容器盖由多层金属制造，例如多层铂/钛/铂层叠结构。其中頂层和底层选择作为容器盖(通常仅一部分)的粘附层，确保容器盖可以与围绕容器开口的基片区域以及一电介质重叠粘附/连接。在一具体实例中，该结构是钛/铂/钛/铂/钛，其中頂层和底层用作粘附层，铂层用于对主要的中央钛层提供额外的稳定和保护。这些层的厚度可以是例如中心钛层300纳米，每个铂层大约是15纳米，粘附钛层大约是10～15纳米。
使用标准沉积技术，可以将金属导线连接到容器盖上。在另一个实施例中，可以在同一个制造工序用相同的材料制造容器盖和导线。
结构设计
当施加电流时，具有几种适合的途径使容器盖的温度局部增加。
在一个实施例中，激励系统包括引向每个容器盖的导线，其中导线和容器盖采用相同的材料制造(也就是在同一个制造工序)。图1A和1B显示了这种实施例的一个实例，为了简化，仅显示了基片部位上的一个容器(虽然没有显示，但是一基片或一装置可以具有两个或更多的容器)。具体地说，该装置包括基片10，基片10具有由容器盖16封闭的容器12。施加在基片表面上的导电材料14形成容器盖16、输入导线18和输出导线20。为了破坏容器盖，当容器盖与(例如装置设置在其中的)导热性比基片小的媒介接触时，通过施加流经所述导电材料的电流，容器盖的温度局部增加。虽然在导线和容器盖上产生相等数量的热量，在导线上产生的热量散播到基片上。如果容器盖悬吊在其中的媒介的导热性比基片小，与导线相比，容器盖的温度将优先增加(也就是基片将用作导线下方的散热器)。
在另一个实施例中，容器盖和导线具有不同的宽度或厚度，导致容器盖局部加热。在一种形式中，容器盖和导线具有相同的厚度，容器盖的宽度比导线的宽度小。图2A和2B显示了这种形式的一个实例，图2A和2B显示了具有由容器盖16封闭的容器12的基片10。施加在基片表面上的导电材料14形成容器盖16、输入导线18和输出导线20。形成容器盖的导电材料部分的宽度(WR)小于形成导线的导电材料部分的宽度(WL)，最好导线宽度和盖宽度的比值是2∶1或更大(WL∶WR≥2∶1)。在另一种形式中，容器盖的厚度比导线的厚度小。图3A和3B显示了这种形式的一个实例，图3A和3B显示了具有由容器盖16封闭的容器12的基片10。施加在基片表面上的导电材料14形成容器盖16、输入导线18和输出导线20。形成容器盖的导电材料部分的宽度(HR)小于形成导线的导电材料部分的宽度(HL)，最好导线厚度和盖厚度的比值是2∶1或更大(HL∶HR≥2∶1)。由于沿电流流动方向，容器盖的横截面面积比导线的横截面面积小，从而导致电流密度增加，这些“颈缩”设计导致一旦施加流经容器盖和导线的电流时，容器盖局部加热。
在另一个实施例中，容器盖由与导线不同的材料制造。考虑用比所需能量(例如通过熔化进行破坏，可能希望低能量Tm，或通过热冲击进行破坏，可能希望易碎材料)更少的能量就能破坏容器盖的材料特性，选择所述材料。在一种形式中，使用下述材料制造容器盖，也就是其具有这样的电阻率，从而在容器盖内，优选数量的电能转换成热能。在另一种形式中，使用具有与形成导线的材料不同熔化点(例如更高或更低)的材料制造容器盖。例如导线由金制造，其在大约1064℃下熔化，容器盖由金和硅的共晶成分形成，大约在363℃熔化。在另一种形式中，容器盖可以由热扩散系数和导热系数比导线小的材料制造，从而将热量保持在容器盖内。例如导线由金制造，导热系数大约是300W/m-K，容器盖由钛制造，导热系数大约是20W/m-K。可以将上述实施例进行各种组合，图4A和4B显示了这种实施例的一个实例，图4A和4B显示了具有由容器盖16封闭的容器12的基片10。导电材料14和容器盖材料22施加在基片表面上从而形成容器盖16、输入导线18和输出导线20。输入导线18和输出导线20与包含容器盖16的容器盖材料22电连接。
通过使容器盖与基片热隔离，可以改善电效率。通过降低向基片的热损耗，可以减少热破坏容器盖的电能数量。实现热隔离的一种方法是在电介质材料的支架上制造容器盖。所述支架用作容器盖的结构支撑，同时极大地减少了向基片的热损耗。参考图6和7，这种电介质材料的总厚度的实例值大约是0.1微米～10微米。在操作装置之前，这种电介质材料将直接从容器盖下方清除。适合的电介质材料的实例包括氧化硅、氮化硅和碳化硅。
在一个实施例中，诸如氧化硅或氮化硅的电介质材料沉积在基片上，通过诸如湿各向异性蚀刻的方法，在基片上形成容器。然后通过沉积和选择性蚀刻，形成容器盖和导线。然后通过诸如激光诱导化学蚀刻的选择性方法，直接从容器盖下方将电介质材料清除，获得诸如图6所示结构，图6显示由容器盖16覆盖的装置容器12，通过电介质材料层13，容器盖16与基片10热和电隔离。在另一个实施例中，诸如氮化硅的电介质材料沉积在硅基片上。然后在容器盖的未来位置上将这种材料有选择地清除。然后在基片上热生长氧化硅(“热氧化物”)，由于这个步骤涉及与硅基片的化学反应，热氧化物将仅出现在氮化硅已经被清除的区域上。然后对容器进行蚀刻，从而如上所述形成容器盖和导线。在一个优选地对着氮化硅的蚀刻步骤中从容器盖下面除去热氧化物。这种类型蚀刻步骤的实例是沉浸在缓冲氢氟酸内进行的。该工序比上述工序更为优异，由于不要求随后从容器盖下方清除电介质材料。也就是该工序允许在一个蚀刻工序中将电介质材料从基片上的每个容器盖上清除。在另一个实施例中，诸如氮化硅的电介质材料沉积在基片上。然后在容器盖的未来位置上将所述电介质材料清除，然后容器被蚀刻，如上所述形成容器盖和导线，然后利用诸如定时活性离子蚀刻(RIF)的方法，使电介质材料从基片背后变薄。实施该步骤直至容器盖的底部被暴露并获得如图7A～B所示结构为止。这些图显示了装置的一部分，所述的装置包括基片10，基片10包含容器12(具有底部内表面11)，容器盖16覆盖所述容器，并与输入导线18和输出导线20一体形成，电介质材料13位于形成容器盖/导线以及基片的导电材料之间。
在另一个实施例中，在沉积氮化硅之前，在硅基片上生长一层热氧化物。然后利用深活性离子蚀刻方法，对基片背面进行蚀刻，形成容器。所述蚀刻步骤是选择性对着氧化硅的，在热氧化物层上将停止上述蚀刻。然后通过沉浸在缓冲氢氟酸内，能够清除热氧化物。在另一个实施例中，通过沿半导体或金属材料堆叠电介质材料而形成的复合物，支撑所述容器盖，从而提供额外的结构支撑。该复合物总厚度的实例值是0.1微米～100微米。所述堆叠的頂层最好是电绝缘体，从而阻止电流在容器盖和支架之间流动。
其它特征
在其它实施例中，提供多层结构，其中在至少一侧上，导线和/或容器盖由其它材料密封或部分覆盖或完全覆盖。所述实例包括聚合钝化层(例如，PTFE、聚对苯二甲撑)、氧化物、碳化物和氮化物电介质，具有结晶结构或非结晶结构。
在一个实施例中，这种其它材料是电介质材料(例如氧化硅)。这种电介质层的成分和尺寸选择成使激励足以破坏容器盖和电介质层。电介质材料可以使容器盖和导线与环境热隔离，增加在容器盖内将电能转换成热能的效率。此外，电介质材料可以用作防护屏蔽层，减少或消除容器盖和环境和/或容器盖和容器内容物之间的不希望的接触或反应(也就是氧化)。在一些实施例中，电介质材料能够使容器盖材料不活泼。在其它实施例中，电介质材料能够增加强度、生物相容性、生物稳定性和/或密封性。在一个实施例中，与容器盖材料接触的电介质材料被形成或形成图案，从而产生一个对容器盖提供机械支撑的结构。
在一个实施例中，装置包括至少4个或更多的在基片上两维阵列分布的容器盖。例如容器在基片上可以采用正方形矩阵分布，其中容器盖的输入侧的行平行地电连接，容器盖的输出侧的列平行地电连接。图5A和5B显示了这样一种实例，其显示了形成行32a、32b和列34a、34b的导体材料14。导体材料14也形成了输入导线18、输出导线20和容器盖16。在另一种设计中，仍然使用互联的行和列，容器盖由与导线(或导体材料行或列)不同的材料形成。在所述行和列的交界处设置绝缘材料30，以便阻止短路。如图5B所示，绝缘材料可以设置在列的上表面和行的下表面之间。该实施例提供了矩阵访问阵列，显著地降低了I/O要求。
如图5A和5B所示，导电容器盖材料形成所述阵列的行和列之间的电连接，当向指定行和列施加电压/电流以便对所述行和列交叉处的容器盖进行激励时，所述连接导致电流流向其它容器盖。通过任何未访问容器盖(也就是在具体时刻没有被选择打开的容器)的电流大小将取决于其正在接近的容器盖(也就是在具体时刻被选择打开的容器)的程度以及诸如容器盖和输入/输出导线(导线，行和列)的电阻等因素。当容器盖破坏时，如果在输入导线和输出导线之间产生一开路，通过任何未访问容器盖的电流将增加。根据被访问的容器盖的方位，通过任何未访问容器盖的电流可能增加得足以导致其破坏。当被访问的容器盖是一行或一列中的倒数第二个盖时，由于通过该行或该列最后一个盖的不期望的电流将相对大，这个问题最可能发生。例如，通过修改设计，包括额外的导电路径，能够阻止不期望的破坏问题。例如可以向所述矩阵添加额外行和额外列，在每个交叉处添加导电元件，这些可以由与容器盖相同的材料制造，但是将位于容器上方。这些额外导体的目的是阻止操作的容器盖成为任何行或任何列中最后一个容器盖，从而暴露于相对大的不期望的电流下。在另一种途径中，通过使用产生破坏但是在输入导线和输出导线之间没有形成开路(或仍保持相同的电阻)的盖来阻止容器盖的无意的破坏。然而这种结构可以阻止通过测量电阻而确认容器的开启。
存在这样的应用，也就是不希望存在通过矩阵中的非访问容器盖的电流。例如，容器内的药物微小颗粒可能对温度敏感，产生的热量将影响它们的稳定性。添加诸如与每个容器盖串连的二极管的整流元件能够消除所述不期望的电流(例如美国专利US4,089734中的图6和US6,403,403中的图1显示了这种特征)。所述二极管可以是半导体面结型二极管或肖特基势垒二极管。如果在受控释放装置中使用硅基片，硅基片和整流元件可以形成一体。通过诸如扩散或离子注入，将杂质馋杂在半导体内以便改进其导电性和大多数电荷载流子，并在半导体触点上产生金属的工艺是公知的。这些技术可以组合到微芯片制造工序中。另外，如美国专利US4,209,894所述，对于可熔连接储存器矩阵，通过将晶体管和容器盖成为一体，能够实现特殊的容器盖的激励。在一个实施例中，这种基体入口用晶体管完成。此时将晶体管集成到微型芯片基片，诸如多路转换开关的其它电激励元件优选地也可以集成在所述微型芯片上。
在一个实施例中，使用晶体管逻辑构成一多路输出选择器，其中携带在几个导体上的双态信号被解码，用于将一激励信号发送到某个容器上。在另一个实施例中，使用晶体管逻辑构造一移位寄存器，其中，一单独导体上的一连串脉冲被解码，用于将一激励信号发送到某个容器上。
半导体元件在微型芯片上的集成极大地减少了从微型芯片到外部电子装置上的连接数量。例如包含400个需要单独访问的容器的微型芯片要求400个互联的正1公用接点用于返回电流。通过使用矩阵访问途径，互联数量减少到40个，其中包括20个行连接和20个列连接。通过使用集成的多路输出选择器，互联数量减少到12个，其中，包括9个访问输入(可以使用9位二进制数访问400个以上的容器)、一激励信号输入、电源接头和接地线。利用一集成的移位寄存器，仅仅需要一串行接口、一时钟信号、电源接头和接地线。在该实施例中，半导体集成将所要求的互联数量减少到两数量级。
电源和激励装置
用于受控释放或暴露的装置包括电源，所述电源施加一有效数量的通过电输入导线、电输出导线以及连接在所述电输入导线和电输出导线之间的容器盖的电流，从而破坏所述容器盖。如申请号为No.2002/0072784的美国专利申请所述实例那样，利用电池或(生物)燃料电池或远距离地通过无线传输，可以将能量局部供应到容器开启系统。选择电源的标准包括小尺寸、足够的功率、与激励装置集成的能力、能够充电的能力、需要进行充电之前的使用时间。电池可以单独制造或与输送装置集成制造。
控制以及从所述电源输送电流所需的硬件、电子元件和软件在本申请中可以称作激励装置。所述激励装置促进和控制容器开启。激励装置通常包括微处理器。在一个实施例中，由封装的(例如在可植入装置内)微型处理器控制所述容器开启系统的操作。在另一个实施例中，使用简单状态的机器，由于与微型处理器相比，它通常更简单、更小和/或耗用更少的电能。
例如在一个实施例中，微片药物输送装置包括两维矩阵容器设置在其上的基片、包括包含在所述容器内的药物微小颗粒的释放系统、覆盖每个容器切由导电材料制成的容器盖、一对与每个容器盖相连的导线(也就是输入导线和输出导线)、电源(例如电池或电容)、选择地引导来自电源的电流通过所述导线而流经上述容器盖的激励装置。电源提供能够有效破坏容器盖的电流，从而开启所选择的容器，以便将药物微小颗粒释放到例如植入的位置。
所述激励装置通常包括输入源、微型处理器、定时器、多路输出选择器(或多路转换器)。在一个实施例中，定时器和多路输出选择器(或多路转换器)电路可以设计成在制造期间直接组合在基片表面上。
例如通过EPROM(可擦可编程只读存储器)、遥控或生物传感器，微型处理器将电能引导到具体的容器盖上。在不同实施例中，微型处理器编程以便在预选时刻或响应于一个或多个信号或测量参数，使容器盖初始破坏。例如，包括容器要被开启的时间以及容器的位置或地址的事件编程后的顺序被用户存储到EPROM。当定时器显示，用于暴露或释放的时间已经到达时，微型处理器将一对应于具体容器的地址(位置)的信号发送到多路输出选择器。该多路输出选择器向要由微型处理器访问的容器发送一输入也就是电流。在另一个实例中，响应于从另一个装置接收信号(例如通过遥控或无线方法)或响应于使用诸如生物传感器的传感器对特定条件的检测，破坏容器盖。
选择微型处理器的标准是小尺寸、低能量要求、将来自存储器、信号接收器或生物传感器的输出转换成通过所述多路输出选择器将能量传送到输送装置上具体容器的能力。诸如存储源、信号接收器或生物传感器的输入到微型处理器的资源的选择取决于微型处理器的具体应用，以及装置操纵是否由遥控装置编程或控制，或由来自环境(也就是生物反馈)的反馈控制。
可选择地，激励装置可以提供一输出信号。如果需要由适合电路调节后，来自该装置的输出信号将被微型处理器得到。分析和处理之后，输出信号可以存储在一可写存储器片，和/或可以(例如无线)发送到一远离微型芯片装置的位置或其它受控输送装置。
在一优选实施例中，如果需要，通向容器盖的电流可以设计成在破坏容器盖之后立刻切断，从而阻止在容器开口处起泡，否则在某些情况下，如果在破坏容器盖之后仍然保持电流通路(也就是如果不完全开路)，电流连续通过容器盖的剩余部分，可能出现上述情况。在另一个实施例中，在破坏容器盖之后，希望保留部分电路(例如围绕容器开口的周边)。
在一个实施例中，容器装置/开启系统包括用于检测已经被破坏的容器盖导线之间的开路的电子元件或系统，以便证实容器开启。
电源、微型处理器、EPROM、定时器、多路输出选择器(或多路转换器)以及其它元件的制造、尺寸和位置取决于具体应用的要求。在一个实施例中，存储器、定时器、微型处理器、多路输出选择器(或多路转换器)电流直接集成在微型芯片的表面上。电池附着在所述微型芯片的另一个侧上，并通过通路或薄导线与装置电路相连。然而，在某些情况下，能够使用单独的、预制的元件芯片用于存储、定时、处理和多路分解。在一个实施例中，这些元件与电池附着在微型芯片装置的背面。在另一个实施例中，所述元件芯片和电池设置在微型芯片装置的前面或靠近所述微型芯片装置，例如类似于在磁芯存储器(MCMs)和混合电路包装中那样。所使用的预制芯片的尺寸和类型取决于微型芯片装置的整体尺寸、容器数量以及应用所需控制的复杂程度。
说明性实施例
通过下文所进行的非限制性说明和介绍，能够理解可以创造以便使用上述容器开启系统和方法的装置的无数个实施例。
图8显示了利用上述电热消融释放系统的装置的一个实施例的一部分。装置50包括基片52，基片52具有4个容器，图中仅仅显示了2个容器(横截面)54a和54b。容器盖58a、58b、58c和58d覆盖了容器，从而对存储/隔离在每个容器内的容器内容物56进行隔离。密封层80在背离容器盖的一侧对容器进行封闭(应该指出的是，当容器的底表面与侧壁一体形成时，容器形成到所述基片，但是不延伸通过所述基片时，不需要单独的密封层，在将容器盖设置在容器上之前，对容器进行装填)。每个容器盖一体形成为与一对导线电连接：容器盖58a与输入导线(未示)和输出导线62a相连，容器盖58b与输入导线60b和输出导线62b相连，容器盖58c与输入导线60c和输出导线62c相连，容器盖58d与输入导线60d和输出导线62d相连。导线与电源70相连，用于使电流通过每个容器盖。表面72是绝缘体。
在一个实施例中，上述容器开启装置/方法组合到用于皮下药物释放的可植入医疗装置内，将药物释放到皮下区域，然后所述药物扩散到局部间质组织或扩散到人体流体包含结构内，例如包括心血管系统、淋巴系统、呼吸系统、消化系统、中央神经系统(脑脊髓液)、生殖泌尿系统或眼睛。利用所述的装置，药物可以被支配，以便对这些间质组织中的一个或多个、或结构或这些结构内的流体进行治疗，或可以通过这些间质组织或这些结构传送到远处的治疗部位或细胞基质的结合部位上。
在另一个实施例中，容器开启装置/方法组合到一可植入医疗装置内，其提供药源(例如容器)和有关流体包含结构之间的直接相通，从而当释放药物时，无需与皮下区域接触，所述药物进入流体内。这一点对于下述药物的支配非常有用，所述药物是指，例如如果在皮下空间释放将导致发炎、刺激、其它间质组织损伤/功能失调，或将扩散得太慢以至不能进入流体包含结构内，从而不能在流体内获得有效浓度(例如由于清除清洗机理)。例如，该装置可以直接将治疗药释放到一个或多个体腔或间质组织管腔内，包括膜内空间、颅内空间、腹部/腹膜空间(也就是用于癌症治疗、子宫内膜异位症治疗)、胸空间(例如在肺癌治疗中的药物局部支配)、心包内空间(例如治疗心肌炎、心律失常)、肾空间或肝空间。例如，基片应该具有与流体包含结构相匹配的形状，诸如适于位于血管内的管状、倒圆的和有浮力，从而在膀胱内浮动，或弯曲以适应眼睛。激励容器盖所需控制电路和能源可以位于流体包含结构外部或内部的控制模块内。如果该控制模块位于流体包含结构外部，可以使用导电体连接容器盖。
图10显示了一种治疗装置80的一个实施例，其包括导管82。导管82可以插入间质组织管腔内或有关结构内，具有一个或多个制造在其上的药物包含容器84，例如在导管的末端部位83上。导管体用作例如使用软光刻技术或本领域其它的公知技术而在其上制造容器的基片。例如成百上千个微型容器可以在末端部位上围绕导管体设置。所述容器由导电的容器盖气密密封，所述容器盖与电源相连，并能由本申请所述电热消融而分裂。优选地，电源和控制硬件86可以位于导管85的始端，从而无需装入或位于输送点，电迹线应该设置在导管体内或支撑在导管体的内或外表面上。参考申请号为No.2002/0111601的美国专利申请，其介绍了一种导管类型的可植入医疗装置，但是其利用与所述电热消融系统不同的容器开启技术。图11A-C显示，具有容器92的导管末端部位90是基片/导管体94，容器包含治疗药95并由导电的容器盖96覆盖，每个容器盖分别与输入导线98和输出导线99相连。
导管可以具有在始端和末端之间延伸的内流体通道。流体通道可以与灌流泵和容器(例如包含治疗流体的可填充容器)相连。因而装置可以通过所述通道向输送点输送治疗流体。在一个实施例中，泵异常地设置在皮下容器内，将导管插入脊柱的鞘内空间内，在皮下变成隧道并与所述泵相连。例如在慢性绞痛管理或僵直治疗时，使用这样的实施例。药物包含容器的微型矩阵可以设置在(i)导管体上或导管体内，(ii)位于导管始端的基片装置内，从而将药物释放到泵送过微型矩阵开口的灌输流体内，形成流体/药物混合物，所述混合物泵送通过导管的流体通道，(iii)上述的组合。
在一个实施例中，导管的末端部分包括一个或多个生物传感器，以便检测病人状态，表示药物释放是否合意或需要。所述传感器应该从导管体末端部位的表面上延伸或延伸到此，或应该位于一个或多个容器内。在一种形式中，装置可以包括一个在末端部位具有传感器的导管，用于在体内第一位置进行植入，还可以包括一在末端部位上具有容器的第二导管，用于在体内第二位置进行植入，在体内第三位置上，导管始端应该与控制硬件相连。例如EKG信号应该传送到控制模块上，对其进行分析以便识别冠状动脉局部缺血的发作。可以使用这种信息证明通过药物释放系统直接与静脉循环相通而将血栓溶解剂释放到静脉循环内。目前由于它们不能释放到皮下区域，通过静脉注射输送血栓溶解剂。在另一个实施例中，传感器检测病人腿或臂的脉搏。这种传感器可以用于证实通常通过动脉将血管扩张剂释放到一区域，以便当脉搏衰减时改善循环。当治疗具有外围血管疾病的病人时，由于这些病人不适于用血管扩张剂治疗，由于在实际中没有适合的输送装置，这种设计非常有效。
在另一个实施例中，药物包含容器位于流体包含间质组织结构之外。这种结构包括(i)提供容器(当开启时)和间质组织结构之间流体相通的一个或多个通道，(ii)在激励之前，阻止体液与药物接触的容器盖。所述通道可以填充与所述药物匹配的不同的流体，从而当容器盖被驱动时，所述流体促进药物释放到流体包含结构内。
图9A～C显示了球形可植入装置的一种实例。装置100包括上壳部分102和下壳部分104。这些半球部分在密封106处连接到一起，形成球形外壳。壳体部分102、106用作容器118形成在其上的基片。所述壳体部分可以由钛或(不要求气密时用)聚合物制造。电极对108穿透所述外壳，可操作地将位于外壳外表面上的输入导线112、输出导线114和容器盖110与位于所述外壳内部的控制电子件和电源120共同相连如图所示，容器仅存在于基片上，如容器118A和容器密封116所示，或所述容器可以包括延伸到所述外壳内超出基片范围的补充部分，如容器118B和容器密封/延伸部分116B所示。在另一个实施例中(未示出)，容器不延伸通过所述基片(例如从同一侧进行容器装填和密封，也就是从外壳外侧)。仅仅显示可能的变化，导线112A和114A以及容器盖110A由相同的材料制造，导线112B和114B由与容器盖110B不同的材料制造。
制造方法
诸如基片、容器、容器内容物的装置元件的基本制造和装配方法是本领域公知的，这些方法在美国专利文献US5,797,898、US6,123,861以及申请号为No.2002/0107470和No.2002/0151776的美国专利申请中被介绍，并结合在本申请中。这些基本装置元件包括上述电导线、电阻容器盖和电感应热激励装置。
在一个实施例中，使用软光刻法、微接触印刷等。例如这些技术在非平面基片上形成导线和容器时非常有用。例如参考美国专利文献US6,180,239、US5,951,881、US6,355,198、US6,518,168。
容器盖和电导线的制造
在一个实施例中，使用相同的材料同时制造电导线和容器盖，也就是它们被集成制造。例如使用本领域公知的光刻法和薄膜沉积技术，可以形成容器盖和导线。另外，可以预制所述容器盖和导线，然后，横跨开口地进行面安装。
在另一个实施例中，在一与导线的形成和装配不同的工序中形成所述容器盖。例如使用光刻法和薄膜沉积技术，将容器盖形成在基片上，然后在容器装填之前或之后，将导线设置在基片上，与所述容器电接触。所述导线也可以在形成容器盖之前或之后被形成，其中可以在容器装填之前，形成所述导线和容器盖。例如对于增强药物保护，后一种方法可以是有用的。
在一个实施例中，按下述那样形成容器盖。将光致抗蚀剂以容器盖形式构图在基片表面上，其中所述容器由绝缘或电介质材料制成的膜所覆盖。对光致抗蚀剂进行显影，从而正好位于覆盖的容器开口之上的区域流现没有被光致抗蚀剂覆盖，并处于容器盖形状。利用诸如蒸发、溅射、化学蒸汽沉积、溶剂浇注、粉浆浇注、接触印刷、离心铸造或本领域公知的其它薄膜沉积技术，将薄膜材料沉积在所述基片上。当膜沉积后，将光致抗蚀剂从基片上剥去。因而清除了沉积膜，除了那些没有被光致抗蚀剂覆盖的区域之外。在基片表面上采用容器盖形式留下材料。另一种方法涉及在装置的整个表面上沉积材料，使用紫外线(UV)或(IR)光刻，在薄膜顶部上对光致抗蚀剂进行图案仿制，从而光致抗蚀剂采用容器盖形状位于容器上方，使用等离子、离子束或化学蚀刻技术对未遮蔽材料进行蚀刻。然后剥去光致抗蚀剂，留下覆盖容器的薄膜盖。通常，容器盖的薄膜厚度是0.05微米～几微米。
当容器盖的材料与导线相同时，容器盖层是连续的，没有连接或分解面。当容器盖和导线是由不同材料制造时。分界面/连接是金属之间连接。利用传统的IC装置、倒装片、线连接、焊接等，与电源相连。
可能需要粘结层，以便确保基片与容器盖和导线之间的粘附。一些粘附层的实例是钛、铬和铝。利用这些粘附层的技术是本领域公知的。
电介质涂覆
在某些实施例中，利用诸如化学蒸汽沉积(CVD)、电子或离子束蒸发、溅射或离心铸造方法，将绝缘或电介质材料沉积在容器盖、导线或装置的整个表面上，从而保护装置或增强生物稳定性/生物相容性。这种材料的实例包括氧化物、氮化物、碳化物、金刚石或类似金刚石的物质、或氟碳膜(申请号为No.2003/0080085的美国专利申请介绍了这样的材料，也就是毫微结晶金刚石)。在一个实施例中，外层包括单独层或多层/层叠结构，其包括氧化硅(SiOx)、氮化硅(SiNx)或碳化硅(SiCx)的组合。在一个实施例中，将光致抗蚀剂在电介质顶部上构图，阻止电介质被蚀刻，除了在覆盖每个容器的容器盖上的部分。通过物理或化学蚀刻技术可以对电介质材料进行蚀刻。这种膜的目的是防止在所有无需暴露给周围环境的区域上的容器盖和导线被腐蚀、降解或溶解，在体内环境下屏蔽电活性元件，增强装置材料的生物稳定性。
在某些实施例中，利用诸如CVD、电子或离子束蒸发、溅射或离心铸造方法，将诸如氧化硅(SiOx)或氮化硅(SiNx)的绝缘材料沉积在基片和导线之间。如果基片是电导体，这种膜的目的是阻止任何电活性导线和基片之间的电接触。例如在使用容器盖矩阵访问的装置上，当金属迹线必须彼此层叠时，这种电绝缘层也设置在金属迹线层之间。
包装
组合了上述电热消融开启技术的装置可以根据具体应用(例如，用于移植进入体内)的需要被包装或密封。在一个实施例中，通过将基片焊接在包装构件的在一个或多个表面上，对所述的装置进行气密密封。术语“包装构件”涉及一种用于封装所述基片、控制电子件和电能元件(例如电池或用于接收无线传送能量的装置)的壳体、外壳或其它包含装置，从而仅暴露所述基片或容器盖的释放侧。
使用电热消融容器开启系统/装置
上述受控释放/暴露装置和系统可以在广泛应用中使用。优选的应用包括受控释放药物、生物检测或它们的组合。这些应用的一些实施例在上述一些实施例中被描述，其它实施例在下文被介绍。
在一个实施例中，提供包括上述电热消融容器开启装置的微型芯片装置，用于移植进入诸如人或脊椎动物的病人体内，用于局部、区域地或同时地受控药物释放。在一个实施例中，使用标准外科或极小侵入的植入技术，可以将所述微型芯片装置植入到体内。这种微型芯片装置特别适合于药物治疗，其中病人需要非常精确地控制药物输送的实际数量、速度和/或时间。实例性的药物输送应用包括输送有效微小颗粒，所述有效微小颗粒包括激素(例如PTH)、类固醇、细胞浆、疫苗、基因输送矢量、抗VEGF等物以及某些镇痛药。
在其它实施例中，上述电热消融容器开启装置组合在多种其它类型和设计的可植入治疗装置中，例如申请号为2002/0111601的美国专利申请所述的导管和电极。在另一个实例中，也可以组合到另一个治疗装置中，其中，目前的装置和系统将药物释放到携带液内，然后流向所希望的支配位置，例如参考美国专利文献US6,492,666。
所述的装置具有很多体内、体外和商业诊断应用。所述的装置能够精确地输送测量数量的微小颗粒，适用于体外应用，例如分析化学、药物发现和治疗诊断，也适用于生物应用，例如将因子输送到细胞培养。在其它的非治疗应用中，所述的装置用于控制香味、染料或其它有用化学物品的释放。美国专利文献US5,797,898、US6,123,861、US6,527,762、US6,491,666、US6,551,838以及申请号是No.2002/0072784、No.2002/0107470、No.2002/0099359、No.2003/0010808的美国专利申请中介绍了使用用于受控释放微小颗粒和受控暴露辅助装置的装置的其它方法。
以上已对本发明作了十分详细的描述，所以阅读和理解了本说明书后，对本领域技术人员来说，本发明的各种改变和修改将变得明显。所以一切如此改动和修正也包括在此发明中，因此它们在权利要求书的保护范围内。

Claims (31)

1.一种用于受控释放或暴露容器内容物的装置，其包括：
具有至少一个容器的基片；
与所述至少一个容器对准并且由导电材料制成的容器盖，其阻止容器内容物从装置中出去，并阻止容器内容物暴露给装置外的微小颗粒；
与所述容器盖相连的电输入导线；
与所述容器盖相连的电输出导线，因而一旦施加经输入导线和输出导线而流过容器盖的电流，所述容器盖被破坏，从而释放或暴露容器内容物。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于：还包括用于施加所述电流的电源。
3.如权利要求1所述的装置，其特征在于：施加电流通过所述容器盖导致容器盖的温度与所述导线的温度相比优先增加。
4.如权利要求1所述的装置，其特征在于：容器盖由熔点与形成所述导线的材料熔点不同的材料制造。
5.如权利要求1所述的装置，其特征在于：所述容器盖和导线由相同的材料制造，在电流流动方向上，容器盖具有更小的横截面面积。
6.如权利要求5所述的装置，其特征在于：所述容器盖和导线具有相同的厚度，导线宽度与容器盖宽度的比值是2∶1或更大。
7.如权利要求5所述的装置，其特征在于：所述容器盖的厚度比所述导线的厚度小。
8.如权利要求7所述的装置，其特征在于：所述导线厚度与容器盖厚度的比值是2∶1或更大。
9.如权利要求1所述的装置，其特征在于：所述容器盖与所述导线由不同材料制造。
10.如权利要求9所述的装置，其特征在于：所述容器盖由电阻率、热扩散系数或导热系数与形成所述导线的材料的电阻率、热扩散系数或导热系数不同的材料制造。
11.如权利要求1所述的装置，其特征在于：所述容器盖包含金属膜。
12.如权利要求11所述的装置，其特征在于：所述金属膜由下述金属组中选择，也就是金、铂、钛、铜、铝、银、金/硅、金/锗合金、铂/铱、镍/钛、硅化铂。
13.如权利要求1所述的装置，其特征在于：所述容器盖包括多层金属或多层金属和半导体。
14.如权利要求1所述的装置，其特征在于：至少容器盖的一部分、导线或两者都包括一或多层电介质材料。
15.如权利要求1-14中任一项所述的装置，其特征在于：所述容器内容物位于设置在所述基片上的两个或更多的容器内。
16.如权利要求1所述的装置，其特征在于：容器内容物包括至少一种治疗药或预防药。
17.如权利要求2所述的装置，其特征在于该装置包括位于一矩阵中的两个或多个容器，每个所述容器带有相关的容器盖、输入导线和输出导线，其中所述容器的内容物包括药物、辅助装置或药物和辅助装置。
18.如权利要求17所述的装置，其特征在于：通向所述容器盖的输入导线与所述矩阵中的行平行地电连接，从所述容器盖引出的所述输出导线与所述矩阵中的列平行地电连接。
19.如权利要求17所述的装置，其特征在于：还包括用于检测已经被破坏的容器盖的导线之间电开路从而证实所述容器开启的电元件或系统。
20.如权利要求17所述的装置，其特征在于：所述容器内容物包括包含药物微小颗粒的释放系统。
21.如权利要求17～20之一所述的装置，其特征在于：还包括用于控制所述施加通过每个容器盖的电流的激励装置。
22.如权利要求21所述的装置，其特征在于：所述激励装置包括微型处理器或状态机。
23.如权利要求1所述的装置，其特征在于：它是一种可植入药物输送装置的子部件。
24.一种非医疗用受控输送微小颗粒的方法，包括：
在预选位置上设置一装置，所述的装置提供受控的微小颗粒释放，所述的装置包括(i)具有至少一个容器并包含用于输送的微小颗粒的基片，以及(ii)与所述至少一个容器对准并且由导电材料制成的容器盖，所述容器盖阻止所述微小颗粒从所述的装置中出去，
施加一经与所述容器盖连接的输入导线和输出导线而流过所述容器盖的电流，从而破坏所述容器盖，确保所述微小颗粒从装置流出到预选位置。
25.一种非医疗用受控暴露微小颗粒的方法，包括：
在预选位置上设置一装置，所述的装置提供容器内容物的受控暴露，所述的装置包括(i)具有至少一个容器并包含容器内容物的基片，和(ii)与所述至少一个容器对准并且由导电材料组成的容器盖，所述容器盖阻止容器内容物暴露给在预选位置上的所述的装置外的微小颗粒，
施加一经与所述容器盖连接的电输入导线和电输出导线而流过所述容器盖的电流，从而破坏所述容器盖，将容器内容物暴露给预选位置上的微小颗粒。
26.如权利要求25所述方法，其特征在于，所述容器内容物包括传感器或传感器元件。
27.如权利要求24～26中任一项所述方法，其特征在于，所述的装置是权利要求17所述的装置。
28.一种制造用于受控暴露或释放微小颗粒或辅助装置的装置的方法，包括：
在基片上形成多个容器，所述基片包括陶瓷、硅、半导体、或聚合物；
由导电材料制造的容器盖覆盖每个容器；
形成可操作地与每个容器盖连接的电输入导线和电输出导线；
提供电流供应和分配装置，能够选择地使电流以有效数量经所述输入导线和输出导线而流经每个容器盖，从而破坏所述容器盖。
29.如权利要求28所述方法，其特征在于，还包括用电介质材料涂覆容器盖、导线，或对容器盖和导线都进行涂覆。
30.如权利要求28所述方法，其特征在于还包括在所述基片上形成电介质材料层，所述电介质材料设置在容器盖和基片之间，从而使容器盖和基片热隔离。
31.如权利要求28～30之一所述方法，其特征在于，用容器内容物对容器进行装填，所述容器内容物从(i)包含药物微小颗粒的释放系统；(ii)传感器或传感器元件；(iii)它们的组合中加以选择。
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