CN101361015A - 共焦成像的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于以快速的扫描速率来获取一个样本的高分辨率图像的成像方法和装置。一个具有大于其垂直维度的一个水平维度的探测器阵列可以与被设置为将一个样本的一个部分的一个矩形图像定向在该矩形探测器阵列上的成像光学部件一起使用。一个扫描装置可以被配置为用来在一个扫描轴线维度上扫描该样本，其中用于该矩形探测器阵列的垂直维度与该图像的两个矩形维度中较短的一个是处在扫描轴线维度上，并且其中用于该矩形探测器阵列的垂直维度是足够地短以便在一个单一的轴线上实现共焦。

Description

共焦成像的方法和装置
技术领域
本发明总体上涉及光学成像领域。确切地说，本发明涉及用于检测微阵列的成像系统。
背景技术
光学显微镜提供用于以亚微米级分辨率来研究样本的一种有力的工具。例如，在生物与医学中，使用一些合适的分子标签如一些荧光标签以及一些荧光免疫检验标签来标记单个的分子，并且用光学显微镜来检测来自这些标签的独特信号以确定它们的存在。亚微米级分辨率的检测不仅允许确定被标记分子的存在，还允许确定它们在细胞或者组织之中的或者在其周围的位置。
光学显微检测系统的两个相互矛盾的目标涉及到提供高速的成像与高分辨率的成像。典型地，光学显微镜的分辨率与成像速度成反比。因此，通常实现更高的分辨率要以更低的检测速率为代价。协调上述矛盾的一种技术是根据观测样本的细节或者其他实验条件来选择性地选定系统的分辨率。因此，人们在样本中搜索所感兴趣的区域时可以使用较低的分辨率来实现较高的速度而随后一旦找到所感兴趣的位置，就能够以较高的分辨率来成像，尽管是以增加图像采集时间为代价。
显微镜在三个维度上研究样本的能力已经有了一些显著的提高。共焦显微镜的出现以及通过相关技术所获得的一些改进，允许以高分辨率来检测三维空间中的一个离散点，同时排除来自该点周围空间的一些不需要的信号。可以进行扫描共焦显微术来有效地从样本中取出检测点并且采集来自各个点的信号以重建该样本的精确三维图像。
为光学显微镜开发的技术已经应用到了其他的一些图像检测领域。例如，该技术已经用于获取包含成千上万个附着在一个基片表面的分子探头微阵列的图像。对所感兴趣的生物样本曝光之后对该微阵列的表面成像允许同时评估成千上万个目标分子，从而提供大量关于该样本的信息。例如，微阵列可以用来确定在一些特定条件下表达的基因的数量和类型，它可以进而提供对该条件的生物响应的整体的看法。而且，可以使用微阵列来评估个体的基因组成之间的相似性与差异性以便可以确定一些具体特征的遗传基础。关于个体的基因表达反应和基因组成的信息可以用于诊断和预测目的，例如，确定对某种特定疾病的易感性或者对某种特定药物的反映。
尽管微阵列检测已经从光学显微方法的进展受益，但关于微阵列成像有许多领域还没有充分地涉足。特别是，旨在提高光学显微方法的图像分辨率与采集效率的那些进展已经通过改进三维共焦检测与改变放大倍率级别而实现。但是，阵列检测典型地仅仅在二维上并且以一个固定的放大倍率水平来进行。另外，高分辨率光学显微方法方面的许多进展偏重分辨率的提高而不是扫描速度。这些进展对于一个或者几个生物细胞级别的小样本的成像是有利的，但是，这些进展未必有助于对实质上更大样本如微阵列的高分辨率扫描。
因此，对于允许以高分辨率与高速度来对微阵列以及其他二维的基片进行成像的扫描装置与方法存在一种需要。本发明满足了这一需要并且还提供了其他优点。
发明内容
对于微阵列成像与分析，本发明提供一种新颖的方法来满足这些需求。该技术可以广范的微阵列技术一起使用，包括由微珠粒、照相平版术、印刷技术、电化学技术等等制成的一些阵列。该技术依靠微阵列的共焦线扫描来对基片上的一些单独的点成像。扫描线可以包括一个以上光波长，例如来自激光器的组合波长的激励所产生的一个反向光束(retrobeam)中用于读取不同颜色的一对互补波长，它们共焦地指向该微阵列上顺续的位点线。共焦线扫描的使用大大提高了微阵列的成像速度，同时显著地降低了作为该阵列上相邻位点的不需要的激励的结果而产生的串扰的潜在可能性。
本发明提供一种成像装置。该成像装置可以包括(a)一个辐射源，该辐射源被设置为将激发辐射发送到一个样本区域的至少一个部分上；(b)一个矩形探测器阵列；(c)成像光学部件，该成像光学部件被设置为将该部分的一个矩形图像定向到该矩形探测器阵列上；和(d)一个扫描装置，该扫描装置被配置为在一个扫描轴线的方向上扫描该样本区域，由此改变在该矩形探测器阵列上形成一个矩形图像的该样本区域的部分，其中该矩形探测器阵列的两个矩形维度(dimension)中较短的一个以及该图像的两个矩形维度中较短的一个是处在该扫描轴线的维度上，并且其中该矩形探测器阵列的两个矩形维度中较短的一个是足够的短以便在该矩形探测器阵列的一根单一的轴线上实现共焦，其中该单一的轴线是对于该矩形探测器阵列而言两个矩形维度中较短的一个。
本发明进一步提供一种获取样本图像的方法。该方法可以包括步骤：(a)用激发辐射来接触一个样本的至少一个第一部分，其条件是辐射是从该第一部分发出；(b)定向从该第一部分发出的辐射以便在一个矩形探测器阵列上形成该第一部分的一个矩形图像；和(c)在一条扫描轴线的维度上扫描该样本区域，从而重复该步骤(a)和(b)以便在该矩形探测器阵列上形成该样本的一个第二部分的一个矩形图像，其中对于该矩形探测器阵列而言的两个矩形维度中较短的一个以及对于该图像而言的两个矩形维度中较短的一个是处在该扫描轴线的方向上，并且其中对于该矩形探测器阵列而言的两个矩形维度中较短的一个是足够短以便在该矩形探测器阵列的一条单一的轴线上实现共焦，其中该单一的轴线对于该矩形探测器阵列而言是两个矩形维度中较短的一个。
本发明还提供了配置一个扫描仪以便在一条单一的轴线上实现共焦的一种方法。该方法可以包括步骤：(a)提供一个装置，它具有：(i)一个辐射源，该辐射源被设置为将激发辐射发送到一个样本区域的至少一个部分；(ii)一个矩形探测器阵列；(iii)成像光学部件，该成像光学部件被设置为将该部分的一个矩形图像定向到该矩形探测器阵列上；和(iv)一个扫描装置，该扫描装置被配置为在一个扫描轴线的方向上扫描该样本区域，由此改变在该矩形探测器阵列上形成一个矩形图像的该样本区域的部分，其中对于该矩形探测器阵列而言的两个矩形维度中较短的一个以及该图像的两个矩形维度中较短的一个是处在该扫描轴线的方向上；和(b)定位该矩形探测器阵列或者该成像光学部件以便将该矩形探测器阵列的两个矩形维度中较短的一个限制得足够短以便在该矩形探测器阵列的一根单一的轴线上实现共焦，其中该单一的轴线对于该矩形探测器阵列而言是两个矩形维度中较短的一个。
本方法可以使用以下进一步详细说明的装置来实施。然而，应理解以下关于具体的装置所示范的方法步骤还可以使用替代装置来实现。
根据本发明的一些特定方面，用于对一个生物微阵列成像的一种方法包括从多个对应的激光器产生多个辐射束。然后这些辐射束被转换成辐射线，这些线的宽度大于高度。然后这些辐射线被组合到一根单一的辐射线中。然后使用该单一的组合辐射线照射一个微阵列的一部分。由该部分的照射所产生的来自该微阵列的辐射被共焦地返回到一个探测器，如一个探测器阵列。然后该微阵列的该部分中的多个离散位点根据由该探测器所接收的辐射来成像。在一个替代实施方案中，这两条辐射线可以被组合为使两条线几乎在同一条线上并且该微阵列的该部分用这些几乎共线的辐射线来照射。这两条线典型地以相当于各线宽度的一个距离分开以便使得通道之间的串扰最小化。在一些具体的实施方案中，该微阵列的部分中的这些离散位点可以根据由各用于这两根几乎共线的辐射线之一的两个探测器所接收的辐射来成像。
本发明可以利用不同光学装置来产生辐射线，并且用于共焦地照射该微阵列，例如，一个线形发生器光学元件可以用于将来自各个激光器的一个辐射束转换为一条线。示例性线形发生器光学部件包括，但不限于，一个非球面透镜，如一个鲍威尔透镜、一个圆柱形透镜或者一个衍射元件。然后可以提供光学部件用于将线段聚焦在该微阵列的该部分上，并且将由该微阵列上的位点的荧光所发生的辐射返回到该探测器。
在一个替代实施方案中，来自多个单独的激光器的辐射线可以首先被组合，然后将组合束转换成一条单个的辐射线。这一单个的辐射线，如以前，然后可以共焦地对该微阵列的一个部分定向。如上所述，该组合束可以配置为形成一条单个的辐射线或者可以配置为这两条线几乎共线并且该微阵列的一个部分由这些几乎共线的辐射线来照射。
在不同的实施方案中，为了成像的目的该微阵列可以在所希望的方向上缓慢地推进来依次地照射该微阵列上的多个位点。这些线段自身可以是连续的或者，在特定的实施方案中，是不连续，但沿着该微阵列的线段同时照射多个位点。
附图说明
参照附图阅读以下详细说明，本发明的这些以及其他的一些特征、方面、以及优势将变得更好理解，贯穿这些附图中的相同的符号代表相同的部件，其中：
图1是根据本技术的多个方面用于对一个微阵列进行共焦线扫描的一个微阵列扫描系统的一个示意性的概貌；
图2是一个微阵列的一部分的示意性的透视图，展示了一种示例性方式，其中一条辐射线朝着该微阵列的多个区域(一些待成像的位点定位于其中)定向；
图3是一个微阵列的一部分的更详细的示意性图示，它由一条共焦辐射线来照亮以便根据本技术来对该微阵列上的这些位点成像；
图4是朝着一个微阵列的一个表面定向的一条组合辐射线的一个示意性的透视图，以根据本发明的技术的多个方面来共焦地照射该阵列的这些位点并且将辐射共焦地返回到一个探测器；
图5是展示用于根据本发明的技术来类似地照射一个微阵列的多个位点的沿着一条线分布的一连串共焦定向的辐射束的一个类似的示意性透视图；
图6是为了一个微阵列的共焦线扫描而将一个激光器的输出转换成一条辐射线的一种技术的一个示意性侧视图；
图7是一个类似的顶视图，用于在本共焦线扫描技术中从一个激光器的输出到一条辐射线的转换；
图8是由图6和7的安排所产生的一条辐射线的强度分布的一个图形表示；
图9是根据本发明为了共焦线扫描而将一个激光器的输出转换为一条辐射线而使用的一个模块化安排的一个第一示例性构造的示意性图示；
图10是根据本发明的一个激光器输出到一条辐射线的转换的一个替代安排；
图11是根据本发明将激光器输出转换为一条辐射线的一个进一步的替代安排；
图12仍然是用于转换激光器输出来对齐一个辐射的再一个替代构造；
图13是适合于根据本发明使用的一个示例性线发生器模块的一个剖面图；
图14是包括两个激光束的一个扫描系统的一个示意性概要图，其输出被组合用于一个微阵列的共焦线扫描；
图15是用于一个微阵列的多波长共焦线扫描的一个替代安排的示意性概要图；
图16是对一个微阵列进行多波长共焦线扫描的一个当前考虑的实施方式的一个光学—机械的示意性表示；
图17是一个生物微阵列上的一系列单独位点的示意图，展示了本发明的共焦线扫描如何通过降低潜在串扰来提高精确度，尤其是在该微阵列上相对于图像中使用的辐射线的这些位点特定类型的布局；
图18至21是可适合本发明使用的一些示例性辐射线发生器的示意图；
图22和23是可适合本发明使用一个荧光成像系统中的一些线发生器的示意图；
图24(a)-(c)是示出根据本发明的多个特定方面的一个激光光斑在一个线扫描摄相机的投射和装仓(binning)以及TDI实施方式的示图；
图25是一个图像扫描系统的示意图，该系统被配置为根据本发明的多个方面来进行多谱荧光成像；
图26是与图25所示的系统一起使用的一个示例性线扫描成像传感器的方框图；
图27是一个进一步的图像扫描系统的一个示意图，该系统被配置为进行多谱荧光成像；
图28是与图27所示的系统一起使用的一个示例性线扫描成像传感器的方框图；
图29是本发明使用的一个示例性线扫描成像探测器的方框图；和
图30(a)-(b)是本发明使用的其他一些示例性线扫描成像探测器的方框图。
具体实施方式
本发明提供在保持高的分辨率与图像质量的同时具有快速的扫描时间的一种图像扫描系统与结构。这些以及其他优点产生于配置一个探测器阵列以便通过限制该探测器阵列的扫描轴线维度来在扫描轴线上实现共焦。如以下进一步的详细说明，本发明的一种装置可以被配置为仅仅在在一个探测器阵列的一个单一的轴线上实现共焦，这样共焦仅发生该维度上。
该探测器阵列可以具有多个矩形维度，这样该探测器较短的维度处于该扫描轴线维度上。成像光学装置可以被放置为将一个样本区域的矩形图像定向到该探测器阵列上，这样该图像较短的维度也处在该扫描轴线的维度上。以这一方式，该探测器阵列形成一个虚拟狭缝。相比于放置在一个探测器前面的一个典型狭缝的使用而言一个虚拟狭缝的配置提供了许多优点。例如，与其中探测器阵列具有标准维度并与一个狭缝一起使用的构造相比，将一个探测器阵列配置为一个虚拟狭缝降低了无用阵列元件的数量。无用元件数量的降低提高了数据采集的效率并且减小了图像处理时间。而且，使用一个虚拟狭缝允许该探测器与狭缝都处在投射透镜的焦平面上，消除了各位置上的聚焦折中或者对狭缝与探测器之间一个中继透镜的需要。
当使用于将一条辐射线定向到一个样本而进一步配置的一个成像装置中时，被配置为具有一个虚拟狭缝的探测器阵列是特别有用的。该辐射线可以具有多个矩形维度，其中较短的维度是足够短以便在对应于该探测器阵列的较短维度的一条单一的轴线上实现共焦。因此，可以为了激发、探测或者为了这两者实现共焦。可以配置一种仪器来限制该共焦轴线上的激发误差，这样所有的激发辐射主要地都包括在与该装置的分辨率相当的一个光斑之中。
包括形成一个虚拟狭缝的一个探测器阵列的一种装置可以被配置为用于以高分辨率(例如，几个微米到亚微米的范围之内)获取该样本的一个图像。在一些具体的实施方案中，能够以0.2与10微米之间的瑞利分辨率来获取一个图像。而且，该矩形探测器阵列的两个矩形维度中较短的一个与该成像光学部件的瑞利分辨率和该成像光学部件的放大倍率的乘积的比率可以用来确定为在一个单一的轴线上实现共焦的该虚拟狭缝的大小与维度。如果希望的话，可以选择一条辐射线的两个矩形维度中较短的一个与该成像光学部件的瑞利分辨率的比率来在一条单一的轴线上实现共焦。
相应地，本发明的一个成像装置可以配置为在垂直于该扫描轴线的线段长度上具有与系统的分辨率相匹配的分辨率。例如在一个CCD装置中，沿着一条长度为2mm的辐射线(水平轴线)可以使用4000个CCD元素在一个样本上产生0.5μm的像素分辨率。在垂直于该辐射线(垂直轴线)的维度上CCD元件个数“n”可以选定为基本上采集所有发射出的辐射而同时降低所采集的不需要的背景辐射的量。
本发明的一种成像装置可以进一步配置为使该垂直轴线上的所有像素元素都被收集到一个公共的“仓(bin)”中并且作为一个单一的值来读出。与一种典型的时间延迟积分(TDI)的设计相比，该装仓(binning)法的优点在于读出速率可以降低一个因数“n”、该系统在一条轴线上具有共焦、并且可以减小读出与y-工作台运动的同步定时的公差。应理解可以通过限制垂直维度像素的个数来将一个TDI的设计配置为具有一个虚拟狭缝。相对于n＝1的系统设计而言的另一个优势在于可以提高系统的采集效率以及可以降低对小的光学对准漂移的灵敏度。
现在转到附图，并且首先参照图1，一个成像系统10被示意性地展示为包括一个扫描仪12，其中为了成像的目的可插入一个样本或者微阵列14。如以下更全面的说明，该微阵列14包括一个基片或者支持件，其上形成了一个位点阵列。每个位点包括一个附着的分子片段，如一个基因或者基因片段，其上可以已经附着了来自一个特定样本的一个分子，在DNA或者RNA探头的情况下可以是一个互补分子。在本实施事例中，可以在该微阵列上的多个部分或者片断中成行地或者以网格的样式提供上千个这样的位点。该微阵列本身可以由各种技术来形成，包括，如在本实施方案中，微珠粒技术。可以根据本技术来成像的其他微阵列可以包括由照相平版术、和已知的或本技术领域所开发的其他工艺所形成的微阵列。
扫描仪12将包括以下更加详细说明的用于该微阵列14上这些位点的共焦线扫描的光学部件。在所示实施方案中，该扫描仪是一个桌面装置，具有该微阵列或者多个微阵列可以放置在其中的一个样本托盘16。可以配置该托盘来将该微阵列14推进到一个扫描位置之中，并且随后缓慢地移动该微阵列以便，如以下所述，照射该微阵列上的多个连续的线段，并且返回由多个单独位点的荧光所产生的辐射或者反向光束。也如以下所述，为了成像和分析这些位点，这些反向光束被聚焦到一个探测器之上。在一些具体的实施方案中，多个反向光束可以聚焦到多个不同的探测器。例如，如以下的进一步详细阐述，一个第一波长的反向光束可以聚焦到一个第一探测器上而一个第二波长的反向光束可以聚焦到一个第二探测器上。
从一个控制器或者工作站18产生一些用于操作该扫描仪12的控制信号。该工作站18还包括用于从该扫描仪12接收这些成像信号的软件。工作站18的该成像软件通常将会在一个通用的或者专用的计算机中实施，它还控制并且接收来自多个接口器件22的信号，它们典型地包括一个监视器24和多个输入装置26。可在工作站18中运行的成像软件将优选地提供用于装载并初始化该扫描仪的一个直观的界面，用于在多个微阵列上进行扫描，并且用于存储数据。在扫描过程中，该系统10为在此可以称作红色和绿色通道的用于对该微阵列成像的辐射的不同波长创建多个单独的文件。它们可以在一个统一的文件中提供。数据以及多个有关的图像然后能够以一个方便的格式来存储，如一个常规的TIFF格式，或者任何其他合适的图像数据格式或者协议。该工作站18可以连接到其他网络部件上，包括下游处理和用于更高级别的专用软件以及数据分析，例如通过图1中总体地由参考号28来指明的一个网络。
如上所述，该微阵列14将包括安排在一个基片的多个部分或者区域中的多个位点，例如，如图2中总体显示的。如图2所示，该微阵列14可以包括一个支持件或者基片30，它可以是一个玻璃、一个塑料、一个半导体、或者任何其他方便的支持件如本文中别处所说明的那些器件。在这一支持件30上，配备有一个或者多个样本区32，在其中形成多个单独的位点，典型地各配备有一个对应的探头分子。在本发明中，为了成像的目的由一条辐射线(总体地由图2中的参考号34标明)对该样本区32进行扫描。由共焦地沿着该线段34指向的激发辐射来形成该辐射线以便同时照射多个位点，如总体上由图2中的多个箭头36所标明。已束缚了多个对象分子(例如基因片段)的这些单独的位点从而由于一个靶标与该位点的一种相互作用的染色指示的存在而导致发出荧光，返回图2中的多个线段38所标明的辐射。如以下所述，这一返回的辐射，或者反向光束，将共焦地朝着一个成像探测器而定向，在此将产生一个该线段的用于进一步处理与分析的图像。为了允许连续地对这些位点成像，然后，该整个微阵列可以缓慢地位移，如总体由参考号40所标明。当该微阵列被位移时，该线条34(沿着它的这些位点被照射)将总体地沿着该微阵列上的多个连续的平行位置而前进。
根据这一共焦线扫描所成像的一个微阵列的一个示例性部分在图3中示出。再一次，参考号14指明该微阵列，而参考号32指明设置了多个单独位点多个样本区域之一。在所示实施方案中，这些位点在一个总体的六角形的图案中提供。由线段34进行的扫描向前推进经过多个位点42的多个顺续的行44。如以下更详细的说明，尽管本共焦线扫描法可以通过该微阵列上多个位点的不同布局或者网格图形来使用，就其提供一个降低的由于多个位点或者多个位点边缘之间的放置与间隔而造成的串扰的可能性而言一个六角形图案是特别有用的。由于这一串扰的降低，该六角形封装，总体地由图3中的参考号46标记，被认为提供了一个优化的精确度，而通过这些位点密度的一种较好的封装而得到平衡。
如以下所述，并且也如图3所示，当该微阵列14如参考号40所示而推进时，该共焦辐射线34照射沿着该线段定位的多个位点。该线段在图3所示的一个水平方向上的宽度大于其高度。因而，该线段可以照射一个位点线或者位点行中多个相邻位点而不照射相邻行上的位点。然而，在本实施方案中，该辐射线34足够的细，在这些位点的水平上，或者具有图3所示的安排中的一个足够的垂直高度以便允许其照亮小于这些位点所占据的整个面积的(区域)。在一个当前考虑的实施方案中，该辐射线34，例如，长度为(水平维度)2mm而高度(垂直维度)小于3mm。从而，以上提到的为了成像而提供的软件可以采用多种技术，如时间延迟成像，其中来自以下所述探测器的读数随着该样本的运动而转移以便提供每行或者每个线段中这些单独位点的更精确的表示。
为了说明的目的，本发明的许多方面已经关于移动微阵列经过一条辐射线而进行示范。将应理解也可以使用在移动该微阵列之余另外地或者替代地移动该辐射线的实施方案。因此，线扫描可以通过一条辐射线和/或微阵列相对于彼此的相对位移来进行。由该辐射线所激发的该样本的一部分可以在该探测器阵列(以下所述)上形成一个矩形的图像。
图4是对该微阵列14成像的本共焦线扫描法的一个进一步的示意性表述。如上所述，随着该支持件30如参考号40所指示缓慢地移动，对该微阵列沿着一个线段34进行辐射。如图4所示，该线段34由来自一个辐射源48的辐射形成，它朝着定向光学元件50而定向并且从此指向聚焦光学元件52。如以下更加全面的说明，该辐射源48将会是具有线性横截面的一个光束或者是包括用于根据所使用的染料以来自样本的对应的不同波长来产生荧光的多个光波长的一条辐射线。然后该聚焦光学元件52会共焦地将该辐射线朝着该基片30而定向以便沿着线段34照射以上说明的这些位点。应该注意的是这些位点可以提供在该基片30的表面上或者略低于该表面(例如，在一个保护膜和保护层的下面)。该沿着线段34的共焦照射将会以在该微阵列中找到这些位点的任意水平来将该辐射基本上朝着它们自身聚焦。
在本实施方案中，该激发路径54与用于从该样本返回的由染料的与附着在这些单独的微阵列位点处的探头上的分子关联的荧光所产生的辐射的一个返回束路径56共平面。该返回的辐射再次由聚焦光学元件58来聚焦以便它入射到一个探测器60上来创建图像信号，这些信号用于重建该微阵列的、以及该微阵列上多个单独位点的一幅图像。在以下将更详细地说明用于创建该辐射束、定向该光束到该微阵列、以及用于探测返回辐射的多个具体的实施方案。
应该注意，总体上如图5所示，根据本发明，用于对这些位点同时成像的该辐射线可以是一个连续的或者间断的线段。图5示意性地表示由多个共焦定向的光束组成的一根间断的线段，但它仍然沿着一个行34照射多个点。在图5所示的实施方案中，多个间断地光束62是从多个分开但是相邻的辐射源40产生。如之前，这些光束共焦地朝着该微阵列定向并且沿着该微阵列在一根线段34上照射多个相邻的点64。正如以上所说明的用连续的共焦线扫描，该微阵列典型地将会如箭头40所示来缓慢地推进以便沿着该微阵列照射多个顺续的线段，并且从而照射多个位点的行或线。
典型地，本发明用于同时激发并检测一根线段。在某些实施方案中，可以使用线共焦的点扫描以便该光学系统通过一个物镜扫描该激发光束来透过一个样本指向一个激发点或者激发斑。检测系统将来自该被激发的点的发射物在该探测器上成像而无需对反向光束“解扫描(descanning)”。发生这一点是因为该返回束被物镜收集并且在返回经过该扫描装置之前从该激发光束的光路分离出。因此取决于该物镜上该初始激发斑的视场角，该返回束将在不同的点上出现在该探测器上。在该探测器上，因为该激发点是跨过该样本而被扫描的，该激发点的图像将以一根线段的形状出现。例如，倘若该扫描装置因为某种原因而不能接受来自样本的返回束时，这一结构是有用的。能以高速进行扫描但是能运用衍射现象来造成扫描的全息和声光扫描装置就是这样的例子。因此这些扫描特性是波长的一个函数。荧光中的返回束的波长不同于该激发束。
图6和7展示了根据当前考虑的一个实施方案用于对一个微阵列进行共焦线扫描的一个输入激光束的一种示例性的线性化。图6所表示的可以看作是该输入光束的转换或者线性化的一个正视图，而图7可以看作展示了一个顶视图，尽管可理解地这些维度是能够互换的，取决于该线段与待扫描的微阵列的朝方向，如以下所述。如图6所示，来自一个激光器(未示出)的一个输入光束66典型地会采取一个圆形的高斯光束66的形式。一个非球面透镜68，如一个鲍威尔透镜将该输入光束转换为朝着一个物镜72定向的一条辐射线70。如图7的顶视图所示，该非球面透镜68有效地产生了一个总体上扁平的辐射线，它被该物镜72进一步转换为一个共焦的集中光束74。
如图8所示，图6和7所示的安排生成了一个线性辐射区域，它可以用来同时照射该微阵列上的多个位点。图8是沿着由参照图6和7所说明的一个非球面透镜所产生的一条辐射线的模拟照度的图形表示。该光束的相对照度由垂直轴线76标出，而毫米级的图像坐标由水平轴线78表示。在所示实施方案中，在该非球面透镜的一个边沿附近该照明强度急剧升高，如参考号80所示并且在一个相对的边沿附近急剧的下降，由参考号82所示。在这些边沿之间的一个有用的辐射段84具有基本上恒定不变的相对照度水平。在本实施方案中，该辐射线的有用宽度86被用来同时照射该微阵列上的位点的多个线或者行。图8的模拟，例如，提供约1.024毫米的一个有用扫描长度86，尽管许多因素，包括涉及到的光学部件可以提供其他的一些有用的辐射线长度。
正如本技术领域的普通技术人员将会认识到，为了以多个波长来成像，根据本技术的一个共焦线扫描荧光成像系统将为多个多波长的线段提供受限衍射宽度以及沿着一个长度的均匀分布以便照射多个样本位点并且从而激发多种荧光染料。图6、7和8所示的线段发生方法为这一辐射(多波长的光)的线性化提供了一个示例性机制。该辐射线中多波长的提供将在以下更详细地说明。图6、7和8有效地将一个准直输入光束成扇形地展开在一个维度上并且在一个垂直维度上保持该光束的准直。然后该光束被该物镜72聚焦为该透镜的焦平面上的一条受限衍射线。
基于该非球面透镜的驰度，优选以一个具有限定的射束直径的准直的纯高斯输入光束产生一个均匀分布的线。一项当前考虑的用于获取一个具有几乎纯高斯分布的光束的技术是利用一根单模光纤或者光缆来为该非球面透镜提供输入。
可以预见使用这一单模光纤或者光缆的多种安排。图9示出一个第一示例性实施方案，其中一个线性辐射源88包括耦合到一根单模尾光纤92并通过它连接到一个线发生器模块94的激光器90。图9的示图中省略了非球面透镜下游的物镜。所产生的线段轮廓不仅对该输入光束轮廓敏感，还对输入光束直径、准直特性以及该光束相对该非球面透镜的对中心性敏感。也就是说，该非球面透镜可以设计为用于一个限定的输入光束直径，并且将组件对齐，特别是该线发生器模块94的多个元件，来实现该设计性能。
在所示实施方案中，该线发生器94包括多个光学元件，它们在一个模块化组件中被预先对齐以使之易于进行质量控制以及在该扫描仪中的封装。特别地，线发生器模块94可以包括一个准直器96，它将来自该单模光纤92的输入光束进行准直并且将该准直光束定向到一个非球面透镜100。还可以采用一个激光线形滤光片98，特别是对于荧光成像的一些应用，来降低背景噪声。图92的图示可以对该单模光纤92的两个末端提供预先装配或者端接，也就是，在该激光器90一端和在该线发生器模块94一端。
作为替代，对该线性辐射源88可以提供如图10所示的一对尾光纤的对接(splicing)。在图10的实施方案中，该尾光纤92被预先连接到激光器90，而一根第二尾光纤102被预先连接到线发生器模块94。然后这两根光纤可以总体地如参考号104所示在一个中间点连接或者对接。
在图11所示的一个进一步替代的构造中，可以在此使用一根单一的尾光纤102，它可以与该线发生器模块94预先装配在一起。然而，在这一实施方案中，该激光器90通过活性耦合将输入提供到该尾光纤92，如参考号106所示。
在总体上在图12中说明的一个进一步替代的构造中，一根尾光纤102可以与激光器90预先装配在一起。可以采用一个可变扩束器108，而不是如以上所述在该线发生器模块94之中提供一个准直器，来为一个改进的模块110提供输入，该模块包括如同以前的一个非球面透镜。图12的实施方案可能要求该输入光束直径通过该可变扩束器108来匹配所需的直径。
一个示例性的线发生器模块94总体地在图13中示出。如上所述，并且如图13的实体实施方式所示，该模块94可以通过一根单模光纤92来接收接收总体上由参考号112表示的一个输入光束。由该模块发射一个输出辐射线114。在所示实施方案中，一个光纤连接器116用来将该单模光纤92连接到该模块的输入侧。从这里，该光束传输经过准直器96、激光线形滤光片98(在此提供的)、和非球面透镜100。再一次，就其便于进行总系统的装配、光学器件的排列、以及以后(如果需要)对这些光学元件的维护和更换而言，用于将该激光器的输出转换为一条辐射线的这些光学元件的模块化得到赞同。
如上所述，在某些考虑到的实施方案中，该辐射源是一个激光器。其他可用的辐射源可以包括，例如，一盏灯如一盏弧光灯、石英卤素灯以及发光二极管。各种其他辐射源中的任意一个都可以根据希望而用于以一个特定的波长激发一个样本。按照对一个具体应用的需要，该辐射源能够以各种波长来产生辐射，例如包括紫外、可见光谱以及红外范围内的一个波长。例如，本发明的一种装置可以包括在405nm、488nm、532nm或者633nm发光的一个激光器。
此外如以下所指出的，该系统可以包括一个以上的辐射源。该多个辐射源可以是各自能够以不同的波长来产生辐射的激光器。对以不同的波长产生辐射的多个辐射源的使用在(例如)样本包括一个或者多个当以不同的波长来激发时会产生不同的发射信号的荧光团的一些应用中是有用的。一些不同的发射信号可以使用，例如，以下进一步详细说明的多个检测臂来同时采集。替代地或者附加地，多个不同的发射信号可以随着以不同的波长来进行的有序激发来顺序地采集。
如上所述，本发明的一些特定的实施方案可以进一步包括被设置用来接收来自一个辐射源的激发辐射并发送一个被扩大的辐射束到一个线发生器的一个扩束器。在一些具体的实施方案中，由该辐射源产生的该激发光束的直径为大约1mm。一个第一扩束器能够扩大该光束的直径。例如，根据一个实施方案，该扩束器将该激发束扩大到一个4mm的直径。其他一些有用的扩束器可以将一个辐射束的直径变为至少约0.5mm、1mm、2mm、5mm、10mm、15mm、20mm或者更大。
也如以上所讨论的，在本发明中有用的一个线发生器可以包括被配置用来产生具有均匀强度分布的一个受限衍射线的一个衍射元件。例如可以使用圆柱面微透镜阵列和一个聚光器。可以配置该圆柱面微透镜阵列来将激发辐射聚焦到该聚光器的前焦面上以便产生一条具有均匀强度分布的受限衍射线。一个线发生器的进一步的实例是具有角度均匀性和聚光器的一个一维漫射器，其中该一维漫射器被放置在该聚光器的前焦面上以产生一条具有均匀强度分布的受限衍射线。如果需要，该线发生器可以进一步包括一个非球面的折射透镜以产生一条具有均匀强度分布的受限衍射线。一个示例性的非球面折射透镜是一个鲍威尔透镜。
在一个具体的实施方案中，该线发生器可以配置为接收具有4mm的直径的一个输入激发束以便获取一个6度的扇形角。其他有用的构造包括，但不限于，那些接收具有至多约0.1mm到50mm的一个输入激发束的构造。一个线发生器可以获取全宽为至少约0.1°到至多约80°的一个扇形角。可以选择该光束直径与扇形角以便实现用于一条辐射线的一个所需形状。一般地，该辐射线的宽度取决于光束直径，这样一个更大的直径在垂直维度上提供一条更宽的辐射线，而该辐射线的长度取决于该扇形角，这样一个更大的扇形角在水平维度上提供一条更长的辐射线。典型地，该线段应该看起来起源于该物镜的瞳孔，但这并不是必须的。
如上所述，能够产生一条线段的各种光学元件的任意一个品种都可以放置在一个辐射源与一个待照射的样本之间的光路中。例如，被聚焦在一个狭缝上并且随后被准直的一盏弧光灯可以用来产生一条线段。一个进一步的实例是具有变形(anamorphic)光束一个边缘发射的激光二极管，它被聚焦时产生一个线段。应理解用于照射一个样本区域的一个辐射源可以是其自身能够产生一个线段。因此，在本发明中有用的一个辐射源可以包括一个线发生器。
包括但不限于以上实例化的各种方法与装置的任意一个品种都可以用于将一条辐射线定向到一个样本区域。该辐射线的多个维度可以选用于在一个矩形探测器阵列的一根单一的轴线上实现共焦。更具体地说，该辐射线的垂直维度维度可以是足够地短以便在该探测器阵列的垂直维度上实现共焦。
本发明的一个线发生器典型地被配置为用来在样本区域产生具有一个矩形或者椭圆形状的辐射线。示例性的形状包括，但不局限于，一个矩形的、椭圆的、或者卵形的形状。一个线发生器可以被配置为用来产生具有以下所述多个特性中的一个或者多个的一条辐射线。
与一个样本区域接触的一条辐射线可以具有该辐射线垂直维度宽度的1/e2与该矩形探测器阵列垂直维度维度除以在一个维度上产生共焦的该成像光学部件的放大倍率的商之间的一个比率。例如，该比率可以是至少0.5、1、1.5、2、3或者更高。本发明的一种装置可以配置为具有至多约2、1.5、1、0.5或者更小的一个比率的上限。该比率可以根据需要而落在以上的范围之外或者包括在之内，例如，在0.5到3的范围内。
与一个样本区域接触的一条辐射线可以具有该辐射线的垂直维度与该矩形探测器阵列垂直维度除以在一个维度上产生共焦的该成像光学部件的放大倍率的商之间的一个比率。例如，该比率可以是至少约0.1、0.5、1、5、10或者更高。该比率的上限可以是至多约10、5、1、0.5、0.1或者更低。该比率可以根据需要而落在以上的范围之外或者包括在之内，例如，在0.1到10的范围内。
而且，该辐射线垂直维度与该成像光学部件的瑞利分辨率之间的比率可以是至少约0.1、0.5、1、5、10或者更高。该比率的上限可以是至多约10、5、1、0.5、0.1或者更低。该比率可以根据需要而落在以上的范围之外或者包括在之内，例如，在0.1到10的范围内。
尽管本发明在此是关于用一条辐射线来接触一个样本区域的多个实施方案而进行示范，应理解与一个样本区域接触的该辐射可以具有其他形状包括，例如，一个正方形或者圆。
如以下说明，本发明的种装置可以包括一个物镜，它被设置为用来接收经由它而照亮一个样本区域的辐射。该物镜可以进一步被设置为用来收集从一个样本区域发出的辐射并将其定向到一个探测器阵列。可任选地，该装置可以包括一个第二扩束器，它被设置为用来接收来自该线发生器的激发辐射并且将一个扩大的辐射束发送到该物镜。该第二扩束器可以进一步被配置用来降低该辐射线的视场角。例如，该激发束经过该线发生器和/或一个第二扩束器之后，它可以通过一个光束分离器被定向到一个物镜上。在一些具体的实施方案中，该物镜具有一个外光瞳，它被设置为用来接收经由它而照亮该样本区域的辐射线。优选地，该光束分离器可以定位于该物镜的入光瞳附近。该光束分离器时可以被放置在相对于该物镜的一个轴向或者横向位置。如果需要，一个物镜可以具有一个色度较正、高数值孔径、远心性、后焦面远焦性的特性或者这些特性的一个组合。
光束分离器将辐射线定向到一个物镜。该物镜可以是一个显微物镜。该物镜可以具有一个20mm的焦距。相应地，该物镜可以具有一个0.366的数值孔径。进一步，该物镜可以具有一个+/-3度的视场角和一个16mm直径的入瞳。优选地，该物镜是远心的。在本发明中有用的示例性物方透镜包括在通过引用结合在此的US 5,847,400中所说明的那些透镜。
图14展示以上说明的不同元器件在一个多波长扫描仪118中的总体光学布局。该扫描仪118可以包括多个激光光源，其中两个这样的光源在图14的实施方案中示出。它们包括一个第一激光器120和一个第二激光器122。与所需应用有关，该第一激光器120在当前所考虑的一些实施方案中可以是一个658nm的激光器、一个750nm的激光器、或者一个635nm的激光器。该第二激光器122可以是，例如，一个488nm的激光器、一个594nm的激光器或者一个532nm的激光器。当然，可以使用其他波长的激光器。在本实施方案中，当该第二激光器122是一个488nm的激光器时该第一激光器120是一个635nm的激光器，或者当该第二激光器122是一个594nm的激光器时该第一激光器120是一个750nm的激光器，或者当该第二激光器122是一个532nm的激光器时该第一激光器120是一个658nm的激光器。尽管和谐地用于任何具体成像序列的这些激光器的波长将会彼此不同以便允许区别该微阵列的各位点上染料，各个激光器波长的选择当然将会取决于该微阵列上所使用的染料的荧光特性。
激光器120和122各自连接到一根单模光纤124和126，如上所述。而且，各光纤124和126馈入以上所述类型的一个线发生器模块94。各模块94的下游，可以配备一个滤光轮。这些滤光轮根据所需功能用来阻断、通过或者衰减光。
各激光器120和122的输出将通过该对应的单模光纤124和126转换为一个近似的纯高斯分布，并且所产生的这些光束将通过这些线发生器模块94转换为具有线性横截面的光束，也称作辐射线。在这些滤光轮128和130的下游，这两个辐射线将通过一个光束组合器132来组合。该组合的辐射线134将因此在两个波长上包括用于照射该微阵列的光。该组合辐射线134然后被定向到一个二向色的光束分离器136，它将该光束定向为朝着聚焦光学部件138。该聚焦光学部件138构成一个显微物镜，它共焦地将该辐射线沿着该线段而定向并集中到如上所述的微阵列14。尽管本发明在此是相对于形成一根单一辐射线的一种组合辐射线而示范的，但应理解两根辐射线的组合方式可以是两根线段基本共线。因而，由该组合辐射线所照射的该微阵列的一个部分将由这些几乎共线的辐射线来照射。这两根线典型地以相当于各线段宽度的一个距离来分开以便使通道之间的串扰最小化。
概括地如图14所示，该微阵列14支撑在允许该微阵列在成像之前或者成像的过程中的适当聚焦和运动的一个工作台上。该工作台可以配置为用于移动该样本，从而改变该矩形图像与该矩形探测器阵列在该扫描轴线(垂直的)维度上的相对位置。该平移工作台的运动可以在一个和多个维度上，包括例如与该辐射线的传播方向正交的这些维度中的一个或者两个并且被记作x和y维度。在一些具体的实施方案中，该平移工作台可以被配置为用来在垂直于一个探测器阵列的扫描轴线的维度上运动。在本发明中有用的一种工作台可以进一步被配置用于在沿着典型地记作Z维度的该辐射线的传播维度上的运动。Z维度上的运动对于使该装置聚焦可以是有用的。在图14的构造中，该工作台部件包括多个倾斜执行器140，典型地用于使该辐射线聚焦；用于将该微阵列放置在一个用于扫描的位置中并且用于多次扫描之间该微阵列的粗略运动的多个Y-方向执行器和退出元件142；以及用于该微阵列在扫描过程中的精细运动的多个X-方向执行器144。
该微阵列14上的多个位点能够以对应于该激发束波长的多个波长来发荧光并返回用于成像的辐射。本技术领域的普通人员将会认识到，激发该样本的染料的波长与它们发射荧光的波长取决于特定染料的吸收与发射谱。这一返回的辐射将总体地如图14所示的反向光束146传播通过光束分离器136。这一反向光束将总体地朝着用于成像目的的一个或者更多的探测器而定向。在所示实施方案中，例如，该光束被朝着一个反射镜148定向并且通过它定向到第二个二向色光束分离器154。该光束的一个部分，如参考号154所示，然后被多个反射镜152定向到一个带通滤光轮158，它对该光束进行滤光以获得对应于该微阵列中这些位点的这些荧光染料之一的所需输出波长。在一些具体的实施方案中，被定向到不同反射镜的光束的这些部分可以是形成两个几乎共线的一个组合光束的对应线段。一个投射透镜160然后将该滤波后的光束定向到一个电荷耦合器件(CCD)传感器164，它产生对应于该辐射在所接收的光束中的位置的多个输出信号。类似地，来自光束分离器150的光束的一个第二部分被通过一个不同的带通滤光轮158和投射透镜160被定向导另一个反射镜。该第二光束156也可以通过可机动化的一个可任选的像差补偿装置162来定向。该像差补偿装置162用来使两个波长通道共焦。最后，被滤光轮158和透镜160滤光并聚焦的光束156被定向到一个第二CCD传感器166上。来自这些传感器154和166的信号的接收与处理可以由一个控制板168来管理。
本发明的一个矩形探测器阵列可以被配置为用来形成一个之前在此说明的虚拟狭缝。在一些具体的实施方案中，该虚拟狭缝的大小与维度可以由该矩形探测器阵列垂直维度的维度与该成像光学部件的瑞利分辨率乘以该成像光学部件的放大倍率的乘积之间的一个比率来确定。例如，该矩形探测器阵列垂直维度与该成像光学部件的瑞利分辨率乘以该成像光学部件的放大倍率的积之间的一个比率可以是在0.1到10的范围内或者在0.5到3的范围内。本发明的一种装置可以被配置为以一个需要的或者最优的瑞利分辨率(包括，例如，在0.2到10微米之间的一个瑞利分辨率)来获取一个样本的图像。
在一些具体的实施方案中，一个矩形探测器阵列在一个第一维上的检测元件的数量与该扫描轴线维度上检测元件的数量的纵横比可以大于2、10、50、100、1000或者更高。例如，一个线扫描CCD摄相机可以被配置为用来采集该第一维上的四千(4,000)个像素以及该扫描轴线(垂直的)维度上的n个像素。该CCD线扫描摄相机可以设计为沿着该线段的长度上的分辨率与系统分辨率相匹配。在此情况下，该水平轴线包括沿着一根2mm的辐射线段长度的大约4000个CCD元件，在目标上产生一个0.5μm的像素分辨率。垂直于该水平轴线，也称作垂直轴线，维度上的CCD元件的数量“n”可以选定为在减小所采集的背景辐射量的同时采集基本上所有所发射的辐射。根据本发明的一个实施方案，该CCD具有4096个像素，大小各为12μm。需要一个25X的放大倍率来将一根2mm的线段成像到这一维度的CCD。相应地，n可以在六到八个像素的范围内。该设计结构限制了该共焦线上的激发误差以便该激发辐射的100％都绝对地包含在与系统的分辨率相当的一个斑点之内。这一情况下，该斑点的大小将是大约1.0μm。
尽管以上已经将该装置关于一个CCD线扫描摄相机而进行示范，应理解任意各种其他的探测器品种都可以使用，包括但不限于一种为TDI操作而配置的一个探测器阵列、一个CMOS探测器、APD探测器、盖革模式的光子计数器或者本文中别处所说明的其他探测器。
总体上，图14所示的各个元器件的工作可以由系统控制器170来协调。在实际应用中，该系统控制器将包括被设计用来控制这些激光器、该物镜138和微阵列支持件的运动与与聚焦、以及来自该传感器164和166的信号的采集与处理的硬件、固件以及软件。该系统控制器因此可以存储所处理的数据，并且进一步处理用于产生所照射的在该微阵列上发荧光的这些位点一幅重建图像的数据。
图15示出该多波长扫描仪的一个替代安排，总体地由参考号172来标记。在这一替代安排中，来自多个单独激光器的光束被组合并且该组合光束的横截面随后被一个非球面透镜转换为一个线性的形状。因此，根据之前参照图14而概述的实施方案，输入激光器120和122提供与用在一个微阵列14上的各位点处的染料相对应的多个光波长。然而，在本实施方案中，一个第一激光器120将其光束输出到一根单模光纤124，后面跟随一个将这一输出进行准直的准直器174。该准直的输出然后可以被定向到一个滤光轮130，而所产生的光束176被多个反射镜152定向到一个以上参照图12所说明的类型的一个可变扩束器180。
类似地，该第二激光器122的输出通过一个第二滤光轮130被定向并且从而产生的光束178通过例如多个反射镜152被定向到一个第二可变扩束器182。然后，这些可变扩束器的输出由一个光束组合器132来会合。将会包括用于该微阵列的辐射的这些所需波长的光的该组合光束182被一个非球面透镜100转换为一根线段。如之前，然后，将会产生包括这些所需波长的光的一根组合辐射线134并且它由一个光束分离器136定向到该微阵列14。系统中剩下的器件可以基本上与以上参照图14所说明的那些器件相同。
图16提供了根据一个当前考虑的实施方案的多个方面的一种多波长扫描仪的一个略微更加详细的光—机械的概要表示。该扫描仪184可以包括一个第一激光器组件186，其自身包括多个激光器。在所示实施方案中，例如，激光器组件186包括一个第一激光器188，它可以是一个488nm的激光器；和一个第二激光器190，它可以是一个658nm的激光器。该系统可以进一步包括一个第二激光器组件192，它可以包括，例如，一个594nm的激光器194和一个750nm的激光器196。正如本领域的普通人员将会认识到，包括多个激光器组件190和192可以允许用一台单独的扫描仪来进行不同种类的扫描运作，诸如解码功能、分析功能，等等。例如，激光器188和190为了一些特定类型的解码工作可以彼此结合使用，而激光器194和196为了其他一些类型的解码可以彼此结合使用。这些组件可以包括其他可以替代使用的一些激光器，或者可以提供其他的一些组件，例如使用一个635nm的激光器和一个532nm的激光器的一个组件，例如用于一些特定的分析工作。
这些激光器组件190和192被耦联到一根单模光纤122和124上，如上所述，它们将这些激光器的输出转换为一个近似的纯高斯分布。经过该光纤122和124传输的光被输入到多个线发生器模块94以便产生辐射线。这些辐射光束然后被定向到多个激发滤光片128，并且被组合器132组合以形成一条组合辐射线134。一个滤光轮130可以对这一组合辐射线进行滤光，以便例如根据需要阻断、通过或者衰减该光束。
正如以上所述的实施方案，该滤波的组合辐射线然后被定向到一个光束分离器136并且从其定向到一个物镜138。在图16所示的实施方案中，该物镜被配以一个自动调焦系统198，它可以包括一个或者更多的执行器，例如一个声音线圈、一个线性机动工作台、一个压电机动工作台、或者一个压电柔性工作台。多个传感器200在该微阵列14上提供距离或者系统聚焦的感测，并且用于为该共焦定向的辐射线在沿着该微阵列14的适当的深度上的动态聚焦提供反馈。
图16还提供了关于用于在扫描前和扫描过程中移动该微阵列14的一个当前考虑的安排的某些更多的细节。例如，随同一个样本处理盘202一起提供了用于将该盘移入和移出一个成像位置的一个电动机204。一个适配板206允许该微阵列在一个系泊部位208中的定位。多个执行器210提供该微阵列在该系泊部位中的适当定位。由一个步进电机214所控制的一个粗调工作台212允许该微阵列关于共焦地朝着该微阵列而定向的组合辐射线的位置的粗略控制。该粗调工作台212可以，例如，用于适当地定位该微阵列(其上定位了待成像的这些位点)的一个部分。一个精密工作台216(它可以包括一个线性电机218和一个线性编码器220)用于提供扫描之前与扫描过程中该微阵列的精细定位与运动。
正如之前，该微阵列上多个单独位点所产生的辐射通过该光束分离器136被返回到多个反射镜或者用于定向该反向光束通过多个带通滤光片158、投射透镜160并最终到达多个CCD传感器164和166的其他光学器件。
前述的这些安排利用同时激发这些位点的一条辐射线为该微阵列上的多个位点提供极其快速和准确的成像。已经发现本发明的共焦线扫描技术在该微阵列的多个位点彼此之间被间隔开以便例如(结合以上所述的线性扫描)减小来自这些单独位点的返回辐射之间的串扰的潜在可能的一些应用之中是特别有用的。图17示出一个当前考虑的多个位点在一个六角形网格之中的安排来利用本发明的共焦线扫描技术的这一方面。
如图17所示，一个阵列片段222将会包括按照一个预先确定的图案所提供的多个位点42。一个当前考虑到实施方案如所示提供一个六角形的封装图案。该图案包括的内容是图17中由参考号224和226所标记的、可以称之为多个位点的相邻行或者线。正如本领域的普通技术人员将会认识到，这些线的维度可以总体上参照由以上所述的共焦定向的辐射线所进行的扫描维度来考虑。随着辐射沿着平行于这些位点线224和226的多条线而定向，然后，这些位点线的一个部分将会被该辐射照亮，并且返回一个将会在那些发荧光的区域内明亮的反向光束。每个位点行或线中的相邻位点228和230彼此将被间隔开，并且这些位点都会与最近的相邻位点间隔开，例如一个相邻行或者线226的位点236。顺续的或者相邻的位点线之间的(例如参照各条线中这些位点的中心的)距离可以总体上由参考号234标记。然而，应注意到使用图17的六角形封装图案时，同一条线上相邻位点的中心之间的距离是大于相邻位点线之间的距离。而且，在图17的方向上，同一条线中相邻位点的中心之间的距离大于相邻线上的位点之间最近的距离236。具体地说，对于图17所示类型的一种六角形封装图案，距离234将会是距离236的大约0.866(60度的余弦值)倍。
而且，如果考虑这些位点228、230、和232具有边沿238，那么这些边沿彼此之间将以大于这些位点布置在一个直线图案中时所产生的距离而间隔开。也就是说，位点228与232的边沿238之间的距离沿着该扫描轴线的投影可以由参考号240来标记。然而，如参考号242所示，这些边沿之间的实际距离将会更大。再一次，对于图17所示的六角形图案，该距离242大约将比该距离240大15％。
正如本领域的普通技术人员将会认识到，因为微阵列上位点的密度被增加，这些位点之间的间隔因此被减小，所以对将照射光束聚焦在这些为点上、并且为了成像的目的而正确地聚焦反向光束的能力提出了越来越多的要求。本技术在共焦地照射一条位点线的能力上提供了卓越的效果，其中共焦存在于平行于该辐射线的宽度的轴线上而不是沿着该线段的长度。然而，因为从多个高强度位点所产生的图像在非共焦的轴线上溢出到一些临近的位点，这些位点之间的串扰可以被认为对相对的无能力在这些位点之间进行区分。例如，当多个高强度的位点紧邻多个非常低强度的位点而定位时，这是成问题的。由于串扰以及所成像的多个位点之间的混淆的减小，共焦线扫描与非直线封装的位点的组合(特别是与六角形封装的位点的组合)被认为提供了所照射和所成像的多个位点之间的优异的区分。
一种多个位点的六角形安排与以上所说明的辐射线方向的组合是本发明的实施方案的一个实例，其中由一条辐射线在一个第一扫描位置同时照射的最接近的多个相邻位点之间的距离大于由该扫描辐射线在不同时间所照射的最接近的多个相邻位点之间的距离。将应理解也可以使用位点封装与线段方向的其他组合来实现相似的优势。例如，尽管一个直线网格中的多个圆形位点不是像一个六角形网格中一样紧密地封装，但可以选择一条辐射线的取向及其扫描方向用于一个希望的串扰降低。更具体地说，该辐射线可以关于位点在该直纹网格中的多个行和列而对角地确定取向并且该辐射线可以在该对角线维度上横穿该网格而扫描以便实现这些位点之间比该辐射线关于位点在该直纹网格中的这些行和列正交地确定取向并且在该正交维度上进行扫描时更小的串扰。一个优点在于将该线段取向为使相邻位点之间最大的间隔发生在平行于该辐射线的非共焦的轴线上。
当所使用的一条辐射线比接受照射的这些位点的宽度要窄得多时，上述这些封装安排是特别有用的。在一些具体的实施方案中，该辐射线的宽度(即该线段较短的维度)将至多是接受照射的这些位点的宽度的75％、66％、50％、30％、25％或者10％。总之，具有一种规则形状的一些位点是优选的，例如，具有反射对称性或者旋转对称性的位点。然而，如果一个特殊应用需要的话可以使用一些不规则形状的位点。无论一种位点形状上是规则的还是不规则的该位点的宽度典型地都在最宽的维度上度量，例如，宽度被度量为具有圆形横截面的一个位点的直径。
如图18-23所示，可以使用多个结构来产生具有均匀强度分布的一条受限衍射线。在图18所示的这样一个实施方案中，该线发生器244可以用一个圆柱面微透镜阵列246和一个聚光器248来形成。一个圆柱面微透镜阵列246用于在一维上将该激发束250聚焦到一个聚光器248的前焦面同时保持一个第二维不受影响。一条具有均匀强度分布受限衍射线252将在该聚光器248的后焦面上产生。该线段的均匀性与覆盖该聚光器248的入瞳的柱面微透镜246的数量有关。该柱面微透镜阵列246的数量越大，该线段强度分别就越均匀。
根据另一个实施方案并且如图19所示，线发生器可以244可以用一个一维漫射器256和一个聚光器248来形成。具有角度均匀性的一个漫射器254放置在一个聚光器248的前焦面上。该漫射器254在一维上将该输入准直光束250扇形展开并保持另一维不受影响。一条具有均匀强度分布受限衍射线252将在该聚光器248的后焦面上产生。因为该漫射器254具有角度均匀性，所产生的线段将是均匀的。
在本发明的再一个实施方案中，一个物镜256被用作一个聚光器。优选地，该物镜256是具有15.75mm的外光瞳大小的一个远心透镜。优选地，这一大小被配置为与该准直的输入激发束250匹配。另外，该透镜的输入视场角为+/-3度，它与一个2mm的视场一致。
图20示出与上述物镜256一起使用的一个一维漫射器254。如图20所示，一个一维漫射器254被放置在该物镜256的瞳孔光阑(pupil stop)处。该物镜256在一维上将该准直输入光束250展开到一定范围内的不同角度并保持另一维不受影响。该漫射器254具有角度均匀性，即，散射到不同角度的光束的强度是相同的。该透镜256将在各具体角度上的光束聚焦到该线段的一个点上。该线段的均匀性由该漫射器254的角灵敏度确定。另外，辐射线268的长度由该漫射器254的扇形角确定。该扇形角越大，所产生的辐射线268就越长。倘若该漫射器254的扇形角为+/-3°，所产生的线段长度将为2mm。虽然该辐射线268的长度可以大于2mm，但一个所需的均匀性可以由长度为2mm的一根线段来获得。
根据另一个实施方案，图21示出与上述物镜256一起使用的一个圆柱面微透镜阵列246。每一柱面微透镜246抽取该准直输入光束250的一个部分，在一维上将其聚焦到该物镜256的瞳孔光阑上，并且保持该第二维不受影响。该柱面微透镜阵列246在一维上将该光束250扇形展开到一定范围内的不同角度。该扇形角由该柱面微透镜246的光圈数确定。该物镜256将各个角度上的光束250聚焦到线段的一个点上。因为该聚焦线段上的各点得到来自所有柱面微透镜246的贡献，所以该线段的均匀性与覆盖该物镜256的入瞳的柱面微透镜246的个数有关。例如，根据本发明的一个实施方案，158个微透镜被用来覆盖该瞳孔光阑以便产生一个均匀的线激发268。
图22和23示出为了荧光成像而构造的多个中继望远镜的附加实施方案。一个中继望远镜258被放置在该一维漫射器254(见图22)或者柱面微透镜阵列246(见图23)与一个二向色光束分离器260之间。该二向色的光束分离器260被配置为将荧光成像光路(反向光束)262与激发光路250分开。
本发明中使用的一个CCD摄相机或者其他探测器阵列可以被配置为用于装仓(binning)。装仓通过将来自该阵列中多个像素的电荷累加到一个像素之中来提高该探测器阵列的灵敏度。可以使用的装仓的多个示例性类型包括水平装仓、垂直装仓、或者全装仓。对于水平装仓，一个探测器阵列中各行上成对的相邻像素被累加。对于垂直装仓，来自该阵列中两行的成对的相邻像素被累加。全装仓是一种水平与垂直装仓的组合，其中四个相邻像素被累加。
在本发明中能够以传感器元件更大的集合来进行装仓。如图24(a)所示，该线扫描CCD摄相机以及对应的控制电子装置可以被配置为使垂直轴线上所有的像素元素被收集到一个公共仓内并作为一个单一的值读出。因此，装仓不必局限于阵列元件的相邻的对或者相邻的组。相应地，两个以上的传感器元件(如一个CCD摄相机的多个像素)的一个集合可以进行装仓，即使该集合包括多个不相邻的传感器元件。例如，多个不相邻的传感器元件发生在一个线性安排中的3个传感器元件，其中第一个与第三个元件被介入其中的第二个传感器元件彼此分开。
如图24(b)所示，在装仓中，在一个单一的积分时间之后一行上所有的像素马上被移出。当用于本发明的一种装置中时，这一方法的优点在于与一个普通的TDI设计相比读出速率对于抖动更不敏感。而且，该装置会在一个轴线上具有共焦特性，并且与Y-工作台运动的同步时序的公差将会减小。图24(b)示出一个1μm的激光光斑在一个线扫描CCD摄相机上的投影。该投影在X与Y-轴上都是对称的。在垂直轴线上将CCD像素的个数限制到6会在该轴线上产生一个虚拟狭缝。用一个TDI摄相机可以达到相同的效果，主要的要求是垂直轴线上像素的个数被优化为在同样抑制背景噪声的同时通过一个信号。为实现这一效果，要设定该激光光斑大小以便与该系统的分辨率匹配，连同要限制垂直像素的个数。
本发明的一个替代的实施方案使用一种TDI设计，它限制垂直像素的个数以便仍然产生一个虚拟狭缝。如图24(c)所示，在TDI中，多个像素与该y-工作台的编码器输出被同步转移。另外，相对于n＝1的一些系统设计其优势在于该系统的采集效率会提高并且对于小的光学对齐漂移的灵敏度会降低。可以用于本发明的一些示例性TDI设计和方法在通过引用结合在此的US 5,754,291中说明。
根据本发明的另一个实施方案，本扫描系统结构被配置为使用多光谱的荧光成像，使用了多个线扫描成像传感器。如图25所示，辐射线134用于在一个全光谱的范围内激发一些荧光分子并且一个色散元件264用于顺着多个线扫描成像传感器266来展开该线形荧光图像262。该系统可以使用侧向照明或者共线照明来实施。根据本发明的这一实施方案，使用了一个多谱段滤光片组268来激发并且探测多个荧光分子。如图26所示，该多个传感器266的每一个被映射到一个窄的谱段范围。这些传感器可以是多个成像传感器，例如一个线性的线扫描CCD或者一个TDI线扫描CCD。传感器在此也称作探测器。
如图27所示，根据本发明的再一个实施方案，该扫描系统结构可以被配置用来使用一种多线的照明技术。该系统可以使用侧向照明或者共线照明来实施。在此，每条线268在不同的波场上激发一个样本区域，例如，用于激发不同的荧光分子。所产生的多线荧光图像由具有多个线扫描成像成像传感器266的一个探测器266来采集。各传感器266产生该对应的荧光图像。因为该具有不同光谱范围的荧光已经在空间上分开，所以不需要色散元件264。一个多凹痕的滤光片270用来有效地阻断残留的瑞利或者拉曼散射的辐射。
进而，如果在图27的系统中使用一个色散元件，就可以采集具有更高光谱分辨率的一些图像。如图28所示，图中各传感器组266也可以工作在TDI模式以便产生一个单一的积分图像，它提供一些具有分级的光谱分辨率(hierarchical spectral resolution)的图像。
该扫描系统可以被设计为在不同光谱范围内同时激发多种染料。一些示例性结构包括用于图25的系统之中的具有多个颜色的一条单一的线段或者用于图27的系统之中的具有多个颜色的被间隔开的多条线段。该辐射源可以是具有一个多波段激发滤光片的白光灯或者是多个激光器的一个组合。例如，当多个激光器的组合被用作该辐射源时，则不需要图25的系统中的多波段滤光片组268的激发滤光片。另外，该照明可以是图24所示出的共线照明(照明与采集共享同一个物镜138)或者是图28所示出的侧向照明(暗视场)。一个多波段二向色光束分离器136(在图25中示出)可以用于该共线照明而对于该侧向照明的实施方案则可省略。同样如图25所示，该多波段滤光片组82的一个多波段发射滤光片272可以用来选择性地阻断激发辐射而通过荧光波段。对于利用多个激光器的照明，一个多凹痕的滤光片270也可以用来选择性地阻断激发辐射而通过荧光波段，它提供甚至更有效的荧光检测。
根据本发明的一些具体的实施方案，多个发射滤光片272可以与该图像传感器266一体化。图29示出了一个示例性的取向。一种用于阻断多波段照明和多激光器照明的不同的取向分别在图30(a)和30(b)中示出。
本发明的装置或者方法对于获取一个样本的一个二维区域的图像是特别有用的。因此，如果需要，对于一个样本可以充分地约束其检测来获取3个可能的维度中的2维的一个图像。相应地，可以检测或者成像所感兴趣的一个样本的一个表面的图像。一种特别相关的样本是一个微阵列。使用本发明可以检测或者成像一个微阵列的表面来测定该微阵列的一个或者多个特征。可以检测的一个微阵列的一些示例性的特征包括，但不限于，一个标签的存在或者不存在，一个标签在一个特定区域如驻留一个特定探头的一个区域中的位置，或者一个标签的具体特征例如一个特定波长或者波长范围内的辐射的发射。
对于一个微阵列的这些特征的检测可以用来测定一种目标分子在与该微阵列接触的一个样本中的存在或者不存在。例如，基一个被标记的目标分析物与该微阵列的一个特定探头的键合或由于一个特定探头取决于目标物的变化而结合、消除或者改变在该探头位置的一个标签，可对此进行测定。几种测试中的任意一种可用于来鉴别或者表征使用一个微阵列的目标物，例如，该微阵列如美国专利公开号2003/0108867、2003/0108900、2003/0170684、2003/0207295、或者2005/0181394中所说明，它们每一个都通过引用结合在此。
例如，当存在于一个微阵列上时，可以根据本发明来检测的示例性标签包括，但不限于，一种生色团、发光团、荧光团、光学编码的纳米颗粒、用一种衍射光栅编码的颗粒、电化学发光的标签如Ru(bpy)268+、或者可以基于一种光学特性来检测的部分(moiety)。在本发明中有用的荧光团包括，例如，一些发荧光的镧系络合物，包括铕和铽的络合物、荧光黄素、罗丹明、四甲基罗丹明、曙红、四碘荧光素、香豆素、甲基香豆素、芘、Malacite绿、Cy3、Cy5、茋、萤光黄、Cascade BlueTM、德克萨斯红、alexa染料、藻红蛋白、bodipy、以及本技术领域已知的其他荧光体例如在Haugland的《分子探头手册》(Eugene，OR)第六版、《Synthegen目录》(Houston，TX.)、Lakowicz的《荧光光谱学原理》第二版，纽约Plenum出版社(1999)、或者WO 98/59066中所说明的荧光体，其每一个都通过引用结合在此。
本技术领域已知微阵列的任何品种，包括，例如，本文其他位置所说明的那些，均可以在本发明中用作一个样本。一个典型的微阵列包含多个位点，有时称作特征，各自具有多个探头的一个组群。各位点的探头组群典型地是同质的，具有一个单一的探头物种，但在某些实施方案中这些组群各自是异质的。一个阵列的多个位点或者特征典型地是离散的，彼此之间以间隔分开。这些探头位点和/或这些位点之间的间隔的大小可以变化以便阵列可以是高密度、中密度或者是低密度的。高密度阵列的特定为间隔小于大约15μm的多个位点。中密度阵列具有间隔为15到30μm的多个位点，低密度阵列具有间隔大于30μm的多个位点。本发明中有用的阵列可以具有以小于100μm、50μm、lOμm、5μm、1μm或者0.5μm而间隔开多个位点。本发明的装置或方法可以用来以足够的分辨率对一个阵列成像以便辨别以上密度或者密度范围的多个位点。
尽管本发明已经在上面关于使用一个微阵列作为样本而进行示范，应理解具有以上密度的多个特征或者位点的其他样本能够以上述分辨率来成像。其他示例性的样本包括，但不限于，生物标本如细胞或组织、电子芯片如计算机处理器中使用的芯片，或者类似的样本。一个微阵列或者其他样本可以通过放置在例如本文其他位置所述的一个样本工作台上而放置在本发明的一个装置的一个样本区域中。
本发明的一个装置可以进一步包括一个处理器，它可操作地连接到一个矩形探测器阵列或者另外被设置为从该矩形探测器阵列获取数据，其中该处理器被配置为在该图像上执行多个功能。该处理器可以包括一个常规的或者通用的计算机系统，它被编程有或者另外能够进入成像数据分析所涉及的一个或者程序模块。本发明中有用的一些计算机系统包括，但不限于，个人计算机系统，例如那些基于Intel
Figure A20068005158900431
、IBM
Figure A20068005158900432
、或者、Motorola微处理器的个人计算机；或者一些工作站例如一个SPARC工作站或者UNIX
Figure A20068005158900435
工作站。有用的系统包括使用Microsoft
Figure A20068005158900436
Windows
Figure A20068005158900437
、UNIX或者LINUX操作系统的那些系统。在此所述的系统也可以被实施为在一些客户-服务器系统或者广域网络例如互联网上运行。
该处理器可以被包括在一个计算机系统中，被设置为一个客户或者服务器来工作。该处理器可以执行包括在一个或者多个程序模块中的多条指令。来自一个或者多个程序模块的结果如一个样本或者样本区域的图像，或者该样本或样本区域的分析可以通过一个图形化用户界面来报告给用户。例如，一些结果可以通过可操作地连接到该处理器的一个监视器或者打印装置来报告。从而，一个微阵列或者其他样本的图像可以通过一个图形用户界面来提供给用户。
根据本发明的某些特定方面，实现了多个优点。本发明的系统扫描样本比其他技术快并且以低成本来提供改良的数据质量。特别是，与传统的TDI系统相比本发明的读出速率增加了n倍。可以在一个或者多个轴线上实现共焦。此外，本发明对光学对准漂移更不敏感。
进一步，本发明兼有使用多波段滤光片同时激发/探测多个荧光分子以及在同一个样本上并行读出多个线扫描成像传感器的优点。本发明可以快速同时产生一些多谱荧光图像。在一些特定的实施方案中，本发明的一个装置或者方法能够以至少约0.01mm2/秒的速率来扫描一个样本。取决于本发明的具体应用，还可以使用的一些更快的扫描速率包括，例如，就所扫描的面积而言，至少约0.02mm2/秒、0.05mm2/秒、0.1mm2/秒、1mm2/秒、1.5mm2/秒、5mm2/秒、10mm2/秒、50mm2/秒、或100mm2/秒或者更快的一个速率。例如，如果需要，为了减小噪声，扫描速率可以具有约0.05mm2/秒、0.1mm2/秒、1mm2/秒、1.5mm2/秒、5mm2/秒、10mm2/秒、50mm2/秒、或100mm2/秒的一个上限。扫描速率也可以按照幅图像与探测器在该扫描轴线维度(垂直的)上的相对运动速率来度量并且可以是，例如，至少约0.1mm/秒、0.5mm/秒、1mm/秒、10mm/秒、或100mm/秒。同样，为了减小噪声，扫描速率可以具有约0.5mm/秒、1mm/秒、10mm/秒、或100mm/秒的一个上限。总而言之，本发明可以用来构造一些多光谱的荧光成像器，它比其他成像系统更有效率并且有成本效益。
以下是当前说明中所使用的一些术语，并且旨在具有以下所说明的含义。
在本文中使用时，术语“辐射源”旨在表示一个所传播的电磁能量的一种源头或者发生器。该术语可以包括紫外(UV)范围(约200到390nm)、可见光(VIS)范围(约390到770nm)、或者红外光(IR)范围(约0.77到25微米)、或者其他电磁谱范围内的一个照明光源。一个辐射源可以包括，例如，一盏灯例如一盏弧光灯或者石英卤素灯，或者一个激光器例如一个固体激光器或气体激光器或者一个LED例如一个LED/单模光纤系统。
在本文中使用时，术语“激发辐射”旨在表示朝着一个样本或者样本区域传播的电磁能量。激发辐射能够以一种形式来感应来自一个样本的多种响应的任意一个，包括但不限于能量吸收、反射、荧光发射或者发光。
在本文中使用时，术语“样本区域”旨在表示一个待探测的位置。该位置可以在，例如，被配置用来支托或者包含一个待探测对象的一个支托装置之中、之上或者附近。一个样本可以永久地或者临时地占据一个区域以便能够从该区域取走该样本。例如，一个样本区域可以是在一个平移工作台之上或者在其附近的一个位置，放在该平移工作台之上时该位置由一个微阵列占据。
在本文中使用时，术语“探测器阵列”旨在表示将所接触的光子能量转换为一种电气响应的具有多个元件的一个器件或者装置。一种示例性的探测器阵列是一个电荷耦合器件(CCD)，其中这些元件是一些光敏性的电荷收集位点，它响应入射光子而累积电荷。探测器阵列的一些进一步的实例包括，而不限于，一个互补金属氧化物半导体(CMOS)探测器阵列，雪崩二极管(APD)探测器阵列，或者一个盖革模式的光子计数器探测器阵列。探测器阵列的这些元件可以具有任意的多种安排。例如，一个矩形探测器阵列在一种2维的、正交的安排中具有多个元件，其中一个第一维度，称作“水平”维度比称作“垂直”维度的一个第二维度要长。一个正方形探测器阵列在2维的、正交的安排中具有多个元件，其中该安排的第一和第二维度长度相同。
在本文中使用时，术语“矩形图像”旨在表示一个样本或者该样本的一个部分的一种光学形式的表现，它发生在一个2维的、正交区域之中，其水平维度大于垂直维度的维度。该矩形图像可以表示从一个样本区域所发射出来的一幅图像的整体或者，替代地，可以是一幅较大图像的一个矩形部分，该较大的图像具有多种形状的任意一种。
在本文中使用时，术语“扫描装置”旨在表示能够连续地探测一个样本的不同部分的一种装置。一个扫描装置通过改变一个探测装置的一个或多个部件的位置(包括，例如，一个样本、辐射源、将激发辐射定向到一个样本的光学装置、对从一个样本所发射出的辐射进行定向的光学装置、或者探测器阵列)可以进行操作。一些示例性的扫描装置包括，但不限于一个被配置为移动一个辐射线或束使之经过一个样本的一种电流计，或者被配置用来移动一个样本使之经过一个辐射线或束的一个平移工作台。
在本文中使用时，术语“瑞利分辨率”是以下等式中的RRRR＝((1.22)(λ)(f))/D其中λ是波长，f是焦距而D是两个被检测对象之间的距离。该术语旨在与其在光学领域中的使用一致，例如，在Hecht的《光学》，第四版，AddisonWesley出版社，美国波士顿(2001)中所述，它通过引用结合在此。
在本文中使用时，术语“放大倍率”旨在表示一个物体的维度与该物体的图像维度之间的比率。例如，放大倍率可以根据样本区域(即该物体)的维度与该样本区域在一个探测器阵列上的一幅图像的维度的比率来确定。在一些包括一个物镜和投射透镜的系统中，放大倍率可以根据该物镜的焦距与该投射透镜的后焦距的比率来确定。
在本文中使用时，术语“辐射线”旨在表示在一个相同的维度上传播的电磁波或者粒子的一个集合，其中与该传播维度垂直的2维横截面是矩形或者椭圆形的。一个辐射线的示例性2维横截面包括，但不限于，一个矩形、椭圆、或者卵形的形状。一条辐射线的横截面宽度可以具有在，例如，大约0.05μm到大约10μm的一个范围内的一个或者两个维度。例如，该辐射线的一个维度可以是至少约0.05μm、0.1μm、0.5μm、μm、5μm或者10μm。而且，一条辐射线的一个维度可以是，例如，至多约0.1μm、0.5μm、μm、5μm或者10μm。应理解这些维度仅仅是示例性的并且如果需要可以使用具有其他维度的一些辐射线。
在本文中使用时，术语“线发生器”旨在表示一个光学元件，它被配置为在垂直于该传播光轴的平面上产生一条受限衍射或者近场衍射的辐射线，其中在沿着该线段的水平轴线上具有一个基本上均匀的强度分布。一些示例性的线发生器包括，但不限于，具有角度均匀性的一个一维漫射器、圆柱面微透镜阵列、衍射元件或者非球面折射透镜如一个鲍威尔透镜。具有角度均匀性的该一维漫射器或者圆柱面微透镜阵列可以被放置为将辐射定向到一个聚光器。
在本文中使用时，术语“光束分离器”旨在表示透过一个辐射束的一个第一部分而反射该辐射束的一个第二部分的一个光学元件。例如一个光束分离器可以被配置用来选择性地透过一个第一波长范围内的辐射而反射一个第二、不同的辐射范围内的辐射。用于荧光探测时该光束分离器将典型地反射较短波长的激发辐射而透过较长波长的发射辐射。
在本文中使用时，术语“外部光瞳”参照一个物镜而使用，其中该物镜的后孔径入瞳在该激发束的路径上处在该物镜的物理维度之后。
在本文中使用时，术语“扩束器”旨在表示被配置用来调节一个辐射束的直径与准直性的一个或者多个光学元件。例如，一个扩束器被配置为将一个辐射束的直径增大为一个所需量，如至少2倍、5倍、10倍或者更多。一些扩束器的光学元件包括，例如，一个或者多个反射镜或者透镜。
在本文中使用时，术语“投射透镜”旨在表示被配置用来将一个物体的图像转移到一个探测器的一个光学元件。例如，可以放置一个透镜来将从一个物方透镜发射的一幅图像转移到一个探测器阵列。
在本文中使用时，术语“光学滤光片”旨在表示一种用来选择性地以一种与波长、偏振或者频率有关的方式来透过辐射或者拒绝辐射通过的器件。该术语可以包括一个干涉滤光片，其中多层介质材料根据来自各层的反射之间的相长或者相消干涉来透射或者反射辐射。干涉滤光片在本技术中也称作二向色的滤光片，或者介质滤光片。该术语可以包括一个吸收性的滤光片，它通过吸收而具有一个选择性的波长或者波长范围地阻止辐射通过。吸收滤光片包括，例如，有色玻璃或者液体。
本发明所使用的一个滤光片可以具有一个或多个特定的滤波透射特性包括，例如，带通、短通和长通。一个带通滤光片选择性地通过由具有最大辐射透射率(Tmax)的一个中心波长所限定的一个波长范围和一个带宽之内的辐射并且阻止这一范围之外的辐射通过。Tmax定义为在该中心波长所透过的辐射的百分比。带宽典型地被描述为全宽半高(FWHM)，它是该滤光片以Tmax的一半的透射率所透射的波长范围。本发明中有用的一个带通滤光片可以具有10nm、20nm、30nm、40nm或者50nm的一个FWHM。一个长通滤光片选择性地透过由一个Tmax和一个截止波长所限定的较高波长的辐射。该截止波长是辐射透射率为Tmax的一半时的波长；波长在该介质波长以上增大时，透射率百分比增大而波长在该截止波长以下减小时透射率百分比减小。一个短通滤光片选择性地透过由一个Tmax和一个截止波长所限定的较低波长的辐射。该截止波长是辐射透射率为Tmax的一半时的波长；波长在该介质波长以上增大时透射率百分比降低而波长在该截止波长以下减小时透射率百分比增大。本发明的一个滤光片可以具有50-100％、60-90％或者70-80％的一个Tmax。
在本文中使用时，术语“微阵列”是指附着于一个或多个基片之上的一个不同探头分子组群以便这些不同的探头子可以根据其相对位置来彼此区分。一个阵列可以包括多个不同的探头分子；或者这些探头分子的多个组群，它们各自定位在一个基片上的一个不同的可寻址的地点。替代地，一个微阵列可以包括各承载一种不同探头分子，或者这些探头分子的组群的多个单独的基片，它们可以根据这些基片在其所附着的一个表面上的位置或者根据这些基片在一种液体中的位置来识别。多个单独基片定位于一个表面之上的一些示例性阵列包括，但不限于，可从Illumina
Figure A20068005158900481
，Inc.(San Diego，CA)购得的一个Sentrix
Figure A20068005158900482
阵列或者Sentrix
Figure A20068005158900483
BeadChip阵列，或者其他包括多个阱中珠(beadsin wells)的阵列，例如在美国专利号6,266,459、6,355,431、6,770,441和6,859,570以及专利公开号WO 00/63437中所说明的那些阵列，其每一个都通过引用结合在此。其他的一些在一个表面上具有多个颗粒的阵列包括在US2005/0227252；WO 05/033681；以及WO 04/024328中所说明的阵列。
可在本发明中使用的可商购的微阵列的一些进一步的实例包括，例如，一个Affymetrix
Figure A20068005158900484
GeneChip
Figure A20068005158900485
微阵列或者根据有时称之为VLSIPSTM(甚大规模固定化聚合物合成)的一些技术所合成的其他微阵列，这在，例如，美国专利号5,324,633、5,744,305、5,451,683、5,482,867、5,491,074、5,624,711、5,795,716、5,831,070、5,856,101、5,858,659、5,874,219、5,968,740、5,974,164、5,981,185、5,981,956、6,025,601、6,033,860、6,090,555、6,136,269、6,022,963、6,083,697、6,291,183、6,309,831、6,416,949、6,428,752以及6,482,591中说明，其每一个都通过引用而结合在此。一个点状样微阵列(spotted microarray)也可以在本发明的一种方法中使用。一个示例性的点状微阵列是可以从Amersham Biosciences购得的一个CodeLinkTM阵列。在本发明中有用的另一种微阵列是用喷墨打印方法例如可从Agilent Technologies购得的SurePrintTM技术来制作的一个阵列。可在本发明中使用的其他一些微阵列包括，但不限于，在Butte的《NatureReviews Drug Discov》，1：951-60(2002)或者美国专利号5,429,807、5,436,327、5,561,071、5,583,211、5,658,734、5,837,858、5,919,523、6,287,768、6,287,776、6,288,220、6,297,006、6,291,193、以及6,514,751以及WO 93/17126、WO 95/35505之中所说明的那些微阵列，其每一个都通过引用结合在此。
在本文中使用时，术语“时间延迟积分”旨在表示通过一个探测器阵列的不同元件子集来而针对一个样本的不同部分的顺序探测，其中这些元件子集之间的电荷迁移以与被成像样本的视在运动同步的一个速率并且在同一个维度上进行。例如，TDI可以通过扫描一个样本来进行的方式为，一个帧转移装置通过与该样本的视在运动对齐并且同步的一堆线性阵列来产生该样本的一个连续视频图像，从而当该图像从一条线移向下一条时，所存储的电荷随之移动。电荷的累积可以在电荷行从该探测器的一个末端移到该串行寄存器所需的整个时间内进行积分(或者到该装置的存储区域，在一个帧转移CCD的情况下)。
在本文中使用时，术语“采集臂”旨在表示为了将来自一个样本区域的辐射定向到一个探测器而设置的一个光学器件或者一组光学器件。尽管只对本发明的某些特征在此进行了阐述和说明，对于本技术的普通人员而言将会想到许多修改和变化。因此，应理解所附的权利要求旨在覆盖落在本发明的实质精神之内的所有这些修改和变化。

Claims (88)

1.一种成像装置，包括：
(a)一个辐射源，该辐射源被设置为将激发辐射发送到一个样本区域的至少一个部分上；
(b)一个矩形探测器阵列；
(c)成像光学部件，该成像光学部件被设置为将所述部分的一个矩形图像定向到所述矩形探测器阵列上；以及
(d)一个扫描装置，该扫描装置被配置为在一个扫描轴线维度上对所述样本区域进行扫描，从而改变在所述矩形探测器阵列上形成一个矩形图像的所述样本区域的部分，
其中用于所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中较短的一个以及所述图像的两个矩形维度中较短的一个处在所述扫描轴线维度上，并且
其中用于所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中的所述较短的维度是足够地短以便在所述探测器阵列的一个单一的轴线上实现共焦，其中所述单一的轴线是所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中所述的较短的一个。
2.权利要求1的装置，其中该矩形探测器阵列的两个矩形维度中所述较短的一个与该成像光学部件的瑞利分辨率与该成像光学部件的放大倍率的乘积的比率是在0.1到10的范围内。
3.权利要求1的装置，进一步包括一个线发生器，该线发生器被设置为从所述辐射源接收激发辐射并且将一个辐射线发送到所述样本区域。
4.权利要求3的装置，进一步包括一个物镜，该物镜被设置为接收用于对所述样本区域照明的所述辐射线。
5.权利要求4的装置，其中所述成像光学部件包括所述物镜，其中所述物镜进一步被设置为收集从所述样本区域发射的辐射，其中从所述样本区域发射的所述辐射形成被定向到所述矩形探测器阵列的所述矩形图像。
6.权利要求5的装置，进一步包括一个光束分离器，该光束分离器被设置为将从所述样本区域发射的所述辐射的所述辐射线分开并且将从所述样本区域发射的所述辐射定向到该矩形探测器阵列上。
7.权利要求4的装置，其中所述物镜具有一个外部瞳孔，该外部瞳孔被设置为接收从其中通过而用于照明所述样本区域的所述辐射线。
8.权利要求4的装置，进一步包括一个第一扩束器，该第一扩束器被设置为从所述辐射源接收激发辐射并将所述辐射的一个扩大的光束发送到所述线发生器。
9.权利要求8的装置，进一步包括一个第二扩束器，该第二扩束器被设置为从所述线发生器接收所述激发辐射并且将所述辐射的一个扩大的光束发送到所述物镜，其中所述第二扩束器被进一步配置为用来减小所述辐射线的视场角。
10.权利要求4的装置，其中所述物镜具有一个特性，该特性选自由色彩校正、高数值孔径、远心性、以及后焦面远焦性所构成的一个组。
11.权利要求3的装置，其中所述线发生器具有一个六度的全扇形束角并且被配置为用来接收具有一个至多4mm直径的一个输入光束。
12.权利要求3的装置，其中所述线发生器进一步包括一个柱面微透镜阵列、具有一种角度均匀性的一维漫射器、非球面折射透镜、衍射元件或者鲍威尔透镜。
13.权利要求3的装置，其中所述线发生器进一步包括一个衍射元件，该衍射元件用来产生具有均匀强度分布的一个受限衍射线。
14.权利要求3的装置，其中所述辐射线的两个矩形维度中较短的一个是足够地短以便在所述矩形探测器阵列的一个单一的轴线上实现共焦，其中所述单一的轴线是所述矩形探测器的两个矩形维度中较短的一个。
15.权利要求3的装置，其中所述辐射线两个矩形维度中较短的一个与这两个矩形维度的所述较短的一个除以该成像光学部件的放大倍率的商之间的比率是在0.1到10的范围内。
16.权利要求3的装置，其中所述辐射线的两个矩形维度中较短的一个与该成像光学部件的瑞利分辨率之间的比率是在0.1到10的范围内。
17.权利要求3的装置，其中所述辐射线的两个矩形维度中较短的一个的宽度的1/e^2与所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中所述较短的一个除以该成像部件的放大倍率的商之间的比率是在0.5到2的范围之内。
18.权利要求1的装置，进一步包括一个投射透镜，该投射透镜被设置为从收集所述样本区域发射的辐射，其中从所述样本区域发射的所述辐射形成被定向到所述矩形探测器阵列的所述矩形图像。
19.权利要求1的装置，进一步包括一个带通滤光片，该带通滤光片被设置为收集从所述样本区域发射的辐射，其中从所述样本区域发射的所述辐射形成被定向到所述矩形探测器阵列的所述矩形图像。
20.权利要求1的装置，进一步包括一个发射滤光片，该发射滤光片被设置为收集从所述样本区域发射的辐射，其中从所述样本区域发射的所述辐射形成被定向到所述矩形探测器阵列的所述矩形图像。
21.权利要求1的装置，进一步包括一个平移工作台，该平移工作台被设置为将一个样本提供到所述样本区域。
22.权利要求21的装置，其中所述平移工作台被配置为在所述扫描轴线的维度中移动所述样本。
23.权利要求21的装置，进一步包括由所述平移工作台所支托的一个微阵列，所述微阵列由此被提供到所述样本区域。
24.权利要求1的装置，其中所述矩形探测器阵列被配置为用于TDI(时延积分)操作。
25.权利要求1的装置，其中所述矩形探测器阵列包括一个线扫描的CCD摄相机、CMOS探测器阵列、雪崩光电二极管(APD)阵列、或者盖革模式的光子计数器阵列。
26.权利要求1的装置，其中所述矩形探测器的纵横比大于20。
27.权利要求1的装置，其中所述辐射源包括至少一个激光器。
28.权利要求1的装置，包括多个采集臂，这些采集臂被设置为收集从所述样本区域发射的辐射，其中从所述样本区域所发射的所述辐射形成被定向到多个矩形探测器阵列的多个矩形图像。
29.权利要求1的装置，其中所述装置被配置为用来获取所述样本的一个图像，该图像包括0.2到10微米之间的一个瑞利分辨率。
30.一种获取一个样本的一个图像的方法，包括
(a)用激发辐射来接触一个样本的至少一个第一部分，其条件是其中辐射是从该第一部分发出；
(b)定向从所述第一部分发出的所述辐射以便在一个矩形探测器阵列上形成所述第一部分的一个矩形图像；并且
(c)在一个扫描轴线的维度中扫描所述样本区域，从而重复该步骤(a)和(b)以便在所述矩形探测器阵列上形成所述样本的一个第二部分的一个矩形图像，
其中用于所述矩形探测器阵列的两个矩形维度上较短的一个以及所述图像的两个矩形维度中较短的一个是处在所述扫描轴线的维度上，并且
其中用于所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中所述较短的一个是足够地短以便在所述矩形探测器阵列的一个单一的轴线上实现共焦，其中所述单一的轴线是所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中的所述较短的一个。
31.权利要求30的方法，其中所述矩形探测器的两个矩形维度中所述较短的一个与所述矩形图像的瑞利分辨率乘以所述矩形图像的放大倍率的乘积之间的比率是在0.1到10的范围内。
32.权利要求30的方法，其中接触所述样本的至少一个部分的所述激发辐射包括一条辐射线。
33.权利要求32的方法，其中所述辐射线的两个矩形维度中较短的一个是足够地短以便在所述矩形探测器阵列的一个单一的轴线上实现共焦，其中所述单一的轴线是所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中所述较短的一个。
34.权利要求32的方法，其中所述辐射线两个矩形维度中较短的一个与所述矩形探测器阵列的两个矩形维度的所述较短的一个除以该放大倍率的商之间的比率是在0.1到10的范围内。
35.权利要求30的方法，其中所述辐射线的两个矩形维度中较短的一个的宽度的1/e^2与所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中所述较短的一个除以该放大倍率的商之间的比率是在0.5到2的范围之内。
36.权利要求30的方法，其中所述扫描所述样本包括移动所述样本，从而改变所述矩形图像与所述矩形探测器阵列在所述扫描轴线维度上的相对位置。
37.权利要求30的方法，其中所述扫描包括TDI(时间延迟积分)。
38.权利要求30的方法，其中所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中较短的一个中的所有像素元素都被采集在一个共用仓(common bin)中并且被作为一个单一的值来读出。
39.权利要求30的方法，其中所述激发辐射包括选自下组的一个范围中的辐射，该组由UV(紫外)辐射、VIS(可见光谱)辐射和IR(红外)辐射构成。
40.权利要求30的方法，进一步包括将所述样本的所述图像的一个数据表达保存在一种计算机可读的存储中。
41.权利要求40的方法，进一步包括将所述样本的所述图像的一个图形表达显示在可操作地连接到所述计算机可读存储的一个监视器上。
42.权利要求30的方法，其中所述样本包括具有多个单独位点的一个微阵列。
43.权利要求42的方法，其中所述多个单独位点被0.1到50微米的范围内的一个距离分开。
44.权利要求43的方法，进一步包括辨别所述多个单独位点。
45.权利要求30的方法，其中所述样本的所述图像包括0.2和10微米之间的一个瑞利分辨率。
46.配置一个扫描器以便在一个单一轴线上的实现共焦的一种方法，包括，
(a)提供一个装置，包括
(i)一个辐射源，该辐射源被设置为对一个样本区域的至少一个部分发送激发辐射；
(ii)一个矩形探测器阵列；
(iii)成像光学部件，该成像光学部件被设置为将所述部分的一个矩形图像定向到所述矩形探测器阵列上；和
(iv)一个扫描装置，该扫描装置被配置为在一个扫描轴线的维度上扫描所述样本区域，由此改变在所述矩形探测器阵列上形成一个矩形图像的所述样本区域的部分，
其中所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中较短的一个以及所述图像的两个矩形维度中较短的一个是处在所述扫描轴线的维度上；并且
(b)对所述矩形探测器阵列或者所述成像光学部件进行定位以使用于所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中较短的一个限制为足够短以便在所述矩形探测器阵列的一根单一的轴线上实现共焦，其中所述单一的轴线是用于所述矩形探测器阵列的两个矩形维度中所述较短的一个。
47.一种用于使一个微阵列成像的系统，包括：
一个激光源；
一个单模纤维光缆，该单模纤维光缆连接到该激光源以便以单模传输的形式来传输激光；
一个线形照明器，该线形照明器用于将来自该光源的激光转换为一条辐射线，该线形照明器包括一个准直器，该准直器被安排为接收来自该光源的激光，以及一个非球面透镜，该非球面透镜用于将来自该准直器的准直光转换为该辐射线；和
一个聚焦装置，该聚焦装置用于将该辐射线定向到一个微阵列表面的一个平面上。
48.权利要求47的系统，其中该线形照明器被配置将来自该光源的激光转换为在一个所希望线段长度上具有基本上呈均匀强度分布的一条辐射线。
49.权利要求47的系统，其中该准直器和非球面透镜在一个模块中被预先对齐以便允许该模块在该系统中的安装而无需在安装过程中进一步对齐。
50.权利要求47的系统，其中该聚焦装置被配置为产生一条均匀的辐射线，该辐射是在该线的窄小维度上受限衍射的。
51.权利要求47的系统，进一步包括设置在该准直器与该非球面透镜的中间的该模块中的一个激光线滤光片。
52.权利要求47的系统，其中该非球面透镜是一个鲍威尔透镜。
53.权利要求47的系统，其中该非球面透镜是一个圆柱面透镜。
54.权利要求47的系统，其中该微阵列上的多个单独位点以大约0.1到50微米的范围内的一个距离分开。
55.权利要求54的系统，其中该系统被配置为用来辨别这些单独的位点。
56.权利要求47的系统，其中该系统被配置为用来以大约0.2和10微米之间的一个瑞利分辨率来获取该微阵列的一个图像。
57.权利要求47的系统，其中该线形照明器包括一个整体的连接器，并且该单模纤维光缆与一个匹配连接器端接用于耦联到该线形照明器上。
58.权利要求47的系统，其中该单模纤维光缆的一端被一体化地耦联到该线形照明器上。
59.权利要求47的系统，其中该单模纤维光缆的一端可拆卸地耦联到该线形照明器上。
60.权利要求47的系统，包括一个第二纤维光缆，该第二纤维光缆在其一端耦联到该激光器光源上并且在其相对的一端耦联到该单模纤维光缆上。
61.权利要求60的系统，其中该第二纤维光缆是一根单模纤维光缆。
62.权利要求61的系统，其中这些纤维光缆是通过一个光连接器彼此耦联。
63.权利要求61的系统，其中这些纤维光缆相互对接(spliced)。
64.权利要求47的系统，其中该单模纤维光缆被配置为用于以大约405nm、488nm、532nm、或者633nm的一个波长来进行激光的单模传输。
65.一种用于对一个微阵列成像的系统，包括：
一个激光源；
一个耦联到该激光源的纤维光缆；
一个线形照明器，该线形照明器用于将来自该光源的激光转换为一条辐射线，该线形照明器包括一个准直器，该准直器被安排为接收来自该光源的激光，以及一个非球面透镜，该非球面透镜用于将来自该准直器的准直光转换为该辐射线；
一个第二纤维光缆，该第二纤维光缆以其一端耦联到该第一单模纤维光缆上并且在其相对的一端耦联到该线形照明器上，这些纤维光缆的至少一个是单模的纤维光缆；和
一个聚焦装置，该聚焦装置用于将该辐射线定向到一个微阵列表面的一个平面上。
66.一种用于对一个微阵列成像的系统，包括：
第一和第二激光源，每一光源被配置为以一个不同的预先确定的频带输出激光；
第一和第二纤维光缆，这些纤维光缆分别耦联到该第一和第二激光源上用于以单模传输的形式来传输激光；和
第一和第二线形照明器，这些线形照明器分别耦联到该第一和第二单模纤维光缆上用于将来自对应光源的激光转换为辐射线，这些线形照明器各包括一个准直器，该准直器被安排为接收来自该光源的激光，以及一个非球面透镜，该非球面透镜用于将来自该准直器的准直光转换为该辐射线；和
一个聚焦装置，该聚焦装置用于将该辐射线定向到一个微阵列表面的一个平面上。
67.权利要求66的系统，进一步包括：
一个组合器，该组合器用于组合来自该第一和第二照明器的辐射线；
用于以这些组合的辐射线来共焦地照射该微阵列并且用于返回来自该微阵列的辐射的装置；和
一个探测器，该探测器用于接收该返回辐射并且用于产生在该微阵列的分析中所使用的信号。
68.一种用于制造对一个微阵列成像的系统的方法，包括：
以一种结构来放置一个激光源、一个线形照明器、一个聚焦装置、以及一个工作台，其中
该激光器通过一根单模纤维光缆被耦联到该线形照明器，该纤维光缆被配置为以单模传输形式来传输来自该光源的激光，并且线形照明器被配置为将来自该光源的激光转换为一条辐射线，
该线形照明器包括一个准直器，该准直器被安排为接收来自该光源的激光，以及一个非球面透镜，该非球面透镜用于将来自该准直器的准直光转换为该辐射线；
该聚焦装置将该辐射线朝着一个平面而定向；并且
该工作台被配置用来将一个微阵列表面置于在该平面。
69.一种用于对一个微阵列成像的方法，包括：
产生激光；
通过一根单模纤维光缆将该激光传输到一个线形照明器；该纤维光缆被配置为以单模传输形式来传输来自光源的激光，并且该线形照明器被配置为将来自该光源的激光转换为一条辐射线；该线形照明器包括一个准直器，该准直器被安排为接收来自该光源的激光，以及一个非球面透镜，该非球面透镜用于将来自该准直器的准直光转换为该辐射线；并且
用一个聚焦装置定向该辐射线，其中该辐射线被定向到一个微阵列表面的一个平面上。
70.一种用于对一个微阵列成像的方法，包括：
以第一波长和第二波长来产生激光；
通过对应的第一和第二单模纤维光缆将该第一和第二波长的激光传输到对应的线形照明器；各纤维光缆被配置为以单模传输形式来传输来自对应光源的激光，并且各线形照明器被配置为将来自对应光源的激光转换为一条辐射线；各线形照明器包括一个准直器，该准直器被安排为接收来自该光源的激光，以及一个非球面透镜，该非球面透镜用于将来自该准直器的准直光转换为该辐射线；
组合来自这些线形照明器的辐射线；
用一个聚焦装置定向这些组合的辐射线，其中该辐射线被定向到一个微阵列表面的一个平面上，从而通过这些组合的辐射线来共焦地辐射该微阵列；并且
将从该微阵列返回的辐射定向到一个探测器上，该探测器被配置为产生用于该微阵列分析的信号。
71.一种用于分析一个多位点阵列的方法，包括：
同时探测该阵列的一个第一行中的一个第一多个位点；和
同时探测该阵列的一个第二行中的一个第二多个位点；
其中该第二行总体上平行于该第一行；
其中当经过该第一和第二多个位点的最接近的边缘时一个距离D将该第一和第二行分开，并且
其中在每一该多个位点之中的相邻位点的最接近的边缘之间的距离大于D。
72.权利要求71的方法，其中该阵列包括一个生物微阵列。
73.权利要求71的方法，其中该阵列包括一个表面上的多个离散位点。
74.权利要求71的方法，其中该第一多个位点是用一条辐射线来同时照射。
75.权利要求74的方法，其中该辐射线被移动经过该阵列以便依次地照射该第一多个位点和第二多个位点。
76.权利要求74的方法，其中该第一多个位点被依次地用辐射来进行照射，并且其中来自这些位点的返回辐射在一个探测器上形成一条线。
77.权利要求74的方法，其中该辐射线具有一个小于D的宽度。
78.权利要求74的方法，其中该辐射线被沿着该第一和第二行被共焦地定向到这些位点上。
79.权利要求74的方法，其中该辐射线沿着在该多个位点上延展的一个所希望的长度上基本是连续的。
80.权利要求71的方法，其中这些位点具有一个总体上对称的形状。
81.权利要求71的方法，其中这些位点被安排在一个总体上的六角形网格之中，并且其中该第一和第二行平行于该网格的行。
82.权利要求71的方法，进一步包括将来自这些位点的辐射返回到一个探测器，该探测器产生用于位点分析的信号。
83.一种用于分析一个多离散位点的阵列的方法，包括：
依次照射这些位点的一系列的行，每行以一条辐射线来照射；
其中在位点相邻行的每一行中相邻位点的最接近边缘之间的距离大于穿过这些位点相邻行中这些位点的最接近的边缘的平行线之间的距离。
84.一种用于分析一个具有多离散位点的阵列的方法，包括：
(a)用辐射来照射一个位点行；
(b)对于多个位点行重复步骤(a)；并且
(c)将来自各位点行的辐射返回到一个探测器上，该探测器产生用于位点分析的信号；
其中这些位点被布置在该阵列表面的一个非直边网格中，从而使每一位点行中的相邻位点的最接近的边缘之间的距离大于穿过该多个位点行的相邻行中的这些位点的最接近的边缘的平行线之间的距离，并且
其中由该探测器所探测的一幅图像是在与沿着这些平行线的轴线正交的轴线上是共焦的。
85.一种用于分析一个多离散位点的阵列的系统，该系统被配置为用来：
同时探测该阵列的一个第一行中的一个第一多个位点；并且
同时探测该阵列的一个第二行中的一个第二多个位点；
其中该第二行总体上平行于该第一行；
其中当经过该第一和第二多个位点的最接近的边缘时一个距离D将该第一和第二行分开，并且
其中每个该多个位点之中的相邻位点的最接近的边缘之间的距离是大于D。
86.一种用于分析一个多离散位点阵列的系统，该系统被配置为用来：
依次照射这些位点的一系列的行，每行都以一条辐射线来照射；
其中这些位点的相邻行的每行中的相邻位点的最接近边缘之间的距离是大于穿过这些相邻位点行的这些位点的最接近的边缘的平行线之间的距离。
87.一种用于分析一个多离散位点阵列的系统，该系统被配置为用来：
(a)用一条辐射线来同时照射多个位点；
(b)对于多个位点行重复步骤(a)；并且
(c)将来自每一个该多个位点的辐射返回到一个探测器上，该探测器产生用于分析这些位点的信号；
其中这些位点被布置在该阵列表面的一个非直边网格中，
其中在每一位点行中的相邻位点的最接近的边缘之间的距离是大于穿过该多个位点行的相邻行中的这些位点的最接近的边缘的平行线之间的距离，并且
其中由该探测器所探测的一幅图像在与沿着这些平行线的轴线正交的轴线上是共焦的。
88.一种用于分析一个多离散位点阵列的系统，该系统被配置为用来：
(a)用辐射来依次照射多个位点，其中所述位点被沿着一条线布置，
其中来自该多个位点的返回辐射在一个探测器上形成一条线；
(b)对于多个位点行重复步骤(a)；并且
(c)将来自每一个该多个位点的辐射返回到一个探测器上，该探测器产生用于分析这些位点的信号；
其中这些位点被布置在该阵列表面的一个非直边网格中，
其中在每个位点行中的相邻位点的最接近的边缘之间的距离是大于穿过该多个位点行的相邻行中的这些位点的最接近的边缘的平行线之间的距离，并且
其中由该探测器所探测的一幅图像在与沿着这些平行线的轴线正交的轴线上是共焦的。
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