CN101102999B - 制备取代的吲哚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备用作治疗剂的取代的吲哚的新方法。

Description

制备取代的吲哚的方法
本发明涉及制备用作治疗剂的取代的吲哚的新方法。
WO 04/106302公开了用于治疗呼吸系统疾病的一系列取代的吲哚。
目前已经开发了制备某些化合物的新方法，该方法比现有技术公开的方法更加有效。
因此，本发明的一个方面提供制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，
该方法包括对式(II)的化合物进行反酯化过程，和其后任选地形成药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure G200680002311520070717D000012
式(II)中R为形成酯的基团。
该反应能够在碱存在下进行，接着用酸和含酮或酯的溶剂或所述溶剂的混合物或包括所述溶剂的混合物处理。优选在升高的温度下，用碱例如碱金属氢氧化物在合适的溶剂例如有机醇中的溶液处理式(II)的化合物。然后在升高的温度，在含酮或酯的溶剂存在下，用酸处理反应混合物，从而得到式(I)的化合物。令人惊奇地发现，使用含酮和酯的溶剂促进晶体生长。合适的溶剂包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯和甲基异丁基酮(MIBK)及其混合物。优选使用MIBK。优选地，在升高的温度例如约68℃，用含水氢氧化钠在正丙醇中的溶液处理式(II)的化合物。优选地，R基团为苯基、苄基或C1-6烷基例如甲基或乙基，优选地，R为C1-6烷基，更优选乙基。
如下制备式(II)的化合物：氢化式(III)的化合物，接着用乙酰化试剂例如乙酰氯处理所得的胺，
Figure G200680002311520070717D000021
在式(III)中，R为氢或如式(II)中所定义。优选地，R为如式(II)中所定义的形成酯的基团。可使用标准条件，例如使用铂催化剂在氢气氛下，在升高的压力例如约4巴的压力，进行氢化。该还原反应也可用连二亚硫酸钠来进行。在溶剂例如乙酸乙酯中，在环境温度或升高的温度，优选在约40℃，用乙酰氯处理所得的胺，所述所得的胺任选地例如通过从乙酸乙酯/异己烷中结晶而分离。
可通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应制备式(III)的化合物，
Figure G200680002311520070717D000022
XCH2CO2R
(V)
在式(V)中，R如式(II)中所定义，X为卤素。优选地，R为乙基，X为溴，这样化合物(V)为溴乙酸乙酯。该反应在碱存在下进行，所述碱例如碳酸钾在水/乙腈中的溶液。
可通过使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应制备式(IV)的化合物，
Figure G200680002311520070717D000031
在式(VII)中，R1为氯或能够转化成氯的基团例如氨基或氢。优选R1为氯。能够使用合适的碱例如甲醇钠的甲醇溶液、在升高的温度，或试剂例如三氯异氰尿酸在溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷中的溶液，进行化合物(VI)和(VII)的反应。
在本发明可供选择的实施方式中，能够由式(VIII)的化合物与式(VII)的化合物反应制备式(II)的化合物，
Figure G200680002311520070717D000032
式(VIII)中，R为氢或如式(II)中所定义。能够使用如上所述的三氯异氰尿酸进行该反应。当R为氢时该反应是有利的，这是因为它可用于直接制备式(I)的化合物。
可如下制备式(VIII)的化合物：使用与如上所述的化合物(V)的氢化类似的条件，氢化式(IX)的化合物，
Figure G200680002311520070717D000033
式(IX)中R为氢或如式(II)中所定义，接着使所得的胺进行反应。优选地，R如式(II)中所定义，更优选R为乙基。
能够使用与如上所述的用于化合物(IV)的反应类似的条件，由式(VI)的化合物与化合物例如溴乙酸乙酯反应制备化合物(IX)。
在本发明的又一实施方式中，能够使用与如上所述使用TCCA的化合物(VI)和(VII)的反应类似的条件，由如上所定义的式(IX)的化合物与如上所定义的式(VII)的化合物反应制备式(III)的化合物。
本申请所公开的所有新中间体形成本发明的另一方面。因此，另一方面，本发明提供式(VIII)和(IX)的化合物。
以下实施例说明本发明。
实施例1
3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚
Figure G200680002311520070717D000041
方法A
将甲醇钠的甲醇溶液(4.1kg，25％w/w，19mol)加到搅拌的2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(1.52kg，8.6mol)和双(对氯苯基)二硫化物(2.48kg，8.6mol)在甲醇(6.47kg)中的悬浮液中，接着加入甲醇管线清洗剂(line rinse)(0.67kg)。然后在60-65℃将该混合物加热3.5小时。将水(6.1kg)加到反应混合物中，然后冷却至20℃，并在该温度搅拌7分钟。过滤收集固体，用水(2x4kg)洗涤，接着用乙酸乙酯(2x4kg)洗涤，然后在40℃的真空炉中干燥。得到3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚，为浅黄色固体，2.57kg(产率93％)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(m，3H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，2.48(s，3H).
LC-MS(ES+)：319(100％，MH+).
方法B
在环境温度，将三氯异氰尿酸(450mg，1.9mmol)加到双(对氯苯基)二硫化物(1.63g，5.7mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，形成橙色悬浮液。在环境温度搅拌30分钟之后，加入2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(2.0g，11.3mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的悬浮液，接着加入乙酸乙酯清洗剂(4ml)，使用水浴冷却以控制温和的放热。在环境温度继续搅拌40分钟。加入碳酸氢钠水溶液(5％，20ml)和水(20ml)，在环境温度搅拌所得的悬浮液45分钟。过滤收集固体，用水(2x10ml)洗涤，接着用乙酸乙酯(2x10ml)洗涤，然后在45℃的真空炉中干燥，得到3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚，2.9g(81％)，为黄色/褐色固体。
[3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯：方法A
Figure G200680002311520070717D000051
将3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(3.76kg，11.8mol)和碳酸钾(1.80kg，13.0mol)悬浮在乙腈(32.7kg)中。加入水(0.53kg)和溴乙酸乙酯(2.17kg，13.0mol)的乙腈(5.75kg)溶液，接着加入乙腈管线清洗剂(2.97kg)。将混合物在50℃加热6小时，然后使其冷却至20℃，并保持在该温度过夜。将水(35.4kg)加到反应混合物中，并在15℃继续搅拌30分钟。过滤收集固体产品，用乙腈(2.95kg)洗涤，然后在40℃的真空炉中干燥，得到[3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯，为浅黄色固体，4.33kg(91％)。
1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ7.97(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.92(m，2H)，5.40(s，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).
LC-MS(ES+)：405(100％，MH+)，407(MH+).
[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯：方法A
Figure G200680002311520070717D000061
在1％Pt/C催化剂糊剂(1.39kg 44％w/w)存在下，在4巴的氢压力下，氢化[3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(1.99kg，4.92mol)的乙酸乙酯(24.2kg)溶液。2小时后，氢吸收停止，所以反应混合物被惰性化，然后将其过滤通过硅藻土垫(2.60kg)。用乙酸乙酯(3x8kg)洗涤固体，蒸馏合并的滤液直到剩余26L的体积，得到[4-氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基吲哚-1-基]乙酸乙酯的乙酸乙酯溶液。将该溶液冷却至4℃，然后加入三乙胺(0.50kg，4.94mol)，接着加入乙酸乙酯管线洗涤液(0.82kg)。加入乙酰氯(0.39kg，4.97mol)的乙酸乙酯(3kg)溶液，接着加入乙酸乙酯管线洗涤液(0.76kg)。将该反应混合物在40℃加热17小时，然后加入水(16.9kg)。将反应混合物蒸馏直到除去24.6kg馏出物，然后冷却至20℃。过滤收集固体产物，用水(1.9kg)洗涤，接着用乙腈(1.6kg)洗涤，然后在40℃的真空炉中干燥，得到[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯，1.69kg(82％)，为米黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.51(s，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.25(m，3H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，5.24(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.86(s，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).
LC-MS(ES+)：417(100％，MH+)，419(MH+).
[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸
Figure G200680002311520070717D000062
将氢氧化钠水溶液(1M，11.7kg)加到[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯(2.20kg，5.28mol)的1-丙醇(8.2kg)溶液中，并将该混合物加热至68℃。在冷却至40℃之后，过滤该溶液，用水(1kg)洗涤过滤器，然后将甲基异丁基酮(17.8kg)加到滤液中，再加热至80℃。加入盐酸水溶液(1M，12.2kg)，历时90分钟，然后将该混合物冷却至19℃。过滤收集该结晶固体，用水(2x4kg)、乙酸乙酯(6kg)洗涤，然后在40℃的真空炉中干燥，得到[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸，为白色晶体，1.87kg(91％)。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ9.51(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.24(m，3H)，7.11(t，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，5.12(s，2H)，2.40(s，3H)，1.86(s，3H).
LC-MS(ES+)：389(100％，MH+)，391(MH+).
(4-硝基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
Figure G200680002311520070717D000071
将水(4.5ml)、碳酸钾(25.9g，187mmol)和溴乙酸乙酯(20.8ml，188mmol)相继加到2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(30g，170mmol)的乙腈(225ml)悬浮液中，并将该混合物在60℃加热16小时。使其冷却至环境温度之后，加入水(225ml)，将所得的混合物打碎(break up)，然后过滤。用水(2x75ml)洗涤固体，接着用IMS(2x75ml)洗涤，然后在真空炉中干燥，得到(4-硝基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，32.15g(72％)。
1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)
Figure G200680002311520070717D000072
8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.25(s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
LC-MS(ES+)：263(100％，MH+)。
[3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯：方法B
Figure G200680002311520070717D000081
在环境温度，将三氯异氰尿酸(0.30g，1.3mmol)加到双(对氯苯)二硫化物(1.08g，3.8mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，形成黄色悬浮液。在该温度搅拌30分钟之后，加入(4-硝基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(2.0g，7.6mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的浆料，接着加入乙酸乙酯清洗剂(4ml)，使用水浴冷却以控制温和的放热。在环境温度继续搅拌35分钟。加入碳酸氢钠水溶液(5％，20ml)，随后加入水(20ml)。搅拌45分钟之后，蒸发除去乙酸乙酯，过滤收集固体产物，用水(2x10ml)洗涤，接着用50％v/v的乙腈水溶液(2x10ml)洗涤，然后在45℃的真空炉中干燥过夜，得到[3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯，为浅黄色固体，2.95g(96％)。
(4-氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
Figure G200680002311520070717D000082
在湿的1％Pt/C催化剂糊剂(38％w/w，0.7g)存在下，在3巴的氢压力下，氢化(4-硝基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(5.0g，19mmol)的乙酸乙酯(75ml)溶液，直到氢吸收停止(3小时)。使反应混合物过滤通过硅藻土，并用乙酸乙酯(75ml)洗涤该固体。将滤液和洗液与从以类似方式进行的前面2个实验获得的溶液合并，每个为2g的规模，并将其蒸发至干燥，得到(4-氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，8.59g，＞100％，为褐色油状物，其在静置时固化。
1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ6.73(t，J＝7.9Hz，1H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.15(d，J＝7.5Hz，1H)，5.05(br s，2H)，4.89(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
LC-MS(ES+)：233(100％，MH+)。
(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
Figure G200680002311520070717D000091
将如上制备的(4-氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(8.59g)溶于乙酸乙酯(175ml)中，然后加入三乙胺(5.2ml，37mmol)，接着加入乙酰氯(2.6ml，37mmol)。观察到放热至35℃，得到稠的悬浮液。搅拌4小时(在搅拌的过程中使该混合物冷却回环境温度)之后，加入水(85ml)，并通过真空蒸发除去乙酸乙酯。过滤收集固体，用水(25ml)洗涤，接着用50％v/v的乙腈水溶液(50ml)洗涤，然后在50℃的真空炉中干燥过夜，得到(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，为米黄色固体，7.26g(从(4-硝基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯计算，产率为77％)。
1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ9.51(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(t，J＝7.9Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.02(s，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.12(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
LC-MS(ES+)：275(100％，MH+)。
[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]-乙酸乙酯：方法B
Figure G200680002311520070717D000092
在环境温度，将三氯异氰尿酸(0.15g，0.65mmol)加到双(对氯苯)二硫化物(0.55g，1.9mmol)的乙酸乙酯(5.25ml)溶液中，形成黄色悬浮液。在该温度搅拌15分钟之后，加入(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(1.05g，3.8mmol)在乙酸乙酯(5.25ml)中的浆料，接着加入乙酸乙酯清洗剂(2ml)，使用水浴冷却以控制温和的放热。在环境温度继续搅拌1小时15分钟。加入碳酸氢钠水溶液(5％，10.5ml)，接着加入水(10.5ml)。搅拌35分钟之后，过滤收集固体产物，用水(2x5ml)洗涤，然后在45℃的真空炉中干燥过夜，得到[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，为灰色固体，1.13g(71％)。
(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸
Figure G200680002311520070717D000101
在环境温度，将(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(2.0g，7.3mmol)浆化到乙醇(10ml)中。加入氢氧化钠水溶液(1M，10ml，10mmol)，并将混合物加热至50℃。然后使获得的溶液冷却回环境温度，并加入盐酸水溶液(1M，11ml，11mmol)。过滤收集得到的固体，用水(2x10ml)洗涤，然后在45℃的真空炉中干燥过夜，得到(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸，为米黄色固体，1.66g(92％)。
1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ12.97(s，1H)，9.49(s，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(t，J＝7.9Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.91(s，2H)，2.33(d，J＝0.8Hz，3H)，2.12(s，3H)。
LC-MS(ES+)：247(100％，MH+)。
[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸：方法B
Figure G200680002311520070717D000102
在环境温度，将三氯异氰尿酸(0.13g，0.56mmol)加到双(对氯苯)二硫化物(0.47g，1.6mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，形成黄色悬浮液。在该温度搅拌15分钟之后，加入(4-乙酰氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸(0.80g，3.2mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的浆料，接着加入乙酸乙酯清洗剂(5ml)，使用水浴冷却以控制温和的放热。在环境温度继续搅拌1小时15分钟。过滤收集固体产物，用乙醇(2x10ml)洗涤，然后在45℃的真空炉中干燥过夜，得到[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]-乙酸，为米黄色固体，1.22g(97％)。
实施例2
(2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸
Figure G200680002311520070717D000111
将氢氧化钠水溶液(1M，25ml)加到(4-硝基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(5.0g，18.9mmol)的乙醇(25ml)溶液中，并将混合物加热至40℃。在该温度搅拌70分钟之后，使该混合物冷却回环境温度，并加入盐酸水溶液(1M，27.5ml)，产生固体沉淀。过滤收集固体，用水(2x25ml)洗涤，然后在50℃的真空炉中干燥过夜，得到(2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸，为黄色固体，4.18g(94％)。
1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)
Figure G200680002311520070717D000112
13.2(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.13(s，2H)，2.45(s，3H)。
LC-MS(ES+)：235(100％，MH+)。
[3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸
Figure G200680002311520070717D000121
在环境温度，将三氯异氰尿酸(0.51g，2.2mmol)加到双(对氯苯基)二硫化物(1.84g，6.4mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中，形成黄色悬浮液。在该温度搅拌5分钟之后，加入(4-硝基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-乙酸(3.0g，12.8mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的浆料，接着加入乙酸乙酯清洗剂(6ml)。在环境温度继续搅拌40分钟。过滤收集固体产物，用乙酸乙酯(2x10ml)洗涤，然后在50℃的真空炉中干燥过夜，得到[3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸，为浅黄色固体，2.93g。在操作过程中没有除去副产物——氰尿酸。
1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ13.4(s，1H)，7.97(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(m，2H)，6.92(m，2H)，5.28(s，2H)，2.45(s，3H)。
LC-MS(ES+)：377(100％，MH+)，379(MH+)。
使用与以上给出的[4-乙酰氨基-3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯：方法A类似的方法，通过硝基的还原接着形成酰胺，可将该产物转化成式(I)的化合物。

Claims (4)

1.制备式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure DEST_PATH_FSB00000255501600011
式(II)中R为形成酯的基团，
该方法包括使式(VIII)的化合物与式(VII)的化合物反应，其后任选地形成药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_FSB00000255501600012
式(VIII)中R为氢或形成酯的基团，
Figure DEST_PATH_FSB00000255501600013
式(VII)中R1为氯。
2.权利要求1的方法，其中R为C1-6烷基。
3.权利要求1的方法，其中R为乙基。 
4.权利要求1至3中任一项的方法，该方法是在三氯异氰尿酸中进行的。 
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