CN101203266A - 使用电离子透入法、用于输递包括格拉司琼在内的治疗剂的透皮给药系统 - Google Patents

Abstract

用于通过电离子透入法透皮输递至少一个剂量的带电荷治疗物质(包括格拉司琼)的一次性皮肤佩戴装置，该装置包括一个含一定量、拟通过电离子透入法经皮输递的治疗物质的供体库、一个反向库、一个连接在供体库和反向库之间的回路中的电源，以及一个用于控制回路中的电流以通过电离子透入法透皮输递至少一个剂量治疗物质的控制系统，其中控制系统包括选自由外部信号激活的传感器和开关的控制元件。

Description

使用电离子透入法、用于输递包括格拉司琼在内的治疗剂的透皮给药系统

发明的背景

1.技术领域

本发明总的涉及通过使用应用的电动势(applied electro motiveformce)(emf)来透皮输递治疗剂，这通常称为电离子透入法。更具体的是，本发明涉及诸如止吐剂格拉司琼(granisetron)等药剂的透皮给药。

2.相关技术

LeDuc在1908年就描述了电离子透入法，从此在带离子电荷的治疗剂分子如匹鲁卡品、利多卡因、地塞米松的给药方面发现了商业用途。在此给药方法中，带正电荷的离子在电介质电系统阳极部位被驱动穿过皮肤，而带负电荷的离子在电介质系统阴极部位被驱动穿过皮肤。

早期及相当长时期，电离子透入装置典型的构成是用胶粘材料贴附于病人的2个电极，每个电极通过电线连接到远端的电源，通常是微信息处理器控制的电子仪器。近年来已开发出了自主式(自含式)可佩戴的电离子透入系统。这些系统的优点是它们没有外部的电线，体积小得多。这些系统的实例可见于多个美国专利，它们包括美国专利4,927,408；5,358,483；5,458,569；5,466,217；5,355,971；5,605,536；5,651,768；5,685,837；6,421,561；WO 00/12172；6,653,014。这些系统也包括借助胶粘材料固定于病人皮肤的2个电极。

与被动释放贴片不同，电离子透入装置能表现出用简单地调节电流大小来变更释放速率的能力。这种能力可用于建立一种可佩戴系统，使病人能根据个体需要自我调节药物释放。专利6,171,294；6,216,033；6,452,892；和6,745,071描述了病人可采用根据需要快速给药或改变持续释放速率来自我调节芬太尼或舒芬太尼的疼痛治疗量的电离子透入装置。

二阶段电离子透入装置也已有描述，该装置开始可用高水平电流产生快速冲击作用，随后通过将电流自动降至较低的持续水平以提供长期的维持量。专利5,207,752和6,421,561是可用于描述这样的阶段性释放模式的实例。

本发明涉及改良应用电离子透入法于呕吐治疗。呕吐是恶心与吐的一种形态，通常发生于化疗后、应用麻醉剂手术后或可能在军事环境中暴露于生物试剂和/或射线以后。可以理解，口服剂型是便利的，但对呕吐病例是不可靠的，因为病人不可能保留住摄入的药物。

格拉司琼是一种选择性的5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，市售的是口服剂型或可注射剂型。已知它是治疗呕吐的有效药物，已成为基本剂量(primary dose)药物和“救援剂量(rescue dose)”药物。“救援剂量”一词被定义为一种治疗症状突然加剧或复发所必需追加的剂量。就另外的资料看，例如Riviere A.(英国癌症杂志(Br.J.Cancer)，1994，69：967-971)的“格拉司琼在接受高剂量顺铂化疗病人中的剂量调查研究”一文提供了格拉司琼作为基本剂量和救援剂量药物给予的临床有效性的信息概述。

至于给药方式，正如上面所述，口服给药的缺点是很明显的。注射给药剂型的缺点在于注射的侵害性质，因为注射可能有疼痛，需要临床操作熟练，可引起感染，因此不适宜在野外或家里自己给药。

认识到格拉司琼口服剂型和注射剂型的缺点后，几家公司叙述了透皮给药方法的方法学。对于透皮给药系统而言，它们包括被动贴片、加热的被动贴片、敷用于RF处理过的皮肤上的被动贴片和喷雾在皮肤上的系统，这些给药系统中施用的总量是固定的，通过共同配制的渗透促进剂来改善输递。

透皮系统的一个优点是提供药物在一段时间里持续释放的能力，这可提供较长的作用时间。但是，被动透皮给药的明显局限性和缺点是疾病缓解作用开始得缓慢。被动透皮贴片通常需要几个小时(3小时或3小时以上)才能达到治疗量。使用被动透皮给药，皮肤可能起了储库作用，直到皮肤储库区域饱和时才发生向血流释放。此种作用的缓慢开始产生了两个方面的临床局限性：(1)不能取代现有的口服剂型或可注射剂型，因为贴片的敷用必需在化疗或手术操作前几小时执行，(2)慢作用的透皮贴片没有理由成为救援药物形式，因为病人更喜欢快作用的治疗。第二种局限性在如下方面是明显的，例如已显示出在用高致吐性治疗(如高剂量化疗药)的许多情况下，相当高比例的病人单独用第一个基本剂量的剂型不足以奏效。

用包括电离子透入法在内的透皮系统可以更快速地发生作用。盐酸盐形式的格拉司琼是带正电荷的，能从带正电荷的阳极垫迅速释放。例如，近年来报告，科学文摘1：2003年10月在2003 AAPS会议上的论文“用皮下微透析技术评价格拉司琼的电离子透入法的透皮渗透动力学”和科学文摘2：2004年10月在2004 AAPS会议上的论文“采用皮下微透析技术进行格拉司琼电离子透入给药的IVIVC”，证明了用电离子透入法可在约2小时内达到治疗量(无毛大鼠动物模型)。

但是，上述报告中叙述的2小时系统对暴露于致吐程序后直至几天才可能发生的呕吐不可能能够提供额外的益处。另外，即使2小时范围达到治疗量水平，对于在应用致吐治疗如化疗前正在等待的病人和医生而言，也是不可接受的长时期。最后，在贴片中的基本剂量不充足的情况下，已知的电离子透入贴片并不提供呕吐治疗的第二个剂量或救援剂量。

因此存在着对操作简单且花费不多的透皮剂型的需求，这种剂型不仅能提供药物如格拉司琼的透皮释放而得到的好处，而且也能非常迅速地提供开始的或基本的剂量和一次或多次继续的自我给药救援剂量的治疗。

发明的概述

本发明提供了一种透皮电离子透入装置和方法，它具有用一次性使用、可丢弃的透皮贴片迅速给予大剂量(bolus dosage)治疗剂(尤其是治疗剂格拉司琼大剂量)的能力。关于格拉司琼，本发明的贴片一般在不到1小时其作用即达到治疗水平。此外，此贴片装置的至少一个实施方案能使病人在开始的基本剂量后迅速自我给予至少另一个剂量或救援剂量。

在阐明本发明的一个实施方案中，给出了用于经电离子透入法多剂量透皮给予带电荷治疗物质如格拉司琼的一次性皮肤佩戴的贴片装置。此装置包括：一个能将治疗剂输递到体内的储库(供体库)，该储库包含一定量拟通过电离子透入法经皮给药的治疗剂及一个或多个供体电极；一个包含反电极的反向库(counter reservoir)，该反向库能完成穿越机体的回路；一个连接在供体库和反向库之间的回路中的电源；以及一个用于控制回路中的电流以从供体库给予多个连续剂量治疗剂的使用者可操作的控制系统。通过开合和选择性地连接多个供体电极中的每一个来控制多个剂量，所述供体电极被设计成在电离子透入装置电路运行中被氧化或被还原。

本领域技术人员会认可微信息处理器或其它电子或电控制电路可用于调节电流速率，从而调节药物输递速率。在可供选择的一个实施方案中，控制电流以产生能从单个供体电极配置(configuration)中提供大剂量(bolus)和/或可供选择的波形剂量的给药装置。

通过在病人皮肤上敷用贴片，由电路中预定的开关装置可自动提供首次剂量。任选的是，也可使用贴片，在首次大剂量后提供持续、较低水平输递速率的格拉司琼。诸如在例如转让给本申请同一个受让人的美国专利6,421,051中阐明和描述的系统，该专利被认为收编于此作为参考用于任何目的。

在另一个详细实施方案中，提供了一种一次性皮肤佩戴贴片，此贴片具体化为一种激活系统，在传感器根据警告信号触发系统后自动给予格拉司琼。控制系统被设计成对外部发生的信号(例如射频(radio frequency)信号)起反应，这种信号可被施于诸如军队中可被军人佩戴的多种装置。电路中提供了开关装置，以防止储备贴片出现意外激活。

而其它物质也可用本发明的电离子透入装置，从阳极或阴极区释放，正如上面所述，一种可被输递的优选的治疗物质是格拉司琼。格拉司琼优选包含在水凝胶制剂中，并且更优选作为一种带电荷物质，该物质只能利用有效的电离子透入技术成功地按治疗量释放。一般来说，以离子型或带电荷形式包含的格拉司琼和其它治疗活性物质，对于电离子透入装置采用被动施用系统时，只会有少量透皮迁移。这样的方式输递达不到药物治疗的有效水平。以聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚氧化乙烯为基的水凝胶是能与格拉司琼共同配制的水凝胶实例。

一般公认的格拉司琼治疗量大约在300μg和1000μg之间。根据本发明制作的贴片具有在大约不到1小时里能给予或输递约300μg-1000μg的大剂量的能力。由此确定可用20和60mAmin之间的电离子透入电荷量成功地输递此量，因此1小时输递期间需要的电流为0.3-1.0mA。而且，获悉最佳电流密度范围落在每平方厘米50μA和250μA之间。所以给药垫接触面积大小需要考虑到能获得期待的电流密度范围。

关于用电离子透入法成功和迅速给予格拉司琼，也已确定供体库或供体垫中所供给的格拉司琼总含量应该明显超过拟给药总量。一般来说，可以发现是两倍或甚至更多的系数。因此如果拟给药总量为例如2mg，那么供体库或供体垫中应提供至少4mg。一般认为，如果贴片中的格拉司琼总含量少于格拉司琼拟给药总量的2倍，则明显缺少以第二个剂量或救援剂量给药的功效。

附图的简要说明

在附图中，同样的附图标记描绘同样的部件：

图1是能多次剂量释放治疗剂的透皮贴片的本发明一个实施方案的图示；

图2是选择性地设计了可被外部信号激活的透皮贴片的本发明另一个实施方案的图示；

图3是能用单个供体电极释放多个剂量治疗剂的本发明另一个实施方案的图示；

图4是包含能防止不当激活元件的与图2类似的一个实施方案的图示。

详细描述

包含在本说明书中的详细描述仅供阐明发明原理用，本发明的原理不为其所限制。本说明书提供数量有限的说明性实施方式作为例子，可以预料，在本发明构思范畴内的本领域技术人员能联想到其它实施方式。

图1表示一种电离子透入贴片装置，该装置敷用到皮肤上时能自动释放一个剂量的格拉司琼或其它治疗剂。病人激活开关装置后该装置还能释放第二个剂量。

图1的实施方案阐述了一种电离子透入的自身供电(self-powered)的用于皮肤的胶粘贴片装置(一般表示为10)。此贴片包括含阴极或反电极14的阴极区或反向库12，以及含一对阳极18和20的阳极区或供体库16，所述的阳极18和20彼此隔开和电绝缘，但与各自的导体22和24及供体库16中的材料有电连接。26系双触点开关元件，28和30系一对串联的电源，它们可以是普通的纽扣形电池。32、34和36系附加的互相连接的导体元件。这样，使用开关26可选择性地将阳极18或20连接或补缀到回路中，而此回路，正如业已了解的那样，通过将贴片10敷贴到病人皮肤上来完成。

通过调节每个阳极上可氧化物质的含量，结果可氧化物质的耗竭或连接的分开会产生断路状态，随即阳极连接，这样可使与阳极18或20相关联的荷电能力、进而使剂量进一步调整到任何所期望的量。这方面的技术在转让给本申请同一受让人的美国专利6,653,014中进行了阐明和描述，该专利收编于此作为参考用于任何目的。

尽管在图中显示了一个和两个阳极装置，可以理解，如果需要的话，可很容易地随意添加附加的阳极、导体和开关触点。电路可任意包括用已知方法限制或控制电流的元件，以在任一开关触点产生长期持续的较低剂量。例如，可望在开始的大剂量或首次剂量给予后长时期地给予或许约40μg/小时的低稳态剂量的格拉司琼。也可使用另外的或其它类型的直流(DC)电源和控制系统，可随意选择包括如图3所示的程序控制。

在操作中，当将图1的电离子透入贴片装置粘敷在病人皮肤上时，就完成了一个选择性包括阳极18、20的第一回路，贴片会立刻激活和开始输递含在阳极或供体库中的一个剂量的格拉司琼或其它治疗剂，释放量与当时所连接的阳极上回路可利用的可氧化物质的量相当。这可较适宜地由安装在产品端部的开关26的位置预先设定，以便给药装置敷用到病人皮肤上时，就能迅速释放已知的作为首剂治疗量的初始大剂量格拉司琼。此后，如果需要第二个或所谓救援剂量，使用者可以操纵开关26到另一个位置以将第二或预备阳极18，20连接在电路中，来触发这样的第二个或救援剂量，自动给予另外剂量的格拉司琼。

图2的另一个实施方案包括一个类似的自身供电皮肤敷用贴片40，该贴片包含了一个带有阴极或反电极44的阴极区或反向库42，一个带有单个阳极或供体电极48的阳极区或供体库46。正常时断开的开关或其它激活元件或装置50，与接受外部激活信号相关的传感器52相连接，并安放在阳极48和一对串联的电源54和56之间的电路上。58、60、62和64系相连接的导电元件。

设计这种实施方案是供可能需要接受贴片的一个剂量治疗剂的病人佩戴。无论怎样，都是由传感器52接受外部产生的信号，并依次触发元件50，闭合开关或其它功能，来形成回路，从而调控贴片激活和药物释放。实施方案40具有单个阳极，这样设计是为了向佩带者释放单个剂量。

可以理解，传感器52是设计用来接受各种类型信号(包括射频、音频和红外线等)，像发生在通常从事军事工作的部队之中的那样，单个信号可激活许多佩带者的贴片。这种实施方案提供了一种在军事领域用自动电离子透入法透皮给予格拉司琼的方法，例如，在军人意外暴露于射线和/或化学药剂和生物药剂时，可能需要此方法。

图4描绘了传感器激活实施方案40a，与图2所示类似，给使用者提供了激活了的元件，以阻止贴片(如储备贴片)不必要的激活。这样，图4的实施方案提供了一个手动操纵的开关，如70所示，在传感器调控激活前，这个开关由使用者闭合。开关70在断开位置时，切断了导体60上的电源，因此没有连接电源56。开关70闭合也就激活了传感器52，否则传感器52处于不起作用的模式。这个实施方案显示了一个单个电源56，但如同在图2实施方案中的情况，当然也可以使用像图3中的附加电源或其它操纵装置。使用者一旦将开关70调节在闭合位置，此系统就能由传感器调控自动激活。

图3显示了进一步的实施方案10a，此方案中的电子控制电路或元件37是由导体38连接到开关26，由导体39连接到电源28。电子控制电路元件37可以包括一个微信息处理器或一个微信息处理器操纵的调节装置，它可以是大家熟知的计时控制器，受元件37和开关26的调控，可以与单个供体电极20a协力操纵，从贴片透皮给药多个剂量。这对图1所示的电极继续耗竭的方案来说是一种可供选择的操作方案。可用控制系统提供治疗剂的持续或稳态低水平释放。例如在格拉司琼实例中，可能是大约30-50μg/小时，更好的大约是40μg/小时。

详细描述的几个例子显示的是供体库为阳极区的治疗剂的给予。当然，正如以前指出的那样，例如，本领域技术人员会认识到可以用阴极区作为供体库、阳极区作为反向库给予带相反电荷的材料。也可预期构造和控制装置上的其它变化形式。这些包括在一段时间里控制输递动力等的电路元件。

为了符合专利法规及给本领域技术人员提供应用新原理和制造并使用需要的专门元件所必需的信息，在此相当详细地叙述了本发明。但是必须理解，可用特定不同的设备和装置实施本发明，至于设备和操作程序以及材料，可以进行种种更改，这并不背离本发明本身的范围。

Claims (42)

1.用于通过电离子透入法透皮输递多个剂量带电荷治疗物质的一次性皮肤佩戴装置，包括：

(a)含一定量拟通过电离子透入经皮输递的治疗物质的供体库，所述供体库还包括多个供体电极，它们提供分开的来源的选择性可连接的反应性物质(reactive material)，以提供多个连续剂量治疗剂；

(b)一个反向库；

(c)一个连接在所述供体库和所述反向库之间的回路中的电源；以及

(d)一个用于控制所述回路中的电流以从所述供体库给予多个连续剂量的所述治疗剂的使用者可操作的控制系统。

2.如权利要求1所述的装置，其中所述控制系统还包括将所述多个供体电极中的每一个选择性地连接到所述回路中的开关装置。

3.如权利要求1所述的装置，其中当所述装置施用到患者皮肤上后完成回路，并自动提供第一个剂量。

4.如权利要求2所述的装置，其中当所述装置敷用到患者皮肤上后完成回路，并自动提供第一个剂量。

5.如权利要求1所述的装置，所述装置设计成输递二个剂量的所述治疗物质。

6.如权利要求4所述的装置，所述装置设计成输递二个剂量的所述治疗物质。

7.如权利要求1所述的装置，其中所述控制系统还包括一个双触点开关，所述供体库包括两个供体电极，所述的供体电极通过所述开关选择性连接在所述回路中，从而在使用所述皮肤佩戴装置时第一反应性供体电极连接于所述回路以提供第一个剂量的治疗物质，通过操纵所述开关使第二个反应性供体电极可选择性地连接以提供第二个剂量的所述治疗物质。

8.如权利要求1所述的装置，其中所述治疗物质是格拉司琼。

9.如权利要求7所述的装置，其中所述治疗物质是格拉司琼。

10.如权利要求8所述的装置，其中所述剂量在约300μg和1000μg之间。

11.如权利要求10所述的装置，其中所述剂量在约300μg和1000μg之间。

12.如权利要求10所述的装置，其中至少第一个剂量在约1小时内释放。

13.如权利要求11所述的装置，其中至少第一个剂量在约1小时内释放。

14.如权利要求8所述的装置，其中所述格拉司琼包含在水凝胶制剂中。

15.如权利要求9所述的装置，其中所述格拉司琼包含在水凝胶制剂中。

16.如权利要求10所述的装置，其中所述格拉司琼包含在水凝胶制剂中。

17.如权利要求11所述的装置，其中所述格拉司琼包含在水凝胶制剂中。

18.用于通过电离子透入法透皮输递至少一个剂量带电荷治疗物质的一次性皮肤佩戴装置，所述装置包括：

(a)含一定量拟通过电离子透入经皮输递的治疗物质的供体库；

(b)一个反向库；

(c)一个连接在所述供体库和所述反向库之间的回路中的电源；以及

(d)一个用于控制所述回路中的电流以通过电离子透入经皮输递至少一个剂量所述治疗物质的控制系统，其中所述控制系统包括一个控制元件，所述控制元件包括一个传感器，所述传感器被外部产生的信号激活，从而从先前敷用于使用者机体的贴片装置输递一个剂的量所述治疗物质。

19.如权利要求18所述的装置，其中所述治疗物质为格拉司琼。

20.如权利要求19所述的装置，其中所述格拉司琼包含在水凝胶制剂中。

21.如权利要求19所述的装置，其中所述剂量为300μg/小时-1000μg/小时。

22.用于通过电离子透入法输递格拉司琼、可对机体提供多个剂量格拉司琼的一次性皮肤佩戴贴片装置，包括：

(a)含格拉司琼的供体库，所述供体库还包括用于提供多个连续剂量格拉司琼的反应性物质源；

(b)一个反向库；

(c)一个电源；以及

(d)一个用于在贴片敷用于体表后少于2小时时间内用第一完成的回路控制给药以提供第一个剂量约300μg-1000μg格拉司琼的控制系统，及使使用者能自己给予约300μg-1000μg格拉司琼连续剂量的使用者可操作的装置。

23.用于通过电离子透入法输递格拉司琼、可任选地对机体提供多个剂量的一次性皮肤佩戴贴片装置，包括：

(a)含格拉司琼的供体库，所述供体库还包括多个供体电极，它们提供分开来源的反应性物质，用于提供多个连续剂量格拉司琼；

(b)一个反向库；

(c)一个电源；以及

(d)一个用于在贴片敷用于体表后少于2小时时间内用第一完成的回路控制给药以提供第一个剂量约300μg-1000μg格拉司琼的控制系统，及使用者能自己给予约300μg-1000μg格拉司琼连续剂量的使用者可操纵装置。

24.用于通过电离子透入法输递格拉司琼的一次性皮肤佩戴贴片装置，包括：

(a)含格拉司琼的供体库；

(b)一个反向库；

(c)一个电源；以及

(d)一个控制电路，用以控制电流以应答外部产生的警报信号，提供自动控制电流量，在约一个小时内提供约300μg-1000μg格拉司琼。

25.如权利要求22所述的装置，其中所述格拉司琼包含在水凝胶制剂中。

26.如权利要求23所述的装置，其中所述格拉司琼包含在水凝胶制剂中。

27.如权利要求24所述的装置，其中所述格拉司琼包含在水凝胶制剂中。

28.如权利要求22所述的装置，其中所述格拉司琼为只能由电离子透入法输递的形式。

29.如权利要求23所述的装置，其中所述格拉司琼为只能由电离子透入法输递的形式。

30.如权利要求24所述的装置，其中所述格拉司琼为只能由电离子透入法输递的形式。

31.如权利要求22所述的装置，其中所述控制系统在所述第一个初始剂量后提供约40μg/小时格拉司琼的稳态低水平给药。

32.如权利要求22所述的装置，其中所述供体库包含单一反应性物质源。

33.如权利要求22所述的装置，其中所述控制电路对给药剂量进行电控制。

34.如权利要求22所述的装置，其中供体库供应的所述格拉司琼的量超过装置输递给使用者所需的总量。

35.如权利要求23所述的装置，其中供体库供应的所述格拉司琼的量超过装置输递给使用者所需的总量。

36.如权利要求24所述的装置，其中供体库供应的所述格拉司琼的量超过装置输递给使用者所需的总量。

37.如权利要求22所述的装置，其中供体库供应的所述格拉司琼的量为装置输递给使用者所需总量的至少两倍。

38.如权利要求23所述的装置，其中供体库供应的所述格拉司琼的量为装置输递给使用者所需总量的至少两倍。

39.如权利要求24所述的装置，其中供体库供应的所述格拉司琼的量为装置输递给使用者所需总量的至少两倍。

40.如权利要求18所述的装置，包括可使所述控制系统激活所述装置的使用者激活的开关元件。

41.如权利要求19所述的装置，包括可使所述控制系统激活所述装置的使用者激活的开关元件。

42.如权利要求24所述的装置，其中所述控制系统在所述第一个初始剂量后提供约40μg/小时格拉司琼的稳态低水平给药。

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