CN101171000A - 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有改善的生物利用度的包含毫微粒的环孢菌素的组合物。该组合物的毫微颗粒环孢菌素颗粒具有的有效平均粒径是直径小于约2000nm，可以用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病。本发明也涉及包含环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物，在实施时以脉冲或双峰方式递送该药物以预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病。

Description

包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎以及其他相关疾病的新组合物，及制备和使用该组合物的方法。该组合物包含环孢菌素。所述环孢菌素可以以毫微粒的形式存在，即有效平均粒径为直径小于2000nm的颗粒。可以配制该组合物，以进行环孢菌素的控制释放。
发明背景
A.关于环孢菌素的背景
本发明的组合物包含环孢菌素。环孢菌素是具有药理学应用，例如免疫抑制、抗炎和/或抗寄生虫活性，和/或消除肿瘤对于抗肿瘤药或细胞生长抑制剂治疗的耐受性的活性的一大类肽化合物。环孢菌素是一种由11个氨基酸组成的环状非核糖体的多肽免疫抑制剂。它作为代谢产物可以由子囊菌真菌白僵菌属星形小体来产生。环孢菌素包括，例如天然产生的真菌代谢产物，例如环孢菌素A、B、C、D和G，以及广泛种类的合成和半合成环孢菌素，例如二氢-和异-环孢菌素。
环孢菌素在下列文献中进行了描述，例如U.S.5,756,450，题为“Water Soluble Monoesters as Solubisers for PharmacologicallyActive Compounds and Pharmaceutical Excipients and NovelCyclosporine Galenic Forms”；5,759,997，题为“CyclosporinGalenic Forms”；5,977,066，题为“Cyclosporin Galenic Forms″；6,239,124，题为“Pharmaceutical compositions for the Treatmentof Transplant Rejection or Autoimmune or InflammatoryConditions Comprising Cyclosporin A and40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin”；6,262,022，题为“Pharmaceutical compositions Containing Cyclosporin as theActive Agent”；6,306,825，题为“Cyclosporin Galenic Forms”；6,432,445，题为 “Pharmaceutical Capsules Comprising aCyclosporin”；6,455,518，题为“Pharmaceutical Compositions forthe Treatment of Transplant Rejection or Autoimmune orInflammatory Conditions Comprising Cyclosporin A and40-0-(2-hydr oxye thyl)-rapamycin”；6,468,968，题为“CyclosporinGalenic  Forms″；6,475,519，题为 “Oil-free Pharmaceuticalcompositions Containing Cyclosporin A”；6,486,124，题为“Cyclosporin compositions and Processes The refor”；6,582,718，题为“Cyclosporin compositions；6,620,325，题为“PurificationProcess for Cyclosporin”；和6,723,339，题为“Oil-freePharmaceutical compositions Containing  Cyclosporin A”  。
已经证明了环孢菌素可以抑制某些体液免疫，在很大程度上，也会抑制细胞参与的反应例如同种异体移植排斥、迟发性超敏反应、试验性变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂诱发的关节炎和很多动物种类的很多器官中的移植物抗宿主反应疾病。它可以在同种异体器官移植后使用，减少患者免疫系统的活动以在皮肤、心脏、肾、肺、胰、骨髓和小肠的移植物的情况中降低器官排斥的危险。
除了移植医学，环孢菌素也可以用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎和相关疾病，尽管仅仅是在严重的情况下使用，并且研究了它可以用于治疗很多其他的自身免疫性疾病。它经常与皮质激素一起服用。最近，环孢菌素已经成功地用于治疗患溃疡性结肠炎的患者。
实验证据提示，环孢菌素的有效性是由于对细胞周期的G0-或Gi-期的免疫活性淋巴细胞具有特异性和可逆性抑制。优先抑制T-淋巴细胞。T-辅助细胞是主要的靶点，尽管它也可以抑制T-抑制细胞。环孢菌素也抑制淋巴因子包括白细胞介素-2或T-细胞生长因子(TCGF)的产生和释放。据认为，环孢菌素与免疫活性淋巴细胞尤其是T-淋巴细胞的细胞溶质蛋白cyclophilin(亲免素)结合。环孢菌素和cyclophylin的复合物抑制神经钙蛋白，在正常条件下神经钙蛋白是负责激活白细胞介素-2的转录。它也抑制淋巴因子产生和白细胞介素释放，因此导致效应子T-细胞的功能下降。在动物中没有检测到其对吞噬性(酶分泌的变化没有改变、粒细胞的趋化性移行、巨噬细胞迁移、体内的碳清除)或肿瘤细胞(生长率、转移)的作用。环孢菌素在动物模型或人中不会导致骨髓抑制。
在化学上，环孢菌素命名为[R-[R*，R*-(E)]]-环(L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-3-羟基-N，4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯酰基-L-(α)-氨基-丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基)。环孢菌素的分子式是C62H111N11O12分子量是1202.63。环孢菌素(也称环孢菌素A)的化学结构是：
Figure S2006800156761D00031
该药物是由Novartis以商品名SANDIMMUNE和NEORAL出售。NEORAL和SANDIMMUNE是不同的，其中NEORAL比SANDIMMUNE的生物利用度要高。推荐用肾上腺皮质激素进行辅助治疗。一般的环孢菌素类药物是由公司例如Sangstat、Abbott Laboratories和Gengraf生产的。治疗干燥性角结膜炎的环孢菌素的典型乳剂是以商品名RESTASIS出售的。
胃肠道对环孢菌素的吸收是不完全和不定的。在约3.5小时时在血液和血浆中达到了峰浓度(Cmax)。Cmax和血浆或血液浓度/时间曲线下面积(AUC)随着所施用的剂量而增加；对于血液，在0到1400mg之间其关系呈曲线(抛物线)。对于血浆，Cmax是1.0ng/mL/mg的剂量，对于血液则为2.7-1.4ng/mL/mg的剂量(从低到高剂量)。与静脉输注相比，根据2名患者的结果，口服溶液的绝对生物利用度是约30％。
环孢菌素在血量以外广泛地分布。在血液中，该分布是浓度依赖性的。在血浆中是约33％-47％，淋巴细胞中4％-9％，粒细胞中5％-12％，红细胞中41％-58％。在高浓度时，粒细胞和红细胞的吸收变得饱和。在血浆中，约90％与蛋白质，主要是脂蛋白结合。
环孢菌素在预防器官移植排斥和治疗自身免疫性疾病，例如牛皮癣和类风湿性关节炎中具有很高的治疗价值。但是，环孢菌素在施用方面存在很大的困难，包括特别是稳定性、药物的生物利用度及患者间和患者内剂量响应的问题。除此以外，由于环孢菌素在水中基本不溶，常规的环孢菌素片剂将药物溶解于可能有毒性的共溶剂例如丙二醇中。环孢菌素的每日剂量必须分成两个分开的剂量，应当按照在每目的时间和用餐方面始终如一的方案来施用。
因此，在本领域需要环孢菌素的组合物，其可以克服这些或其他与其应用有关的问题。本发明涉及一种控制释放环孢菌素的组合物。本发明也涉及一种环孢菌素的毫微粒制剂，其具有改善的生物利用度。本发明也涉及控制释放毫微粒的环孢菌素的组合物。特别地，本发明涉及控制释放的组合物，即在实施时以脉冲或以恒定的零级方式递送或立即释放的毫微粒组合物，具有改善的生物利用度。本发明还涉及包含该控制释放或立即释放组合物的固体口服剂型。
B.关于毫微粒组合物的背景技术
在U.S.5,145,684(“′684专利”)中首次描述的毫微粒组合物是由吸附到表面的难溶的治疗或诊断剂和非交联的表面稳定剂组成的。′684专利没有描述环孢菌素的毫微粒组合物。
在下列文献中描述了制备毫微粒组合物的方法，例如U.S.5,518,187和5,862,999，题为“Method of Grinding PharmaceuticalSubstances”；U.S.5,718,388，题为“Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances”；和U.S.5,510,118，题为“Processof Preparing Therapeutic compositions ContainingNanoDarticles”。
在下列文献中也描述了毫微粒组合物，例如U.S.5,298,262，题为“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent ParticleAggregation During Sterilization”；5,302,401，题为“Method toReduce Particle Size Growth During Lyophilization”；5,318,767，题为“X-Ray Contrast compositions Useful in Medical Imaging”；5,326,552，题为“Novel Formulation For Nanoparticulate X-RayBlood Pool Contrast Agents Using High Molecular WeightNon-ionic Surfactants”；5,328,404，题为“Method of X-Ray ImagingUsing Iodinated Aromatic Propanedioates”；5,336,507，题为“Useof Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”；5,340,564，题为“Formulations Comprising Olin 10-G to PreventParticle Aggregation and Increase Stability”；5,346,702，题为“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to MinimizeNanoparticulate Aggregation During Sterilization”；5,349,957，题为“Preparation and Magnetic Properties of Very SmallMagnetic-Dextran Particles”；5,352,459，题为“Use of PurifiedSurface Modifiers to Prevent Particle Aggregation DuringSterilization”；5,399,363 and 5,494,683，皆题为“SurfaceModified Anticancer Nanoparticles”；5,401,492，题为 “WaterInsoluble Non-Magnetic Manganese Particles as MagneticResonance Enhancement Agents”；5,429,824，题为“Use of Tyloxapolas a Nanoparticulate Stabilizer”；5,447,710，题为“Method forMaking Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents UsingHigh Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；5,451,393，  题为“X-Ray Contrast compositions Useful in Medical Imaging”；5,466,440，题为 “Formulations of Oral GastrointestinalDiagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination withPharmaceutically Acceptable Clays”；5,470,583，题为“Methodof Preparing Nanoparticle compositions Containing ChargedPhospholipids to Reduce Aggregation”；5,472,683，题为“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides asX-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic SystemImaging”；5,500,204，题为“Nanoparticulate Diagnostic Dimersas X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic SystemImaging”；5,518,738，题为“Nanoparticulate NSAID Formulations”；5,521,218，题为“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives forUse as X-Ray Contrast Agents”；5,525,328，题为“NanoparticulateDiagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for BloodPool and Lymphatic System Imaging”；5,543,133，题为“Processof Preparing X-Ray Contrast compositions ContainingNanoparticles”；5,552,160，题为“Surface Modified NSAIDNanoparticles”；5,560,931，题为“Formulations of Compounds asNanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；5,565,188，题为“Polyalkylene Block Copolymers as SurfaceModifiers for Nanoparticles”；5,569,448，题为“SulfatedNon-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings forNanoparticle compositions”；5,571,536，题为“Formulations ofCompounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils orFatty Acids”；5,573,749，题为“Nanoparti culate Diagnostic Mixed羧基lic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatic System Imaging”；5,573,750，题为“Diagnostic ImagingX-Ray Contrast Agents”；5,573,783，题为“RedispersibleNanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”；5,580,579，题为“Site-specific Adhesion Within the GI TractUsing Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight，LinearPoly(ethylene Oxide)Polymers”；5,585,108，题为“Formulationsof Oral Gastrointestinal Therapeutic Agentsin Combination withPharmaceutically Acceptable Clays”；5,587,143，题为“ButyleneOxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants asStabilizer Coatings for Nanoparticulate compositions”；5,591,456，题为“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Celluloseas Dispersion Stabilizer”；5,593,657，题为“Novel Barium SaltFormulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”；5,622,938，题为“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”；5,628,981，题为“Improved Formulations of Oral GastrointestinalDiagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral GastrointestinalTherapeutic Agents”；5,643,552，题为“NanoparticulateDiagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agentsfor Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；5,718,388，题为“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；5,718,919，题为“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomerof Ibuprofen”；5,747,001，题为 “Aerosols ContainingBeclomethasone Nanoparticle Dispersions”；5,834,025，题为“Reduction of Intravenously Administered NanoparticulateFormulation Induced Adverse Physiological  Reactions”；6,045,829 ″Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors UsingCellulosic Surface Stabilizers”；6,068,858，题为“Methods ofMaking Nanocrystalline Formulations of Human ImmunodeficiencyVirus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic SurfaceStabilizers”；6,153,225，题为“Injectable Formulations ofNanoparticulate Naproxen”；6,165,506，题为“New Solid Dose Formof Nanoparticulate Naproxen”；6,221,400，题为“ Methods ofTreating Mammals Using Nanocrys talline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors”；6,264,922，题为“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”；6,267,989，题为 “Methods for Preventing Crystal Growth andParticle Aggregation in Nanoparticle compositions”；6,270,806，题为“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers forNanoparticulate compositions”；6,316,029，题为“RapidlyDisintegrating Solid Oral Dosage Form，″6,375,986，题为“SolidDose Nanoparticulate compositions Comprising a SynergisticCombination of a Polymeric Surface Stabilizer and DioctylSodium Sulfosuccinate”；6,428,814，题为 “BioadhesiveNanoparticulate compositions Having Cationic SurfaceStabilizers”；6,431,478，题为“Small Scale Mill”；和6,432,381，题为“Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/orLower Gastrointestinal Tract”，通过参考将它们全部明确地引入本文。此外，2002年1月31日公开的U.S.专利申请20020012675A1，题为“Controlled Release Nanoparticulatecompositions”描述了毫微粒组合物，将其明确地通过参考引入本文。
在下列文献中描述了无定形小颗粒组合物，例如U.S.4,783,484，题为 “Particulate Composition and Use Thereof as AntimicrobialAgent”；4,826,689，题为“Method for Making Uniformly SizedParticles from Water-Insoluble Organic Compounds”；4,997,454，题为 “Method for Making Uniformly-Sized Particles FromInsoluble Compounds”；5,741,522，题为 “Ultrasmall.Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for EntrappingGas Bubbles Within and Methods”；和5,776,496，，题为“UltrasmallPorous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”。
由于环孢菌素基本上不溶于水，因此难以达到显著的生物利用度。本领域需要毫微粒的环孢菌素制剂，其可以克服该问题及其他与使用环孢菌素预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病有关的问题。本发明满足了这种需要。
本发明仍涉及毫微粒的环孢菌素组合物，用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病。如本文所述，本发明还涉及包含该毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物。
发明描述
本发明涉及一种包含环孢菌素的毫微粒组合物。该组合物包含毫微粒的环孢菌素颗粒和至少一种吸附在环孢菌素颗粒的表面的表面稳定剂。该毫微粒的环孢菌素颗粒有效的平均粒径为直径小于约2,000nm。
本发明的一种优选剂型是固体剂型，尽管可以使用任意的药学可接受的剂型。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，包含毫微粒环孢菌素颗粒和至少一种表面稳定剂，药学可接受的载体，以及任何希望的赋形剂。
本发明的另一个方面涉及一种毫微粒的环孢菌素组合物，与常规的环孢菌素制剂相比其具有改善的药代动力学曲线。
本发明的另一个实施方案涉及一种毫微粒的环孢菌素组合物，包含一种或多种可以用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病的附加药物。
本发明进一步公开了一种制备本发明的毫微粒的环孢菌素组合物的方法。该方法包括将毫微粒的环孢菌素与至少一种表面稳定剂在足以形成稳定的毫微粒的环孢菌素组合物的条件下接触一段时间。
本发明也涉及用本文公开的新的毫微粒的环孢菌素组合物治疗包括但不限于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的毫微粒的环孢菌素。使用本发明的毫微粒组合物治疗的其他方法是本领域技术人员已知的。
本发明进一步涉及包含环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物，在实施时其产生的血浆曲线基本上类似于连续施用两次或更多次立即释放(IR)剂型产生的血浆曲线。
其中以周期性间隔施用IR剂型的常规频繁给药方案通常会产生脉冲性血浆曲线。在该情况中，在施用每次IR剂量后观测到血浆药物浓度的峰，而在相邻的施用时间点之间产生谷(药物浓度较低的区域)。这种给药方案(和它们所得到的脉冲性血浆曲线)具有与之相关的特别的药理学和治疗效果。例如，据认为，峰之间的活性剂的血浆浓度降低而产生的洗脱期是降低或防止患者对各种类型的药物耐受性的一个起作用的因素。
本发明进一步涉及一种包含环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物，在实施时其会产生一种血浆曲线，如果该曲线是有益的，那么它就不存在连续施用两次或更多次IR剂型而产生的“峰”和“谷”。使用可以“零级”递送的控制释放机制可以得到这种类型的曲线。
在Devane等人的美国专利6,228,398和6,730,325中公开并要求保护与本文类似的多颗粒修饰的控制释放组合物；将这两篇文献通过参考引入本文。也可以在本文中发现本领域所有的相关现有技术。
本发明的一个进一步的目的是提供一种控制释放组合物，在实施时其以脉冲方式或零级方式递送环孢菌素或毫微粒的环孢菌素。
本发明的另一个目的是提供一种控制释放组合物，其基本上模拟连续施用两次或更多次IR剂型而产生的药理学和治疗效果。
本发明的另一个目的是提供一种控制释放组合物，其基本上减少或消除了患者对组合物中存在的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素产生的耐受性。
本发明的另一个目的是提供一种控制释放组合物，其中该组合物的第一部分，即环孢菌素或毫微粒的环孢菌素在施用后立即释放，活性成分的第二部分在起始延迟期后以双峰方式迅速释放。
本发明的另一个目的是配制可溶蚀制剂、扩散控制制剂或渗透控制制剂形式的剂量。
本发明的另一个目的是提供能以双峰或多峰方式释放环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物，其中活性物的第一部分立即或在延迟时间后释放，以提供药物释放的脉冲，在各自的延迟时间后释放一个或多个附加部分的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素，以在高达2 4小时的时间里提供药物释放的附加脉冲。
本发明的另一个目的是提供包含含有环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物的固体口服剂型。
本发明的其他目的包括提供一种每日一次的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的剂型，其中在实施时其产生的血浆曲线基本上与连续施用两次立即释放的剂型所产生的血浆曲线类似，以及提供一种基于施用该剂型预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病的方法。
通过控制释放组合物可以实现上述目的，其中该组合物的第一组分包含第一部分的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素和至少一种包含后续部分的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的后续组分或制剂。后续组分的包含成分的颗粒进一步包含缓释成分，其中该成分包含释放包衣或释放基质物质或两者兼有。在口腔递送后，在实施时该组合物以脉冲或零级方式递送环孢菌素或毫微粒的环孢菌素。
本发明利用了环孢菌素或毫微粒的环孢菌素从固体口服剂型中控制释放地递送，以使得给药频率比以前低，优选一日一次施用，增强了患者的便利性和顺应性。所利用的控制释放机制优选但不限于可溶蚀制剂、扩散控制制剂和渗透控制片剂。总剂量的一部分可以立即释放，以迅速开始作用。本发明可以用于改善便利性，因此，可以用于所有需要环孢菌素或毫微粒的环孢菌素治疗的治疗结果，包括但不限于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病。该途径可以取代常规的环孢菌素片剂和溶液，后两者在预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病的辅助疗法中以每日两次施用。
本发明也涉及控制释放环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的可控的释放改变组合物。特别地，本发明涉及一种控制释放组合物，在实施时优选在高达24小时的时间里以脉冲或零级方式释放环孢菌素或毫微粒的环孢菌素。本发明进一步涉及包含控制释放组合物的固体口服剂型。
优选的控制释放制剂是可溶蚀制剂、扩散控制制剂和渗透控制制剂。根据本发明，总剂量的一部分立即释放，以迅速开始作用，总剂量的剩余部分在较长的时间里释放。本发明可以用于改善便利性，因此，可以用于所有需要环孢菌素或毫微粒的环孢菌素治疗的治疗结果，包括但不限于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病。
上述的一般性描述和下面的详述是举例性和解释性的，是试图为所要求保护的本发明提供进一步的解释。根据下面本发明的详述，其他的目的、优点和新的特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
发明详述
I.毫微粒的环孢菌素组合物
本发明涉及包含环孢菌素的毫微粒组合物。该组合物包含环孢菌素和优选至少一种吸附到药物表面的表面稳定剂。该环孢菌素颗粒的有效平均粒径是直径小于约2000nm。小于特定大小的“有效平均粒径”是指至少50％的颗粒的粒径小于约该大小。
如′684专利教导和如下文的实施例所例举，不是表面稳定剂和活性剂的每种组合都会产生稳定的毫微粒组合物。令人惊奇地发现，可以制备出稳定的、毫微粒的环孢菌素的制剂。
本发明的毫微粒的环孢菌素的制剂的优点包括但不限于：(1)片剂或其他固体剂型的大小较小；(2)与常规的环孢菌素的微晶形式相比获得相同的药理学效果所需的药物剂量较小；(3)与常规的环孢菌素的微晶形式相比生物利用度提高；(4)药物动力学曲线改善；(5)与常规的相同环孢菌素的微晶形式相比，环孢菌素组合物的溶解速率增加；和(6)该环孢菌素组合物可以与其他用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病的活性剂联合使用。
本发明也包括毫微粒的环孢菌素组合物与一种或多种非毒性的生理可接受的载体、佐剂或赋形物(三者统称为载体)一起。该组合物可以配制成用于胃肠外注射(例如，静脉、肌内或皮下)，以固体、液体或气雾剂形式口服，阴道、鼻内、直肠、眼部、局部(粉末、软膏或滴剂)、含化、脑池内、腹膜内、或局部施用等等。
本发明的优选剂型是固体剂型，尽管可以使用任何药学可接受的剂型。示例性的固体剂型包括但不限于，片剂、胶囊、囊剂、锭剂、粉末、丸剂或颗粒，固体剂型可以是例如快速熔化剂型、控制释放剂型、低压冻干剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉冲释放剂型、混合型立即释放和控制释放剂型，或其组合。优选固体片剂。
A.本发明的毫微粒的环孢菌素组合物的优选性质
1.生物利用度提高
本发明的毫微粒的环孢菌素制剂是意欲显示生物利用度增强，并且与现有的常规环孢菌素制剂相比需要的剂量较小。
2.本发明的环孢菌素组合物的溶解性质
本发明的毫微粒的环孢菌素组合物是意欲具有出人意料的、引人注目的溶解性质。优选所施用的活性剂是快速溶解的，因为溶解的越快，一般开始作用越迅速，生物利用度越高。为了改善环孢菌素的溶解性质和生物利用度，增强药物的溶解是有用的，以使得它可以达到接近100％的水平。
本发明的环孢菌素组合物优选具有的溶解性质为：在约5分钟内至少约20％的组合物溶解。在本发明的其他实施方案中，至少约30％或约40％的环孢菌素组合物在约5分钟内溶解。在本发明的其他实施方案中，优选至少40％，约50％，约60％，约70％，或约80％的环孢菌素组合物在约10分钟内溶解。最后，在本发明的另一个实施方案中，优选至少约70％，约80％，约90％，或约100％的环孢菌素组合物在约20分钟内溶解。
优选在可鉴别的介质中测定溶解。对于两种在胃液中溶解性质非常不同的产品，该溶解介质将会产生两条非常不同的溶解曲线；即，该溶解介质可以预测组合物的体内溶解。一种示例性的溶解介质是包含0.025M的表面活性剂月桂基硫酸钠的水性介质。可以通过分光光度法来进行已溶解量的确定。可以用旋转叶法(欧洲药典)里测定溶解。
3.本发明的环孢菌素组合物的再分散性
本发明的环孢菌素组合物的另一个特征是，该组合物可以再分散，以使得再分散的环孢菌素颗粒的有效平均粒径是直径小于约2微米。这是很重要的，因为如果在施用后本发明的环孢菌素组合物不能再分散成基本上为毫微粒的大小，那么该剂型就会丧失由于将环孢菌素配制成毫微粒大小而获得的益处。
这是因为毫微粒的活性剂组合物受益于活性剂的小粒径；如果活性剂不能在施用后分散成较小的粒径，由于毫微粒系统很高的表面自由能和热力学推力会导致自由能总体降低，因此它们会“成块”或形成团聚的活性剂颗粒。在这些团聚颗粒形成时，该剂型的生物利用度会适当地降低到在毫微粒的活性剂的液体分散形式中观测到的生物利用度以下。
在本发明的其他实施方案中，当通过光散射法、显微镜术或其他适当的方法测定时，本发明的再分散环孢菌素颗粒具有的有效平均粒径是直径小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约100nm，小于约75nm，或小于约50nm。
4.环孢菌素与其他活性剂结合使用
本发明的环孢菌素组合物还可以包含一种或多种可以用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病的化合物，或者该环孢菌素组合物可以与这样的化合物结合使用。这些化合物的例子包括但不限于，皮质激素、地蒽酚、卡泊三烯、煤焦油、水杨酸、甾醇、他扎罗汀、甲氨蝶呤、口服用类视黄醇、非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶、皮质激素、金和羟氯喹。
B.毫微粒的环孢菌素组合物
本发明提供一种组合物，包含环孢菌素颗粒和至少一种表面稳定剂。该表面稳定剂优选是吸附，或连接到环孢菌素颗粒的表面。在本发明中特别有用的表面稳定剂优选是物理吸附或连接到毫微粒的环孢菌素颗粒的表面，而不是与环孢菌素颗粒或其本身发生化学反应。该表面稳定剂的每个吸附的分子基本上不具有分子间的交叉连接。
本发明也包括环孢菌素组合物与一种或多种非毒性的生理可接受的载体、佐剂或赋形物(统称为载体)。这些组合物可以配制成用于胃肠外注射(例如，静脉、肌内或皮下)，以固体、液体或气雾剂形式口服，阴道、鼻内、直肠、眼部、局部(粉末、软膏或滴剂)、含化、脑池内、腹膜内、或局部施用等等。
1.表面稳定剂
环孢菌素的表面稳定剂的选择并不是随意的，需要进行深入的研究来了解所需要的组成。因此，本发明涉及令人惊奇的发现：可以制备毫微粒的环孢菌素组合物。
在本发明中可以使用一种以上的表面稳定剂的组合。可以在本发明中使用的有用的表面稳定剂包括但不限于，已知的有机和无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子、阴离子、阳离子、离子和两性离子表面活性剂。
表面稳定剂的代表性例子包括羟丙基甲基纤维素(现称作羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、二辛基磺基丁二酸盐、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、cetostearyl、聚西托醇乳化蜡、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，可商购的Tweens例如例如，Tween 20和Tween 80(ICI Speciality Chemicals))；聚乙二醇(例如，Carbowaxs 3550和934(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、二氧化硅胶体、磷酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、非微晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，Pluronics F68和F108，它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic 908，也称作Poloxamine 908，是向氨茶碱连续加入环氧丙烷和环氧乙烷而得到的四官能团嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，NJ.))；Tetronic 1508(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、Tritons X-200，它们是烷芳基聚醚磺酸盐(Rohm和Haas)；CrodestasF-110，它们是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称作Olin-10G或Surfactant 10-G(OHn Chemicals，Stamford，CT)；CrodestasSL-40(Croda，Inc.)；和SA9OHCO，它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡萄糖胺；正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正月桂基β-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖胺；正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫糖苷；正己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖胺；正壬酰基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-吡喃硫糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯的随机共聚物等等。
有用的阳离子表面稳定剂的离子包括但不限于，聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素类、海藻酸盐、磷脂和非聚合性化合物，例如两性离子型稳定剂，聚-n-甲基吡啶、anthryul吡啶氯、阳离子型磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、溴化聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-甲基丙烯酸二甲氨乙酯二甲硫醚。
其他有用的阳离子稳定剂包括但不限于，阳离子脂类、锍、和季铵化合物，例如硬脂酰三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯或溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟基乙基氯或溴化铵、C12-15二甲基羟基乙基氯或溴化铵、椰子二甲基羟基乙基氯或溴化铵、肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸酯、  月桂基二甲基苄基氯或溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯或溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-四癸基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰氨烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12、C15、C17三甲基溴化铵、月桂基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三-十六烷基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、月桂基三乙基溴化铵、四癸基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT 336TM)、POLYQUAT 10TM、四丁基溴化铵，苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂酰氯化烷铵(例如硬脂酰三monium氯和二硬脂酰二monium氯)、十六烷基溴或氯化吡啶，四聚氧乙基烷基胺的卤代盐、MIRAPOLTM和ALKAQUATTM(AlkarilChemical Company)、烷基吡啶盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷酰基胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨烷基丙烯酸酯和乙烯吡啶，胺盐例如乙酸月桂基胺、乙酸硬脂酰胺、烷基吡啶盐和烷基咪唑盐和氧化胺；酰亚胺azolinium盐；质子化的季丙烯酰胺；甲基化的四价聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基吡啶氯化物]；和阳离子瓜尔胶。
这些示例型的阳离子表面稳定剂和其他有用的阳离子表面稳定剂在J.Cross和E.Singer，Cationic Surfactants：Analytical andBiological Evaluation(Marcel Dekker，1994)；P.和D.Rubingh(Editor)，Cationic Surfactants：PhysicalChemistry(Marcel Dekker，1991)；和J.Richmond，CationicSurfactants：Organic Chemistry，(Marcel Dekker，1990)中进行了描述。
非聚合性表面稳定剂是任意的非聚合型化合物，例如苯扎氯铵、碳化合物、化合物、氧化合物、卤类化合物、阳离子有机金属化合物、四价磷化合物、吡啶化合物、anilinium化合物、铵化合物、羟基铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和结构式NR1R2R3R4 (+)的季铵化合物。对于结构式NR1R2R3R4 (+)的化合物：
(i)R1-R4都不是CH3；
(ii)R1-R4中的一个是CH3；
(iii)R1-R4中的三个是CH3；
(iv)R1-R4都是CH3；
(v)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2，和R1-R4中的一个是7个或更少个碳原子的烷基链；
(vi)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2，和R1-R4中的一个是19个或更多个碳原子的烷基链；
(vii)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是基团C6H5(CH2)n，其中n＞1；
(viii)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2和R1-R4中的一个包含至少一个杂原子；
(ix)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2和R1-R4中的一个包含至少一个卤素；
(x)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2和R1-R4中的一个包含至少一个环片段；
(xi)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是苯环；或
(xii)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的两个是纯粹的脂族片段。
这些化合物包括但不限于，氯化山萮烷铵(behenalkoniumchloride)、苄索氯铵、西吡氯铵、萮氯化三胺、劳拉氯铵、西他氯铵、西曲溴铵、西曲氯铵、cethylamine hydrofluoride、chlorallylmethenamine chloride(Quateraium-15)、二硬脂基dimonium氯化铵(Quaternium-5)、月桂基二甲基乙基苄基氯化铵(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18hectorite、盐酸二甲基氨基乙基氯、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(10)油醚磷酸盐、二乙醇铵POE(3)油醚磷酸盐、氯化动物脂苯二甲烃铵(tallow alkonium chloride)、二甲基二辛癸基铵膨润土、硬脂酰氯、溴化度米芬、苯甲地那铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵(myristalkonium chloride)、十二烷基三甲基氯化铵、二盐酸乙二胺、盐酸胍、盐酸吡哆醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲苄索氯铵、肉豆蔻基三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、聚季铵盐-1、盐酸普鲁卡因、椰子甜菜碱、司拉氯铵膨润土、司拉氯铵水辉石、二氢氟化硬脂酰三羟基乙基亚丙二胺、牛脂基三甲基氯化铵和六癸基三甲基溴化铵。
表面稳定剂是可商购的和/或可以通过本领域已知的技术制备出来。大多数的表面稳定剂是已知的药物赋形剂，并在the AmericanPharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society ofGreat Britain(The Pharmaceutical Press，2000)共同出版的theHandbook of Pharmaceutical Excipients中进行了详细的描述，特别通过参考引入本文。
2.其他药物赋形剂
根据本发明的药物组合物也可以包含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和其他赋形剂。这些赋形剂是本领域已知的。
填充剂的例子是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的例子是各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纤维素和硅化的微晶纤维素(ProSolvSMCCTM)。
适当的润滑剂，包括影响要压制的粉末的流动性的试剂，是胶体二氧化硅例如Aerosil200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。
增甜剂的例子是任何天然或人造的调味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨磺酸盐、阿司帕坦和乙酰舒泛。调味剂的例子是Magnasweet(商标为MAFCO)、泡泡糖香料、水果调味剂等。
防腐剂的例子是山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙或苄醇、酚类化合物例如酚，或季铵化合物例如苯扎氯铵.
适当的稀释剂包括药学可接受的填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、二碱式磷酸钙、糖、和/或上述物质任意的混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素例如AvicelPH101和AvicelPH102；乳糖例如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21；二碱式磷酸钙例如Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。
适当的崩解剂包括轻微交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和变性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠和它们的混合物。
泡腾剂的例子是泡腾对例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适当的有机酸包括，例如乳酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸盐。适当的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。可替代地，可以只存在泡腾对的碳酸氢钠组分。
3.毫微粒的环孢菌素的粒径
本发明的组合物包含毫微粒的环孢菌素颗粒，当通过光散射法、显微镜术或其他适当的方法测定时，其具有的有效平均粒径是直径小于约2000nm(即2微米)，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm，小于约150nm，小于约100nm，小于约75nm或小于约50nm。
“有效平均粒径小于”一个具体量是指当通过上述技术测定时，至少50％的环孢菌素颗粒的粒径是直径小于约2000nm，1900nm，1800nm等等。优选，至少约70％，约90％或约95％的环孢菌素颗粒小于有效平均粒径，即直径小于约2000nm，1900nm，1800nm，1700nm等。
在本发明中，毫微粒的环孢菌素组合物的D50值是50％重量的环孢菌素颗粒落在该粒径下。类似的，D90是90％重量的环孢菌素颗粒落在该粒径下。
4.环孢菌素和表面稳定剂的浓度
环孢菌素和一种或多种表面稳定剂的相对量可以广泛变化。各个组分的最佳量可以取决于，例如所选择的具体环孢菌素、亲水亲脂平衡(HLB)、熔点和稳定剂的水溶液的表面张力等等。
基于环孢菌素和至少一种表面稳定剂的总混合量，而不包括其他赋形剂，环孢菌素的浓度可以不同，从约99.5％到约0.001％，约95％到约0.1％或约90％到约0.5重量％。
基于环孢菌素和至少一种表面稳定剂的总混合量，而不包括其他赋形剂，所述至少一种表面稳定剂的浓度可以不同，从约0.5％到约99.999％，约5.0％到约99.9％或约10％到约99.5重量％。
5.示例性的毫微粒的环孢菌素片剂
下面给出了几种示例性的环孢菌素片剂。这些例子并不是意欲以任何方面限制权利要求，而是提供可以在本发明的方法中使用的示例型的环孢菌素的片剂。这些示例性的片剂也可以包含包衣剂。
      示例性的毫微粒环孢菌素片剂#1
    组分     g/Kg
    环孢菌素     约50到约500
    羟丙甲纤维素，USP     约10到约70
    多库酯钠，USP     约1到约10
    蔗糖，NF     约100到约500
    月桂硫酸钠，NF     约1到约40
    乳糖一水合物，NF     约50到约400
    硅化微晶纤维素     约50到约300
    交聚维酮，NF     约20到约300
    硬脂酸镁，NF     约0.5到约5
         示例性的毫微粒环孢菌素片剂#2
    组分     g/Kg
    环孢菌素     约100到约300
    羟丙甲纤维素，USP     约30到约50
    多库酯钠，USP     约0.5到约10
    蔗糖，NF     约100到约300
    月桂硫酸钠，NF     约1到约30
    乳糖一水合物，NF     约100到约300
    硅化微晶纤维素     约50到约200
    交聚维酮，NF     约50到约200
    硬脂酸镁，NF     约0.5到约5
         示例性的毫微粒环孢菌素片剂#3
    组分     g/Kg
    环孢菌素     约200到约225
    羟丙甲纤维素，USP     约42到约46
    多库酯钠，USP     约2到约6
    蔗糖，NF     约200到约225
    月桂硫酸钠，NF     约12到约18
    乳糖一水合物，NF     约200到约205
    硅化微晶纤维素     约130到约135
    交聚维酮，NF     约112到约118
    硬脂酸镁，NF     约0.5到约3
    示例性的毫微粒环孢菌素片剂#4
    组分     g/Kg
    环孢菌素     约119到约224
    羟丙甲纤维素，USP     约42到约46
    多库酯钠，USP     约2到约6
    蔗糖，NF     约119到约224
    月桂硫酸钠，NF     约12到约18
    乳糖一水合物，NF     约119到约224
    硅化微晶纤维素     约129到约134
    交聚维酮，NF     约112到约118
    硬脂酸镁，NF     约0.5到约3
C.制备毫微粒的环孢菌素组合物的方法
可以用例如，研磨、匀化、沉淀、冷冻或板乳化技术制备该毫微粒的环孢菌素组合物。制备毫微粒组合物的示例性方法在′684专利中进行了描述。制备毫微粒组合物的示例性方法也在下列文献中进行了描述：U.S.5,518,187，题为“Method of Grinding PharmaceuticalSubstances”；U.S.5,718,388，题为“Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances”；U.S.5,862,999，题为“Method ofGrinding Pharmaceutical Substances”；U.S.5,665,331，题为“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents with Crystal Growth Modifiers”；U.S.5,662,883，题为“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents with Crystal Growth Modifiers”；U.S.5,560,932，题为“Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents”；U.S.5,543,133，题为“Process of Preparing X-RayContrast compositions Containing Nanoparticles”；U.S.5,534,270，题为“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”；U.S.5,510,118，题为“Process of Preparing Therapeuticcompositions Containing Nanoparticles”；和U.S.5,470,583，题为 “Method of Preparing Nanoparticle compositions ContainingCharged Phospholipids to Reduce Aggregation”，特别将它们全部通过引入本文。
可以将毫微粒的环孢菌素组合物或分散体以固体或液体剂型使用，例如液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏、乳膏、控制释放制剂、快速熔化制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、混合型立即释放和控制释放制剂等等。
1.研磨，得到毫微粒的环孢菌素分散体
研磨环孢菌素得到毫微粒分散体，包括将环孢菌素颗粒分散在环孢菌素难溶的液体分散介质中，然后在研磨介质存在下使用机械方法将环孢菌素的粒径减小至需要的有效平均粒径。分散介质可以是，例如，水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。优选的分散介质是水。
可以在至少一种表面稳定剂存在下减小环孢菌素颗粒的大小。可替代地，可以在研磨后将环孢菌素颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在减小其粒径的过程中，可以向环孢菌素/表面稳定剂组合物中加入其他化合物，例如稀释剂。可以继续或以批次模式制备分散体。
2.沉淀，得到毫微粒的环孢菌素组合物
形成需要的毫微粒的环孢菌素组合物的其他方法是微量沉淀法。这是一种在一种或多种表面稳定剂和一种或多种胶体稳定增强表面活性剂存在下而不包含任何微量的毒性溶剂或可溶的重金属杂质时制备难溶性活性剂的稳定分散体的方法。该方法包括，例如：(1)将环孢菌素溶解于适当的溶剂中；(2)向包含至少一种表面稳定剂的溶液中加入步骤(1)的制剂；和(3)用适当的非溶剂沉淀步骤(2)的制剂。如果存在，可以在该方法后通过透析或透析过滤及通过常规方法浓缩该分散体来除去所形成的任何盐。
3.匀化，得到毫微粒的环孢菌素组合物
形成活性剂毫微粒的组合物的示例性匀化法在U.S.5,510,118，题为“Process of Preparing Therapeutic compositions ContainingNanoparticles”中进行了描述。这种方法包括将环孢菌素的颗粒分散于分散介质中，然后匀化该分散体，将环孢菌素的粒径减小至需要的有效平均粒径。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小环孢菌素颗粒的大小。可替代地，可以在研磨前或后将环孢菌素颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在减小其粒径之前、过程中或之后，可以向环孢菌素/表面稳定剂组合物中加入其他化合物，例如稀释剂。可以继续或以批次模式制备分散体。
4.降温方法，得到毫微粒的环孢菌素组合物
形成需要的毫微粒的组合物的另一种方法是喷雾冷冻成液体(SFL)。该方法包括环孢菌素和稳定剂的有机或有机水性溶液，将其注射到降温液体例如液氮中。以足以使结晶和颗粒生长最小的速率冻结该环孢菌素溶液的微滴，这样形成了毫微结构的环孢菌素颗粒。根据所选择的溶剂系统和处理条件，该毫微粒环孢菌素颗粒可以具有不同的颗粒。在分离步骤中，在避免环孢菌素颗粒凝聚或成熟的条件下除去氮和溶剂。
作为SFL的补充方法，也可以用超快速冷冻法(URF)来形成具有非常增大的表面积的等效毫微粒结构的环孢菌素颗粒。URF包括将PG衍生物的与水混溶、无水、有机或有机水性溶液与稳定剂混合，将其应用于降温底物上。然受通过例如冻干或大气冻干法除去溶剂，剩下得到毫微粒结构的PG衍生物。
5.乳化法，得到毫微粒的环孢菌素组合物
形成需要的毫微粒的组合物的另一种方法是板乳化法。板乳化法制备出具有可控的粒径分布和快速溶解性质的毫微结构的环孢菌素颗粒。该方法包括制备出水包油型乳剂，然后用包含环孢菌素和稳定剂的非水性溶液溶胀。该环孢菌素颗粒的粒径分布是在载入环孢菌素前乳剂微滴大小的直接结果，该性质是可控的并在该过程中进行了优化。此外，在溶剂和稳定剂的选择使用中，在没有或抑制奥斯特瓦尔德熟化下达到乳剂的稳定性。随后，除去溶剂和水，恢复稳定的毫微结构的环孢菌素颗粒。通过适当地控制处理条件可以实现不同的环孢菌素颗粒形态。
D.使用本发明的毫微粒的环孢菌素组合物的方法
本发明提供一种在患者中提高环孢菌素的生物利用度的方法。该方法包括给患者口服有效量的包含环孢菌素的组合物。根据标准的药代动力学试验，该环孢菌素组合物具有的生物利用度比常规剂型高约50％，高约40％，高约30％，高约20％或高约10％。
本发明的组合物可以用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病。
本发明的环孢菌素化合物可以通过任意的常规方法施用于患者，包括但不限于，口服、直肠、眼部、胃肠外(例如，静脉、肌内或皮下)、脑池内、肺、阴道内、腹膜内、局部(粉末、软膏或滴剂)或作为含化剂或鼻腔喷雾剂。在本文中使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，包括人或非人类。术语患者和病人可以互换使用。
适合胃肠外注射的组合物可以包含生理可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳剂，和重制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣例如卵磷脂，通过在分散液中维持需要的粒径和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
该毫微粒的环孢菌素组合物也可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗菌和抗真菌剂例如尼泊金类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等等可以确保阻止微生物的生长。也希望它包含等张剂例如糖、氯化钠等等。可注射药物剂型的延长吸收可以通过施用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
口服的固体剂型包括但不限于，胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，活性剂与至少一种下列物质混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)湿润剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂例如石蜡；(g)吸收调节剂，例如季铵化合物；(h)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，该剂型也可以包含缓冲剂。
口服的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了环孢菌素，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂、和乳化剂。示例性的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，2-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油，花生油，玉米胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等等。
除了惰性稀释剂，该组合物也可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂、和芳香剂。
在涉及环孢菌素、剂量时，本文使用的“治疗有效量”是指提供了特定的药理学应答的剂量，在该剂量下环孢菌素以足够的量施用于需要治疗的患者。应当强调的是，将“治疗有效量”施用于特定情况下的特定患者不一定对于治疗本文所述的疾病总是有效的，尽管本领域技术人员认为该剂量是“治疗有效量”。可以进一步这样理解，在特定情况下，环孢菌素的剂量可以测定为口服剂量，或参考血中测定的药物水平。
普通技术人员将会理解，环孢菌素的有效量可以根据经验来确定，其可以以纯净的形式使用，其中这些形式以药学可接受的盐、酯或前药的形式存在。在本发明的毫微粒组合物中环孢菌素的实际剂量水平可以不同，以使获得的环孢菌素的量可以对于具体的组合物和施用方法有效地获得需要的治疗应答。所选择的剂量水平取决于需要的治疗效果、给药途径、所施用的环孢菌素的效力、所需的治疗持续时间和其他因素。
单位剂量组合物可以包含这些约数的量，可以用于构成每日剂量。应当理解的是，尽管任何具体患者的具体剂量水平取决于各种因素：要达到的细胞或生理应答的类型和程度；所施用的具体试剂或组合物的活性；所施用的具体试剂或组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；使用的时间，给药途径和试剂的排泄率；治疗的持续时间；与具体试剂联合或同时使用的药物；及医药领域公知的类似因素。
II.控制释放环孢菌素组合物
描述的是包含环孢菌素的控制释放组合物。也描述了包含毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物。
A.多颗粒的控制释放环孢菌素组合物
通过控制释放组合物来了解上述目的，其中该组合物含有第一组分，包含第一部分的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素，和后续组分，包含后续部分的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素。后续组分的包含成分的颗粒用缓释的包衣包被。可替代地或附加地，包含环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的颗粒的后续部分进一步包含缓释的基质物质。在口腔递送后，在实施时该组合物以脉冲或零级方式递送环孢菌素。
在一个优选的实施方案中，本发明的控制释放组合物包含作为立即释放组分的第一组分。
应用于后续部分的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的缓释包衣会导致第一部分包含活性环孢菌素的颗粒的活性的释放和后续部分的包含环孢菌素的颗粒的活性释放之间有一个延迟时间。类似地，在后续部分的包含环孢菌素的颗粒中存在的缓释基质导致了第一部分包含环孢菌素的颗粒的环孢菌素的释放和后续部分的包含活性成分的颗粒的活性成分释放之间有一个延迟时间。通过调节组合物和/或缓释包衣的量和/或调节所使用的组合物和/或缓释基质物质来改变延迟时间的持续长度。因此，延迟时间的持续长度可以设计用于模拟所需的血浆曲线。
由于在施用后控制释放组合物产生的血浆曲线基本上类似于连续施用两次或多次IR剂型产生的血浆曲线，因此本发明的控制释放组合物对于给对耐受性有问题的患者施用环孢菌素或毫微粒的环孢菌素是特别有用的。因此该控制释放组合物对于减少或使患者对组合物中的活性成分产生的耐受性最小是有利的。
在本发明的一个优选实施方案中，在实施时环孢菌素或毫微粒的环孢菌素和该组合物以双峰或脉冲或零级方式递送环孢菌素。在实施时该组合物产生的血浆曲线基本上模拟例如在典型的治疗方案中连续施用两次IR剂量得到的血浆曲线。
本发明进一步涉及包含环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的控制释放组合物，如果该曲线是有益的，那么在实施时其产生的血浆曲线消除了连续施用两次或更多次剂型产生的“峰”和“谷”。用“零级”递送的控制释放基质可以得到该类型的曲线。
本发明也提供包含根据本发明的组合物的固体口服剂型。
本文使用的术语“颗粒”是指一种物质的状态，其特征在于为离散颗粒、小丸、珠或颗粒，而不论其大小、形状或形态。本文使用的术语“多颗粒”是指多个离散或团聚的颗粒、小丸、珠、颗粒或其混合物，而不论其大小、形状或形态。
本文在包衣或包衣材料或本文的其他任何地方使用的术语“缓释”是指非立即释放的释放，包括控制释放、持续释放和延迟释放。
本文使用的术语“时间延迟”是指在施用组合物到环孢菌素从特定组分中释放之间的持续时间。
本文使用的术语“延迟时间”是指从一个组分中递送环孢菌素到从另一个组分中后续递送环孢菌素之间的时间。
本文使用的术语“可溶蚀”是指可以通过体内的物质作用磨损、减少或变质的制剂。
本文使用的术语“扩散控制”是指作为自发运动例如从高浓度向低浓度区运动的结果扩散的制剂。
本文使用的术语“渗透控制”是指作为通过半渗透膜进入较高浓度的溶液运动的结果可扩散的制剂，其中这种渗透可以使膜两侧制剂的浓度平衡。
每种组分中的活性成分可以是相同或不同的。例如，组合物可以包含含有环孢菌素的第一组分，后续组分可以包含联合治疗需要的第二活性成分。的确，当活性成分互相相容时，两种或更多活性成分可以掺入到相同的组分中。在组合物的一个组分中存在的药物化合物可以伴随有，例如，组合物的另一个组分的增强性化合物或致敏剂，以改变药物化合物的生物利用度或治疗效果。
本文使用的术语“增强剂”是指一种能通过促进在动物例如人中通过GIT的净输出增强活性成分的吸收和/或生物利用度的化合物。增强剂包括但不限于中链脂肪酸；其盐、酯、醚和衍生物，包括甘油酯和甘油三酯；非离子型表面活性剂，例如可通过环氧乙烷和脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或山梨聚糖反应制备的那些或甘油脂肪酸酯；细胞色素P450抑制剂、P-糖蛋白抑制剂等等；及这些试剂中两种或多种的混合物。
包含在这样制备的组合物和剂型中的活性成分的量可以是平等分配的或者在不同的颗粒部分之间不平等地分配，其中所述颗粒部分包含组合物的组分并包含在这样制备的剂型中。在一个实施方案中，第一组分的颗粒中活性成分包含组合物或剂型中活性成分总量的一小部分，其他组分中活性成分的量包含组合物或剂型中活性成分总量的主要部分。在这样的一个实施方案中，包含两种组分，活性成分的总量的约20％包含在第一组分的颗粒中，活性成分的总量的约80％包含在第二组分的颗粒中。
根据所需的给药方案，在每个组分中包含的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的比例可以是相同的或不同的。环孢菌素以足以引起治疗应答的任意量存在于第一组分和第二组分中。当可以使用时，环孢菌素是以一种基本上光学纯的对映异构体的形式存在或作为对映异构体的混合物、消旋体或其他形式存在。在组合物中环孢菌素优选以0.1-500mg的量，优选1-100mg的量存在。优选环孢菌素在第一组分中的量是0.5-60mg；更优选环孢菌素在第一组分中的量是2.5-30mg.环孢菌素在后续组分中的量在与所述第一组分类似的范围内。
在每个组分中递送环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的时间释放性质可以通过改变每种组分的组成来改变，包括改变任意的所存在的赋形剂或包衣。特别地，如果存在包衣，可以通过改变颗粒上的缓释包衣的组成和/或量来控制环孢菌素的释放。如果存在不止一种缓释组分，这些组分中的每一种的缓释包衣可以相同或不容。类似地，当通过包埋缓释基质物质促进缓释时，可以通过所施用的缓释基质物质的选择和量来控制活性成分的释放。在每种组分中存在的缓释包衣可以是任意的量，只要其足以使每种具体组分得到需要的延迟时间即可。
从每种组分中释放环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的延滞时间或延迟时间也可以通过改变每种组分的组成来改变，包括改变任意的存在的赋形剂和包衣。例如，第一组分可以是立即释放组分，其中在施用后环孢菌素立即释放。可替代地，第一组分可以是例如时间延迟的立即释放组分，其中在延迟一段时间后环孢菌素立即基本上全部释放出来。后续组分可以是例如如所述的延迟时间的立即释放组分，或可替代地，时间延迟的持续释放或延长释放组分，其中环孢菌素以可控的方式在较长的时间释放出来。
本领域技术人员将会理解，血浆浓度曲线的准确性质会受到所有上述的因素的组合的影响。特别地，每个组分中的环孢菌素的递送(和开始作用)之间的延迟时间可以通过改变每种组分的组成和包衣(如果存在)来控制。因此，通过改变每种组分的组成(包括活性成分的量和性质)和通过改变延迟时间，可以得到很多的释放和血浆曲线。根据从每种组分中释放环孢菌素之间的延迟时间长度和环孢菌素从每种组分中释放的性质(即立即释放、持续释放等等)，可以良好地在血浆曲线中分离出脉冲，明确地定义峰(例如，当延迟时间较长时)或脉冲可以高度重叠(例如，当延迟时间较短时)。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的控制释放组合物具有立即释放组分和至少一种缓释组分，立即释放组分包含第一部分的包含活性剂的颗粒，缓释组分包含后续部分的包含活性剂的颗粒。后续的缓释组分可以包含控制释放包衣。另外地或可替代地，后续缓释组分可以包含缓释基质物质。在实施时，施用具有例如单个缓释组分的多颗粒缓释组合物导致了特征性的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的脉冲式血浆浓度水平，其中该组合物的立即释放组分引起了血浆曲线的第一个峰，缓释组分引起了血浆曲线的第二个峰。包含一种以上的缓释组分的本发明的实施方案引起了血浆曲线的其他峰。
当需要递送两个(或更多个)脉冲的活性成分而不需要施用两种(或更多种)单位剂量时，施用单个单位剂量产生的血浆曲线是有利的。此外，在治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病时，具有双峰式血浆曲线是特别有利的。例如，典型的环孢菌素治疗方案包括在4个小时里分别施用两个剂量的立即释放给药制剂。已经发现该类型的方案是治疗有效的，并被广泛地使用。如上所述，患者发生耐受性是有时与环孢菌素治疗有关的不利作用。据信，通过提供环孢菌素的洗脱期，两个峰浓度之间的血浆曲线的谷有利于减少患者发生耐受性。
此外，也描述了具有消除或使“峰”和“谷”的比率最小的零级或伪零级递送的递送系统。
可以使用以所需方式改变环孢菌素或毫微粒的环孢菌素释放的任意包衣物质。特别地，适合在实施本发明中使用的包衣物质包括但不限于聚合物包衣物质，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸三马来酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸铵共聚物，例如以商标EudragitRTM.RS和RL销售的那些，聚丙烯酸和聚丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物例如以商标Eudragit S和L销售的那些，聚乙烯乙缩醛二乙氨乙酸酯，羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素，虫胶；水凝胶和成胶物质，例如羧乙烯聚合物、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉和基于纤维素的交联聚合物-其中交联度是如此之低以致于可以促进水的吸收和聚合物基质的膨胀，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、壳多糖、氨酰基-甲基丙烯酸共聚物(Eudragit.RTM.RS-PM，Rohm & Haas)、芽霉菌糖、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(可溶胀亲水聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸)(m.wt..约5k-5,000k)、聚乙烯吡咯烷酮(m.wt.约10k-360k)、阴离子和阳离子水凝胶、具有低级乙酸残基的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀混合物、马来酸酐和苯乙烯的共聚物、乙烯、丙烯或异丁烯、果胶(m.wt..约30k-300k)、多糖例如琼脂、阿拉伯胶、卡拉牙胶、西黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶、聚丙烯酰胺、Polyox.RTM、聚环氧乙烷(m.wt..约100k-5,000k)、AquaKeep.RTM.丙烯酸酯聚合物、葡聚糖的二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、葡萄糖淀粉钠(例如Explotab.RTM.；Edward Mandell C.Ltd.)；亲水聚合物，例如多糖、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素、硝基纤维素、羧基甲基纤维素、纤维素醚、聚环氧乙烷(例如，Polyox.RTM.，Union Carbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原、淀粉、麦芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸(例如，Eudragit.RTM.，Rohm和Haas)、其他的丙烯酸衍生物、山梨坦酯、天然树胶、卵磷脂、果胶、海藻酸盐、藻酸铵、海藻酸钠、钙、钾、藻酸丙二醇、琼脂和树胶例如阿拉伯胶、卡拉牙胶、洋槐豆、西黄蓍胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄色素、硬葡聚糖及它们的混合物和掺合物。本领域技术人员将会意识到，可以向包衣中加入赋形剂例如增塑剂、润滑剂、溶剂等等。适当的增塑剂包括例如乙酰单酸甘油乙酯；丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；二甲基邻苯二甲酸；羟乙酸乙基邻苯二甲酸乙酯；甘油；丙二醇；三醋汀；柠檬酸酯；tripropioin；二乙酸甘油酯；邻苯二甲酸二丁酯；乙酰甘油一酯；聚乙二醇；蓖麻油；柠檬酸三乙酯；多元醇，例如甘油、乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸乙酰三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、妥尔酸环氧酯、偏苯三酸三异辛酯、己基邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正癸酯、邻苯二甲酸二正十三烷酯、己基偏苯三酸三-2-乙酯、己基己二酸二-2-乙酯、己基癸二酸二-2-乙酯、己基壬二酸二-2-乙酯、壬二酸二丁酯。
当缓释组分包含缓释基质物质时，可以使用任何适当的缓释基质物质或适当的缓释基质物质的组合。这些物质是本领域已知的。本文使用的术语“缓释基质物质”包括能够改变分散在体外或体内的环孢菌素或毫微粒的环孢菌素释放的亲水聚合物、疏水聚合物及其混合物。适合实施本发明的缓释基质物质包括但不限于，微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、烷基纤维素例如甲基纤维素和乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、聚烷基甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。
根据本发明的控制释放组合物可以掺入到任何适当的剂型中，其中该剂型促进活性成分以脉冲或零级方式释放。通常，该剂型可以是不同部分的包含环孢菌素的颗粒的混合物，其中该混合物由立即释放和缓释组分组成，将该混合物填入到适当的胶囊，例如硬或软明胶胶囊中。可替代地，包含活性成分的颗粒的不同的各个部分可以压制(任选与其他的赋形剂)成小片，然后将其以适当的比例填入到胶囊中。另一种适当的剂型是多层片剂。在这种情况中，控制释放组合物的第一组分可以压制成一层，随后加入第二组分作为多层片的第二层。构成本发明的组合物的包含环孢菌素的部分可以进一步包括在快速溶解剂型，例如泡腾剂型或快速熔化剂型中。
根据本发明的组合物包含至少两个包含环孢菌素颗粒的部分，它们具有不同的体外溶解曲线。
优选地，在实施时本发明的组合物和包含该组合物的固体口服剂型释放出环孢菌素或毫微粒的环孢菌素，以使得在第二组分的环孢菌素释放前基本上包含在第一组分中的全部环孢菌素都释放出来。当第一组分包含IR组分时，例如优选环孢菌素从第二组分中的释放延迟，直至基本上IR组分中的全部环孢菌素都已经释放出来。如上所详述，通过使用缓释包衣和/或缓释基质物质可以延迟环孢菌素从第二组分中的释放。
更优选地，当需要使患者对所提供的促进患者系统从环孢菌素或毫微粒的环孢菌素的第一剂量中洗脱的给药方案耐受性最小时，环孢菌素从第二组分中的释放延迟，直至基本上IR组分中的全部环孢菌素都已经释放出来，并进一步延迟，直至从第一组分中释放的至少部分环孢菌素已经从患者的系统中清除。在一个优选的实施方案中，在实施时，环孢菌素从组合物的第二组分中的释放即使不是完全，也是基本上延迟至施用该组合物后至少约2小时。
在实施时环孢菌素从组合物的第二组分中的释放即使不是完全，也是基本上延迟至施用该组合物后至少约4小时，优选约4小时。
B.控制释放环孢菌素组合物的其他递送机制
如所述，本发明包括各种类型的控制释放系统，通过该机制活性药物可以以脉冲或零级方式释放。这些系统包括但不限于：在聚合物基质中的含药物的膜(骨架给药器)；药物包含在聚合物中(贮药装置)；贮药和基质装置形式的聚合胶粒或微囊(微粒、微球或毫微粒)；药物包含在含有亲水和/或可过滤添加剂例如第二聚合物、表面活性剂或增塑剂的聚合物中，以得到多孔装置或其中药物可以通过渗透“控制”的装置(贮药和基质装置)；肠溶包衣(离子化并在适当pH下溶解)；含有(共价)结合的“下垂”药物分子的(可溶的)聚合物；动力控制释放速率的装置：例如渗透泵。
本发明的递送机制将会控制药物的释放速率。尽管一些机制以恒定的速率(零级)释放药物，但其他则是不同的，是依赖于各种因素例如改变浓度梯度或过滤添加剂导致多孔等等的时间的函数。
在持续释放包衣中使用的聚合物必须是生物相容性的，理想上是生物可降解的。天然聚合物的例子例如Aquacoat(FMC Corporation，Food & Pharmaceutical Products Division，Philadelphia，USA)(机械球化成亚微米大小的乙基纤维素，水基，伪-胶乳分散体)，和合成聚合物例如聚(丙烯酸酯，  甲基丙烯酸酯)共聚物范围内的Eudragit(Rhm Pharma，Weiterstadt.)是本领域已知的。
1.贮药装置
控制释放的一个典型途径是装入胶囊或在聚合物膜或包衣中完全包含药物(例如，作为核)(即，微囊或喷雾/盘包衣核)。
可以影响扩散过程的各种因素可以容易地应用于贮药装置(例如添加剂的作用，聚合物的功能性{和由此产生的渗透-溶液pH}、孔隙率、薄膜流延条件等等)，因此，选择聚合物是发展贮药装置时必须认真考虑的。建立其中药物的运输是通过溶液扩散机制的贮药装置(和骨架给药器)的释放性质的模型典型地包括相关的边界条件的菲克第二定律(不稳定状态条件；浓度依赖性通量)的溶液。当该装置包括溶解的活性剂时，由于该装置内的试剂的浓度(活性)(即释放的驱动力)下降(即一级释放)，释放速率随时间呈指数型降低。但是，如果活性剂在饱和的混悬液中时，那么释放的驱动力保持恒定(零级)直至该装置不再饱和。可替代地，释放速率的动力学可以是脱附控制的，并且是时间的平方根的函数。
与不含聚合物的薄膜相比，由于能够在内部形成渗透压(其然后作用为从片剂中渗透出来的动力)的片剂核的封闭性质(渗透性)包衣片的运输性质会增强。
已经研究了去离子水对于由包含聚(乙二醇)(PEG)的硅酮弹性体包被的包含盐的片剂的作用，也研究了水对于游离膜的作用。发现盐从片剂中的释放是由包衣的水合作用和渗透泵形成的扩散通过水填充的孔的混合物。KCl运输通过仅包含10％PEG的膜可以忽略不计，尽管在类似的游离膜中观测到广泛的膨胀，表明多孔性对于KCl的释放是必须的，然后发生“跨孔扩散”。发现盘状的包衣盐片在去离子水中溶胀，由于内静水压力的产生而改变成扁圆球状：形状的改变提供了测定所产生的“力“的方法。如所期望，渗透力随着PEG含量的水平提高而降低。较低的PEG水平可以使水渗透通过水合聚合物；同时，在PEG含量为较高水平(20到40％)时溶解的包衣产生的孔隙使得通过KCl的流动可以缓解压力。
已经发展出了方法和方程式，通过检测(非依赖性地)两种不同盐(例如KCl和NaCl)的释放可以用于计算由于盐从片剂中释放而产生的渗透泵和跨孔分散的相对值。在较低的PEG水平时，渗透流与由于产生仅较低的孔数密度的跨孔扩散相比，以较大的程度增加：在负载20％时，有利的机制约等于释放。但是，静水压力的产生降低了渗透流入和渗透泵。在PEG负载较高时，水合膜的孔更多，对盐流出的抵抗力较小。因此，尽管渗透泵增强(与较低负载时相比)，跨孔扩散是支配式释放机制。也报道了渗透释放机制可以用于包含水溶性核的微囊。
2.骨架给药器(基质装置)
骨架(基质)装置可能是控制药物释放的最常用装置。这可能是由于与贮药装置相比，它们相对易于制造，也没有贮药装置的膜破裂导致的意外高剂量的危险。在该装置中，活性剂在聚合物基质中以分散体形式存在，它们典型地是由压制聚合物/药物混合物或通过溶解或熔化形成的。骨架给药器的给药释放形式取决于药物在聚合物基质中的溶解度，或者在多孔基质的情况中，在颗粒的孔网络中的渗透溶液的溶解性和该网络的曲率(比膜的渗透性有较大程度的提高)取决于药物是否分散在聚合物中或溶解在聚合物中。对于药物的较低负载(0到5％W/V)，药物通过溶液分散机制(没有孔)释放。在较高负载(5到10％W/V)时，由于药物损失，通过装置表面附近形成的洞的存在而与释放机制并发：这些洞用环境中液体填充从而提高了药物的释放速率。
通常，向基质装置(和贮药装置)加入增塑剂(例如聚(乙二醇))，或表面活性剂或佐剂(即增加有效性的成分)可以作为增强渗透性的方法(尽管，相反地，增塑剂可以是暂时的，只是有助于膜形成，因此，降低了渗透性-一种通常在聚合物涂布的包衣中更需要的性质)。应当注意的是，浸取PEG的作用使得(乙基纤维素)膜的渗透性线性增加，其通过增加孔隙作为PEG负载的函数，但是，该膜保持了它们的屏蔽性质，不允许电解质传递。可以推论，渗透性的增强是PEG浸取导致的厚度有效降低的结果。在负载50％的PEG时，这表现为每单位面积的蓄积渗透流作为时间和膜厚度的倒数的函数的图表：如所期望(菲克)在均质膜中溶液扩散型运输机制，该图表明了渗透速率和膜厚度的倒数之间是线性关系。该图的线性区到时间轴的延长线在时间轴上得到了正截距：随着膜厚度的减小，其大小降低到0。这些改变的延迟时间有助于在实验的早期阶段发生两种扩散流(“药物”流和PEG流)，同时在确立膜中的渗透剂浓度时有助于更通常的延迟时间。当使用咖啡因作为渗透剂时，显示了负的延迟时间。还无法对此做出解释，但需要注意的是，咖啡因在该系统中显示了较低的分配系数，这也是苯胺渗透通过聚乙烯膜的特征，其显示了类似的负延迟时间。
研究所加入的表面活性剂对于(疏水)基质装置的作用。我们认为，表面活性剂通过三种可能的基质增加药物释放速率：(i)增溶，(ii)改善对溶解介质的“润湿性”和(iii)由于浸取表面活性剂，形成了孔。对于所研究的系统(通过山梨糖醇增塑的EudragitRL100和RS100，氟比洛芬作为药物，一定范围的表面活性剂)，可以推断片剂的润湿改善导致药物释放仅有部分的改善(暗示释放是扩散，而不是溶解，可控地)，尽管该效果是EudragitRS大于EudragitRL，同时对释放最大的影响是那些表面活性剂，它们由于在基质中产生破裂而更易于溶解，这使得可以在基质中使用溶解介质。由于与不含表面活性剂时相反，可以容易地用表面活性剂制备聚合物胶乳，这与适合作为药物包衣的胶乳膜的研究显然是相关的。发现了这两种聚合物之间的不同-只有EudragitRS显示阴离子/阳离子表面活性剂和药物之间的相互关系。这是由于在聚合物上季铵离子的水平不同。
也存在不包含药物的在聚合物中包被的聚合物/药物基质组成的复合装置。该装置是由水性Eudragit乳液构成的，发现药物通过外壳从核中扩散会产生零级释放。类似地，也制成了包含药物的聚合物核，但是用胃液可侵蚀的外壳包被该核。发现药物的释放速率是相对线性的(通过外壳的速率限制扩散过程的函数)，与外壳的厚度成反比例，而发现仅仅从核中释放会随着时间而减慢。
3.微球
也已经描述了用分散在球的外壳中的药物制备空心微球(“微囊”)的方法和高孔隙率基质型微球(“微海绵体”)。通过将药物和聚合物溶解于乙醇中来制备微海绵体。除了水，乙醇从乳剂微滴中分散，剩下高孔隙率的颗粒。
通过制备包含药物和聚合物的乙醇/二氯甲烷溶液来形成空心微珠。在倒入水中后，通过凝聚型过程形成了包含分散的聚合物/药物/溶剂颗粒，由此乙醇(聚合物的优良溶剂)在微滴的表面快速扩散沉淀的聚合物，得到包封药物的硬壳颗粒，并溶解在二氯甲烷中。在这一点下，在颗粒中产生了二氯甲烷的气相，在通过外壳扩散后，观测到颗粒向水相的表面冒出气泡。在减压下空心球填充了水，可以通过一段时间的干燥除去水。(在水中没有发现药物)。微球的一个建议的用途是在胃中使用的漂浮药物递送装置。
4.下垂装置
发展出了一种通过水性乳剂聚合制备的聚(丙烯酸)酯乳胶颗粒的酯链附着一系列药物例如镇痛药和抗抑郁药等等的方法。当通过离子交换树脂以使得聚合物末端基团转变成它们的强酸形式时，这些乳胶可以“自催化”地通过酯链的水解释放药物。
已经将药物附着到聚合物上，同时合成了附着下垂药物的单体。该研究组也制备出它们本身的剂型，其中药物通过不稳定的化学键结合到生物相容性的聚合物上，例如由取代的酐制备的聚酐(通过酰基氯与药物的反应制备它本身：甲基丙烯酰氯和甲氧基苯甲酸的钠盐)可以用于与第二聚合物(EudragitRL)形成基质，其中第二聚合物在胃液中水解释放出药物。也描述了适合用作药物胺的载体的聚合Schiff碱的应用。
5.肠溶膜
肠溶衣包括pH敏感性聚合物。典型地，聚合物是羧基化的，并且在低pH下与水之间的作用(溶胀)非常小，同时在高pH下，聚合物离子化，导致聚合物的溶胀或溶解。因此，包衣可以设计用于在胃的酸性环境中保持完整(保护药物免受该环境或胃的破坏)，但是可以在肠的更为碱性的环境中溶解。
6.渗透控制装置
渗透泵类似于贮药装置，但包含通过半渗透膜将从周围介质吸收水的渗透剂(例如盐形式的活性剂)。也描述了这种称作“基本渗透泵”的装置。在装置内产生了压力，该装置通过孔口使活性剂从装置中出来(孔口的大小设计使溶液扩散最小，同时防止了静水压力头的增长，该静水压力头具有降低渗透压和改变装置的大小{体积}的作用)。同时，装置的内体积保持恒定并且在装置中有过量的固体(饱和溶液)，那么释放速率保持恒定，递送的体积等于所吸收的溶剂的体积。
7.电刺激的释放装置
已经用聚电解质凝胶制备出骨架给药器，当例如使用外部电刺激时所述凝胶溶胀，导致pH改变。可以通过电流调节释放，得到脉冲式释放曲线。
8.水凝胶
除了将它们用于药物基质(例如软隐形眼镜和各种“软”植入剂等等)外，发现水凝胶可以用于很多生物医学用途。
C.使用控制释放环孢菌素组合物的方法
本发明进一步提供一种使用环孢菌素或毫微粒的环孢菌素治疗患器官移植排斥或自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病的患者的方法，包括施用治疗有效量的环孢菌素的固体剂型，提供了环孢菌素的脉冲或双峰或零级递送。本发明的优点包括减少常规多次I R给药方案需要的给药频率，同时仍然保持了脉冲式血浆曲线得到的益处或者消除或使“峰”与“谷”的比例最小。减少给药频率对于患者的顺应性是有益的，提供了一种可以以较低的频率施用的制剂。通过使用本发明降低给药频率将可能在施用药物后有助于通过减少卫生护理人员所花费的时间来减少健康护理费用。
在下列的实施例中，除非另有说明所有的百分比是重量百分比。在整个实施例中使用的术语“纯净水”是指将其通过水过滤系统纯化的水。应当理解的是，实施例仅仅是用于解释说明的目的，而不应当解释为对本发明的精神和范围进行限制，所述精神和范围如下文的权利要求的范围来定义。
实施例1
包含环孢菌素的多颗粒缓释组合物
如下制备根据本发明的多颗粒缓释组合物，其包含包含环孢菌素的立即释放组分和缓释组分。
(a)立即释放组分
根据表1给出的任意制剂制备环孢菌素(50∶50外消旋混合物)的溶液。然后用例如Glatt GPCG3(Glatt，Protech Ltd.，Leicester，UK)流化床包衣装置将哌甲酯溶液包被到优良的种子上，达到约16.9％的固体增重水平，形成了立即释放组分的IR颗粒。
表1
立即释放组分溶液
成分     量，(i)     ％(w/w)(ii)
环孢菌素聚乙二醇6000聚乙烯吡咯烷酮纯净水     13.00.53.583.5     13.00.586.5
(b)缓释组分
制备环孢菌素的延迟释放颗粒，包括用在表2中详述的缓释包衣溶液包被根据上述实施例1(a)制备的立即释放颗粒。用例如流化床装置以不同水平包被该立即释放颗粒，最高达约30％增重。
表2
  缓释组分包衣溶液
成分 (i) (ii)     量(iii)     ％(w/w)(iv) (v) (vi) (vii) (viii)
  Eudragit.RTM.RS12.5Eudragit.RTM.S12.5Eudragit.RTM.L12.5聚乙烯吡咯烷酮邻苯二甲酸二乙酯柠檬酸三乙酯异丙醇丙酮滑石.sup.1   49.7------0.5--39.810.0--     42.0------0.5--33.18.316.0     47.1------0.6--37.29.35.9     53.2----0.351.35--45.1----   40.6----0.30.6--33.88.416.3     --54.35----1.3--44.35----    --46.525.0--1.1--49.6--2.8     25.0----1.2546.5--2.25
在列(i)、(iv)和(vi)的制剂中，.sup.1滑石是在包衣的同时使用。
(c)立即释放和延迟释放颗粒的胶囊
使用例如Bosch GKF 4000S包囊装置，用2号硬胶囊将根据实施例1(a)和(b)制备的立即和延迟释放颗粒包囊成总共20mg剂量强度。20mg环孢菌素的总剂量强度包括在立即释放组分中的10mg和在缓释组分中的10mg。
实施例2
包含环孢菌素的多颗粒缓释组合物
根据表3(a)和(b)中的制剂制备根据本发明的多颗粒缓释环孢菌素组合物，其具有立即释放组分和含有缓释基质物质的缓释组分。
表3(a)
用100mg的缓释(MR)组分将100mg的IR组分包囊，得到20mg
剂量强度的产品
％(w/w)
IR组分
环孢菌素          10
微晶纤维素        40
乳糖              45
聚维酮            5
MR组分
环孢菌素          10
微晶纤维素        40
Eudragit.RTM.RS   45
聚维酮            5
表3(b)
用50mg的缓释(MR)组分将50mg的IR组分包囊，得到20mg
剂量强度的产品
％(w/w)
IR组分
环孢菌素                20
微晶纤维素              50
乳糖                    28
聚维酮                  2
MR组分
环孢菌素                20
微晶纤维素              50
Eudragit.RTM.S          28
聚维酮                  2
本领域技术人员显而易见地，在本发明的方法和组合物中可以做出各种改变和变更，而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明覆盖本发明的改变和变更，只要它们在附属的权利要求的范围和它们的等效范围内即可。
此外，本领域技术人员显而易见地，毫微颗粒形式的环孢菌素可以用于取代上述实施例的环孢菌素。此外，缓释颗粒可以进一步包括包被在缓释部分之上的环孢菌素或毫微微粒的环孢菌素的附加层，该附加层可以使环孢菌素或多颗粒环孢菌素立即释放。

Claims (26)

1.一种稳定的毫微粒的环孢菌素组合物，包含：
(a)环孢菌素的颗粒；和
(b)与其表面结合的至少一种表面稳定剂，其中该环孢菌素颗粒具有的有效平均粒径是直径小于约2000nm。
2.权利要求1的组合物，其中所述毫微粒的环孢菌素颗粒选自晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相及其混合物。
3.权利要求1的组合物，其中该组合物配制成以选自口服片剂、胶囊、囊剂、溶液、分散体及其混合物的形式施用。
4.权利要求1的组合物，其中该组合物进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂、载体或其组合。
5.权利要求1的组合物，其中基于环孢菌素和至少一种表面稳定剂的总混合干重，而不包括其他赋形剂，环孢菌素以约99.5％到约0.001％重量的量存在。
6.权利要求1的组合物，其中基于环孢菌素和至少一种表面稳定剂的总混合干重，而不包括其他赋形剂，至少一种表面稳定剂以约0.5％到约99.999％重量的量存在。
7.权利要求1的组合物，其中该稳定剂选自阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子型表面稳定剂。
8.根据权利要求1的组合物，包含：
(a)约50到约500g/kg环孢菌素；
(b)约10到约70g/kg羟丙基甲基纤维素；
(c)约1到约10g/kg多库酯钠；
(d)约100到约500g/kg蔗糖；
(e)约1到约40g/kg月桂硫酸钠；
(f)约50到约400g/kg乳糖一水合物；
(g)约50到约300g/kg硅化微晶纤维素；
(h)约20到约300g/kg交聚维酮；和
(i)约0.5到约5g/kg硬脂酸镁。
9.权利要求8的组合物，进一步包含包衣剂。
10.根据权利要求1的组合物，包含下列组分：
(a)约100到约300g/kg环孢菌素；
(b)约30到约50g/kg羟丙基甲基纤维素；
(c)约0.5到约10g/kg多库酯钠；
(d)约100到约300g/kg蔗糖；
(e)约1到约30g/kg月桂硫酸钠；
(f)约100到约300g/kg乳糖一水合物；
(g)约50到约200g/kg硅化微晶纤维素；
(h)约50到约200g/kg交聚维酮；和
(i)约0.5到约5g/kg硬脂酸镁。
11.权利要求10的组合物，进一步包含包衣剂。
12.权利要求1的组合物，配制成的剂型选自液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏、乳膏、控制释放制剂、  快速熔化制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、混合型立即释放和控制释放制剂。
13.权利要求1的组合物，还包含一种或多种用于预防和治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病例如牛皮癣、类风湿性关节炎和其它相关疾病的其他活性剂。
14.权利要求13的组合物，，其中所述一种或多种活性剂选自皮质激素、地蒽酚、卡泊三烯、煤焦油、水杨酸、甾醇、他扎罗汀、甲氨蝶呤、口服用视黄醇、非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶、皮质激素、金和羟氯喹。
15.一种制备毫微粒的环孢菌素的方法，包括在足以提供具有有效平均粒径是直径小于约2000nm的毫微颗粒的环孢菌素组合物的条件下，将环孢菌素的颗粒与至少一种表面稳定剂接触一段时间。
16.权利要求15的方法，其中所述接触包括：
(a)将环孢菌素颗粒溶解于溶剂中；
(b)向其中加入至少一种表面稳定剂；
(c)通过加入非溶剂将溶解的环孢菌素与吸附于其上的至少一种稳定剂沉淀。
17.一种预防和/或治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病的方法，包括施用稳定的毫微颗粒的环孢菌素组合物，其中该组合物包含环孢菌素颗粒，和与其表面结合的至少一种表面稳定剂，其中颗粒的有效粒径是直径小于约2000nm。
18.一种控制释放组合物，包含：(A)第一部分的包含环孢菌素的颗粒，可以从其中立即或延迟释放所述环孢菌素；和(B)至少一个包含环孢菌素颗粒的后续部分，可以使环孢菌素从其中缓释；在口腔递送后所述组合物可以以脉冲方式递送环孢菌素。
19.根据权利要求18的组合物，其中用缓释包衣、缓释基质物质或两者实现所述缓释。
20.根据权利要求18的组合物，其中所包含的活性成分的量是约0.1mg到约1g。
21.根据权利要求18的组合物，其中该组合物包含在硬或软胶囊中。
22.一种预防和/或治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病的方法，包括给患者施用治疗有效量的根据权利要求18的组合物。
23.一种组合物，包含：(A)可以使环孢菌素从其中缓释的包含环孢菌素的颗粒；和(B)可以使环孢菌素立即释放的包被在所述颗粒之上的一层环孢菌素。
24.根据权利要求1的组合物，其用于所述环孢菌素的缓释。
25.根据权利要求24的组合物，其中用缓释的包衣、缓释的物质或两者兼有来实现所述的缓释。
26.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含立即释放颗粒。
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