CN101243072A - 用作组胺h3拮抗剂的哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：M1和M3为CH或N；M2为CH、CF或N；Y为－C(＝O)－、－C(＝S)－、－(CH2)q－、－C(＝NOR7)－或－SO1－2－；Z为化学键或任选取代的亚烷基或亚烯基；R1为H，或为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基，所有基团都任选被取代，或为式(II)基团，其中A环为杂芳基环；R2为任选取代的烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；R3为H、－C(O)NH2，或为烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，所有基团都任选被取代；其余变量如本发明说明书中定义；也公开了所述化合物单独或与其它药物联合用于治疗变态反应引起的呼吸道反应、充血、肥胖症、代谢综合征、酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎、肝硬化、肝细胞癌和认知缺陷障碍的组合物和方法。

Description

用作组胺H3拮抗剂的哌啶衍生物
发明领域
本发明涉及用作组胺H3拮抗剂的杂原子连接的取代哌啶及其衍生物。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物及其在治疗以下疾病中的用途：炎性疾病、变态反应性病症、肥胖症、代谢综合征、认知缺陷障碍、心血管疾病和中枢神经系统疾病。本发明也涉及本发明的组胺H3拮抗剂与组胺H1化合物联合用于治疗炎性疾病和变态反应性病症中的用途，也涉及本发明的组胺H3拮抗剂与用于治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的其它活性剂的联合药物的用途。也涵盖包含本发明的一种或多种新的组胺H3拮抗剂化合物与一种或多种组胺H1化合物或者一种或多种用于治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的化合物的组合的药物组合物。
发明背景
组胺受体H1、H2、H3和H4的特征在于其药理学行为。H1受体是介导由常规抗组胺拮抗的反应的受体。H1受体存在于例如人和其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。最主要的H2受体介导的反应就是哺乳动物的胃酸分泌和分离的哺乳动物心房中的变时性作用。H4受体主要在嗜酸性粒细胞和肥大细胞上表达，并且已知道它与这两类细胞的趋化性有关。
在周围，H3受体位点存在于交感神经上，其中它们在交感神经系统控制下调节交感神经传递并使多种终器反应衰减。具体地讲，，由组胺活化H3受体会使流出至阻力和容量血管的去甲肾上腺素衰减，导致血管舒张。另外，在啮齿动物中，周围H3受体在褐色脂肪组织中表达，表明它们可参与生热作用调节。
H3受体也存在于CNS中。在人脑与动物脑的大脑皮质、海马形成、下丘脑和其它部分都观察到H3受体的表达。H3受体在组胺能神经元上表达，而且作为异源受体，也在参与其它神经递质系统的神经元上表达，其中H3受体活化作用导致神经递质释放的突触前抑制。在组胺能神经元的具体情况下，已经知道H3受体参与组胺下丘脑紧张调节，后者又与人脑中睡眠、进食和认知过程的调节有关(参见例如Leurs等，Nature Reviews，Drug Discovery，4，(2005)，107)。
也已知道并在文献中已描述组胺参与人脑中认知和记忆过程的调节(参见例如Life Sciences，72，(2002)，409-414)。因此，通过中枢H3受体对组胺能脑功能的间接调节，可以是调节这些过程的方法。已经描述不同种类的H3受体配体，而且也已提出它们在神经和精神疾病中的用途(参见例如US 20040224953、WO 2004089373、WO2004101546)。H3受体拮抗剂可用于治疗各种神经精神病症，其中认知缺陷为该病的主要部分，尤其是ADHD、精神分裂症和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)(参见例如Hancock，A.、Fox，G.的Drug Therapy(Buccafusco，J.J.主编)，(Birkhauser，Basel，2003))。
咪唑H3受体拮抗剂是本领域众所周知的。最近，非咪唑H3受体拮抗剂已公开于美国专利6,720,328和6,849,621以及2004/0019099。WO 2003/103669和WO 2003/088967(美国专利公布申请2004/0097483和2004/0048843)中公开了1-(4-哌啶基)-苯并咪唑酮和1-(4-哌啶基)苯并咪唑衍生物。所有这些专利或出版物都通过引用结合到本文中。
US 5,869,479公开使用至少一种组胺H1受体拮抗剂与至少一种组胺H3受体拮抗剂的组合来治疗变应性鼻炎症状的组合物。
发明概述
本发明提供新的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800301178D00031
其中：
a为0、1或2；
b为0、1或2；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
M1为CH或N；
M2为CH、CF或N；
M3为CH或N，
前提条件是当M2和M3各自为N时，p为2或3；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或-SO1-2-；
q为1、2、3、4或5，前提条件是当M1和M2均为N时，q为2、3、4或5；
X为-N(R4)-、-N(R4)-CH(R19)-、-CH(R19)-N(R4)-、-(CH2)r-C(O)-N(R4)-、-O-(CH2)2-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-(CH2)3-C(O)-N(R4)-、-CH(R19)CH(R19)N(R4)-、-(CH2)t-N(R4)-C(O)-、-C(O)-N(R4)-CH2-、-(CH2)r-N(R19)C(O)N(R19)-、-N(R19)C(O)N(R19)-(CH2)r-、-(CH2)t-OC(O)N(R19)-、-N(R19)C(O)O-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OC(O)-、-C(O)O-、OCH(R19)-、-CH(R19)O-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
r为0、1、2或3；
t为0或1；
Z为化学键、-[C(R8)(R8′)n′-、-CH(R20)-CH(R20)-O-、-CH(R20)-CH(R20)-N-、-CH(R20)-[C(R23)(R23′)]1-5-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-[C(R23)(R23′)]1-3-或-[C(R8)(R8′)]n′-，其中至少一个C(R8)(R8′)被亚环烷基或杂亚环烷基间隔开，前提条件是当M3为N且Z为被经环氮原子键合的杂亚环烷基间隔开的-[C(R8)(R8′)]n′-时，Z基团的亚烷基部分在M3与该氮原子之间具有2-4个碳原子；
n′为1至6的整数；
R1为H、R10-烷基、R10-环烷基、R10-芳基、R10-单杂芳基、R10-杂环烷基或下式基团：
Figure S2006800301178D00041
其中A环为单杂芳基环，所述单杂芳基或单杂芳环为具有1-4个选自O、S和N的杂原子的单环，所述杂原子将具有1-6个碳原子的芳族碳环结构间隔开，前提条件是没有相邻氧和/或硫原子与单杂芳基环一起存在，例如异噻唑、异_唑、_唑、三唑、四唑、噻唑、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、吡喃、嘧啶、吡嗪、呋喃基(furaranyl)、哒嗪和吡啶(包括吡啶N-氧化物)是优选的；
R2为R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-杂芳基、R16-环烷基或R16-杂环烷基；
R3为H、烷基、R21-芳基、R22-环烷基、R22-杂环烷基、R21-杂芳基或-C(O)NH2；
R4为H、烷基、卤代烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-芳烷基、-C(O)R12或-SO2R13；
R5和R6各自独立选自卤基、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基(优选-CF3)和-CN；或者同一碳原子上的两个R5取代基或同一碳原子上的两个R6取代基形成＝O；
R7为H、烷基、卤代烷基、R10-芳基或R10-杂芳基；
R8和R8′独立地为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基和卤代烷基(优选-CF3)；
各R9独立选自H和烷基；
R10为1、2、3或4个独立选自以下的取代基：H、卤基、烷基、R10′-环烷基、-OH、烷氧基、R10′-芳基、R10′-芳烷基、R10′-杂芳基、R10′-杂芳烷基、R10′-芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-C(O)-烷基、-C(O)-杂环烷基、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)-烷氧基烷基-、-NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3、-NHSO2R11、-CH(＝NOR19)、-SO2N(R11)2、-SO2CF3和-CN；
各R10′为1、2、3或4个独立选自以下的取代基：H、卤基、烷基、环烷基、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-C(O)-烷基、-C(O)-杂环烷基、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)-烷氧基烷基-、-NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3、-NHSO2R11、-CH(＝NOR19)、-SO2N(R11)2、-SO2CF3和-CN；
各R11独立选自H、烷基、卤代烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-芳烷基、R18-环烷基和R18-杂环烷基；
R12为烷基、R18-环烷基、R18-芳基、R18-杂芳基或R18-杂环烷基；
R13为烷基、芳基或烷基磺酰基烷基；
R16为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、卤基、烷基、R10-环烷基、-OH、烷氧基、羟基烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、R10-杂环烷基、R10-芳氧基、卤代烷基(优选-CF3)、卤代烷氧基(优选-OCF3)、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-亚烷基-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2和-CN；
各R17独立选自H、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R18为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、烷基、卤基、烷氧基、卤代烷基(优选-CF3)、-NO2、-CN和-亚烷基-N(R17′)2；
各R17′独立选自H、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R19独立选自H和烷基；
R20独立选自H和烷基；
R21为1、2、3或4个独立选自以下的取代基：H、卤基、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基(优选-CF3或-CHF2)、卤代烷氧基(优选-OCF3)、-NO2、-CN、-C(O)N(R19)2和-N(R19)2；
R22为1、2或3个独立选自以下的取代基：卤基、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基(优选-CF3)、-NO2和-CN；和
R23独立地为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、杂芳基、卤代烷基(优选-CF3)、卤基、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基(优选-OCF3)、-NO2和-N(R9)2；
R23′独立地为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、杂芳基、卤代烷基(优选-CF3)、-OH、烷氧基、卤代烷氧基(优选-OCF3)、-NO2和-N(R9)2。
本发明也提供包含有效量的至少一种式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供治疗以下疾病的方法：变态反应、变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应(例如瘙瘁、打喷嚏、流鼻涕、粘膜发炎；参见例如McLeod，JPET，305(2003)1037)、充血(例如鼻塞)、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道运动过度、胃肠道运动不足、胃酸分泌过多、胃酸分泌不足、代谢综合征、肥胖症、睡眠障碍(例如睡眠过度、嗜眠症和发作性睡病)、中枢神经系统活动不足和活动过度(例如激越和抑郁)、认知缺陷障碍(例如注意力缺陷过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)和精神分裂症)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肝硬化、肝细胞癌和/或其它CNS障碍(例如偏头痛)；所述方法包括给予需要该治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。
“患者”是指哺乳动物，通常是人，尽管也包括兽用。
具体地讲，本发明的化合物可用于治疗充血、代谢综合征、肥胖症和认知缺陷障碍。
本发明还提供包含有效量的至少一种式I化合物和至少一种H1受体拮抗剂的组合以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供一种治疗变态反应、变态反应引起的呼吸道反应和/或充血的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者有效量的至少一种式I化合物与至少一种H1受体拮抗剂的组合。
本发明还提供包含有效量的至少一种式I化合物与至少一种用于治疗肥胖症、代谢综合征、认知缺陷障碍、NAFLD、肝脂肪变性、NASH、肝硬化或肝细胞癌的其它化合物的组合以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供一种治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者有效量的至少一种式I化合物与至少一种用于治疗肥胖症、代谢综合征、认知缺陷障碍、NAFLD、肝脂肪变性、NASH、肝硬化或肝细胞癌的其它化合物的组合。
也包括这样的药盒：其中装有式I化合物的药物组合物，以及单个包装的单独的H1受体拮抗剂的药物组合物；也包括这样的药盒：其中装有式I化合物的药物组合物，以及单个包装的至少一种单独的化合物的药物组合物，所述单独的化合物可用于治疗肥胖症、代谢综合征、认知缺陷障碍、NAFLD、肝脂肪变性、NASH、肝硬化或肝细胞癌。
发明详述
式I结构中各变量的优选定义如下：
R1优选为R10-芳基或R10-杂芳基。更优选R1为R10-苯基或R10-杂芳基，其中杂芳基为6元环，尤其R10-吡啶基。R10优选为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、烷基、卤基、-CF3、-CHF2和-CN。R1的其它优选基团包括：
其中，
Figure S2006800301178D00082
为式I化合物的其余部分，芳环或杂芳环通过X连接。
M1优选为N。M2优选为CH或CF，更优选为CF。M3优选为N。
变量n和p优选各自为2。
变量a和b优选各自独立地为0或1，更优选为0。
Y优选为-C(＝O)-。
Z优选为C1-C3亚烷基、-CH(R20)-(R23-C1-C5亚烷基)-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-(CH2)2-O-或由亚环烷基间隔开的C1-C3亚烷基，其中R20优选为H，R23为卤基。更优选Z为下列基团之一：-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)2-CH(F)-、-CH2-CH(F)-CH2-、-(CH2)2-O-或
R2优选为R16-杂芳基或R16-杂环烷基，更优选为5或6元R16-杂芳基或4、5或6元R16-杂环烷基。更优选R2为R16-吡啶基、R16-嘧啶基、R16-哒嗪基(pyradazinyl)、R16-四氢吡喃基、R16-氮杂环丁烷基、R16-_唑基和R16-噻唑基。当R2为R16-吡啶基、R16-嘧啶基、R16-哒嗪基、R16-_唑基或R16-噻唑基时，R16优选为1或2个独立选自以下的取代基：H、-CH3、-NH2和-NHCH3。当R2为R16-四氢吡喃基或R16-氮杂环丁烷基时，R16优选为1或2个独立选自H和-CH3的取代基。尤其优选2-氨基吡啶基、2-氨基_唑基、2-氨基噻唑基、1-甲基-氮杂环丁烷基和四氢吡喃基，其中最优选2-氨基吡啶基。
R3优选为H、R22-芳基(其中R22为H)或-C(O)NH2，最优选H。
X优选为-NR4-、-NR4CH2-、-O-、-OCH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-S-或-SO2-，更优选-O-、-NR4-或-S-。R4优选为H、烷基或-C(O)R12，更优选为H或烷基。R12优选为烷基或芳基，更优选为烷基或苯基。
R5和R6独立优选地选自H、烷基、OH或氟。
在以下例示的这些化合物中，优选化合物为实施例11、15、24、26N、30、31、33、34、35、36、80、81、88、195、202、219、220、225、227、230、237、256、257、259、260、265、274、280、290、294、295、298、299、300、301、308、309和310。
本发明的更优选化合物选自实施例15、26N、33、34、35、36、80、81、219、237、257、265、274、298、299、300和301。
除非另有说明，否则如本文所用的下列术语具有以下含义：
根据式I中的变量，所有二价基的左侧均连接至式I的左边部分，而所有二价基的右侧均连接该式的右侧；例如，当X为-CH2-O-(CH2)3-C(O)-N(R4)-时，R1连接至变量左侧即变量的“-CH2-O”侧，而右侧即“N(R4)-”侧与R3取代基一起连接至左手环。
烷基(包括例如芳烷基和烷氧基的烷基部分)代表含有1-6个碳原子的直链和支链碳链；
亚烷基代表二价直链或支链烷基链，例如亚乙基(-CH2-)或亚丙基(-CH2CH2CH2-)；
卤代烷基或卤代烷氧基代表如上定义的烷基链或烷氧基链中一个或多个氢原子被卤原子取代，例如-CF3、CF3CH2CH2-、CF3CF2-或CF3O-；
芳基(包括芳烷基的芳基部分)代表含有6-15个碳原子并具有至少一个芳环(例如芳基为苯环或萘环)的单环或多环碳环基，其中碳环基的所有适于取代的碳原子均可成为可能的连接点；
芳烷基代表与如上定义的烷基结合的如上定义的芳基，其中所述烷基为连接点；
环烷基代表包含约3个至约10个碳原子、优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系。优选的环烷基环含有约3个至约7个环原子。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基(norbomyl)、金刚烷基等。
卤素(卤基)代表氟、氯、溴和碘；
杂芳基代表具有1-4个选自O、S或N的杂原子的环状基团，所述杂原子将碳环结构间隔开并且具有足够数目的离域π电子以提供芳香性，其中芳族杂环基优选含有2-14个碳原子。这些环不含相邻的氧和/或硫原子。实例包括但不限于异噻唑基、异_唑基、_唑基、呋咱基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)、吡啶基N-氧化物(例如2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)、三嗪基、蝶啶基、吲哚基(苯并吡咯基)、吡啶并吡嗪基、异喹啉基、喹啉基、二氮杂萘基；所有适于取代的碳和氮原子都可如定义被取代。
杂环烷基代表含有3-15个碳原子、优选4-6个碳原子的饱和碳环，其中碳环被1-3个选自-O-、-S-、-SO-、-SO2或-NR40-的杂原子间隔开，其中R40代表H、C1-C6烷基、芳烷基、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)N(R20)2(其中各R20独立选自H、烷基、苯基和苄基)；实例包括但不限于2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊烷基、1，3，5-三噻烷基、硫杂己环(pentamethylene sulfide)、全氢异喹啉基、十氢喹啉基、环氧丙烷、氮杂环丁烷基、1-氮杂环庚基、1，3-二噻烷基、1，3，5-三_烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，4-硫氧杂环己烷基(thioxanyl)和1，3，5-六氢三嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基。
另外，本文所用的“上呼吸道”通常是指上呼吸道系统-即鼻、喉及相关结构。
“有效量”或“治疗有效量”是指描述有效抑制上述疾病并因此产生想要的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的用量。
画入环系统内的线表示所画的线(键)可以连接到任何可取代的环碳原子上。
术语“取代”是指指定原子上的一个或多个氢被所选指定基团取代，前提条件是在现有状况下，不超过指定原子的正常化合价，而且取代产生稳定化合物。只有在这类组合产生稳定化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固以耐受从反应混合物分离至有用纯度并配制成有效治疗药的化合物。
术语“任选取代的”是指用指定基团或部分进行任选取代。
当术语“-NR4-”出现时，是指R4取代基与链内氮原子连接，即
Figure S2006800301178D00111
权利要求1不包括技术人员已知的不稳定化合物。
对化合物而言，术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离纯化形式”是指从合成方法或天然来源或其组合分离之后，所述化合物的物理状态。因此，对化合物而言，术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离纯化形式”是指从本文所述或技术人员所熟知的一种或多种纯化方法获取之后，所述化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述或技术人员所熟知的标准分析技术进行表征。
也应注意，在本说明书的正文、流程、实施例和表格中假定具有不饱和化合价的任何碳原子和杂原子都具有足够数目的氢原子以满足其化合价。
当化合物中的官能团称为“受保护”时，这是指该基团呈修饰形式，以便当该化合物经历反应时在受保护的位点处避免不想要的副反应。合适保护基可由本领域普通技术人员并参考标准教科书来识别，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组份或在式I中不止出现一次时，每次出现时的定义与它在其它次出现时的定义无关。
本文所用的术语“组合物”用于包括含有规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
本文中也涵盖本发明化合物的前体药物和溶剂合物。有关前体药物的讨论可参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems.载于A.C.S.Symposium Series(1987)14，以及载于Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前体药物”是指经体内转化而产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。转化可通过多种机制发生(例如通过代谢或化学过程)，例如通过在血中水解。有关前体药物用途的讨论可参见T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems″，载于A.C.S.Symposium Series.第14卷，以及载于Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编著，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前体药物可包含酸基的氢原子被诸如以下的基团置换而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样，如果式I的化合物含有醇官能团，则前体药物可通过醇基的氢原子被诸如以下的基团置换而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)-乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团通过去掉碳水化合物的半缩醛形式中的羟基而产生)等。
如果式I化合物掺入胺官能团中，则前体药物可通过氨基中的氢原子被诸如以下的基团置换而形成：R″-羰基、R″O-羰基、NR″R_-羰基(其中R″和R_各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R″-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相溶剂合物和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
式I的化合物可形成盐，这也落入本发明范围之内。除非另有说明，否则应当理解本文的式I化合物包括其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并且包括在本文所用的术语“盐”之内。优选药学上可接受(即无毒、生理上可接受)的盐，虽然也可用其它盐。式I化合物的盐可通过以下方式形成：例如使式I化合物与一定量酸或碱(例如等量)在介质发生反应，所述介质例如是盐可在其中沉淀的介质，或者在水性介质发生反应、再冻干，形成式I化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。另外，通常认为适于从碱性药物化合物形成药学上有用盐的酸，可参见例如P.Stahl等，Camille G.(编著)，Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱式盐包括铵盐；钠盐、锂盐和钾盐等碱金属盐；钙盐和镁盐等碱土金属盐；与二环己胺、叔丁胺等有机碱(例如有机胺)形成的盐；和与精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。碱性含氮基团可用以下试剂季铵化：例如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基的溴化物)等。
所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，而且认为就本发明的目的而言，所有酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列基团：(1)通过羟基酯化而获得的羧酸酯，其中成酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯还可通过例如C1-20醇或其活性衍生物或者通过2，3-二(C6-24)酰化甘油进一步酯化。
本发明的一种或多种化合物也可以溶剂合物形式存在，或者任选可转化为溶剂合物。溶剂合物的制备方法是公知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯和水中制备抗真菌药氟康唑(fluconazole)的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备方法参见E.C.van Tonder等，AAPSPharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型非限制性方法包括：在高于环境温度的温度下，将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，再通过标准方法进行分离。红外光谱等分析技术显示在溶剂合物(或水合物)晶体中存在溶剂(或水)。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前体药物可以互变异构体形式(例如酰胺或亚氨醚)存在。所有这些互变异构体形式都包括在本文中作为本发明的一部分。
本发明范围内包括本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物以及前体药物的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在的异构体，包括对映体形式(其甚至可在没有不对称碳时存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式，同样也包括位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或者可以混合为外消旋体形式或与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974推荐标准(Recommendations)所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前体药物”等的使用等同于使用对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体的盐、溶剂合物、酯和前体药物或本发明化合物的前体药物。
式I化合物和式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前体药物的多晶型形式包括在本发明之内。
本发明的化合物可与H1受体拮抗剂组合(即本发明化合物可与H1受体拮抗剂联合制成药物组合物，或本发明化合物可与H1受体拮抗剂一起给予)。
已知许多化学物质具有组胺H1受体拮抗剂活性，因此可用于本发明的方法中。代表性的H1受体拮抗剂包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氮_斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、迪卡波乙氧洛拉他定(descarboethoxyloratadine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、诺阿斯米唑、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利啶。可采用已知方法容易地评价其它化合物，测定在H1受体上的活性，包括对分离的豚鼠回肠组胺的收缩性反应的特异性阻断。参见例如1998年2月19日公布的WO 98/06394。
本领域技术人员将会知道，按照已知治疗有效量来使用H1受体拮抗剂，或者按照常规处方剂量来使用H1受体拮抗剂。
优选所述H1受体拮抗剂选自：阿扎他定、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、卡瑞斯汀、迪卡波乙氧洛拉他定、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或诺阿斯米唑。更优选所述H1拮抗剂选自氯雷他定、迪卡波乙氧洛拉他定、非索非那定或西替利嗪。
优选用以上H3与H1拮抗剂组合来治疗鼻塞。
术语“代谢综合征”是指在美国国立胆固醇教育项目成人治疗第三组报告(National Cholesterol Education Program′s Adult TreatmentPanel III report)中确定的心血管疾病(CVD)的危险因子组合。参见例如Grundy等，Circulation，109(2004)，433-438。代谢综合征的组成为：1)腹部肥胖；2)致动脉粥样硬化的血脂异常；3)血压上升；4)胰岛素抵抗；5)促炎状态；和6)血栓形成前状态。
减体重药包括食欲抑制药、代谢率增强药和营养吸收抑制药。用于治疗肥胖症或代谢综合征的食欲抑制药包括：大麻素受体1(CB1)拮抗剂或反向激动剂(例如利莫那班)；神经肽Y(NPY1、NPY2、NPY4和NPY5)拮抗剂；代谢型谷氨酸亚型5受体(mGluR5)拮抗剂(例如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和3-[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑素浓缩激素受体(MCH1R和MCH2R)拮抗剂；黑皮质素受体激动剂(例如美拉诺坦-II(Melanotan-II)和Mc4r激动剂)；5-羟色胺摄取抑制药(例如右芬氟拉明和氟西汀)；5-羟色胺(5HT)转运抑制药(例如帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林(sertaline)和丙咪嗪)；去甲肾上腺素(NE)转运抑制药(例如地昔帕明、他舒普仑和诺米芬辛)；生长素释放肽拮抗剂；瘦蛋白或其衍生物；阿片类拮抗剂(例如纳美芬、3-甲氧基纳曲酮(3-methoxy-naltrexone)、纳洛酮和纳屈酮(nalterxone))；食欲肽拮抗剂；铃蟾肽受体亚型3(BRS3)激动剂；缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂；睫状神经营养因子(CNTF)或其衍生物(例如布他滨地(butabindide)和阿索开(axokine))；单胺重摄取抑制药(例如西布曲明)；胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂；托吡酯；和植物药(phytopharm)化合物57。代谢率增强药包括：乙酰-CoA羧化酶-2(ACC2)抑制药；β肾上腺素能受体3(β3)激动剂；二酰基甘油酰基转移酶抑制药(DGAT1和DGAT2)；脂肪酸合酶(FAS)抑制药(例如浅蓝菌素)；磷酸二酯酶(PDE)抑制药(例如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特)；甲状腺激素β激动剂；解偶联蛋白活化剂(UCP-1、2或3)(例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸和视黄酸)；酰基-雌激素(例如油酰基-雌酮)；糖皮质激素拮抗剂；11-β羟基甾体脱氢酶1型(11βHSD-1)抑制药；黑皮质素-3受体(Mc3r)激动剂；以及硬脂酰-CoA去饱和酶-1(SCD-1)化合物。营养吸收抑制药包括：脂肪酶抑制药(例如奥利司他、制胰脂菌素、四氢制胰脂菌素、茶皂苷和磷酸二乙基伞形酯(diethylumbelliferyl phosphate))；脂肪酸转运抑制药；二羧酸转运抑制药；葡萄糖转运抑制药；和磷酸转运抑制药。
联合用于治疗肥胖症和代谢综合征的具体化合物包括：利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、美拉诺坦-II(Melanotan-II)、右芬氟拉明、氟西汀、帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、地昔帕明、他舒普仑、诺米芬辛、瘦蛋白、纳美芬、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳屈酮、布他滨地、阿索开、西布曲明、托吡酯、植物药化合物57、浅蓝菌素、茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、视黄酸、油酰基-雌酮、奥利司他、制胰脂菌素、四氢制胰脂菌素、茶皂苷和磷酸二乙基伞形酯。
联合用于治疗肥胖症和代谢综合征的优选化合物包括利莫那班、右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、瘦蛋白、纳美芬、阿索开、西布曲明、托吡酯、植物药化合物57、油酰基-雌酮和奥利司他。
也优选一种或多种式I化合物与下列药物的组合：一种或多种HMG-CoA还原酶抑制药；和/或一种或多种胆固醇吸收抑制药，例如一种或多种取代氮杂环丁酮或取代β-内酰胺固醇吸收抑制药；和/或降低LDL且提高HDL的其它胆固醇相关药物；所述组合用于治疗代谢综合征、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肝硬化、肝细胞癌或肥胖症。
典型HMG-CoA还原酶抑制药包括他汀类药，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀(resuvastatin)、西立伐他汀、立伐他汀(rivastatin)和匹伐他汀。
当按治疗有效(固醇和/或5α-甾烷醇吸收抑制)量给予哺乳动物或人时，本文所用的“固醇吸收抑制药”是指能够抑制一种或多种包括但不限于以下固醇的吸收的化合物：胆固醇、植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇(avenosterol))、5α-甾烷醇(例如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)和/或其混合物。
合适的取代氮杂环丁酮及其制备方法的非限制性实例包括在以下文献中公开的那些：美国专利RE 37,721、5,306,817、5,561,227、5,618,707、5,624,920、5,631,365、5,656,624、5,627,176、5,633,246、5,661,145、5,688,785、5,688,787、5,688,990、5,698,548、5,728,827、5,739,321、5,744,467、5,756,470、5,767,115、5,846,966、5,856,473、5,886,171、5,919,672、6,093,812、6,096,883、6,133,001、6,207,822、6,627,757、6,632,933、美国专利公布说明书2003/0105028、2004/0180860、2004/0180861和2004/0198700，例如N-磺酰基-2-氮杂环丁酮公开于美国专利4,983,597，例如4-(2-氧代氮杂环丁-4-基)苯氧基-烷酸乙酯公开于Ram等，Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134-7页，而二苯基氮杂环丁酮和衍生物公开于美国专利公布说明书2002/0039774、2002/0128252、2002/0128253和2002/0137689和PCT公布申请WO 2002/066464、WO 04/000805、WO 04/005247、WO04/000804、WO 04/000803、WO 04/014947、WO 04/087655、WO05/009955、WO 05/023305、WO 05/021495、WO 05/021497、WO05/044256、WO 05/042692、WO 05/033100、WO 05/030225、WO05/047248、WO 05/046662、WO 05/061451、WO 05/061452、WO05/062824、WO 05/02897、WO 05/000353，所述各文献都通过引用结合到本文中。
合适的取代氮杂环丁酮化合物的实例由下式(A)(依泽替米贝)或式(A)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物表示：
式(A)化合物可呈无水或水合物形式。含依泽替米贝化合物的产品是市售的，称为ZETIA_依泽替米贝制剂，来自MSP Pharmaceuticals。
与本发明H3拮抗剂联合用于治疗认知缺陷障碍的的典型化合物如下：用于治疗ADHD的阿托西汀和右哌甲酯(dexmethylphenidate)；用于治疗精神分裂症的奥氮平、利培酮或阿立哌唑；以及用于治疗阿尔茨海默病的多奈哌齐、庚基毒扁豆碱、他克林、利凡斯的明或加兰他敏。
在本发明H3拮抗剂的组合与H1拮抗剂或用于治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的另一化合物一起给予的本发明方法中，H3拮抗剂和其它化合物可同时给予(同时，以单一剂型或以分开的剂型)或序贯给予(先给予一种、过一段时间再给予另一种)。
可按本领域技术人员已知的多种方式来实现式I化合物的制备。以下就是不同化合物的典型制备方法；其它方法也可采用，而且这些方法可经改进以制备式I范围内的其它化合物。本领域技术人员将会知道，根据对所附取代基的选择，有一种途径将是最佳的。另外，本领域技术人员将会知道，在某些情况下，必须控制步骤的次序以避免官能团不相容。
可通过流程1-4所概述的四个通用方法之一来制备本发明化合物。流程1表示分子的AB和CD部分连接在一起的汇集合成：AB+CD＝ABCD。
                        流程1
Figure S2006800301178D00201
或者，流程2表示先将AB与C部分偶合来组装ABC部分、再将其添到D片段上的线性合成：AB+C＝ABC；ABC+D＝ABCD。
                        流程2
Figure S2006800301178D00211
具体地讲，这些方法的具体实例(其中M1-Y构成酰胺片段)包括在代表性的AB片段的仲胺与分别代表CD或C片段的羧酸锂盐之间的酰胺偶合。或者，将羧酸锂盐转化为相应的酰氯，再与胺偶合。在该流程中，PG为保护基。例如，在M3代表N的具体情况下，通过仲胺的脱保护、再将其与亲电子D片段的反应，完成ABC中间体至式I化合物的转化，该亲电子片段最通常为醛(还原性胺化)或卤化物(烷基化)(流程2)，但是也可由环氧化物或其它亲电试剂表示。根据R1、R2和R3中基团的性质，在任一合成过程的最后步骤都包括裂解分子中存在的保护基以生成最终化合物。
在M1-Y-M2构成酮(意即M1为CH，Y为-C(O)-，M2为CH)的情况下，可通过将相应B-环环烷基卤衍生的合适的基于B环的碳亲核试剂(例如格氏试剂或基于过渡金属(Zn、Pd、Sn)的试剂)与基于C环的Weinreb酰胺或醛(由酸产生(参见流程2))、或者乙烯卤等任何其它合适亲电试剂反应，完成B与C片段间的连接。本领域技术人员将会知道，该方法之后可能需要用熟知的合成方法，以完成酮官能团的加工，例如醇的氧化或烯烃的臭氧分解。
先前已详细描述C和D片段，以及分别用于合成CD部分、C和D部分并添加C、再添加D片段至初始AB片段上的方法的各种实例(例如US 6,720,378和US 2004/0097483)。在最简单情况下，D-亲电试剂为一甲醛或烷基卤，其连接至R2基团(Z′为化学键)。按照本领域技术人员已知的各种方法，通过一碳开始对D-醛(先前描述或市售)进行链延长，合成较长链D-亲电试剂。这些方法包括但不限于：将起始醛与烷基金属试剂、碳-磷试剂反应(称为Wittig反应和Homer-Emmon反应)，而且与其它碳亲核试剂反应；再通过适当官能团加工，得到Z′为适当取代的C1至C5烷基或烯基的化合物。或者，在R2为芳基或杂芳基的具体情况下，任选在合适过渡金属催化剂(例如Cu、Ni)存在下，通过将芳基卤与合适烷基或烯基金属(例如Li或MgHaI)试剂偶合，制备具有延伸Z′的相应D片段。这些制备的一些具体实例包括如下所述实例。
通过两种主要方法之一完成分子的AB部分的组装。在第一种方法中，A片段含有亲核官能团，其与作为B片段部分的亲电官能团反应。该方法的实例包括但不限于流程3所述方法；具体地讲，反应包括醛或酮的还原性胺化、亲核脂族取代或酰胺偶合或酯化。
                            流程3
Figure S2006800301178D00221
在补充方法中，片段A含有与片段B上的亲核官能团反应的亲电官能团。该方法的实例包括但不限于流程4所述方法，尤其是亲核芳族取代或者与氮或氧亲核试剂(在R1为杂芳基的具体情况下)进行的经过渡金属介导的(例如Pd)偶合，亲核添加至N＝C键(例如异氰酸酯)，与磺酰卤反应、酰胺偶合或酯化。
                            流程4
Figure S2006800301178D00232
在替代方法中，先组装分子的BCD部分，再加到A片段上，由此合成化合物。使用上述方法，为组装AB部分而建立A与BCD间的连接。在又一方法中，先制备分子的BC部分，再加至A或D片段上，随后根据上述方法合成化合物。本领域技术人员将会知道，大多数片段含有一个以上官能团，而且选择性保护-脱保护可为上述转化的重要部分。下文描述在相应化合物合成中使用的实际方法的实例。
用于制备所述化合物的原料和试剂可得自Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)等商业供应商，或由本领域技术人员已知的文献方法来制备。
式I的化合物可通过以上概述的通用方法制备。按照以下实例所述，由本领域已知原料或按照以下描述制备的原料，制备具体的示例性化合物。提供这些实施例用于进一步说明本发明。它们仅用于说明性目的；不得视为以任何方式限制本发明的范围。
除非另有说明，否则下列缩略语具有以下实施例中叙述的含义：
Me＝甲基；Et＝乙基；Bu＝丁基；Pr＝丙基；Ph＝苯基；t-BOC＝叔丁氧基羰基；Ac＝乙酰基；DCC＝二环己基碳二亚胺；DCE＝二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯；DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱)；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；FMOC＝N-(9-芴基甲氧基-羰基)；HOBT＝1-羟基苯并三唑；NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠；RT＝室温；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基；TLC＝薄层色谱；TMSI＝1-(三甲基甲硅烷基)咪唑；HRMS＝高分辨率质谱；LRMS＝低分辨率质谱；nM＝毫微摩尔浓度(nanomolar)；Ki＝底物/受体复合物的解离常数；pA2＝-logEC50，按照J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，第294卷，329-335的定义；Ci/mmol＝居里(Curie)/mmol(比活的度量)。
                        实施例1
Figure S2006800301178D00251
步骤1：
在0℃，向3，5-二氯苯酚1(1.54g，9.46mmol)、1-Boc-4-羟基哌啶2(2.00g，9.94mmol)和三苯膦(3.30g，12.43mmol)的无水THF(75ml)溶液中，滴加DEAD(1.96ml，12.43mmol)。再将反应混合物升温至室温并搅拌36小时。减压除去溶剂。将Et2O加入至所得残余物中，从乙醚溶液中产生白色固体。过滤混合物，真空浓缩滤液。粗制残余物通过快速色谱纯化(硅胶，用12.5％EtOAc/己烷洗脱)，得到所需产物3(2.10g，64％，白色固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00253
在室温下，向3(2.10g，6.07mmol)的1，4-二_烷(15ml)溶液中，加入HCl(4.0M的1，4-二_烷溶液，15.0ml，60.0mmol)。在50℃，将反应混合物加热10分钟，在室温下搅拌12小时。减压除去溶剂，再加入CH2Cl2和1.0M NaOH水溶液。分离有机层，经MgSO4干燥，真空浓缩。获得粗制残余物4(1.06g，71％，无色油状物)，其无需进一步纯化就可用于下一反应。
步骤3：
Figure S2006800301178D00254
按照WO 2002/032893步骤1-5或实施例1所述，制备化合物5，所述文献通过引用结合到本文中。
向哌啶4(300mg，1.22mmol)和锂盐5(416mg，1.22mmol)的DMF(4.0ml)和CH2Cl2(4.0ml)溶液中，加入DIPEA(0.42ml，1.53mmol)和HOBT(207mg，1.53mmol)。反应混合物在室温搅拌5分钟，再加入EDCI(292mg，1.53mmol)。再将反应混合物在80℃加热9小时。加入CH2Cl2和1.0M NaHCO3水溶液。有机层用H2O洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗制残余物(硅胶，用50％EtOAc/己烷和5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物6(385mg，58％，白色固体)。
步骤4：
向6(370mg，0.68mmol)的CH2Cl2溶液中加入TFA(3.7ml，48mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时。反应液用CH2Cl2稀释，再用1.0M NaOH水溶液洗涤。分离有机层并真空浓缩。通过制备型薄层硅胶色谱纯化粗制残余物(10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(205mg，60％，白色固体)，其转化为单HCl盐。MS：(M+1)463。
                        实施例2
Figure S2006800301178D00261
在室温下，向2(900mg，4.47mmol)的DMF(15ml)溶液中加入NaH(108mg，4.47mmol)。反应混合物搅拌5分钟，加入2，6-二氯吡嗪7(555mg，3.73mmol)。再将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应物用EtOAc稀释，再用10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱纯化粗制残余物(硅胶，用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到所需产物8(1.1g，79％，白色固体)。
按照类似于实施例1的步骤2-4的方法，制备标题化合物。MS：(M+1)431。
                        实施例3
Figure S2006800301178D00271
步骤1：
Figure S2006800301178D00272
在5℃，向胺8a(10g，52.6mmol)与Et3N(22ml，15.8mmol)的CH2Cl2(175ml)溶液中，加入新戊酰氯(6.3g，52.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。滤液用1N NaOH水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物8b(15g，100％，白色固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00273
向500ml帕尔(Parr)烧瓶中的8b(14g，51mmol)的MeOH(120ml)溶液中，加入氢氧化钯(20％披钯碳(重量)，湿的)。在室温下，将反应混合物氢化(50psi)4天。过滤混合物，浓缩滤液，得到所需产物8c(9.2g，98％，灰白色固体)。
步骤3-4：
使用实施例1的步骤3和4中所述方法，将化合物8c转化为标题化合物。MS：(M+1)402。
                        实施例4
Figure S2006800301178D00281
步骤1：
Figure S2006800301178D00282
向Boc-(4-氨基)-哌啶8d(5.0g，21.1mmol)和酸8e(5.8g，26.4mmol)(制备方法描述于US 6,720,328中)的DMF(70ml)溶液中，加入HATU(10.4g，27.4mmol)和DMAP(5.67g，46.4mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌24小时。然后加入水和EtOAc。分离有机层，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗制残余物(硅胶，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需产物8f(2.6g，收率31％，白色固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00283
向8f(1.5g，3.7mmol)的CH2Cl2(7.0ml)溶液中加入TFA(2.9ml，37mmol)，在室温下将反应混合物搅拌2小时。反应物用CH2Cl2稀释，再用1.0M NaOH水溶液洗涤。分离有机层并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗制残余物(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2，含2％NH4OH)，得到所需产物8g(0.8g，收率73％，白色固体)。
步骤3：
向胺8g(0.1g，0.33mmol)的THF溶液中加入异氰酸4-氯苯磺酰酯(0.1ml，0.66mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。加入几滴MeOH，以猝灭反应物，减压除去溶剂。通过快速色谱纯化粗制残余物(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2，含2％NH4OH)，得到标题化合物(0.085g，收率50％，白色固体)。MS：(M+1)520。
                        实施例5
Figure S2006800301178D00291
步骤1：
Figure S2006800301178D00292
将9(10g，50mmol)、2，5-二氯硝基苯(13g，70mmol)和K2CO3(9.7g，70mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)混合物在120℃加热40小时。将混合物浓缩至1/3体积，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取。有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。重结晶(EtOH)得到10(13.8g，78％，嫩黄色固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00293
用HCl(4M的二_烷溶液，70ml)处理10(10g，28mmol)的CH2Cl2(70ml)溶液。在20℃搅拌5小时后，真空蒸发溶剂。所得黄色残余物在DMF(150ml)中搅拌成浆液，再用5(11.8g，34mmol)、EDCI(13.5g，70mmol)、HOBT(1.5g，11mmol)和DIPEA(20ml，115mmol)处理。在20℃搅拌2天后，将反应物浓缩至1/2体积，用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并浓缩。重结晶(EtOH)，得到11(10.8g，67％，嫩黄色固体)。
步骤3：
用TFA(2ml)处理11(53mg，0.09mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液，在20℃搅拌2小时并浓缩。色谱(2-8％7N NH3-MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(37mg，84％，嫩黄色固体)。MS：(M+1)473。
                        实施例6
步骤1：
Figure S2006800301178D00302
用阮内镍(Raney Nickel)(约2g)处理11(5.1g，8.7mmol)的EtOH(22ml)和THF(44ml)溶液，在35psi H2中氢化过夜。通过硅藻土过滤混合物并浓缩。色谱(3-5％7N NH3-MeOH/CH2Cl2)得到12(4.5g，95％，桃红色固体)。
步骤2：
使用类似于实施例5的步骤3的方法，将化合物12转化为标题化合物。MS：(M+1)443。
                    实施例7和7A
Figure S2006800301178D00303
步骤1：
Figure S2006800301178D00311
用1，3，5-三氟苯甲酰氯(0.17g，0.89mmol)和Et3N(0.15ml，1.11mmol)处理12(0.40g，0.74mmol)的CH2Cl2(8ml)溶液，在20℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤并浓缩。色谱(3％7N NH3-MeOH/CH2Cl2)得到13(0.27g，51％，桃红色泡沫状物)和13a(0.10g，16％，棕褐色膜状物)。
步骤2：
使用类似于实施例5的步骤3的方法，将化合物13转化为实施例7，将化合物13a转化为实施例7A。实施例7：MS：(M+1)601；实施例7A：MS：(M+1)759。
                        实施例8
Figure S2006800301178D00312
步骤1：
Figure S2006800301178D00321
用N-乙酰基甘氨酸(0.13g，0.81mmol)、EDCI(0.20g，1.1mmol)、HOBT(0.10g，0.74mmol)和DIPEA(0.3ml，1.85mmol)处理12(0.40g，0.74mmol)的DMF(8ml)溶液，在20℃下搅拌2天。反应物用EtOAc稀释，依次用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到14(0.45g，97％)。
步骤2：
使用类似于实施例5的步骤3的方法，将化合物14转化为实施例9。MS：(M+1)542。
                        实施例9
Figure S2006800301178D00322
步骤1-2：
Figure S2006800301178D00323
使用实施例5的步骤1-2的方法制备化合物15，用5-溴-2-氟硝基苯替代步骤1中的2，5-二氯硝基苯。
步骤3：
用SnCl2(9.5g，50mmol)处理15(6.2g，10mmol)的EtOH(20ml)悬浮液，加热回流3小时，然后在20℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥并浓缩。色谱(5％1N NH3-MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(5.2g，52％，黄色固体)。MS：(M+1)487。
                    实施例10
Figure S2006800301178D00331
按照实施例8的步骤1所述，将实施例9转化为标题化合物。MS：(M+1)594。
                    实施例11
Figure S2006800301178D00332
步骤1：
Figure S2006800301178D00333
在5分钟内，向LiAlH4(3.8g；0.10mmol)的无水乙醚(600ml)的搅拌悬浮液中，分批加入化合物55(10g；0.034mmol)。将所得混合物轻轻回流24小时。冷却至室温后，搅拌的反应混合物依次逐滴用水(4ml)、20％NaOH水溶液(4ml)、水(4ml)处理。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。用沸腾CH2Cl2(3×100ml)彻底洗涤滤饼。真空浓缩滤液。固体残余物用木炭处理，通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2-7N甲醇铵溶液；95∶5)。所需流分与异丙醚研磨并过滤，得到化合物56(4.07g，46％，固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00341
按照实施例7中将化合物12转化为13的描述，将化合物56转化为57。
步骤3：
Figure S2006800301178D00342
向冰水浴中维持在0℃的化合物57(800mg；1.97mmol)的无水CH2Cl2(40ml)的搅拌溶液中，滴加氯甲酸1-氯乙酯(600mg；4.2mmol)。除去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余粘稠油状物溶于MeOH(60ml)中并回流1小时，随后真空浓缩。将残余固体与乙醚研磨，过滤，得到二盐酸盐形式的化合物58(850mg，固体)。此材料的纯度足以用于下一步骤。
步骤4：
使用类似于实施例1的步骤3和4的方法，将化合物58转化为标题化合物。MS：(M+1)533。
                        实施例12
Figure S2006800301178D00343
步骤1：
Figure S2006800301178D00351
将化合物55(5.84g；20mmol)和乙酸酐(80ml)混合物回流18小时。让反应混合物冷却，再用冰水处理，用浓NH4OH碱化。所得含有胶状沉淀的混合物用CH2Cl2萃取。合并萃取液经无水MgSO4干燥、过滤，减压浓缩滤液。通过快速柱色谱纯化残余物(EtOAc-MeOH；97∶3)，得到化合物59(4.5g，67％，糖浆状物)。
步骤2-3：
使用类似于实施例11的步骤3和4所述的方法，将化合物59转化为标题化合物。MS：(M+1)462。
                        实施例13
Figure S2006800301178D00352
步骤1：
在室温下，将草酰氯(1.9ml，21.78mmol)滴加至1-Boc-异哌啶甲酸16(4.5g，19.63mmol)的CH2Cl2(150ml)搅拌溶液中。加入催化量的DMF(40μl)。将所得混合物搅拌1小时15分钟。将Et3N(6.8ml，48.79mmol)缓慢加入混合物中，再加入4-羟基哌啶(2.68g，26.50mmol)。使反应继续2.5天。混合物用H2O(50ml)、1.0M HCl水溶液(50ml)、H2O(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到酰胺17(4.62g，75％，几乎无色的固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00361
将17(1.0g，3.2mmol)溶于THF(10ml)中。加入三苯膦(0.996g，3.80mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(0.75ml，3.81mmol)。将混合物加热回流并继续过夜。真空蒸发溶剂，将深褐色油性残余物溶于CH2Cl2(50ml)中，通过1英寸短硅胶垫过滤，用CH2Cl2漂洗。弃去滤液，再用CH2Cl2-MeOH(100∶1，50∶1，体积比)漂洗，真空浓缩滤液，得到粗制的醚键合的产物18(1.56g，淡黄色油性固体)。
步骤3：
Figure S2006800301178D00362
将18(1.56g)溶于CH2Cl2(30ml)中，用TFA(5ml)处理。将混合物搅拌过夜并真空浓缩，得到油性残余物。将残余物溶于CH2Cl2(100ml)中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机液经Na2SO4干燥，真空浓缩成油状物。该粗产物混合物用1.0M HCl水溶液处理，用CH2Cl2洗涤，再用1.0M NaOH水溶液将其碱化至约pH 12，然后用CH2Cl2萃取。萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到游离哌啶产物19(0.53g，41％，无色油状物，经两个步骤)。
步骤4：
Figure S2006800301178D00363
将19(0.52g，1.21mmol)溶于CH2Cl2(15ml)中。将按照WO2002032893所述而制备的N-Boc-2-氨基吡啶-4-甲醛(0.43g，1.92mmol)、NaBH(OAc)3(0.385g，1.82mmol)和两滴AcOH加入混合物中。继续反应过夜，然后加入H2O猝灭。水性混合物用CH2Cl2(50ml×3)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩至淡黄色固体，将其通过制备型TLC纯化(CH2Cl2-MeOH＝25∶1，v/v)，得到所需产物20(0.61g，71％，无色固体)。
步骤5：
将20(62mg，0.097mmol)溶于CH2Cl2(15ml)中，与TFA(0.5ml)搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将油性残余物溶于CH2Cl2(60ml)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，再经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到油性材料，通过制备型TLC纯化该材料(CH2Cl2-MeOH＝25∶1，体积比)，得到标题化合物(35mg，67％，接近无色的固体)。MS：(M+1)537。
                    实施例14
Figure S2006800301178D00371
步骤1：
Figure S2006800301178D00372
将噻吩酯20(305mg，0.48mmol)溶于THF(5ml)和Et2O(10ml)中，在冰浴中冷却，用1.0M LiALH4的乙醚溶液(0.95ml，0.95mmol)处理。混合物在0℃搅拌1.5小时，再在室温下搅拌10分钟。将小体积的H2O和1.0M NaOH水溶液交替地加入混合物中。混合物用EtOAc稀释，再搅拌1小时，然后通过1英寸硅胶垫过滤，用EtOAc漂洗。滤液经真空浓缩成油状物(200mg)。
将上述油状物溶于CH2Cl2(5ml)中，再加入N-甲基吗啉基氧化物(NMO)(96mg，0.82mmol)，接着加入催化量的四丙基高钌酸铵(TPAP)(12mg，0.034mmol)。2小时后，混合物用H2O猝灭，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，再通过1英寸硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液形成褐色油状物，将其通过制备性TLC纯化(CH2Cl2-MeOH＝30∶1，v/v)，得到所要的醛21(70mg，无色油状物)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00381
将醛21(70mg，0.115mmol)溶于CH3CN(2ml)中。加入NaI(18mg，0.12mmol)和羟胺盐酸盐(11mg，0.16mmol)。将混合物加热回流并继续过夜。加入水和10％Na2S2O3水溶液，含水混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取液用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物22(66mg，无色油状物)。
步骤3：
按照实施例13的步骤5所述，将化合物22转化为标题化合物。MS：(M+1)522。
                        实施例15
Figure S2006800301178D00382
步骤1：
向醇2(1.05g，5.0mmol)的CH2Cl2(50ml)的0℃溶液中，加入Et3N(1.25ml，9.0mmol)和CH3SO2Cl(542μl，7.0mmol)。让反应混合物升至室温并搅拌24小时。混合物经过水法后处理-CH2Cl2萃取。分离有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，残余物通过快速色谱纯化(2-5％丙酮/CH2Cl2)，得到23(1.45g，白色固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00391
向羟基吡啶24(0.29g，2.36mmol)的DMF(20ml)溶液中加入甲磺酸酯23(0.92g，3.30mmol)和K2CO3(0.71g，5.0mmol)。将混合物在75℃搅拌过夜，此时加入额外甲磺酸酯23(0.18g，0.65mmol)，在75℃继续再搅拌8小时。真空除去DMF，残余物经过水法后处理-CH2Cl2萃取。分离有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，残余物通过快速色谱纯化(1-2％丙酮/CH2Cl2)，产生25(0.26g，白色固体)。
步骤3：
Figure S2006800301178D00392
向醛25(0.26g，0.85mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(0.21g，3.0mmol)。混合物在60℃搅拌过夜。此时加入乙酸酐(566μl，6.0mmol)，将混合物在80℃搅拌20小时。然后真空除去吡啶，残余物经过水法后处理-CH2Cl2萃取。分离有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物26(0.26g，黄色固体)。
步骤4：
按照步骤4和5中的相同程序，接着使用实施例298的步骤4，将化合物26转化为标题化合物。MS：(M+1)439。
                    实施例16
步骤1：
Figure S2006800301178D00393
Figure S2006800301178D00401
使用实施例15的步骤1所述方法，将化合物17转化为27。
步骤2：
向甲磺酸酯27(100mg，0.256mmol)的无水MeCN溶液中，加入无水K2CO3(1.0g)和PhSH(0.5ml)。所得混合物加热回流17小时。将混合物冷却至升温，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(EtOAc∶己烷/1∶1)，得到硫醚28(60mg，黄色油状物)。
步骤3：
使用实施例13的步骤3-5所述方法，将化合物28转化为标题化合物。MS：(M+1)411。
                        实施例17
Figure S2006800301178D00403
步骤1：
向硫醚28(60mg，0.148mmol)的DCM(3ml)溶液中，加入mCPBA(127mg，0.743mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟，用DCM稀释。有机相用1N NaOH、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到砜29(40mg，黄色油状物)。
步骤2：
使用实施例13的步骤3-5所述方法，将化合物29转化为标题化合物。MS：(M+1)443。
                        实施例18
步骤1：
Figure S2006800301178D00412
将化合物30(5.4g；28.2mmol)溶于覆盖CH2Cl2(50ml)的水(20ml)中。分批加入0.5N NaOH水溶液(60ml)使得混合物碱化。加入固体NaCl(10g)，分离有机层。水层用CH2Cl2(6×50ml)萃取。经Na2SO4干燥后，从合并萃取液中除去溶剂，得到4.55g无色澄清油状物。该油状物溶于CH2Cl2(50ml)中，与MnO2(10g)一起在室温下搅拌两天。在检查反应混合物后，以24小时的时间间隔加入另外5g、3g和5g试剂。随后，混合物通过硅藻土垫过滤，固体用CH2Cl2洗涤几次。减压除去溶剂，得到产物31(2.81g，65％，淡黄色油状物)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00413
在室温下，将异哌啶甲酸乙酯(3.62g；23mmol)和31(1.73g，17.8mmol)在15ml CH2Cl2中搅拌90分钟。随后加入NaBH(OAc)3(4.24g，20mmol)，混合物在N2下搅拌20小时。混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，反应混合物用快速色谱法纯化(用硅胶作为固相，用EtOAc∶己烷∶MeOH(NH3)(60∶35∶5)作为洗脱剂)。得到产物32(4.53g，67％)。
步骤3：
Figure S2006800301178D00421
在水(20ml)和MeOH(20ml)中，将产物32(3.84g；13.04mmol)和氢氧化锂单水合物(1.1g；26.1mmol)在室温下搅拌24小时。过滤固体后，在55℃浴温下减压除去溶剂。直接使用粗产物33(3.80g)。
步骤4：
使用实施例5的步骤2和3所述方法，将化合物33转化为标题化合物。MS：(M+1)481。
                        实施例19
步骤1：
Figure S2006800301178D00423
将化合物34(10g；37.54mmol)溶于MeOH(100ml)中，用对甲苯磺酸(7.48g；39.4mmol)处理。减压除去溶剂后，将所得盐溶于无水EtOH(100ml)中，加入Pd/C(4.0g，10％)，混合物在室温下氢化20小时。加入更多催化剂(2.2g)，将混合物再氢化6小时。随后，通过硅藻土垫除去催化剂，用无水EtOH洗涤。减压除去溶剂，得到35的pTSA盐(13.34g)。
步骤2：
使用实施例1的步骤3和4所述方法，将化合物35转化为标题化合物。MS：(M+1)379。
                        实施例20
Figure S2006800301178D00431
步骤1：
Figure S2006800301178D00432
在室温下，将化合物36(1.91g；15mmol)加入到溶于无水CH2Cl2(20ml)的叔丁基4-氧代-1-哌啶(2.0g，10mmol)中。4小时后，一次性加入NaBH(OAc)3(4.2g，19.8mmol)。将混合物在室温下搅拌19小时，随后用CH2Cl2(100ml)稀释，与饱和NaHCO3水溶液震荡，用盐水洗涤，再经无水Na2SO4干燥。产物通过快速色谱法纯化(SiO2)，使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到1.16g 37。
步骤2：
使用实施例1的步骤2-4所述方法，将化合物37转化为标题化合物。MS：(M+1)428。
                    实施例21
Figure S2006800301178D00433
按照实施例20所述，制备化合物38。化合物39的制备描述于US 6,720,328。按照实施例1的步骤3和4所述，从38和39制备标题化合物。MS：(M+1)428。
                    实施例22
Figure S2006800301178D00441
步骤1：
Figure S2006800301178D00442
按照实施例20中关于化合物37的描述，制备化合物40。
使用本领域已知方法，用2-吡啶甲酰氯和DIPEA实现40至41的转化。
步骤2：
使用实施例1的步骤2-4的方法，将化合物41转化为标题化合物。MS：(M+1)531。实施例23+实施例23A
                    实施例23和23A
Figure S2006800301178D00443
Figure S2006800301178D00444
化合物42制备如下：按照用于制备化合物37的所述方法制备，再按照实施例1所述的3-4的转化，进行BOC脱保护，接着与N-BOC-α-氟异哌啶甲酸进行EDC介导的偶联，再进行BOC脱保护。
在室温下，在含有活性分子筛(5.0g)的无水CH2Cl2(14ml)中搅拌化合物42(0.41g；1.22mmol)和哒嗪-4-甲醛(0.2g；1.82mmol)(按照US6,720,328中所述而制备)。4小时后，一次性加入NaBH(OAc)3(1.27g；6.0mmol)，将混合物搅拌20小时。在用30ml CH2Cl2稀释后，过滤混合物，滤液与饱和NaHCO3水溶液一起搅拌。水层用CH2Cl2萃取；合并萃取液，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。反应混合物通过硅胶快速色谱法部分纯化，先用100％CH2Cl2，再用2.5％MeOH(NH3)/CH2Cl2和5％MeOH(NH3)/CH2Cl2作为洗脱剂。混合物组分通过制备型硅胶TLC分离，使用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2作为流动相。由此得到0.17g实施例23和0.054g实施例23A。23：MS：(M+1)430；23A：MS：(M+1)522。
                    实施例24
Figure S2006800301178D00451
步骤1：
Figure S2006800301178D00452
NaH(60％油分散系)(0.84g；21mmol)用己烷洗涤(2次)，再覆盖无水THF(25ml)。一次性加入1-Boc-4-羟基哌啶，搅拌5分钟，再滴加43(4.8g，23.19mmol)。搅拌3小时后，小心加入水(5.0ml)猝灭反应物。澄清溶液用EtOAc稀释，分离水层，用EtOAc萃取。合并萃取液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，再通过硅胶快速色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷作为流动相，得到44(4.79g，73％，无色油状物)。
步骤2：
使用实施例1的步骤2-4所述方法，将化合物44转化为标题化合物。MS：(M+1)445。
                        实施例25
Figure S2006800301178D00461
步骤1：
Figure S2006800301178D00462
在室温下，在具有CH3I(0.88ml，14.18mmol)的无水DMF(15ml)中处理化合物45(3.56g，10.91mmol)和无水K2CO3(4.52g，32.73mmol)。4天后，加入水(50ml)，混合物用CH2Cl2萃取。合并萃取液用盐水洗涤，再经无水Na2SO4干燥。通过硅胶快速色谱纯化，使用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2作为洗脱剂，得到2.2g产物46。
步骤2：
使用实施例1的步骤2-4所述方法，将化合物46转化为标题化合物。MS：(M+1)444。
                        实施例26
通用流程：
Figure S2006800301178D00463
将含有1％AcOHA的47(1ml，0.024mmol)(使用实施例1中合成化合物4的所述方法，再按照类似于实施例23中合成化合物42的方法而制备)的DCE贮液，加入到96孔深孔聚丙烯微量滴定板。随后，将1M贮液的各种单种醛(Q＝H)和酮(Q＝R′)的DCE(0.117ml，0.117mmol)加入到各孔中，再加入三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(18mg，0.0846mmol)的MeCN溶液。随后，将微量滴定板密封并在25℃下震荡20小时。通过聚丙烯过滤板将溶液过滤至装有MP-TsOH树脂(约100mg)的第二个微量滴定板中。在用MeCN(0.5ml)洗涤顶板后，取出该板，密封底部微量滴定板并在25℃震荡2小时。通过聚丙烯过滤板过滤溶液，树脂用CH2Cl2洗涤(3次)，随后用MeOH洗涤(3次)，以除去未反应试剂。将滴定板放置10分钟后，密封底部微量滴定板，将NH3的MeOH(2N，1ml)加至各孔中，密封微量滴定板，随后在25℃震荡1小时。然后，通过聚丙烯过滤板将溶液过滤至96孔收集板中。随后以MeOH(0.5ml)洗涤顶板各孔，除去该板。随后，将收集盘中的所得溶液转移至小瓶中，通过SpeedVac浓缩器真空除去溶剂。所得样品通过LCMS评价，纯度70％-90％。收率：60％-80％。然后，使用将化合物42转化为实施例23所用的相同方法，按照需要，较大规模地重合成单一化合物。
Figure S2006800301178D00471
Figure S2006800301178D00481
Figure S2006800301178D00491
实施例27
Figure S2006800301178D00501
将2，2-二-甲基环戊酮(0.10g，2.0当量)加入至0.02M 47的CH2Cl2溶液中。加入四异丙氧基钛(0.15ml，1.2当量)，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时，加入NaBH(OAc)3(0.18g，2.0当量)并继续搅拌15小时。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和K2CO3水溶液(50ml)洗涤。分离各层，水层用CH2Cl2(2×50ml)萃取。干燥合并有机相，真空蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶0.4 NNH3的MeOH(95∶5))，得到标题化合物(0.016g，9％，黄色油状物)。MS：(M+1)439。
                         实施例28
Figure S2006800301178D00502
步骤1：
使用实施例23的方法，再进行BOC-脱保护，由47制备实施例28A。MS：(M+1)426。
步骤2：
将实施例28A(0.107g)、37％甲醛水溶液(2ml)和甲酸(1ml)的混合物的溶液回流加热16小时，然后用CH2Cl2(30ml)稀释，用饱和K2CO3水溶液(30ml)洗涤。水相用CH2Cl2(2×30ml)萃取，将合并有机相干燥。真空蒸发溶剂，残余物通过柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶0.4N NH3的MeOH 3∶1)，得到实施例28(0.052g，47％，无色晶体)。MS：(M+1)440。
                    实施例29
步骤1：
Figure S2006800301178D00512
在室温下，向2-(4-甲酰基-3-甲氧基)苯氧基乙基聚苯乙烯树脂48(2.8g，2.184mmol)的DCE溶液(150ml)中，加入4-氯苄胺(43.68mmol，20当量)，再加入NaBH(OAc)3(9.25g，20当量)。盖上烧瓶，在室温下震荡3天。反应物通过加入2M NH3的MeOH猝灭。树脂再用MeOH(3次)、THF(3次)和CH2Cl2(3次)洗涤并真空干燥，得到49。
步骤2：
Figure S2006800301178D00513
在0℃，向49(70mg，0.0546mmol)和Et3N(0.23ml，30当量)的CH2Cl2溶液(6ml)中滴加三光气(57mg，4当量)的CH2Cl2(2ml)溶液。然后盖上溶液，在室温下震荡6.5小时。树脂再用CH2Cl2洗涤(3次)并真空干燥。向该树脂的CH2Cl2(6ml)中加入吡啶(0.022ml，5当量)，再加入4-氨基-1-三苯甲基-哌啶(93.5mg，5当量)。将悬浮液密封并在60℃加热12小时。然后树脂用MeOH(3次)、THF、再用CH2C12洗涤并真空干燥。树脂用含有20％三乙基硅烷的0.1N TFA/CH2Cl2处理多次(8-10次)，每次5-10分钟。树脂再用CH2Cl2洗涤(4次)并真空干燥，得到树脂50。
步骤3：
Figure S2006800301178D00521
将50(70mg，0.0546mmol)和DIEA(0.19ml，20当量)的CH2Cl2溶液用FMOC-异哌啶甲酸(2当量)的酰氯的CH2Cl2溶液处理。将悬浮液在室温下震荡20小时，再用MeOH(3次)、CH2Cl2洗涤树脂并真空干燥。随后，树脂用20％哌啶的DMF处理三次，每次20分钟，再用DMF、THF和CH2Cl2(3次)洗涤，经真空干燥得到51。
步骤4：
Figure S2006800301178D00522
在室温下，向51(70mg，0.0546mmol)的DCE溶液(5ml)中加入吡啶-4-甲醛(0.11ml，20当量)，再加入NaBH(OAc)3(70mg，10当量)。盖上烧瓶，在室温下震荡2天。树脂用MeOH和CH2Cl2洗涤(各3次)并真空干燥，得到52。
步骤5：
通过用40％TFA的CH2Cl2处理52两次(每次20分钟)，将产物从树脂上裂解下来；将溶液转移至小瓶中，通过SpeedVac真空除去溶剂，得到标题化合物。MS：(M+1)470。
使用类似固体支持物合成方法，制备下列化合物。
                    实施例30
Figure S2006800301178D00532
步骤1：
Figure S2006800301178D00533
使用类似于实施例1步骤3的方法，将化合物53转化为化合物54。
步骤2：
使用类似于实施例1的步骤2-4的方法，将化合物54转化为标题化合物。MS：(M+1)440。
                    实施例31
Figure S2006800301178D00541
步骤1：
在室温下，在N2中将NaH(480mg，12.0mmol)的60％分散液加入至60(1.76g，12.0mmol)的DMF溶液中。在环境温度下搅拌30分钟后，加入按照实施例16中化合物23所述而制备的化合物61(2.93g；10.0mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。加入H2O(20ml)和EtOAc(50ml)，分离有机层并用H2O(20ml)洗涤，再经无水MgSO4干燥，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(己烷-EtOAc；8∶1)，得到62(1.72g，50％，黄色固体)。
步骤2：
使用类似于实施例1中步骤2-4的方法，将化合物62转化为标题化合物。MS：(M+1)462。
                        实施例32
Figure S2006800301178D00543
步骤1：
Figure S2006800301178D00544
在大约1分钟内，通过注射器向按照US 6,720,328所述而制备的化合物66(3.68g，16.4mmol)的CH2Cl2(50ml)的搅拌的冰冷溶液中，加入冰冷TFA(6.07ml，9.38g，82.1mmol)。将所得澄清黄色溶液在0℃搅拌10分钟，再在室温下搅拌25小时。减压除去挥发物，残余物再溶于CH2Cl2(35ml)中。向该溶液中分批加入(放热)7N甲醇铵溶液(5ml，35mmol)，使得溶液对pH试纸呈碱性，导致形成沉淀。减压除去溶剂，残余物用EtOAc(30ml)研磨。过滤混合物，滤液经减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2-MeOH-NH3(90∶9∶0.25)洗脱)，得到化合物67(1.43g，70％，灰白色粉末)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00551
向67(1.39g，11.2mmol)的EtOH(46.5ml)-水(6.5ml)的搅拌溶液中，加入NaHCO3(1.88g，22.3mmol)，再加入氯乙醛(2.84ml，1.75g，22.4mmol)的50％(重量)水溶液。搅拌所得悬浮液并回流2小时。小心地减压浓缩深琥珀色的反应混合物(起泡)至其初始体积的大约一半，然后过滤。收集的固体用MeOH洗涤。真空浓缩合并滤液和洗涤液，得到深色、油状两相混合物。用EtOH进行处理，得到固体沉淀物和均质液相的混合物，将其过滤。滤液减压浓缩成深色油状物，通过硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(91.5∶8.5∶0.25)洗脱)，得到化合物68(1.34g，80％，浅黄色固体)。向68(1.20g，8.10mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入丙酮(48ml)。形成少量深色沉淀物，通过过滤将其除去(0.45μM针筒过滤器)。通过注射器向澄清黄色滤液中加入1M乙醚HCl(8.1ml，8.1mmol)。所得混合物经短暂搅拌后过滤。由此分离的吸湿性固体用丙酮快速洗涤，并在50℃真空干燥，得到68的盐酸盐(1.34g，89％，浅棕色粉末)。
步聚3：
Figure S2006800301178D00561
通过注射器将SOCl2(785微升，1.28g，10.7mmol)分三次快速连续地加入至68的盐酸盐(1.32g，7.15mmol)的CHCl3(13ml)的搅拌悬浮液中。所得液相浑浊褐色混合物在室温下搅拌2小时。减压除去挥发组份，固体残余物再用丙酮(1×13ml，1×10ml)研磨两次。过滤，用丙酮和二异丙醚洗涤，得到69的盐酸盐(1.27g，87％，褐色粉末)。
步骤4：
Figure S2006800301178D00562
使用类似于实施例1的步骤1和2所述的方法，制备化合物47b，并通过使用类似于实施例296的步骤5的方法，再使用类似于实施例13的步骤3的方法，将其转化为47a。
步骤5：
Figure S2006800301178D00563
向胺47a(220mg，0.644mmol)的DMF(7.5ml)的搅拌溶液中，依次加入K2CO3(297mg，2.15mmol)、KI(未称重的催化量)和氯化物69(150mg，0.741mmol)。将所得黄色混合物放入预热的油浴中，在50℃搅拌12小时。让反应混合物冷却至室温，再通过烧结玻璃漏斗上的硅藻土垫过滤。该垫用CH2Cl2彻底洗涤，滤液和洗涤液经减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2-CH3OH-NH3(97∶3∶0.25)洗脱)，得到标题化合物(203mg，66％，灰白色粉末)。MS：(M+1)473。
实施例33
Figure S2006800301178D00571
使用实施例15中将化合物24转化为25所述方法，接着在实施例1的步骤4所述条件下进行BOC-脱保护，由此制备化合物69a。
使用类似于步骤2-4的方法，接着使用类似于实施例298的步骤4的方法，将化合物69a转化为标题化合物。MS：(M+1)432。
                    实施例34
Figure S2006800301178D00572
步骤1：
Figure S2006800301178D00573
向70(5.0g，22.5mmol)的150 THF(150ml)溶液中加入(三苯基亚膦基)乙醛(9.0g，30.0mmol)，混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物用水和NH4Cl水溶液稀释，将pH值调至7。混合物再用CH2Cl2萃取，分离有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，残余物通过快速色谱纯化(CH2Cl2)，得到71(5.56g，淡黄色固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00574
使用类似于实施例1的步骤3和4的方法，在两个步骤中由化合物69a制备化合物72。使用实施例1中步骤3的方法完成72至73的转化。
步骤2：
使用类似于实施例1的步骤4的方法，将化合物73转化为标题化合物。MS：(M+1)458。
                    实施例35
Figure S2006800301178D00581
步骤1：
Figure S2006800301178D00582
将10％Pd/C(0.05g)倒入烯烃73(0.28g，0.50mmol)的MeOH(10ml)溶液中，混合物在H2气球(1个大气压)中搅拌过夜。滤掉催化剂，用MeOH洗涤，浓缩滤液，得到74(0.26g，澄清油状物)。
步骤2：
使用类似于实施例1步骤4的方法，将化合物74转化为标题化合物。MS：(M+1)460。
                    实施例36
步骤1：
向70(4.0g，18.0mmol)的THF(120ml)的-78℃溶液中，缓慢加入烯丙基溴化镁(45ml)的1M乙醚溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，再让将其升至室温。反应混合物用水猝灭，用AcOH中和，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，残余物通过快速色谱纯化(0-0.5％MeOH/CH2Cl2)，得到醇75(3.83g，淡黄色泡沫状物)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00591
向醇75(1.0g，3.78mmol)的CH2Cl2(25ml)的-78℃溶液中，加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.7ml，5.67mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1小时，升至室温后，用水和NaHCO3水溶液稀释。混合物用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，残余物通过快速色谱纯化(CH2Cl2)，得到76(0.614g，澄清油状物)。
步骤3：
Figure S2006800301178D00592
使臭氧通过76(1.0g，3.76mmol)的1∶1 MeOH-CH2Cl2混合物(20ml)的-78℃溶液，直至溶液变蓝。溶液用氧气吹扫5分钟，然后分批加入NaBH4(0.7g，18.8mmol)，让反应混合物升至室温。反应混合物用NH4Cl水溶液稀释，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.0g粗醇77，其无需纯化即可使用。
步骤4：
Figure S2006800301178D00593
向粗醇77(1.0g，3.70mmol)的1∶1 CH2Cl2-CH3CN混合物(5ml)的溶液中，加入二溴三苯基正膦(2.34g，5.54mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，用NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，残余物通过快速色谱(0-0.5％MeOH/CH2Cl2)，得到溴化物78(0.79g，澄清油状物)。
步骤5：
Figure S2006800301178D00601
将72(0.038g，0.117mmol)、78(0.03g，0.090mmol)和K2CO3(0.025g；0.18mmol)的DMF(2ml)混合物在室温下搅拌2天。真空除去DMF，混合物在水和CH2Cl2之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，残余物通过快速色谱(0-2％2.3M NH3的MeOH/CH2Cl2)，得到79(0.042g，澄清油状物)。
步骤6：
使用类似于实施例1步骤4的方法，将化合物79转化为标题化合物。MS：(M+1)478。
使用上述方法，制备下列化合物：
Figure S2006800301178D00611
Figure S2006800301178D00631
Figure S2006800301178D00641
Figure S2006800301178D00651
Figure S2006800301178D00661
Figure S2006800301178D00671
Figure S2006800301178D00681
Figure S2006800301178D00691
Figure S2006800301178D00721
Figure S2006800301178D00731
Figure S2006800301178D00741
Figure S2006800301178D00751
Figure S2006800301178D00761
Figure S2006800301178D00771
Figure S2006800301178D00781
Figure S2006800301178D00791
Figure S2006800301178D00801
Figure S2006800301178D00811
Figure S2006800301178D00821
Figure S2006800301178D00831
Figure S2006800301178D00841
Figure S2006800301178D00851
Figure S2006800301178D00861
Figure S2006800301178D00881
Figure S2006800301178D00891
Figure S2006800301178D00901
Figure S2006800301178D00911
Figure S2006800301178D00921
Figure S2006800301178D00931
                    实施例296
Figure S2006800301178D00932
步骤1：
Figure S2006800301178D00933
使用实施例13步骤2中化合物18的制备方法，制备化合物81。
步骤2：
Figure S2006800301178D00934
在-78℃下，向醚81(1.56g，3.81mmol)的CH2Cl2(35ml)的搅拌溶液中，滴加1.0M二异丁基氢化铝(11.5ml，11.5mmol)的CH2Cl2溶液。使反应继续过夜，让温度升至室温。加入饱和NH4Cl水溶液。将混合物搅拌30分钟，通过1英寸硅藻土垫过滤，用CH2Cl2洗涤。分离两层滤液。水层用CH2Cl2萃取(2次)。合并有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到醇82(1.65g，无色油状物)。
步骤3：
Figure S2006800301178D00941
将粗产物82(1.65g，3.81mmol)溶于CH2Cl2(40ml)和4-甲基-吗啉-N-氧化物(1.12g，9.56mmol)中，再加入催化量的四丙基高钌酸铵(TPAP)。反应在室温下持续过夜。混合物通过1英寸硅胶垫过滤，用EtOAc漂洗。真空浓缩滤液，得到83(1.07g，74％，淡黄色固体，经两个步骤)。
步骤4：
将83(1.07g，2.79mmol)溶于CH3CN(30ml)中。加入羟胺-O-磺酸(0.95g，8.36mmol)。将混合物加热回流并继续加热4天。冷却至室温后，混合物用1.0M NaOH水溶液(50ml)处理，再用CH2Cl2(75ml×2)和EtOAc(75ml)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到84(0.95g，嫩黄色固体)。
步骤5：
Figure S2006800301178D00951
使用类似于实施例13的步骤3的方法，由84制备化合物84a。
化合物85的制备先前已描述于WO 2002032893。
根据实施例13步骤1中制备化合物17的方法，由84a制备化合物86。
步骤6：
Figure S2006800301178D00952
在-20℃下，向87(5.00g，24.8mmol)的THF(200ml)的搅拌溶液中，滴加1.0M甲硼烷-THF络合物的THF(50ml，50mmol)溶液。2小时后，除去冷却浴。让反应持续过夜。将混合物小心倒入冰冷的饱和NH4Cl水溶液(400ml)中。水性混合物用CH2Cl2(150ml×4)萃取。合并有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4.87g N-Boc-3-羟甲基-1-氮杂环丁烷。
将N-Boc-3-羟甲基-1-氮杂环丁烷溶于CH2Cl2(150ml)中，加入戴斯·马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(14.2g，33.48mmol)。混合物在室温下搅拌1天。加入乙醚(300ml)，混合物用1.0M NaOH水溶液(100ml×3)和盐水(100ml)洗涤。合并水性洗涤液，用乙醚(100ml×2)再次萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到88(3.51g，76％，淡黄色油状物，经两个步骤)。
步骤7：
Figure S2006800301178D00953
将88(3.51g，18.91mmol)溶于THF(100ml)中。加入三苯基亚膦基醛(11.51g，37.82mmol)。混合物搅拌2天，再通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2漂洗。滤液经真空浓缩成深黄色油状物，通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2-MeOH(400∶1，200∶1，135∶1，v/v)洗脱。除去溶剂，得到89(1.86g，47％，黄色油状物)。
步骤8：
Figure S2006800301178D00961
使用实施例13步骤3中将化合物18转化为19的所述方法，由86制备化合物86a。使用实施例13步骤4中将化合物19转化为20的所述方法，将化合物86a转化为90。
步骤9：
将90(58mg，0.097mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，在-20℃浴中冷却。滴加碘化三甲基硅烷(35μl，0.25mmol)。反应继续4小时，将温度升至0℃。加入1.0M NaOH水溶液(20ml)。混合物用CH2Cl2(30ml×3)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到脱保护的粗中间体(57mg，淡黄色固体)。将该中间体溶于CH2Cl2(2ml)中，用福尔马林(0.1ml，1.34mmol)和NaBH(OAc)3(60mg，0.28mmol)处理。加入两滴AcOH。反应继续过夜，用饱和NaHCO3水溶液(30ml)猝灭。水性混合物用CH2Cl2(30ml×3)萃取。萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩成黄色油状物，通过制备型TLC纯化(CH2Cl2-7N NH3的MeOH＝20∶1，体积比)，得到标题化合物(13mg，26.5％，接近无色的固体)(MH+＝515.3)。
                    实施例297
步骤1：
Figure S2006800301178D00972
按照实施例20步骤1中化合物37的所述方法，制备化合物92。
按照实施例23所述，将化合物92转化为标题化合物，除了使用N-Boc-2-氨基吡啶-4-甲醛替代哒嗪-4-甲醛之外。
                    实施例298
Figure S2006800301178D00973
步骤1：
Figure S2006800301178D00974
向2-氰基-3，5-二氟吡啶93(1.75g；12.5mmol)的20ml THF的-78℃溶液中，加入20.6ml 20％(重量)甲苯DIBAL溶液(25.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，再在室温下搅拌过夜。混合物依次用EtOAc、NH4Cl水溶液、酒石酸钠钾水溶液猝灭。混合物在室温下搅拌2小时，在水与EtOAc之间分配。分离有机相，干燥并浓缩，残余物通过快速色谱(CH2Cl2)，得到醛94(340mg，白色固体)。
步骤2：
Figure S2006800301178D00981
将醛94(340mg；2.38mmol)、4-氨基-N-Boc-哌啶(400mg；2.00mmol)和NaBH(OAc)3(848mg；4.00mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。混合物经过NaHCO3水溶液后处理-CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥并浓缩，得到620mg胺95。
步骤3：
Figure S2006800301178D00982
向胺95(620mg；1.90mmol)的25ml CH2Cl2溶液中加入TFAA(0.54ml；3.82mmol)和三乙胺(0.8ml；5.72mmol)。反应混合物搅拌过夜，用水稀释，用1N NaOH碱化，再用CH2Cl2萃取。快速色谱得到96(600mg，澄清油状物)。
步骤4：
Figure S2006800301178D00983
将Boc保护的胺96在20％TFA/CH2Cl2中在室温下搅拌过夜。真空除去TFA，残余物经过NaHCO3水溶液后处理-CH2Cl2萃取，产生胺97(426mg，白色固体)。
步骤5：
按照WO 2002032893的实施例3步骤1-4所述，制备化合物98。
将胺97(227mg；0.70mmol)、酸式锂盐98(303mg；0.84mmol)、EDC(201mg；1.05mmol)、HOBT(142mg；1.05mmol)和三乙胺(0.24ml；1.75mmol)的6ml DMF的混合物在65℃搅拌过夜。真空除去DMF，残余物在1N NaOH水溶液与CH2Cl2之间分配。分离有机相，干燥并浓缩，残余物通过快速色谱(1-2％2.3M NH3的MeOH/CH2Cl2)，得到99(210mg，澄清油状物)。
步骤6：
Figure S2006800301178D00992
在室温下，将Boc保护的胺99在20％TFA/CH2Cl2中搅拌过夜。真空除去TFA，残余物经过NaHCO3水溶液后处理-CH2Cl2萃取。浓缩有机相，残余物用7M NH3的MeOH在90℃处理过夜。快速色谱(1-2％2.3M NH3的MeOH/CH2Cl2)，得到110mg标题化合物实施例298。MH+＝463。
                    实施例299
Figure S2006800301178D01001
向胺99(186mg；0.28mmol)的5ml THF溶液中加入0.025ml(0.31mmol)的碘乙烷和17mg(0.70mmol)的NaH。观察到有气体产生。反应混合物在70℃搅拌过夜，用水稀释，用NH4Cl水溶液中和，再用CH2Cl2萃取。有机相经干燥并浓缩，得到100(180mg，澄清油状物)。
使用与实施例298步骤6相同的方法，将化合物100转化为标题化合物实施例299。MH+＝491。
                    实施例300
Figure S2006800301178D01002
向溴吡啶101(2.00g；10.3mmo)的30ml甲苯溶液中加入Pd2(dba)3(0.94g；1.0mmol)、PBut 3(0.33g；1.65mmol)、叔丁醇钠(1.48g；15.5mmol)，再加入4-氨基-N-Boc-哌啶(3.10g；15.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌48小时，用CH2Cl2稀释，再通过硅藻土过滤。滤液经过水法后处理-CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥并浓缩，残余物通过快速色谱纯化(0-0.5％MeOH/CH2Cl2)，得到102(2.21g，黄色固体)。
使用与实施例298步骤4-6所述相同的方法，将化合物102转化为标题化合物实施例300。MH+＝449。
                    实施例301
Figure S2006800301178D01011
向胺102(150mg；0.48mmol)的4ml DMF溶液中加入NaH(29mg；1.2mmol)和碘甲烷(45μL；0.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去DMF。将残余物在CH2Cl2与水之间分配。分离有机相，干燥并浓缩，得到粗产物103(160mg，褐色油状物)，其可直接使用。
使用与实施例298步骤4-6所述相同的方法，将化合物103转化为标题化合物实施例301。MH+＝463。
使用上述各种方法，制备下列化合物：
Figure S2006800301178D01012
Figure S2006800301178D01021
H3-受体结合测定的通用程序
本实验中的H3受体来源为豚鼠脑。或者，H3受体来源为HEK-293(人胚肾)细胞中表达的重组人受体。
动物体重为400-600g。脑组织用50mM Tris(pH7.5)溶液匀浆。匀浆缓冲液中的组织终浓度为10％(重量/体积)。将匀浆物于1,000xg离心10分钟，以便去除组织和碎片。所得上清液再于50,000xg离心20分钟，使膜沉降，再将膜用匀浆缓冲液洗涤三次(50,000xg，每次20分钟)。将膜冷冻并贮存于-70℃待用。
将所有待测化合物溶于DMSO中，再用结合缓冲液(50mM Tris，pH7.5)稀释，使终浓度为2μg/ml，同时含有0.1％DMSO。再将膜(400μg蛋白，就重组人受体而言为5μg)加入反应管中。通过加入3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)，开始反应，并在30℃孵育30分钟。通过过滤，将结合配体与未结合配体分开，通过液体闪烁光谱定量测定与膜结合的放射性配体的量。所有孵育都一式两份，标准误差总是小于10％。将放射性配体与受体的特异性结合抑制超过70％的化合物连续稀释，测定Ki(nM)。
式I化合物的Ki范围为约1nM至约10000nM。优选的式I化合物的Ki范围为约0.2nM至约100nM。更优选式I化合物的Ki范围为约0.2nM至约20nM。在豚鼠受体测定中，实施例11的化合物的Ki为0.2nM，而在重组人受体测定中，实施例256的化合物的Ki为0.7nM。
在本说明书中，术语“至少一种式I的化合物”是指一至三种不同式I化合物可用于药物组合物或治疗方法中。优选使用一种式I的化合物。同样，“至少一种H1受体拮抗剂”或“至少一种用于治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的其它化合物(或治疗剂)”是指一至三种不同H1拮抗剂或其它化合物可用于药物组合物或治疗方法中。优选一种H1拮抗剂或一种用于治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的其它化合物用于联合药物中。
为了由本发明所述化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成份。本领域已知合适的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制备各种组合物的方法可参见A.Gennaro(编著)，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的实例是用于胃肠外注射的水或丙二醇溶液剂，或者可添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气溶胶制剂可包括呈粉末形式的溶液和固体，其可与药学上可接受的载体联用，例如氮气等惰性压缩气体。
也包括固体形式制剂，用于在临用前转化为口服或胃肠外给药用的液体形式制剂。这类液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物也可经皮给予。为了达到该目的，经皮用组合物可采用乳膏剂、洗剂、气溶胶和/或乳剂形式，并且可包含在本领域常规的骨架型或贮库型的经皮贴剂中。
优选化合物经口服给予。
优选药物制剂为单位剂型。在这种形式中，制剂再分为含有适量(例如有效量)活性组份的、大小合适的单位剂量，以达到所需目的。
单位剂量制剂中的活性化合物含量因具体用途而异，可在约1mg至约150mg、优选约1mg至约75mg、更优选约1mg至约50mg之间调整。
所用的实际剂量可因患者的要求和待治疗病症的严重程度而异。对于具体情况的合适给药方式的确定包括在本领域中。为了方便起见，总日剂量可按需要在一天中分次并逐份给予。
根据主治医生对例如患者年龄、健康状况和体型以及待治疗症状的严重程度等因素所作出的判断，调节本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率。用于口服给药的典型推荐日剂量方案范围为约1mg/天至约300mg/天、优选1mg/天至75mg/天，分二至四次给药。
当本发明包含H3拮抗剂与H1拮抗剂化合物的组合时，可同时或序贯给予这两种活性成分，或者可给予包含H3拮抗剂和H1拮抗剂及药学上可接受的载体的单一药物组合物。可以例如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、喷鼻剂等任何常规剂型，单独或一起给予该组合的各成分。可根据公开资料确定H1拮抗剂的剂量，范围可为1-1000mg/剂。当组合使用时，由于组合的有利作用，单个成分的剂量水平优选低于推荐的单个剂量。
当给予单独的H3拮抗剂和H1拮抗剂药物组合物时，它们可装在单个包装的药盒中，其中一个容器中装有H3拮抗剂和药学上可接受的载体，而另一个单独容器中装有H1拮抗剂和药学上可接受的载体，其中H3拮抗剂和H1拮抗剂含量为治疗有效的组合剂量。例如，当成分必须按不同时间间隔给予或当它们是不同剂型时，药盒对于组合的给予是有利的。
同样，当本发明包含H3拮抗剂与至少一种用于治疗肥胖症、代谢综合征、认知缺陷障碍、NAFLD、肝脂肪变性、NASH、肝硬化或肝细胞癌的其它化合物的组合时，可同时或序贯给予这两种活性组份，或者可给予包含H3拮抗剂和另一化合物与药学上可接受的载体的单一药物组合物。可以例如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、喷鼻剂等任何常规剂型，单独或一起给予该组合的成分。用于治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的其它化合物的剂量可根据公开资料来确定，范围为1-1000mg/剂。
当给予包含H3拮抗剂和至少一种用于治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的其它化合物的单独药物组合物时，它们可装在单个包装的药盒中，其中一个容器中装有H3拮抗剂和药学上可接受的载体，而另外的一个或多个单独容器中装有至少一种用于治疗肥胖症、代谢综合征、认知缺陷障碍、NAFLD、肝脂肪变性、NASH、肝硬化或肝细胞癌的其它化合物以及药学上可接受的载体，其中H3拮抗剂和所述其它混合物的含量为治疗有效的组合剂量。例如，当各成分必须按不同时间间隔给予或当它们为不同剂型时，药盒对于联合药物的用药是有利的。
尽管已经结合上述具体实施例描述了本发明，但是对其进行的多种替换、修改和变化对于本领域普通技术人员而言将会是显而易见的。所有这些替换、修改和变化全都落入本发明的精神和范围之内。

Claims (30)

1.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
a为0、1或2；
b为0、1或2；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
M1为CH或N；
M2为CH、CF或N；
M3为CH或N，
前提条件是当M2和M3各自为N时，p为2或3；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或-SO1-2-；
q为1、2、3、4或5，前提条件是当M1和M2均为N时，q为2、3、4或5；
X为-N(R4)-、-N(R4)-CH(R19)-、-CH(R19)-N(R4)-、-CH(R19)CH(R19)N(R4)-、-(CH2)r-C(O)-N(R4)-、-O-(CH2)2-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-(CH2)3-C(O)-N(R4)-、-(CH2)t-N(R4)-C(O)-、-C(O)-N(R4)-CH2-、-(CH2)r-N(R19)C(O)N(R19)-、-N(R19)C(O)N(R19)-(CH2)r-、-(CH2)t-OC(O)N(R19)-、-N(R19)C(O)O-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OC(O)-、-C(O)O-、OCH(R19)-、-CH(R19)O-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
r为0、1、2或3；
t为0或1；
Z为化学键、-[C(R8)(R8′)]n′-、-CH(R20)-CH(R20)-O-、-CH(R20)-CH(R20)-N-、-CH(R20)-[C(R23)(R23′)]1-5、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-[C(R23)(R23′)]1-3或者被亚环烷基或杂亚环烷基间隔开的-[C(R8)(R8′)n′-，前提条件是当M3为N且Z为被经环氮原子键合的杂亚环烷基间隔开的-[C(R8)(R8′)]n′-时，Z基团的亚烷基部分在M3与所述氮原子之间具有2-4个碳原子；
n′为1至6的整数；
R1为H、R10-烷基、R10-环烷基、R10-芳基、R10-单杂芳基、R10-杂环烷基或下式基团：
其中A环为单杂芳环，所述单杂芳基或单杂芳环具有1-4个选自O、S和N的杂原子，所述杂原子将具有1-6个碳原子的芳族碳环结构间隔开；
R2为R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-杂芳基、R16-环烷基或R16-杂环烷基；
R3为H、烷基、R21-芳基、R22-环烷基、R22-杂环烷基、R21-杂芳基或-C(O)NH2；
R4为H、烷基、卤代烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-芳烷基、-C(O)R12或-SO2R13；
R5和R6各自独立选自卤基、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基和-CN；或同一碳原子上的两个R5取代基或同一碳原子上的两个R6取代基形成＝O；
R7为H、烷基、卤代烷基、R10-芳基或R10-杂芳基；
R8和R8′各自独立地为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、烷基、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基和卤代烷基；
各R9独立选自H和烷基；
R10为1、2、3或4个独立选自以下的取代基：H、卤基、烷基、R10′-环烷基、-OH、烷氧基、R10′-芳基、R10′-芳烷基、R10′-杂芳基、R10′-杂芳烷基、R10′-芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-C(O)-烷基、-C(O)-杂环烷基、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)-烷氧基烷基-、-NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3、-NHSO2R11、-CH(＝NOR19)、-SO2N(R11)2、-SO2CF3和-CN；
各R10′为1、2、3或4个独立选自以下的取代基：H、卤基、烷基、环烷基、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-C(O)-烷基、-C(O)-杂环烷基、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)-烷氧基烷基-、-NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3、-NHSO2R11、-CH(＝NOR19)、-SO2N(R11)2、-SO2CF3和-CN；
各R11独立选自H、烷基、卤代烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-芳烷基、R18-环烷基和R18-杂环烷基；
R12为烷基、R18-环烷基、R18-芳基、R18-杂芳基或R18-杂环烷基；
R13为烷基、R18-芳基或烷基磺酰基烷基；
R16为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、卤基、烷基、R10-环烷基、-OH、烷氧基、羟基烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、R10-杂环烷基、R10-芳氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-亚烷基-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2和-CN；
各R17独立选自H、烷基、卤代烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-环烷基和R18-杂环烷基；
R18为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、烷基、卤基、烷氧基、卤代烷基、-NO2、-CN和-亚烷基-N(R17′)2；
各R17′独立选自H、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R19独立选自H和烷基；
R20独立选自H和烷基；
R21为1、2、3或4个独立选自以下的取代基：H、卤基、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CN、-C(O)N(R19)2和-N(R19)2；
R22为1、2或3个独立选自以下的取代基：卤基、烷基、-OH、烷氧基、卤代烷基、-NO2和-CN；和
R23独立地为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、烷基、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、卤代烷基、卤基、-CN、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NO2和-N(R9)2；
R23′独立地为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、烷基、R10-环烷基、R10-杂环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基、卤代烷基、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、-NO2和-N(R9)2。
2.权利要求1的化合物，其中R1为R10-芳基或R10-杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为R10-苯基或R10-吡啶基，且R10为1、2或3个独立选自以下的取代基：H、烷基、卤基、-CF3、-CHF2和-CN。
4.权利要求1的化合物，其中M2为CH或CF，M3为N，n和p各自为2，且a和b各自独立地为0或1。
5.权利要求1的化合物，其中Y为-C(＝O)-。
6.权利要求1的化合物，其中Z为-[C(R8)(R8′)]1-3-、-CH(R20)-[C(R23)(R23′)]1-5-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-(CH2)2-O-或被亚环烷基间隔开的C1-C3亚烷基。
7.权利要求6的化合物，其中Z为-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)2-CH(F)-、-CH2-CH(F)-CH2-、-(CH2)2-O-或
8.权利要求1的化合物，其中R2为5-或6-元R16-杂芳基或4-、5-或6-元R16-杂环烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R2为R16-吡啶基、R16-嘧啶基、R16-哒嗪基、R16-_唑基或R16-噻唑基且R16为1或2个独立选自H、-NH2、-NHCH3和CH3的取代基，或者R2为R16-匹氢吡喃基或R16-氮杂环丁烷基且R16为1或2个独立选自H和CH3的取代基。
10.权利要求9的化合物，其中R2为2-氨基-吡啶基、2-氨基-_唑基、2-氨基-噻唑基、1-甲基-氮杂环丁烷基和四氢吡喃基。
11.权利要求1的化合物，其中X为-NR4-、-NR4CH2-、-O-、-OCH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-S-或-SO2-，R4为H、烷基或-C(O)R12，其中R12为烷基或芳基。
12.权利要求11的化合物，其中X为-O-、-NR4-或-S-，R4为H或烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R3为H、芳基或-C(O)NH2。
14.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下实施例的化合物：11、15、24、26N、30、31、33、34、35、36、80、81、88、195、202、219、220、225、227、230、237、256、257、259、260、265、274、280、290、294、295、298、299、300、301、308、309和310。
15.一种药物组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物和药学上有效的载体。
16.一种用于治疗以下疾病的方法：变态反应、变态反应引起的呼吸道反应、充血、低血压、心血管疾病、胃肠道疾病、胃肠道运动过度、胃肠道运动不足、胃酸分泌过多、胃酸分泌不足、代谢综合征、肥胖症、睡眠障碍、中枢神经系统活动不足、中枢神经系统活动过度、认知缺陷障碍、非酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎、肝硬化、肝细胞癌和偏头痛；所述方法包括给予需要所述治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中治疗变态反应引起的呼吸道反应、鼻塞、代谢综合征、肥胖症或认知缺陷障碍。
18.一种药物组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物和有效量的H1受体拮抗剂以及药学上有效的载体。
19.一种用于治疗以下疾病的方法：变态反应、变态反应引起的呼吸道反应和充血；所述方法包括给予需要所述治疗的患者有效量的权利要求1的化合物以及有效量的H1受体拮抗剂。
20.一种药物组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物和有效量的至少一种用于治疗以下疾病的其它化合物以及药学上有效的载体：肥胖症、代谢综合征、非酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎、肝硬化、肝细胞癌或认知缺陷障碍。
21.权利要求20的组合物，其中用于治疗肥胖症或代谢综合征的至少一种其它化合物选自食欲抑制药、代谢率增强药、营养吸收抑制药、HMG-CoA还原酶抑制药、取代氮杂环丁酮和取代β-内酰胺固醇吸收抑制药；用于治疗认知缺陷障碍的其它化合物选自阿托西汀、右哌甲酯、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、多奈哌齐、庚基毒扁豆碱、他克林、利凡斯的明和加兰他敏。
22.权利要求20的组合物，所述组合物除了包含权利要求1的化合物以外，还包含HMG-CoA还原酶抑制药和食欲抑制药。
23.一种用于治疗肥胖症、代谢综合征或认知缺陷障碍的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，以及有效量的至少一种用于治疗以下疾病的其它化合物：肥胖症、代谢综合征、非酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎、肝硬化、肝细胞癌或认知缺陷障碍。
24.权利要求23的方法，其中所述用于治疗肥胖症或代谢综合征的化合物选自食欲抑制药、代谢率增强药和营养吸收抑制药。
25.权利要求24的方法，其中所述食欲抑制药选自大麻素受体1拮抗剂或反向激动剂、神经肽Y拮抗剂、代谢型谷氨酸亚型5受体拮抗剂、黑素浓缩激素受体拮抗剂、黑皮质素受体激动剂、5-羟色胺摄取抑制药、5-羟色胺转运抑制药、去甲肾上腺素转运抑制药、生长素释放肽拮抗剂、瘦蛋白或其衍生物、阿片类拮抗剂、食欲肽拮抗剂、铃蟾肽受体亚型3激动剂、缩胆囊素-A激动剂、睫状神经营养因子或其衍生物、单胺重摄取抑制药、胰高血糖素样肽1激动剂、托吡酯和植物药化合物57；所述代谢率增强药选自乙酰-CoA羧化酶-2抑制药、β肾上腺素能受体3激动剂、二酰基甘油酰基转移酶抑制药、脂肪酸合酶抑制药、磷酸二酯酶抑制药、甲状腺激素β激动剂、解偶联蛋白活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素拮抗剂、11-β羟基甾体脱氢酶1型抑制药、黑皮质素-3受体激动剂和硬脂酰-CoA去饱和酶-1化合物；所述营养吸收抑制药选自脂肪酶抑制药、脂肪酸转运抑制药、二羧酸转运抑制药、葡萄糖转运抑制药和磷酸转运抑制药。
26.权利要求25的方法，其中所述用于治疗肥胖症或代谢综合征的化合物选自利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、美拉诺坦-II、Mc4r激动剂、右芬氟拉明、氟西汀、帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、地昔帕明、他舒普仑、诺米芬辛、瘦蛋白或其衍生物、纳美芬、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳屈酮、布他滨地、阿索开、西布曲明、托吡酯、植物药化合物57、浅蓝菌素、茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、视黄酸、油酰基-雌酮、奥利司他、制胰脂菌素、四氢制胰脂菌素、茶皂苷和磷酸二乙基伞形酯。
27.权利要求23的方法，其中所述用于治疗认知缺陷障碍的化合物选自阿托西汀、右哌甲酯、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、多奈哌齐、庚基毒扁豆碱、他克林、利凡斯的明和加兰他敏。
28.权利要求23的方法，所述方法用于治疗代谢综合征、非酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎、肝硬化、肝细胞癌或肥胖症；其中权利要求1的化合物与选自HMG-CoA还原酶抑制药或取代氮杂环丁酮或取代β-内酰胺固醇吸收抑制药的至少一种用于治疗代谢综合征或肥胖症的化合物联合用药。
29.权利要求28的方法，其中权利要求1的化合物与选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀、立伐他汀、匹伐他汀和依泽替米贝的化合物一起给予。
30.权利要求28的方法，其中权利要求1的化合物与HMG-CoA还原酶抑制药和食欲抑制药一起给予。
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