CN101291946A - 对来自假单胞菌的pa-il凝集素、pa-iil凝集素或其两者的糖模拟物抑制剂 - Google Patents

对来自假单胞菌的pa-il凝集素、pa-iil凝集素或其两者的糖模拟物抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101291946A
CN101291946A CNA200680036323XA CN200680036323A CN101291946A CN 101291946 A CN101291946 A CN 101291946A CN A200680036323X A CNA200680036323X A CN A200680036323XA CN 200680036323 A CN200680036323 A CN 200680036323A CN 101291946 A CN101291946 A CN 101291946A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
salt
replacement
nhac
pseudomonas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA200680036323XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101291946B (zh
Inventor
约翰·L·麦格纳尼
小约翰·T·帕特顿
阿朗·K·萨卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glycomimetics Inc
Original Assignee
Glycomimetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glycomimetics Inc filed Critical Glycomimetics Inc
Publication of CN101291946A publication Critical patent/CN101291946A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101291946B publication Critical patent/CN101291946B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56911—Bacteria
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/195—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from bacteria
    • G01N2333/21—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from bacteria from Pseudomonadaceae (F)

Abstract

本发明提供了涉及假单胞菌的组合物和方法。该组合物和方法可用于诊断和治疗涉及假单胞菌感染的医学疾病状态。这类感染包括患有囊性纤维化患者的肺部中的铜绿假单胞菌。用于本方法的化合物可与治疗剂联合使用或与治疗剂连接。可通过阻止群集、抑制毒力因子、抑制生长或杀死细菌来抑制假单胞菌。

Description

对来自假单胞菌的PA-IL凝集素、PA-IIL凝集素或其两者的糖模拟物抑制剂
发明背景
发明领域
本发明主要涉及诊断和治疗热血动物中(例如，人类)与感染和群集假单胞菌有关的疾病的化合物、组合物和方法，该假单胞菌包括在囊性纤维化患者的肺部中的铜绿假单胞菌。更具体地，本发明涉及选择性结合假单胞菌的PA-IL和/或PA-IIL凝集素的一种或多种化合物的应用。这些化合物用于对假单胞菌的群集进行诊断和/或治疗性干预，或可与试剂连接以靶向并有效抑制或杀死假单胞菌。
相关技术描述
假单胞菌感染在多种医学疾病状态中出现并可以是威胁生命的。假单胞菌是机会细菌。在危险中的个体的实例包括囊性纤维化患者、烧伤患者以及使用呼吸器的患者。作为可以涉及假单胞菌感染的医学疾病状态的典型实例，囊性纤维化如下描述。
囊性纤维化(CF)是高加索人种中最常见的致死性遗传病。CF是由于编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的基因发生突变引起的，CFTR用作氯离子通道。改变离子移动的CFTR遗传突变也影响CFTR的N-糖基化以及其它细胞表面分子。患者的所有外分泌腺都被影响；然而，肺是主要的发病部位和致命部位。糖基化的主要变化与铜绿假单胞菌的感染性的增加相关。CF患者的唾液粘蛋白和呼吸粘蛋白也包含改变的糖基化方式。
CF患者中主要的发病和致死原因是细菌-铜绿假单胞菌的慢性肺部群集，其导致了显著的肺部感染，该感染产生了导致肺部破坏及死亡的强烈的嗜中性炎症反应。铜绿假单胞菌的群集在细菌的固着阶段(sessile phase)开始，在此阶段同时分泌毒力因子。结合糖类的两种毒力因子为凝集素。这些凝集素，即PA-IL和PA-IIL，以高亲和力结合这些寡糖结构并代表了阻止细菌群集的、潜在的分子靶。从未被细菌完全群集的患者保持良好的长期预后。由于在现有技术中当前的方法难以防止假单胞菌在个体中群集，因此亟需改进的化合物、组合物和方法。
发明的简要概述
简而言之，本发明提供利用由假单胞菌表达的PA-IL和PA-IIL凝集素，或单独任一种凝集素，以检测假单胞菌和诊断及治疗涉及假单胞菌的疾病(包括人类疾病)的化合物、组合物和方法。例如，与来自铜绿假单胞菌的PA-IIL凝集素、PA-IL凝集素或其两者高亲和力结合的本发明的化合物将对CF患者具有有益的治疗效果。此外，这些化合物可在与抗生素的联合治疗中给药，或者可例如与抗生素结合以增加疗效和降低剂量，从而避免了很多抗生素的公知的有害副作用。已知这些结合部位对于细菌的群集和致病性是至关重要的，对此结合疗法变得有抗性的靶的突变将导致细菌的非致病性形式。
本发明的一实施方案提供了具有以下通式的化合物或其生理可接受的盐：
Figure A20068003632300081
其中：
在通式中将两个环分开的-O-是α-1-3键或β-1-3键；
R1＝独立地选自OH、NHAc、6’硫酸化的GlcNAc、6’羧酸化的GlcNAc、GalNAc、通过O糖苷键、C糖苷键或S糖苷键连接的半乳糖、硫代二半乳糖苷(thiodigalactoside)、6’硫酸化的半乳糖和6’羧酸化的半乳糖，前提条件是4个R1中3个R1独立地选自OH和NHAc且一个R1不是OH和NHAc；
R2＝H、岩藻糖、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、甘露糖、环己烷、取代的环己烷、四氢吡喃、取代的四氢吡喃、哌啶、取代的哌啶、多羟基化合物或取代的多羟基化合物；
R3＝(CH2)p、NH2、-CH2-OH、
Figure A20068003632300091
或其中，m、n和q独立地选自0-1，p是1-20，Z是N、O或S，且X是NH-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C14杂芳基、取代的C1-C14杂芳基、非芳基C1-C14杂环或取代的非芳基C1-C14杂环、NHCH2Ph、N(CH2Ph)2、NHSO3Na、NHCO-C6H4-COOH(邻位)、NHCOPh、NHCO-C6H4-Cl(对位)、NHCO-C6H4-OMe(对位)，)、NHCO-C6H4-NO2(对位)，)、NHCO-C6H4-Ph(对位)，)、NHCO-C6H3(OMe)2(间位、对位)，)、NHCO(2-萘基)、NHCO-C6H4-OCH2Ph(对位)、N(CH2Ph)COPh、NHCOCH2CH2Ph、NHCOCHPh2、NHCOMe、NHCO(环-C6H11)、NHSO2-C6H4-Me(对位)、NHCONHEt、NHCONHPh、NHCOOCH2-C6H4-NO2(对位)、NHCOOCH2(2-萘基)或NHCOOCH2Ph；
R4＝H、NHAc、-O-乳糖、取代的-O-乳糖、-O-氨基乳糖、取代的-O-氨基乳糖、N-乙醇酰基取代的NHAc、聚乙二醇或取代的聚乙二醇；以及
R5＝H、NHAc或N-乙醇酰基取代的NHAc。
本发明的化合物或其盐可与药物可接受的载体或稀释剂组合。
在另一实施方案中，本发明提供了包含与上述化合物连接的治疗剂的结合物(conjugate)。
本发明的另一实施方案提供了抑制热血动物中假单胞菌感染的方法，其包括给予该动物有效抑制该细菌的一种或多种凝集素的、有效量的包含具有以下通式的化合物或其生理可接受的盐的化合物：
Figure A20068003632300101
其中：
在通式中将两个环分开的-O-是α-1-3键或β-1-3键；
R1＝独立地选自OH、NHAc、6’硫酸化的GlcNAc、6’羧酸化的GlcNAc、GalNAc、通过O糖苷键、C糖苷键或S糖苷键连接的半乳糖、硫代二半乳糖苷、6’硫酸化的半乳糖和6’羧酸化的半乳糖，前提条件是4个R1中3个R1独立地选自OH和NHAc且一个R1不是OH和NHAc；
R2＝H、岩藻糖、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、甘露糖、环己烷、取代的环己烷、四氢吡喃、取代的四氢吡喃、哌啶、取代的哌啶、多羟基化合物或取代的多羟基化合物；
R3＝(CH2)p、NH2、-CH2-OH、或
Figure A20068003632300103
其中，m、n和q独立地选自0-1，p是1-20，Z是N、O或S，且X是NH-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C14杂芳基、取代的C1-C14杂芳基、非芳基C1-C14杂环或取代的非芳基C1-C14杂环、NHCH2Ph、N(CH2Ph)2、NHSO3Na、NHCO-C6H4-COOH(邻位)、NHCOPh、NHCO-C6H4-Cl(对位)、NHCO-C6H4-OMe(对位)、NHCO-C6H4-NO2(对位)、NHCO-C6H4-Ph(对位)、NHCO-C6H3(OMe)2(间位、对位)、NHCO(2-萘基)、NHCO-C6H4-OCH2Ph(对位)、N(CH2Ph)COPh、NHCOCH2CH2Ph、NHCOCHPh2、NHCOMe、NHCO(环-C6H11)、NHSO2-C6H4-Me(对位)、NHCONHEt、NHCONHPh、NHCOOCH2-C6H4-NO2(对位)、NHCOOCH2(2-萘基)或NHCOOCH2Ph；
R4＝H、NHAc、-O-乳糖、取代的-O-乳糖、-O-氨基乳糖、取代的-O-氨基乳糖、N-乙醇酰基取代的NHAc、聚乙二醇或取代的聚乙二醇；以及
R5＝H、NHAc或N-乙醇酰基取代的NHAc。
在另一实施方案中，本发明提供了检测假单胞菌的方法，其包括：在使上述化合物足以结合细菌或其凝集素产物(如果在样品中存在)的条件下，将与包含上述化合物的化合物连接的诊断剂与该样品接触；以及检测存在于样品中的该试剂，其中样品中试剂的存在表示假单胞菌的存在。
在另一实施方案中，本发明提供了将假单胞菌固定于固相载体上的方法，其包括：在足以结合的条件下，将含有假单胞菌的样品与固定在固相载体上的、包含上述化合物的化合物接触；以及从该固相载体上分离所述样品。
在另一实施方案中，本文所述的化合物和结合物可用于制备抑制假单胞菌的药物。
通过参考以下的详细说明和附图，本发明的这些以及其它方面将变得显而易见。因此，将本文公开的所有参考文献的全部内容均全部引入作为参考，如同每一参考文献均单独引入。
附图说明
图1是说明糖模拟物化合物的合成的图。
图2A是说明含有连接臂的糖模拟物化合物的合成的图。
图2B是说明图2A的化合物与抗生素妥布霉素的结合的图。
图3A和图3B是说明糖模拟物化合物的合成的图。
图4描述了在本文所述的一种或多种凝集素测定中使用的三种化合物(化合物A、化合物B和糖模拟物1)的结构的图。
图5用图说明了糖模拟物1(″Glycm 1″)对PA-IL凝集素的抑制。PA-IL凝集素是半乳糖-结合凝集素，并且被半乳糖、蜜二糖(Galα1-6Gal)和糖模拟物1所抑制；但不被岩藻糖、化合物A或化合物B抑制。
图6用图说明了对PA-IIL凝集素的抑制。岩藻糖结合凝集素，PA-IIL被岩藻糖、化合物A和糖模拟物1抑制；但不被半乳糖抑制。
图7显示糖模拟物1对PA-IL的抑制的IC50值测定。糖模拟物1对半乳糖结合凝集素，PA-IL的抑制比半乳糖好约4至5倍；其中，岩藻糖是无活性的。
图8显示糖模拟物1对PA-IIL的抑制的IC50值测定。糖模拟物1对岩藻糖结合凝集素，PA-IIL的抑制比岩藻糖好约4至5倍；而半乳糖是无活性的。
图9说明了对PA-IIL结合人上皮细胞的抑制。将人口腔上皮细胞与生物素化的PA-IIL凝集素一起孵育，然后用荧光素标记的链霉抗生物素蛋白检测结合的凝集素。荧光素标记的细胞通过荧光激活细胞分选术量化(B)。将PA-IIL凝集素与岩藻糖(D)或糖模拟物1(E和F)一起孵育，抑制了与细胞表面的结合。半乳糖(C)没有作用。
发明的详细说明
如上所述，本发明提供了结合假单胞菌凝集素(例如，铜绿假单胞菌凝集素)并且可用于诊断和治疗疾病的化合物和组合物。
糖模拟物化合物
本文所用的术语“糖模拟物化合物”是指对来自假单胞菌的PA-IL凝集素、PA-IIL凝集素或其两者具有高亲和力的化合物(包括其生理可接受的盐)。本发明中糖模拟物化合物的结构的实施方案具有以下通式：
Figure A20068003632300121
其中：
在该通式中将两个环分开的-O-是α-1-3键或β-1-3键；
R1＝独立地选自OH、NHAc、6’硫酸化的GlcNAc、6’羧酸化的GlcNAc、GalNAc、通过O糖苷键、C糖苷键或S糖苷键连接的半乳糖、硫代二半乳糖苷、6’硫酸化的半乳糖和6’羧酸化的半乳糖；
R2＝H、岩藻糖、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、甘露糖、环己烷、取代的环己烷、四氢吡喃、取代的四氢吡喃、哌啶、取代的哌啶、多羟基化合物或取代的多羟基化合物；
R3＝(CH2)p、NH2、-CH2-OH、或
Figure A20068003632300132
其中，m、n和q独立地选自0-1，p是1-20，Z是N、O或S，且X是NH-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C14杂芳基、取代的C1-C14杂芳基、非芳基C1-C14杂环或取代的非芳基C1-C14杂环、NHCH2Ph、N(CH2Ph)2、NHSO3Na、NHCO-C6H4-COOH(邻位)、NHCOPh、NHCO-C6H4-Cl(对位)、NHCO-C6H4-OMe(对位)、NHCO-C6H4-NO2(对位)、NHCO-C6H4-Ph(对位)、NHCO-C6H3(OMe)2(间位、对位)、NHCO(2-萘基)、NHCO-C6H4-OCH2Ph(对位)、N(CH2Ph)COPh、NHCOCH2CH2Ph、NHCOCHPh2、NHCOMe、NHCO(环-C6H11)、NHSO2-C6H4-Me(对位)、NHCONHEt、NHCONHPh、NHCOOCH2-C6H4-NO2(对位)、NHCOOCH2(2-萘基)或NHCOOCH2Ph；
R4＝H、NHAc、-O-乳糖、取代的-O-乳糖、-O-氨基乳糖、取代的-O-氨基乳糖、N-乙醇酰取代的NHAc、聚乙二醇或取代的聚乙二醇；以及
R5＝H、NHAc或N-乙醇酰取代的NHAc。
用于本发明的所有化合物(或其结合物)均包括其生理可接受的盐。
本发明的糖模拟物化合物包括具有R1-R5取代基的上述通式。当R1-R5的取代基选择(即，原子或基团)具有“-”时，这是表示连接点(对于R1a、R1b、R1c和R3-R5而言表示与环的连接点，对于R1d而言表示与CH2的连接点以及对于R2而言表示与O的连接点)并且不表示CH2和CH3。在以上通式中，存在将该通式中描述的两个环连接的氧(-O-)。该氧可以在α-1-3键中或在β-1-3键中。
如本文所使用的，未描述任何基团的线表示将取代基与通式所示的结构相连接的键。如本文所使用的，“C6-C14芳基”是指在一个环中或多个可由键或烷基基团分开或者可稠合的环中具有6至14个碳原子的芳香取代基。如本文所使用的，“C1-C14杂芳基”类似于“C6-C14芳基”，除了芳香取代基具有至少一个代替环碳的杂原子(例如N、O或S)。芳基和杂芳基的实例包括苯基、萘基、二苯基、吡啶基和嘧啶基。
如以上通式所示，R1由R1a、R1b、R1c和R1d组成。R1a与碳2位连接。R1b与碳3位连接。R1c与碳4位连接。R1d与碳6位连接，该碳6位又与碳5位连接。
R1取代基的实例包括GalNAc、6’硫酸化的GlcNAc和6’羧酸化的GlcNAc。缩写“GlcNAc”表示N-乙酰氨基葡萄糖和“GalNAc”表示N-乙酰氨基半乳糖。其它R1取代基为OH、NHAc、半乳糖、硫代二半乳糖苷、6’硫酸化的半乳糖和6’羧酸化的半乳糖。半乳糖是通过O糖苷键、C糖苷键或S糖苷键连接。当如上通式所述的R1是半乳糖、6’硫酸化的半乳糖或6’羧酸化的半乳糖，在实施方案中，R1通过α-1-3键连接，但该键也可以是β。在实施方案中，4个R1中仅有1个R1不为OH和NHAc(即，除了OH和NHAc之外，选自所列的R1取代基之一)。
R2取代基的实例包括单糖，例如岩藻糖、半乳糖、阿拉伯糖、果糖或甘露糖。单糖具有D-型和L-型。这类单糖包括L-岩藻糖、L-半乳糖、D-阿拉伯糖、D-果糖和D-甘露糖。R2的单糖可由单糖的模拟物所代替。例如，可将单糖环替换为环己烷、取代的环己烷、四氢吡喃、取代的四氢吡喃、哌啶、取代的哌啶、多羟基化合物或取代的多羟基化合物。可选地，或者除了环的替换外，还可向环中加入取代基作为对已有取代基的替换或补充或两者。例如，可将一个或多个羟基替换为烷氧基基团(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤化物(例如氟、氯等)、酯和酰氨。类似地，例如，可用这些基团(烷氧基、卤化物、酯和酰氨)替换环己烷、四氢吡喃或哌啶中的一个或多个氢以分别产生取代的环己烷、取代的四氢吡喃或取代的哌啶。
R3取代基的实例包括(CH2)P、其中p为1-20，-CH2OH，NH2，-CH2-(NH)q-X和-(CH2)m-NH-C(＝O)-(Z)n-X，其中m、n和q独立地选自0和1，并且其中X是NH-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C14杂芳基、取代的C1-C14杂芳基、非芳基C1-C14杂环或取代的非芳基C1-C14杂环。本文所使用的“C1-C8烷基”是指可为直链或支链的饱和烃。其实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。“C6-C14芳基”和“C1-C14杂芳基”如上所定义。其实例如上提供。“取代的C6-C14芳基”是至少一个环氢被一个或多个不同于氢的原子替换的C6-C14芳基。“取代的C1-C14杂芳基”是至少一个环氢或与杂原子相连的氢被一个或多个不同于氢的原子替换的C1-C14杂芳基。这种原子包括碳、氧、氮、硫和卤素。“非芳基C1-C14杂环”是指在一个环中或多个可由键分开或可稠合的环中具有1至14个碳原子(具有至少一个杂原子)的非芳香取代基。三元环的第三个原子可由与R3相连的碳提供。其实例包括哌啶、哌嗪、四氢吡咯及其氧和硫的等价物。“取代的非芳基C1-C14杂环”是指至少一个环氢或与杂原子相连的氢被一个或多个不同于氢的原子替换的非芳基C1-C14杂环。这种原子包括碳、氧、氮、硫和卤素。R3的实例包括NHCOPh、NHCO-C6H4-Cl对位)、NHCO-C6H4-OMe(对位)、NHCO-C6H4-NO2(对位)、NHCO-C6H4-Ph(对位)、NHCO-C6H3(OMe)2(间位、对位)、NHCO(2-萘基)、NHCO-C6H4-OCH2Ph(对位)、N(CH2Ph)COPh、NHCOCH2CH2Ph、NHCOCHPh2、NHCOMe、NHCO(环-C6H11)、NHSO2-C6H4-Me(对位)、NHCONHEt、NHCONHPh、NHCOOCH2-C6H4-NO2(对位)、NHCOOCH2(2-萘基)或NHCOOCH2Ph。缩写“Ph”表示“苯基”。
R4取代基的实例包括H、NHAc和N-乙醇酰基取代的NHAc。其还包括-O-乳糖、取代的-O-乳糖、-O-氨基乳糖、取代的-O-氨基乳糖、聚乙二醇和取代的聚乙二醇。
R5取代基的实例包括H、NHAc和N-乙醇酰基取代的NHAc。
非单糖、环状取代基的实例包括：
Figure A20068003632300162
其中n＝0-10，
Figure A20068003632300164
Figure A20068003632300171
对于某些实施方案，有益的是还将或可选择地将诸如药物的诊断试剂或治疗剂与糖模拟物化合物连接，以形成结合物，其中该连接是共价的。本文所使用的术语“治疗剂”是指旨在对热血动物(例如哺乳动物，如人类)给药以预防或治疗疾病或其它不期望的疾病状态或增强治疗成功性的任何生物活性试剂。治疗剂包括抗生素、激素、生长因子、蛋白质、肽、基因、非病毒载体以及其它化合物。
糖模拟物化合物制剂
本文所述的糖模拟物化合物可存在于药物组合物内。药物组合物包含一种或多种糖模拟物化合物与一种或多种药物可接受的或生理可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。这种组合物可包含缓冲液(例如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、碳水化合物类(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白、多肽或诸如甘氨酸的氨基酸、抗氧化剂、螯合剂例如EDTA或谷胱甘肽、佐剂(例如氢氧化铝)和/或防腐剂。在其它实施方案中，本发明的组合物可被配制为冻干产物。本发明的组合物可配制为任何合适的给药形式，包括例如，气溶胶、局部、口服、鼻、静脉内、颅内、腹膜内、皮下或肌内给药。
药物组合物也可以或可选地包含一种或多种活性试剂，例如药物(例如抗生素)，该活性试剂可与糖模拟物化合物连接或在组合物中可以是游离的。试剂与糖模拟物化合物的连接可以是共价的或非共价的。活性试剂的实例为妥布霉素。单独的妥布霉素通常静脉内给药或通过吸入给药。
本文所述的组合物可作为缓释制剂的一部分给药(即，给药后实现调节剂的缓慢释放的诸如胶囊或海绵剂的制剂)。通常，这种制剂可使用公知的技术制备并通过例如口服、直肠或皮下植入或通过在所需的靶点植入来给药。用于这种制剂内的载体是生物相容的，并且也可以是可生物降解的；优选地，所述制剂提供相对恒定水平的调节剂释放。包含于缓释制剂内的糖模拟物化合物的量取决于植入部位、释放的速率和期望的持续时间以及待治疗或待预防的疾病状态的性质。
糖模拟物化合物通常以治疗有效量存在于药物组合物内。治疗有效量是指产生可辨别的患者益处的量，例如对与假单胞菌感染有关的疾病产生可测量或可观察到的反应。
糖模拟物化合物的使用方法
通常，本文所述的糖模拟物化合物可用于在涉及假单胞菌(例如，铜绿假单胞菌)细菌感染的疾病(例如人的疾病)中获得诊断结果和/或治疗结果。假如使假单胞菌(例如，铜绿假单胞菌)或其产物与足以获得可辨别的诊断结果或治疗结果的足够量的糖模拟物化合物接触足以获得可辨别的诊断结果或治疗结果的足够长的时间，则可在动物，优选诸如人的哺乳动物的体外和/或体内获得这种诊断结果和/或治疗结果。在本发明中，治疗结果将涉及，例如肺部感染的预防。在某些疾病状态中，治疗结果将与对假单胞菌(例如，铜绿假单胞菌)或其产物的抑制作用有关(其中，抑制作用包括，例如，抑制细菌的生长或杀死细菌或防止细菌的群集)。本文所使用的疗法或治疗结果包括治疗或预防。
本发明的糖模拟物化合物可以对待治疗或待预防的疾病适合的方式给药。给药的合适剂量和合适的持续时间与频率可取决于例如患者的状态、患者疾病的类型和严重性以及给药方法等因素。通常，合适的剂量和治疗方案提供足以提供治疗益处和/或预防益处的足够量的调节剂。在本发明的特别优选的实施方案中，糖模拟物化合物可以0.001至1000mg/kg体重(更通常，0.01至1000mg/kg)的剂量、按照每日单次或多次给药的方案给药。通常，可采用实验模型和/或临床试验确定合适的剂量。通常，优选采用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可使用适于待治疗或待预防的疾病状态的测定方法监测患者的疗效，这是本领域普通技术人员所熟知的。本文所述的糖模拟物化合物可与另一抗菌化合物联合(即，同时或按顺序)给药。例如，糖模拟物化合物可与妥布霉素联合给药。
糖模拟物化合物还可用于将物质靶向假单胞菌细菌，例如，铜绿假单胞菌。这种物质包括治疗剂和诊断剂。治疗剂可以是分子、病毒、病毒组分、细胞、细胞组分或任何其它物质，该物质可被证明能够改变靶细胞的性质以便为治疗或预防病症或调节患者的生理机能提供益处。治疗剂也可以是药物或在体内产生具有生物活性的试剂的前药。可为治疗剂的分子可以是，例如，多肽、氨基酸、核酸、多核苷酸、核苷、类固醇、多糖或无机化合物。这类分子可以多种方法中的任一种起作用，包括作为酶、酶抑制剂、激素、受体、反义寡核苷酸、催化多核苷酸、抗病毒剂、抗癌剂、抗菌剂、免疫调节剂和细胞毒素剂(例如，放射性核素，如碘、溴、铅、铼、钬(homium)、钯或铜)。诊断剂包括显像剂，例如金属和放射性试剂(例如，镓、锝、铟、锶、碘、钡、溴和含磷化合物)，造影剂，染料(例如，荧光染料和发色团)以及催化比色反应或荧光测定反应的酶。通常，可使用多种技术，例如以上所述的技术，将治疗剂和诊断剂与糖模拟物化合物连接。为了靶向的目的，可如本文所述，将糖模拟物化合物对患者给药。
糖模拟物化合物还可体外使用，例如，在多种公知的细胞培养和细胞分离方法中使用。例如，可将糖模拟物化合物固定在固相载体上(例如与组织培养板或其它细胞培养载体的内表面连接)以用于固定假单胞菌细菌或其产物以便在培养物中进行筛选、测定和生长。可通过任何合适的技术，例如上述方法，以及其它标准技术实施所述连接。糖模拟物化合物还可用于促进体外的细胞识别和分选，允许对这种细菌细胞进行选择。优选地，用于所述方法的所述糖模拟物化合物与作为可检测的标记物的诊断剂相连接。合适的标记物是本领域公知的并包括放射性核素、发光基团、荧光基团、酶、染料、恒定的免疫球蛋白结构域和生物素。在一优选实施方案中，将与诸如荧光素的荧光标记物连接的糖模拟物化合物与细胞相接触，然后该细胞通过荧光激活细胞分选术(FACS)进行分析。
通常，体外方法包括使样品(例如，生物制剂)与任一所述糖模拟物化合物相接触，然后检测该样品中的该化合物。如果需要，方法中可增加一个或多个洗涤步骤。例如，在将样品与糖模拟物化合物接触后但在检测该化合物之前，可洗涤所述样品(即，与液体接触然后除去该液体以除去未结合的糖模拟物化合物)。可选地，或另外，可在检测步骤期间增加洗涤步骤。例如，如果糖模拟物化合物具有能与可检测的物质结合的标记物(诊断剂)，则在将所述样品与可检测的物质接触后但在检测之前洗涤该样品是适合的。本文所使用的短语“检测所述样品中的所述化合物(或试剂)”包括检测与所述样品结合的所述化合物(或试剂)，或检测与所述样品结合但随后又从该样品中分离出的所述化合物(或试剂)。
通过示例性说明而不是限制的方式提供以下实施例。
实施例
实施例1
糖模拟物1的合成
使用从供应商处获得的试剂和溶剂。使用Analtech硅胶板实施薄层色谱法(TLC)并通过UV光(254nm)显色观察。通过TLC或GC监测反应进程。
B4衍生物的制备
Figure A20068003632300201
B4-2的制备
在0℃下将B4-1(150g，385mmol)的CH2Cl2(800mL)溶液缓慢加入到ZrCl4(85g，366mmol)的CH2Cl2(800mL)浆液中。在0℃下搅拌反应30min后，加入EtSH(32mL，423mmol)，然后在2h内完成反应。用盐水(500mL)淬灭反应。分层，然后用饱和的NaHCO3水溶液(1×500mL)和盐水(1×500mL)洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤，然后浓缩得到油状残余物。将该油状残余物溶于MTBE(300mL)中，然后用庚烷(1.2L)稀释所得溶液。在冰浴中搅拌所得浆液1h后，过滤该混合物，得到化合物B4-2(143g，95％)。
B4的制备
室温下将NaOMe(0.5M的MeOH溶液，1.09L，545mmol)加入到B4-2(710g，392mmol)的MeOH(4L)溶液中。2h后，加入Dowex50wx8-200树脂(350g)直到pH达到3.5至4。滤除树脂并将滤液浓缩为油状残余物。将该油状残余物溶于CH2Cl2中，然后再次浓缩，得到固体B4(367g，90％)。
B4-3的制备
在0℃下将B4(10g，44.6mmol)的无水DMF(125mL)溶液加入到NaH(14g，357mmol，矿物油中含量为60％)的无水DMF(125mL)悬浮液中。在室温下将反应搅拌30min，然后冷却至0℃之后，小心加入BnBr(42mL，357mmol)。在室温下搅拌反应2h，然后在冰浴冷却下小心地用MeOH(30mL)淬灭反应。加入水(200mL)，用EtOAc(2×200mL)萃取混合物。用水(2×500mL)和盐水洗涤有机相，MgSO4干燥，然后浓缩为油状残余物。在硅胶上用EtOAc/庚烷(1∶9)洗脱，实施色谱纯化，得到B4(20.6g，79％)。
B2衍生物的制备
Figure A20068003632300211
B2-2的制备
将三乙胺(6.8L，48.7mol)加入到B2-1(1kg，6.1mol)与DMAP(74g，0.61mol)的CH2Cl2(12L)溶液中，然后在0℃至10℃下加入Ac2O(3.46L，36.6mol)。在室温下将反应搅拌过夜，然后用水(25L)淬灭反应。分层。用水(25L)、饱和的NaHCO3水溶液(2×10L)和盐水(10L)洗涤有机相，MgSO4干燥，然后浓缩得到B2-2粗品(2.1kg，＞定量的)。
B2-3的制备
在0℃-5℃下，将B2-2(1.5kg，3.01mol)的CH2Cl2(6L)溶液缓慢加入到ZrCl4(1kg，2.86mol)的CH2Cl2(1.2L)浆液中。将反应搅拌30min后，加入EtSH(351mL，3.16mol)。在0℃下搅拌反应。由于反应不完全，在反应的最初30h期间添加额外的EtSH(3×3051mL)。2天后，用盐水(7.5L)淬灭混合物。分层，然后用饱和的NaHCO3(6L)和盐水(6L)洗涤有机层，MgSO4干燥，然后浓缩得到油状残余物。将该残余物在MTBE/庚烷(1∶3)中重结晶，得到第一批B2-3产品。浓缩母液，并在硅胶上用EtOAc/庚烷(2∶8)洗脱，通过色谱法纯化残余物，得到第二批产品。总共得到560g的B2-3(经两步的收率为38％)。
B2-4的制备
在室温下，将NaOMe(25wt％的MeOH溶液，119mL，519mmol)缓慢加入到B2-3(579g，1.73mol)的MeOH(2.3L)溶液中。1h后，加入Dowex 50wx8-200树脂(290g)，然后搅拌反应30min。滤除树脂并将滤液浓缩，得到固体B2-4(360g，定量的)。
B2的制备
在0℃下，用叔丁醇钾(20wt％的THF溶液，3.88kg，6.91mol)处理B2-4(360g，1.73mol)的THF(3.5L)溶液。30min后加入BnBr(822mL，6.91mol)。在室温下将反应搅拌2h，然后冷却至10℃。过夜搅拌后，用饱和的NH4Cl水溶液(2L)淬灭反应，然后通过硅藻土层进行过滤。用EtOAc(5.5L)萃取滤液。用盐水(4L)洗涤有机相并浓缩。用EtOAc/庚烷(1∶9)洗脱，通过色谱纯化得到B2(460g，56％)。
B5衍生物的制备
B5-2的制备
在室温下，将B5-1(184g，676mmol，Aldrich)与Pd/C(10wt％，50％含水量(water wet)；19g)的THF(800mL)悬浮液在50psi下过夜氢化。通过硅藻土层滤除催化剂，用乙酸乙酯洗涤滤板，然后将合并的滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，然后用水(250mL)、碳酸氢钠水溶液(250mL)、然后用盐水(250mL)洗涤该溶液，MgSO4干燥，浓缩，得到为油状残余物的B5-2(217g，定量的)。
B5-3的制备
在室温下，将NaOMe(25wt％的MeOH溶液，236mL，1.03mol)缓慢加入到B5-2(189g，689mmol)的MeOH(600mL)溶液中。2h后，加入Dowex 50wx8-200树脂(320g)，以调节pH为3.5至4。滤除树脂并浓缩滤液。将残余物与甲苯共沸，然后与乙腈共沸，得到蜡状固体B5-3(102g，定量的)。
B5的制备
将B5-3(69g，465mmol)的CH3CN(1.2L)悬浮液用苯甲醛二甲缩醛(76.9mL，512mmol)与对-甲苯磺酸一水合物(4.56g，24mmol)的CH3CN(75mL)溶液处理。室温下搅拌1h后，将反应加热回流1h，然后冷却至室温并用Et3N(3mL)中和。浓缩该混合物并将残余物溶于EtOAc(800mL)中。用水(500mL)然后用盐水(500mL)洗涤该溶液，MgSO4干燥，浓缩，得到粗产品。将该粗产品在70℃下溶于乙酸乙酯(100mL)中，然后用庚烷(270mL，每次50mL)处理。将混合物冷却至室温并过滤，得到第一批B5。在硅胶上用EtOAc/庚烷(3∶7)洗脱，对母液进行色谱纯化，得到第二批产品。总共得到88g的B5(80％)。
糖模拟物1的制备
Figure A20068003632300241
化合物1的制备
在0℃下，将B5(20g，87.4mmol)、B4-2(40g，101.6mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(25g，110.1mmol)的CH2Cl2(230ml，无水)悬浮液用三氟甲磺酸(0.15M的CH2Cl2溶液，约2ml；使用前新制)处理，直至颜色由淡红棕色变为深棕色。将该反应在冰浴下搅拌40min，然后用Na2CO3(8％，100mL)水溶液淬灭至pH为9。用CH2Cl2(100mL)和水(100mL)稀释后分层。用Na2S2O3(10％，370mL)水溶液、然后用盐水(100mL)洗涤有机相，Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用MTBE/庚烷(6∶4)洗脱，实施色谱纯化，得到泡沫状的1(40.8g，81％)。
化合物2的制备
室温下，将NaBH3CN(42g，670mmol)的无水THF(280mL)溶液加入到化合物1(38g，67mmol)的无水THF(70mL)溶液中。然后加入分子筛(3
Figure A20068003632300242
粉末状，干燥的；30g)，并将反应混合物在室温下搅拌30min然后冷却至0℃。缓慢加入HCl(在无水Et2O中，使用前制备；～90mL)直至通过TLC监测化合物1被完全消耗。在冰浴冷却下，在反应中分批加入固体Na2CO3(35g)并搅拌该浆液10min，然后通过硅藻土层过滤。将滤液用EtOAc(300mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后浓缩为黄色的油。将该残余物在甲苯(400mL)和水(200mL)之间分配，但形成了3层。分离各层，并且使中间层在甲苯(6×400mL)和水(6×100mL)之间重复分配。将合并的有机层浓缩，得到2的粗品(35g)。在硅胶上用EtOAc/庚烷(6∶4)洗脱，实施色谱纯化，得到为油状泡沫的2(26g，68％)。
化合物3的制备
第一部分：在0℃下，将Br2(在P2O5存在下蒸馏，1.8mL，34.8mmol)逐滴加入到B2(13.9g，29mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液中。在冰浴下搅拌反应40min后加入环己烷(4mL)直至颜色变为稳定的黄色。
第二部分：将化合物2(11g，19.4mmol)溶于无水CH2Cl2(80mL)中，然后加入Et4NBr(在N2中，在200℃下干燥2h；6.1g，29mmol)、无水DMF(50mL)和分子筛(4
Figure A20068003632300251
粉末状，干燥的；12g)。将反应混合物在室温下搅拌30min后，加入由第一部分得到的溶液。将反应混合物在室温下搅拌40h，然后用EtOAc(100ml)稀释并用硅藻土层过滤。分别用Na2S2O3水溶液(10％，100mL)、水(100mL)以及盐水(100mL)洗涤滤液，Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用EtOAc/庚烷(1∶1)洗脱，实施色谱纯化得到为油状泡沫的3(15g，78％)。
化合物4的制备
在室温下，将NaOMe(0.5M的MeOH溶液，4.6mL，2.24mmol)加入到化合物3(11g，11.2mmol)的MeOH(30mL)溶液中。3h后加入AcOH(1mL)，pH达到4。浓缩混合物，得到4的粗品(9.2g，实测)，不经额外的纯化直接用于下一步骤。
化合物5的制备
将化合物4(9.2g，12.3mmol)与氧化二丁锡(3.92g，15.8mmol)的混合物在无水MeOH(150mL)中加热回流4h，然后将反应蒸干。在干燥烧瓶中将残余物溶于甲苯(150mL，无水)中。加入溴化四丁铵(3.65g，7.91mmol)和烯丙基溴(1.6mL，18.1mmol)。将反应混合物加热回流4h，冷却，然后浓缩。在硅胶上用EtOAc/CH2Cl2(7∶3)洗脱，通过色谱法纯化残余物，得到5(6.4g，两步的收率为67％)。
化合物6的制备
在0℃下，将化合物5(6.3g，，7.35mmol)的无水DMF(30mL)溶液加入至NaH(1.47g，36.8mmol，矿物油中含量为60％)的无水DMF(30mL)悬浮液中。将反应在室温下搅拌30min后，冷却至0℃并加入BnBr(3.95mL，33.1mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后在冰浴下用MeOH(1.5mL)淬灭反应。加入水(20mL)和冰冷的HCl溶液(1M，100mL)，接着用CH2Cl2(200mL)萃取。分层，并用水(200mL)、冰冷的饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相，Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用EtOAc/庚烷(1∶4)洗脱，实施色谱纯化得到6(6.36g，78％)。
化合物7的制备
在室温下，将KOtBu(1.57g，14.0mmol)加入化合物6(6.3g，5.59mmol)的DMSO(40mL)溶液中。将该浆液在预热的油浴中加热至100℃并继续加热，共加热2h。在将反应冷却至室温后，加入CH2Cl2(150mL)和水(100mL)。分层，并用CH2Cl2(2×150mL)萃取水相。用水(3×100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，并浓缩，得到残余物(6.4g)。用丙酮(40mL)和水(4mL)将该残余物溶解，加入HgO(黄色；3.3g，15.1mmol)，然后逐滴加入HgCl2(无水；3.3g，12.3mmol)的丙酮(40mL)与水(4mL)的溶液。30min后，将该混合物用硅藻土层过滤并浓缩滤液。将残余物在CH2Cl2(200mL)和饱和的NaI水溶液(30mL)之间进行分配。用水(100mL)、然后用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用EtOAc/庚烷(1∶4)洗脱，实施色谱纯化，得到黄色油状的7(4.35g，72％)。
化合物8的制备
第一部分：在0℃下，将Br2(在P2O5存在下蒸馏，0.39mL，7.59mmol)逐滴加入到B4-3(4.03g，6.9mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中。在冰浴下搅拌反应40min后，加入环己烷(1mL)直至颜色变为稳定的黄色。
第二部分：将化合物7(3.75g，3.45mmol)溶于无水CH2Cl2(25mL)中，然后加入Et4NBr(在N2中，在200℃下干燥2h；1.45g，6.9mmol)、无水DMF(15mL)和分子筛(4粉末状，干燥的；4g)。将该混合物在室温下搅拌30min后，加入由第一部分得到的溶液。将该反应在室温下搅拌60h，然后用EtOAc(50ml)稀释并用硅藻土层过滤。用Na2S2O3水溶液(10％，50mL)、水(30mL)、然后用盐水(30mL)洗涤滤液，Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用EtOAc/庚烷(1∶3)洗脱，实施色谱纯化，得到泡沫状的8(3.94g，71％)。
糖模拟物1的制备
在室温下、在60psi下，将8(3.9g，2.42mmol)与Pd(OH)2/C(20wt％，50％含水量；2g)在MeOH(150mL)、1，4-二噁烷(15mL)和AcOH(5mL)中的悬浮液氢化20h。将该混合物经硅藻土层过滤，并浓缩滤液。在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/H2O(10∶9∶1)洗脱，实施色谱纯化得到为白色固体的糖模拟物1(1.05g，70％)。
实施例2
糖模拟物的合成(化合物XXVIII)
化学结构如图3A-3B所示。
中间体XVIV的合成：将苯甲醛二甲缩醛(0.5g)和对-甲苯磺酸(0.2mg)加入到化合物XVIII(0.8g)的乙腈(10ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物6h。加入三乙胺(0.2ml)并在室温下搅拌反应混合物5min。蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化，得到中间体XVIV。
中间体XXV的合成：在搅拌下将氢化钠(0.1g，60％的油悬浮液)加入到化合物XVIV(0.5g)的DMF(5ml)溶液中。将苄基溴(0.2ml)逐滴加入上述反应混合物并在室温下搅拌16h。在搅拌下加入甲醇(0.5ml)，然后将反应混合物浓缩至干。加入二氯甲烷(50ml)，并依次用冷的1N HCl、冷的碳酸氢钠溶液和冷水洗涤有机层。干燥有机层(硫酸钠)，过滤，然后浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化，得到中间体XXV。
中间体XXVI的合成：将氰基硼氢化钠(0.1g)加入XXV(0.4g)的冷的THF(5ml)溶液中。逐滴加入HCl的冷的乙醚溶液，直至停止冒泡(pH为2至3)。将反应混合物用乙醚(50ml)稀释，并依次用冷的碳酸氢钠水溶液和冷水洗涤。蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化，得到中间体XVVI。
中间体XXVII的合成：将分子筛(4
Figure A20068003632300281
0.1g)和溴化四乙铵(0.05g)加入到化合物XXVI(0.1g)的二氯甲烷-DMF(2ml)溶液中，并在室温下、在氩气中搅拌反应混合物1h。将化合物XVI(0.1g)加入到该反应混合物中，然后在室温下、在氩气中搅拌该反应混合物48h。将反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并依次用冷的饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤；然后干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物XVVII。
化合物XXVIII的合成：将乙酸(10滴)和10％Pd-C(0.06g)加入到化合物XXVII(0.06g)的1，4-二噁烷-水(5ml，6∶1)溶液中。在氢气中激烈振荡反应混合物20h。经硅藻土床过滤反应混合物并将溶剂蒸除。通过sephadex G-10柱纯化残余物，得到化合物XXVIII。
实施例3
糖模拟物的合成(化合物XXXIII)
化学结构如图3A-3B所示。
中间体XXIX的合成：将叔丁基二甲基氯硅烷(0.6g)加入到化合物XVIII(2g)的吡啶(20ml)溶液中，并在室温下搅拌该溶液16h。蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物XXIX。
中间体XXX的合成：将樟脑磺酸(0.2g)加入到化合物XXIX(1g)的α，α-二甲氧基丙烷(10ml)悬浮液中，并在室温下搅拌该反应混合物16h。加入三乙胺(0.2ml)，然后蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化得到中间体XXX。
中间体XXXI的合成：以与实施例2中所述方法相同的方法，使化合物XXX(0.8g)与化合物XVI(0.8g)反应，得到化合物XXXI。
中间体XXXII的合成：将三乙胺(0.1ml)以及H2SiF6(0.5ml，35％)的乙腈(1ml)溶液加入到化合物XXXI(0.5g)的乙腈(5ml)溶液中。2h后，将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释并用冷的碳酸氢钠饱和溶液和冷水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物XXXII。
化合物XXXIII的合成：将化合物XXXII(0.2g)在60％乙酸水溶液中的溶液在60℃加热1h。蒸除溶剂并将粗产品溶于二噁烷-水(5ml，6∶1)。加入乙酸(10滴)，随后加入10％Pd-C。在氢气中振荡该悬浮液24h，过滤(硅藻土床)，并浓缩至干。通过sephadex G-10柱纯化残余物，得到化合物XXXIII。
实施例4
糖模拟物的合成(化合物XXXVII)
化学结构如图3A-3B所示。
中间体XXXIV的合成：以与实施例2中所述方法相同的方法，用NaH(0.14g)和溴苄(0.4ml)处理XXIX(1g)的DMF溶液，并通过柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物XXXIV。
中间体XXXV的合成：以与实施例3中所述方法相同的方法，用H2SiF6处理XXXIV(1g)，得到化合物XXXV。
中间体XXXVI的合成：以与实施例2中所述方法相同的方法，使中间体XXXV(0.5g)与中间体XVI(0.4g)反应，得到化合物XXXVI。
化合物XXXVII的合成：如实施例2中所述，使中间体XXXVI(0.3g)氢化，然后通过sephadex G-10纯化，得到化合物XXXVII。
实施例5
PA-IL拮抗剂活性的测定
通过在37℃下孵育2h，将PA-IL(Sigma-Aldrich，圣路易斯，MO)涂覆在微量滴定板的孔中(板1)。然后通过加入1％的胎牛血清白蛋白(BSA)将所述孔封闭2h，其中该BSA是在与Stabilcoat(Surmodics，伊甸草原，MN)按照1∶1v/v混和的TBS-Ca(50mM TrisHCl，150mM NaCl，2mM CaCl2 pH 7.4)中稀释的。在第二个低结合的圆底微量滴定板中(板2)，在含1％BSA的TBS-Ca/Stabilcoat中连续稀释受试拮抗剂(60μl/孔)。将与链霉抗生物素蛋白-HRP(KPL实验室，盖瑟斯堡，MD)混和的、预先形成的α-半乳糖-PAA-生物素结合物加入到板2的各个孔中(60μl/孔，2μg/ml)。然后用TBS-Ca洗涤板1，并将100μl/孔由板2转移至板1。在室温下孵育2h后，洗涤板1，然后将100μl的TMB试剂(KPL实验室，盖瑟斯堡，MD)加入到各个孔中。在室温下孵育5分钟后，通过加入100μl/孔的1M H3PO4停止反应，并通过微量滴定板读数器测定在450nm的光的吸光度。
实施例6
PA-IIL拮抗剂活性的测定
通过在37℃下孵育2h，将PA-IIL(Dr.Wimmerova，马萨里克大学，布尔诺，捷克共和国)涂覆在微量滴定板的孔中(板1)。然后通过加入1％的胎牛血清白蛋白(BSA)将所述孔封闭2h，其中该BSA是在与Stabilcoat(Surmodics，伊甸草原，MN)按照1∶1v/v混和的TBS-Ca(50mM TrisHCl，150mM NaCl，2mM CaCl2 pH7.4)中稀释。在第二个低结合的圆底微量滴定板中(板2)，在含1％BSA的TBS-Ca/Stabilcoat中连续稀释受试拮抗剂(60μl/孔)。将与链霉抗生物素蛋白-HRP(KPL实验室，盖瑟斯堡，MD)混和的、预先形成的岩藻糖-PAA-生物素结合物加入到板2的各个孔中(60μl/孔，2μg/ml)。然后用TBS-Ca洗涤板1，并将100μl/孔由板2转移至板1。在室温下孵育2h后，洗涤板1，然后将100μl的TMB试剂(KPL实验室，盖瑟斯堡，MD)加入到各个孔中。在室温下孵育5分钟后，通过加入100μl/孔的1M H3PO4停止反应，并通过微量滴定板读数器测定在450nm的光的吸光度。
实施例7
对PA-I凝集素或PA-II凝集素结合口腔细胞的抑制的测定
通过在面颊内部刮取并收集于2ml PBS中获得口腔细胞样品。在400g下旋转细胞7分钟以产生细胞片状沉淀物。弃去上清液。再悬浮于冷的TBS-Ca(50mM TrisHCl，150mM NaCl，2mM CaCl2，pH 7.4)至细胞浓度为106细胞/ml。取0.1ml等分试样至每个试管中。在试管中加入生物素化的PA-I或PA-II(5μ/孔，1.0mg/ml凝集素)。在试管中加入抑制剂(5μl，按照所需浓度)。在冰上孵育30分钟。通过向每个试管中加入400μl冷的TBS-Ca并在400g下旋转7分钟来洗涤细胞一次。弃去上清液。将细胞再悬浮于100μl冷的TBS-Ca中。加入链霉抗生物素蛋白-FITC(2μl/试管，1mg/ml，KPL实验室，盖瑟斯堡，MD)。在冰上孵育30分钟。通过向每个试管中加入400μl冷的TBS-Ca并在400g下旋转7分钟来洗涤细胞一次。弃去上清液。将细胞再悬浮于500μl冷的TBS-Ca中。在流式细胞仪中分析。
如上所述，应理解，尽管为了示例性说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方案，但可进行各种改变而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (35)

1.化合物或其生理可接受的盐，其具有以下通式：
Figure A20068003632300021
其中：
在所述通式中将两个环分开的-O-是α-1-3键或β-1-3键；
R1＝独立地选自OH、NHAc、6’硫酸化的GlcNAc、6’羧酸化的GlcNAc、GalNAc、通过O糖苷键、C糖苷键或S糖苷键连接的半乳糖、硫代二半乳糖苷、6’硫酸化的半乳糖和6’羧酸化的半乳糖，前提条件是4个R1中的3个R1独立地选自OH和NHAc且一个R1不是OH和NHAc；
R2＝H、岩藻糖、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、甘露糖、环己烷、取代的环己烷、四氢吡喃、取代的四氢吡喃、哌啶、取代的哌啶、多羟基化合物或取代的多羟基化合物；
R3＝(CH2)p、NH2、-CH2-OH、
Figure A20068003632300022
或
Figure A20068003632300023
其中，m、n和q独立地选自0-1，p是1-20，Z是N、O或S，且X是NH-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C14杂芳基、取代的C1-C14杂芳基、非芳基C1-C14杂环或取代的非芳基C1-C14杂环、NHCH2Ph、N(CH2Ph)2、NHSO3Na、NHCO-C6H4-COOH(邻位)、NHCOPh、NHCO-C6H4-Cl(对位)、NHCO-C6H4-OMe(对位)、NHCO-C6H4-NO2(对位)、NHCO-C6H4-Ph(对位)、NHCO-C6H3(OMe)2(间位、对位)、NHCO(2-萘基)、NHCO-C6H4-OCH2Ph(对位)、N(CH2Ph)COPh、NHCOCH2CH2Ph、NHCOCHPh2、NHCOMe、NHCO(环-C6H11)、NHSO2-C6H4-Me(对位)、NHCONHEt、NHCONHPh、NHCOOCH2-C6H4-NO2(对位)、NHCOOCH2(2-萘基)或NHCOOCH2Ph；
R4＝H、NHAc、-O-乳糖、取代的-O-乳糖、-O-氨基乳糖、取代的-O-氨基乳糖、N-乙醇酰基取代的NHAc、聚乙二醇或取代的聚乙二醇；以及
R5＝H、NHAc或N-乙醇酰基取代的NHAc。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1a不是OH和NHAc。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1b不是OH和NHAc。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1c不是OH和NHAc。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1d不是OH和NHAc。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1a、R1b、R1c或R1b是6’硫酸化的GlcNAc或6’羧酸化的GlcNAc。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1a、R1b、R1c或R1b是半乳糖。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1a、R1b、R1c或R1b是6’硫酸化的半乳糖或6’羧酸化的半乳糖。
9.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1a、R1b、R1c或R1b是硫代二半乳糖苷。
10.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中在所述通式中将所述两个环分开的-O-是β-1-3键。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2是岩藻糖。
12.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R3是-CH2-OH。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R3是
Figure A20068003632300041
其中X如权利要求1中的R3所定义。
14.如权利要求13所述的化合物或其盐，其中X是
Figure A20068003632300042
15.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是H。
16.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R4是NHAc。
17.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R5是H。
18.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R5是NHAc。
19.如权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物或其盐，其中所述化合物或其盐与药物可接受的载体或稀释剂组合。
20.结合物，其包含与权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物连接的治疗剂。
21.如权利要求20所述的结合物，其中所述结合物与药物可接受的载体或稀释剂组合。
22.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有以下通式
Figure A20068003632300051
23.如权利要求22所述的化合物或其盐，其中所述化合物或其盐与药物可接受的载体或稀释剂组合。
24.结合物，其包含与权利要求22所述的化合物连接的治疗剂。
25.如权利要求24所述的结合物，其中所述结合物与药物可接受的载体或稀释剂组合。
26.抑制热血动物中假单胞菌细菌感染的方法，其包括：将含有权利要求1所述化合物的化合物对动物给药，所述含有权利要求1所述化合物的化合物的量为有效抑制所述细菌的一种或多种凝集素的量。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述化合物与治疗剂相连接。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述化合物与药物可接受的载体或稀释剂组合。
29.如权利要求26或27所述的方法，其中所述化合物与另一抗菌化合物组合。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述细菌为铜绿假单胞菌。
31.检测假单胞菌细菌的方法，其包括：在使含有权利要求1所述化合物的化合物足以结合如果存在于样品中的细菌或其凝集素产物的条件下，将与所述的含有权利要求1所述化合物的化合物连接的诊断试剂与所述样品接触；以及检测存在于所述样品中的所述试剂，其中所述样品中存在所述试剂表示存在假单胞菌细菌。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述细菌为铜绿假单胞菌。
33.将假单胞菌细菌固定在固相载体上的方法，其包括：在足以结合的条件下，将包含假单胞菌细菌的样品与固定在固相载体上的、包含权利要求1所述化合物的化合物相接触；以及从所述固相载体上分离所述样品。
34.在抑制假单胞菌细菌感染的方法中或在检测假单胞菌细菌的方法中使用的权利要求1至19或22至23任一权利要求所述的化合物或其盐。
35.权利要求1至19或22至23中任一权利要求所述的化合物或其盐在制备用于抑制假单胞菌细菌的药物中的用途。
CN200680036323XA 2005-08-09 2006-08-08 对来自假单胞菌的pa-il凝集素、pa-iil凝集素或其两者的糖模拟物抑制剂 Active CN101291946B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70654605P 2005-08-09 2005-08-09
US60/706,546 2005-08-09
US81019006P 2006-06-01 2006-06-01
US60/810,190 2006-06-01
PCT/US2006/030993 WO2007021721A2 (en) 2005-08-09 2006-08-08 Glycomimetic inhibitors of the pa-il lectin, pa-iil lectin or both the lectins from pseudomonas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101291946A true CN101291946A (zh) 2008-10-22
CN101291946B CN101291946B (zh) 2011-06-29

Family

ID=37600887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200680036323XA Active CN101291946B (zh) 2005-08-09 2006-08-08 对来自假单胞菌的pa-il凝集素、pa-iil凝集素或其两者的糖模拟物抑制剂

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7517980B2 (zh)
EP (1) EP1928892B1 (zh)
JP (2) JP5175190B2 (zh)
CN (1) CN101291946B (zh)
AT (1) ATE528311T1 (zh)
AU (1) AU2006280101B2 (zh)
CA (1) CA2618638C (zh)
DK (1) DK1928892T3 (zh)
ES (1) ES2375979T3 (zh)
WO (1) WO2007021721A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103342725A (zh) * 2013-07-26 2013-10-09 济南卡博唐生物科技有限公司 一种β端基硫代糖苷化合物的分离提纯方法
CN104163869B (zh) * 2013-05-15 2018-03-23 善笙生物科技股份有限公司 重组细菌辨识蛋白及其用途

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007143052A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Glycomimetics, Inc. Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
US8921328B2 (en) 2010-09-14 2014-12-30 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
EP2649085B1 (en) 2010-12-10 2014-08-20 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Glycomimetic compounds as anti-infectious against pathogens lectins
WO2013096926A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use
EP2650289B1 (en) 2012-04-10 2016-07-27 Universität Konstanz Glycomimetics as pseudomonas Aeruginosa lectin inhibitors
ES2668045T3 (es) 2012-12-07 2018-05-16 Glycomimetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos que usan antagonistas de la E-selectina para la movilización de las células hematopoyéticas
KR101492720B1 (ko) * 2013-05-23 2015-02-12 경상대학교산학협력단 2-브로모알칸산을 유효성분으로 포함하는 항생제 조성물
CN105017341B (zh) * 2014-04-22 2018-05-15 华东师范大学 硫酸化岩藻-半乳四糖及其制备方法和应用
SI3227310T1 (sl) 2014-12-03 2019-11-29 Glycomimetics Inc Heterobifunkcionalni inhibitorji e-selektinov in receptorjev kemokina CXCR4
EP3405473A1 (en) 2016-01-22 2018-11-28 GlycoMimetics, Inc. Glycomimetic inhibitors of pa-il and pa-iil lectins
US11291678B2 (en) 2016-03-02 2022-04-05 Glycomimetics, Inc Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin
WO2018031445A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glycomimetics, Inc. Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4
CA3037850A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Glycomimetics, Inc. Highly potent multimeric e-selectin antagonists
CA3054605A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Glycomimetics, Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists
WO2019108750A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Glycomimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
EP3732186A1 (en) 2017-12-29 2020-11-04 GlycoMimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3
AU2019230013A1 (en) 2018-03-05 2020-09-10 Glycomimetics, Inc. Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
EP3902797A1 (en) 2018-12-27 2021-11-03 GlycoMimetics, Inc. Galectin-3 inhibiting c-glycosides

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4471057A (en) * 1981-06-30 1984-09-11 The Wistar Institute Detection of colorectal carcinoma
DK17885D0 (da) * 1985-01-14 1985-01-14 Karlsson Karl Anders Antiviralt middel
US4876199A (en) * 1985-04-04 1989-10-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Hybridomas producing monoclonal antibodies to mono-, di-, and trifucosylated type 2 chain
US4851511A (en) * 1986-01-30 1989-07-25 Fred Hutchinson Cancer Research Center Monoclonal antibody that specifically binds to disialosyl Lea
US4925796A (en) * 1986-03-07 1990-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Method for enhancing glycoprotein stability
DE3787403D1 (de) * 1986-05-09 1993-10-21 Pulverer Gerhard Verwendung von spezifischen Monosacchariden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung von Metastasen maligner Tumore.
US5538724A (en) * 1987-08-11 1996-07-23 The Board Of Trustees For The Leland Stanford Junior Univ. Method of control leukocyte extravasation
US5464778A (en) * 1989-03-08 1995-11-07 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Glycoprotein ligand for P-selectin and methods of use thereof
US6033665A (en) * 1989-09-27 2000-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating leukocyte adhesion to brain endothelial cells
US6001988A (en) 1990-06-11 1999-12-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity nucleic acid ligands to lectins
US6280932B1 (en) * 1990-06-11 2001-08-28 Gilead Sciences, Inc. High affinity nucleic acid ligands to lectins
US5576305A (en) * 1990-06-15 1996-11-19 Cytel Corporation Intercellular adhesion mediators
US5753631A (en) * 1990-06-15 1998-05-19 Cytel Corporation Intercellular adhesion mediators
US6391857B1 (en) * 1990-06-18 2002-05-21 Stanford University Methods and compositions for endothelial binding
US6387884B1 (en) * 1990-06-18 2002-05-14 Stanford University Leukocyte homing modulation
US5211937A (en) * 1990-07-30 1993-05-18 Glycomed Incorporated Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands
US5143712A (en) * 1990-07-30 1992-09-01 Glycomed Incorporated Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands
US5648344A (en) * 1990-07-30 1997-07-15 Glycomed Incorporated Methods of treating inflammation using selection binding compounds
US5789573A (en) * 1990-08-14 1998-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of ICAM-1, E-selectin, and CMV IE1/IE2
WO1992009293A1 (en) * 1990-11-23 1992-06-11 The General Hospital Corporation Inhibition of cell adhesion protein-carbohydrate interactions
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
US6309639B1 (en) * 1991-02-05 2001-10-30 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method for inhibiting an inflammatory response using antibodies to P-selectin glycoprotein ligand
US6124267A (en) * 1991-02-05 2000-09-26 Southpac Trust Internationals, Inc. O-glycan inhibitors of selectin mediated inflammation derived from PSGL-1
US6121233A (en) * 1991-04-19 2000-09-19 John L. Magnani Methods for the inhibition of cancer metastasis mediated by endothelial adhesion molecules
ES2201049T3 (es) * 1991-05-06 2004-03-16 Genentech, Inc. Un ligando de selectina.
US5318890A (en) * 1991-05-06 1994-06-07 The Regents Of The University Of California Assays for inhibitors of leukocyte adhesion
US5580858A (en) 1991-06-10 1996-12-03 Alberta Research Council Immunosuppressive and tolerogenic modified Lewisx compounds
US5646123A (en) * 1991-06-10 1997-07-08 Alberta Research Council Time dependent administration of oligosaccharide glycosides related to blood group determinants having a type I or type II core structure in reducing inflammation in a sensitized mammal arising form exposure to an antigen
US5352670A (en) * 1991-06-10 1994-10-04 Alberta Research Council Methods for the enzymatic synthesis of alpha-sialylated oligosaccharide glycosides
CA2118695A1 (en) * 1991-09-10 1993-03-18 George A. Heavner Peptide inhibitors of inflammation mediated by selectins
US5268364A (en) 1991-12-12 1993-12-07 The Biomembrane Institute Method for inhibiting selectin-dependent adhesion of leukocytes and platelets by O-glycosylation modification
WO1994004568A1 (en) * 1991-12-18 1994-03-03 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of inflammation mediated by selectins
US5591835A (en) * 1992-06-29 1997-01-07 Glycomed Incorporated Substituted lactose derivatives
CA2100412A1 (en) * 1992-07-15 1994-01-16 Yutaka Yamada Glycolipid derivatives
JPH08503694A (ja) * 1992-09-08 1996-04-23 セントコー・インコーポレーテッド ペプチド系の細胞接着阻害物質
US5519008A (en) * 1992-09-10 1996-05-21 Glycomed Incorporated Derivatives of triterpenoid acids as inhibitors of cell-adhesion molecules ELAM-1 (E-selectin) and LECAM-1 (L-selectin)
AU4859793A (en) 1992-09-11 1994-04-12 Regents Of The University Of California, The Sulfated ligands for l-selectins and use of chlorates and or sulfatases for the treatment of inflammation
US5695752A (en) 1992-09-11 1997-12-09 The Regents Of The University Of California Treating inflammation via the administration of specific sulfatase enzymes and/or sulfation inhibitor
US6277975B1 (en) * 1992-10-23 2001-08-21 Genetics Institute, Inc. Fusions of P-selectin ligand protein and polynucleotides encoding same
US5843707A (en) * 1992-10-23 1998-12-01 Genetics Institute, Inc. Nucleic acid encoding a novel P-selectin ligand protein
EP0601417A3 (de) * 1992-12-11 1998-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer, Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
WO1994014836A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selectin binding
AU678429B2 (en) * 1992-12-29 1997-05-29 Genentech Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with IFN-gamma inhibitors
US5412123A (en) * 1993-02-08 1995-05-02 Glycomed Incorporated Anthraquinone and anthracene derivatives as inhibitors of the cell-adhesion molecules of the immune system
EP0687684A4 (en) * 1993-03-04 1998-03-04 Kanto Ishi Pharma Co Ltd COMPOUND ASSOCIATED WITH LEWIS SYSTEM, PROCESS FOR OBTAINING THIS COMPOUND AND ANTI-INFLAMMATORY
US5527890A (en) * 1993-04-16 1996-06-18 Glycomed Incorporated Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof
NZ266972A (en) * 1993-05-14 1997-08-22 Cytel Corp Sialyl lewis analogues, compounds, preparation, and pharmaceutical compositions
US5527785A (en) * 1993-05-14 1996-06-18 The Regents Of The University Of California Selectin receptor modulating compositions
US5854218A (en) 1993-05-14 1998-12-29 Cytel Corporation Sialyl Lex analogues as inhibitors of cellular adhesion
US5811404A (en) * 1993-05-14 1998-09-22 Cytel Corporation Sialyl Lex analogues as inhibitors of cellular adhesion
US5976540A (en) 1993-05-17 1999-11-02 T Cell Sciences, Inc. Compositions comprising complement related proteins and carbohydrates, and methods for producing and using said compositions
WO1994026786A1 (en) * 1993-05-17 1994-11-24 T Cell Sciences, Inc. Compositions comprising complement related proteins and carbohydrates, and methods for producing and using said compositions
US5646248A (en) * 1993-06-08 1997-07-08 La Jolla Cancer Research Foundation E-selection binding soluble lamp-1 polypeptide
US5789385A (en) * 1993-06-16 1998-08-04 Glycomed Incorporated Sialyl Lewisx mimetics containing phenyl backbones
US5837689A (en) 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
US5750508A (en) * 1993-06-16 1998-05-12 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
US5658880A (en) * 1993-06-16 1997-08-19 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
US5679321A (en) * 1993-06-17 1997-10-21 Glycomed Incorporated Sialic acid/fucose based medicaments
DK76193D0 (da) * 1993-06-25 1993-06-25 Astra Ab Kulhydratderivater
US5559103A (en) * 1993-07-21 1996-09-24 Cytel Corporation Bivalent sialyl X saccharides
US5508387A (en) * 1993-08-04 1996-04-16 Glycomed Incorporated Selectin binding glycopeptides
WO1995005830A1 (en) * 1993-08-20 1995-03-02 The Regents Of The University Of California Polyanion anti-inflammatory agents
US5464815A (en) * 1993-09-08 1995-11-07 Genentech, Inc. Inhibition of heparin-binding
WO1995010296A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Glycomed Incorporated A library of glyco-peptides useful for identification of cell adhesion inhibitors
US5783693A (en) 1993-11-19 1998-07-21 The Regents Of The University Of California Methods for synthesizing sulfated disaccharide inhibitors of selectins
WO1995014787A1 (en) * 1993-11-22 1995-06-01 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selecting binding
US5663151A (en) * 1994-03-04 1997-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Sulfated α-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors
EP0671409A3 (de) 1994-03-11 1996-06-12 Hoechst Ag Malonsäurederivate mit antiadhäsiven Eigenschaften.
DE4408248A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Hoechst Ag Physiologisch verträgliche und physiologisch abbaubare Kohlenhydrat-Mimetika, ein Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
HUT77345A (hu) * 1994-04-29 1998-03-30 Texas Biotechnology Corporation E-szelektin, P-szelektin vagy L-szelektin szialil-Lewis x-hez vagy szialil-Lewis a-hoz kapcsolódását gátló mannopiranoziloxi-bifenil származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5486536A (en) * 1994-08-15 1996-01-23 The Regents Of The University Of Michigan Sulfatides as anti-inflammatory compounds
JPH0899989A (ja) 1994-09-30 1996-04-16 Akira Hasegawa 新規糖脂質誘導体およびその製造用中間体
DE4436164A1 (de) * 1994-10-10 1996-04-11 Hoechst Ag Neue Kohlenhydratkonjugate als Inhibitoren der Zelladhäsion
US5686426A (en) * 1994-11-17 1997-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Dicarboxymethylated glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors
US6492332B1 (en) 1995-12-12 2002-12-10 Omeros Corporation Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation
US5639734A (en) * 1994-12-20 1997-06-17 Esko; Jeffrey D. Disaccharide inflammation inhibitors and uses thereof
US20020040008A1 (en) * 1995-01-24 2002-04-04 Wagner Denisa D. Method for treating and preventing atherosclerosis
US5736533A (en) 1995-06-07 1998-04-07 Neose Technologies, Inc. Bacterial inhibition with an oligosaccharide compound
GB9515098D0 (en) * 1995-07-21 1995-09-20 Bp Chem Int Ltd Catalyst compositions
US5876715A (en) * 1995-08-17 1999-03-02 The Biomembrane Institute Antibodies that bind novel carbohydrate ligands (myelorollins) that cause E-selectin dependent cell rolling, and uses thereof
DE19532902A1 (de) * 1995-09-06 1997-03-13 Hoechst Ag Neuartige Glycomimetika als Selektin-Antagonisten und daraus hergestellte entzündungshemmend wirkende Arzneimittel
DE19537334A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Hoechst Ag Antiadhäsive Piperidin- und Pyrrolidin-Carbonsäuren
US5919769A (en) * 1995-10-26 1999-07-06 Kanebo, Ltd Fucose derivatives, drugs containing the same as active ingredient, and intermediates for producing the same
US5747463A (en) * 1995-11-13 1998-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Malonate derivatives of glycolipids as cell adhesion inhibitors
DE19602355A1 (de) * 1996-01-24 1997-07-31 Hoechst Ag Mehrfach fucosylierte Dicarbonsäuren mit antiadhäsiven Eigenschaften
WO1997028173A1 (en) * 1996-01-30 1997-08-07 Novartis Ag SIALYL-LEWISa AND SIALYL-LEWISx EPITOPE ANALOGUES
US6187754B1 (en) * 1996-01-30 2001-02-13 Glycotech Corp. Sialyl-Lewisa and sialyl-Lewisx epitode analogues
US5710023A (en) * 1996-03-01 1998-01-20 Genetics Institute, Inc. IL-13 cytokine receptor chain
WO1997031625A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 The Regents Of The University Of California Inhibition of selectin binding
US5654412A (en) * 1996-05-29 1997-08-05 Glycomed Incorporated Processes for the synthesis of sialyl Lewisx compounds
CA2197058A1 (en) 1996-06-05 1997-12-06 Avery B. Nathens Anti-inflammatory agent
US5919768A (en) * 1996-06-26 1999-07-06 Texas Biotechnology Corporation Di- and trivalent small molecule selectin inhibitors
US5830871A (en) 1996-10-28 1998-11-03 The Scripps Research Institute Inhibitors of E-, P- and L-selectin binding
GB9618520D0 (en) * 1996-09-05 1996-10-16 Chiroscience Ltd Compounds and their therapeutic use
US6110897A (en) * 1996-10-10 2000-08-29 Glycorex Ab Antiinflammatory cell adhesion inhibitors
US6235309B1 (en) * 1997-02-28 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Inhibition of cell-cell binding by lipid assemblies
US6120751A (en) * 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
SE9701127D0 (sv) * 1997-03-26 1997-03-26 Karolinska Innovations Ab Antigenic fusionprotein carrying GALal, 3GAL epitopes
US5916910A (en) * 1997-06-04 1999-06-29 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore
US6193973B1 (en) * 1997-08-22 2001-02-27 B. David Tuttle Dietary supplement for boosting energy and increasing muscular strength
US5948628A (en) * 1997-09-05 1999-09-07 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Methods of screening for compounds which mimic galectin-1
WO1999043353A2 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-selectin and immunosuppressant therapy
US6265192B1 (en) 1998-03-20 2001-07-24 The Regents Of The University Of California Glycosly sulfortransferase-3
US6365365B1 (en) 1998-03-20 2002-04-02 The Regents Of The University Of California Method of determining whether an agent modulates glycosyl sulfotransferase-3
US6037333A (en) * 1998-05-07 2000-03-14 Trustees Of Tufts College Microbe-inhibiting compositions
DE69934890D1 (de) * 1998-06-16 2007-03-08 Univ Oklahoma Glykosulfopeptide und verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US6503885B1 (en) * 1998-09-21 2003-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethylgalactose derivatives
RU2227752C2 (ru) 1998-11-12 2004-04-27 Новолитикс Инк. Способы перекрытия кровотока и композиции для их реализации
CA2408883A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 The Center For Blood Research, Inc. Methods for diagnosing and treating hemostatic disorders by modulating p-selectin activity
US20020132220A1 (en) * 2000-12-27 2002-09-19 Berens Kurt L. Use of selectin antagonists in organ preservation solutions
US7087212B2 (en) * 2001-08-17 2006-08-08 Mallinckrodt, Inc Multicomponent assemblies having enhanced binding properties for diagnosis and therapy
JP2006515306A (ja) * 2002-12-20 2006-05-25 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌感染の処置のためのオリゴ糖およびその結合体
US20070066232A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-22 Black Peter J Pilot grouping and route protocols in multi-carrier communication systems

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104163869B (zh) * 2013-05-15 2018-03-23 善笙生物科技股份有限公司 重组细菌辨识蛋白及其用途
CN103342725A (zh) * 2013-07-26 2013-10-09 济南卡博唐生物科技有限公司 一种β端基硫代糖苷化合物的分离提纯方法
CN103342725B (zh) * 2013-07-26 2016-09-14 济南尚博生物科技有限公司 一种β端基硫代糖苷化合物的分离提纯方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009504660A (ja) 2009-02-05
JP5175190B2 (ja) 2013-04-03
US7517980B2 (en) 2009-04-14
CN101291946B (zh) 2011-06-29
US8258290B2 (en) 2012-09-04
WO2007021721A2 (en) 2007-02-22
ES2375979T3 (es) 2012-03-07
EP1928892B1 (en) 2011-10-12
US20070037775A1 (en) 2007-02-15
ATE528311T1 (de) 2011-10-15
US20100041626A1 (en) 2010-02-18
CA2618638A1 (en) 2007-02-22
CA2618638C (en) 2014-03-11
US20120329755A1 (en) 2012-12-27
DK1928892T3 (da) 2012-01-30
JP2013049718A (ja) 2013-03-14
WO2007021721A3 (en) 2007-04-26
EP1928892A2 (en) 2008-06-11
AU2006280101A1 (en) 2007-02-22
AU2006280101B2 (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101291946B (zh) 对来自假单胞菌的pa-il凝集素、pa-iil凝集素或其两者的糖模拟物抑制剂
CN101287741B (zh) 异型双功能全选择素抑制剂
AU2003249641B2 (en) Compounds and methods for inhibiting selectin-mediated function
CN102088983B (zh) 利用选择的糖模拟化合物的血液癌症的治疗
EP3116887B1 (en) Carbohydrate ligands that bind to igm antibodies against myelin-associated glycoprotein
US20090176717A1 (en) Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
US20090175792A1 (en) Glycomimetic inhibitors of siglec-8
US20040219158A1 (en) Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria
JP2006515306A (ja) Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌感染の処置のためのオリゴ糖およびその結合体
CN101535327A (zh) 抗凝血化合物
JPH09509931A (ja) 胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を治療及び阻止する方法
US11045485B2 (en) Glycomimetic inhibitors of PA-IL and PA-IIL lectins
US20080227751A1 (en) Method and agent for the prevention, inhibition and treatment of sepsis
CN104672207A (zh) 一种硝基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant