CN101371843B - 洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用。洛沙平、阿莫沙平或两者之一的盐或前药在减轻疼痛，尤其是头痛，例如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛方面是有效的。优选地，洛沙平或阿莫沙平被全身给药，最优选通过吸入给药。

Description

洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用
本申请是申请日为2003年11月20日，中国国家申请号为200380104151.1，发明题目为“洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用”的分案申请。
发明背景
本发明涉及，通过给有这种治疗或控制需求的患者服用有效量的洛沙平或阿莫沙平、或在体内提供洛沙平或阿莫沙平的物质治疗和控制疼痛。进一步地，本发明涉及通过全身给予(例如通过吸入)洛沙平、阿莫沙平、或在体内提供洛沙平或阿莫沙平的物质治疗或控制疼痛。
洛沙平[2-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)二苯(b，f)(1，4)氧氮杂
Figure S2008101336457D00011
]是一种抗精神病药，尤其用于治疗精神分裂症或相关精神病。它以盐，通常是盐酸盐或琥珀酸盐的形式供商购。阿莫沙平[2-氯-11(1-哌嗪基)二苯(b，f)(1，4)氧氮杂]是已知的抗抑郁药，它区别于其它的抗抑郁药在于它既具有抗抑郁效力，又具有抗精神病效力。因此，阿莫沙平不同于其它抗抑郁药，主要用于治疗精神病性抑郁症。
一些专利和文献指出，选择性抗精神病药和/或抗抑郁药可在一定程度上治疗疼痛。然而，支持这些推测的数据是分散和不稳定的，一些药物显示了不同程度控制疼痛的一些能力，而相同药理学类别的其它化合物在疼痛控制方面却完全无效。因此，没有真正全面的模式出现。
例如，美国专利5,929,070、5,945,416和6,258,807公开了单独或联合使用奥氮平治疗各种类型的疼痛。美国专利6,444,665公开了使用各种非典型性抗精神病化合物，也就是利培酮、氯氮平、喹硫平、舍吲哚、齐拉西酮和佐替平来治疗疼痛，尤其是当和许多其它疼痛缓解药一起给药时。另一方面，另一项研究[Schreiber等人，(1999)Pharmacology Biochemistry Behavior 64：75]和文献指出，非典型性抗精神病药，即使是同类(例如奥氮平和氯氮平)之间，在它们控制疼痛的能力方面存在区别，从而证明了镇痛作用不是抗精神病药物的同类效果。
美国专利6,290,986公开了以含卵磷脂有机凝胶的特定制剂透皮给予各种药物以控制局部疼痛。公开了用于这种制剂的一些抗抑郁药，特别是阿米替林和多塞平。然而，那些抗抑郁药只主张了仅与愈创甘油醚——一种已知其本身具有镇痛效果的化合物——联用有效的权利要求，当不与愈创甘油醚一起给药时，没有迹象显示抗抑郁药有效。在专利文本的末尾表达了一种“信心”，那就是许多其它三环类药物包括阿莫沙平会显示出类似的活性。在同一系列的较晚专利第6,479,074号中，阿莫沙平被包括在三环类化合物的名单中，据说能用在某些透皮组合物中治疗局部疼痛，再次与愈创甘油醚联合给药。然而，没有报道阿莫沙平的数据。类似地，美国专利6,638,981声称，由于它们的局部麻醉作用，通过使用局部施用的组合物，含抗抑郁药的组合物在治疗局部疼痛中是有效的。然而，那篇专利中没有提到全身给药后抗抑郁药的镇痛效果。提到了十类抗抑郁药，包括各种或“所有”类别。每一类都包括据推测具有镇痛活性的大量化合物。阿莫沙平被列在其中一个种类的其它大量化合物中，但仍然没有给出数据，或者实际上，该专利中单独命名的大部分化合物都没有给出。相反地，数据集中在两个化合物——阿米替林和氯胺酮上。美国专利5,900,249和6,211,171也在据说当掺入局部组合物(例如作为局麻剂)时能用于控制疼痛的大量化合物中提到了阿莫沙平，但仍然没有给出阿莫沙平的数据，也没有提出全身给药后抗抑郁药的镇痛效果。
Lynch，[″Antidepressants as analgesics：a review ofrandomi zed controlled trials″(2001)Revue de Psychiatre et deNeuroscience 26：30]，总结了调查抗抑郁药的镇痛效果的59个随机的安慰剂-对照试验的结果后得出：“有重要证据表明，三环类抗抑郁药能镇痛，而曲唑酮却不能；关于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的数据是矛盾的。”然而，即使对于三环类抗抑郁药来说，所引用的41篇文献也仅研究了5个这样的化合物(阿米替林、多塞平、丙米嗪、氯米帕明和地昔帕明)，并没有包括洛沙平或阿莫沙平的任何报告，其显著地区别于试验了作用机制的化合物。
简言之，少数抗抑郁药已经显示出具有某种镇痛性质，主要是当作为局部或透皮组合物施用时，来控制局部疼痛或提供局部麻醉。然而，这些化合物的效力与它们的抗抑郁活性无关，并且没有显示出代表一类效果的任何类型。而且，同时另一项研究[Hamon等人，(1987)Neuropharmacology 26：531-539]显示，用阿莫沙平持续处理动物模型以后，吗啡的镇痛效果被增强了，结果指出，阿莫沙平本身对疼痛没有效果。那篇文献的图1显示，阿莫沙平单独持续给药后，甩尾的潜伏期没有改变，从而指出阿莫沙平单独对疼痛基本没有效果。在另一篇文献中，Pfeiffer[(1982)Geriatrics 27：67]声明，某些三环类抗抑郁药包括阿莫沙平“对于出现疼痛作为抑郁躯体化的患者给出了很好的结果”。这些抗抑郁药被用于治疗表现为疼痛的抑郁躯体化而不用于真正疼痛再次得到了区分。
简言之，(在一些上述专利中)，阿莫沙平已经被列在了据认为具有某些这种活性的大量化合物中，但没有给出数据证明它具有这种能力，而且一项研究显示缺乏这种活性。另外，与提出使用抗精神病药可减轻疼痛的文献相反，一些抗精神病药已经已经确切显示出产生了相反的作用——增加疼痛[参见Frussa-Filho等人，(1996)ArchInt Pharmacodyn 331：74-93(haloperidol)和Gleeson等人(1982).Psychopharmacology 78：141-146(chlorpromazine)]。从这些极少量信息中不能确定阿莫沙平控制疼痛尤其是非局部化疼痛的能力(如果有的话)，而且现有技术中没有关于洛沙平是否具有任何性质的任何疼痛控制效果的信息。
发明简述
本发明包括通过全身或向脑部给予有效量的洛沙平或阿莫沙平治疗或控制疼痛。优选地，通过吸入给予洛沙平或阿莫沙平。本发明也包括如上给予洛沙平或阿莫沙平治疗疼痛的方法，以及用于如此给药的制剂。
附图简述
图1是点图，显示了以2mg/kg剂量通过吸入给小猎犬施用洛沙平开始后，各小时的洛沙平血浆浓度(ng/mL)。
图2是点图，显示了以0.2mg/kg剂量通过吸入对小猎犬施用洛沙平开始后，各小时的洛沙平血浆浓度(ng/mL)。
发明详述
洛沙平[2-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)二苯(b，f)(1，4)氧氮杂
Figure S2008101336457D00041
]是一种抗精神病药，尤其用于治疗精神分裂症或相关精神病。它以盐，通常是盐酸盐或琥珀酸盐的形式供商购。阿莫沙平[2-氯-11(1-哌嗪基)二苯(b，f)(1，4)氧氮杂]是已知的具有抗精神病性质的抗抑郁药。
洛沙平或阿莫沙平在疼痛的治疗或控制中都未曾显示有效。然而我们已经发现，这些物质在治疗或控制疼痛方面出人意料地有效，特别是头痛，包括偏头痛、紧张性头痛和丛集性头痛。
本发明疼痛的治疗或控制是通过给予有这种治疗需求的患者疼痛减轻或疼痛缓解有效量的阿莫沙平、洛沙平、它们两者之一的可药用盐、或它们两者之一的前药来实现的。使用这些活性成分的盐或前药可以为给患者分别提供适当量的洛沙平或阿莫沙平提供有效的方法，可在制备、包装，或另外在制备和/或对活性成分给药方面提供有利条件。
本发明的一个方面是，将疼痛减轻有效量的洛沙平或阿莫沙平，或洛沙平或阿莫沙平的可药用盐或前药给药来治疗病人或患者。“疼痛减轻有效量”指的是正讨论的压制或抑制疼痛的物质的量。本发明既可用于减轻已存在的疼痛，也可用于压制或抑制来自即将发生的疼痛引发事故的必然发生的疼痛。
术语“减轻”、“压制”和“抑制”是成功治疗或减轻疼痛的标记，包括客观和主观参数例如症状的减轻、消除，使病人或患者对疼痛症状或状况更能容忍，减少疼痛的持续时间或减少有可能在事故后出现的疼痛的发作。当指的是治疗头痛，包括偏头痛时，术语“减轻”、“压制”和“抑制”是成功治疗或减轻任何已存在的头痛或头痛的任何先兆的标记，包括客观和主观参数例如症状的减轻、消除，使病人或患者对头痛更能容忍，减少头痛的持续时间或减少预期的尾随头痛先兆而发生的头痛，并明确排除降低疼痛(头痛)的发生频率或预防疼痛(头痛)的发生，除非当这种频率的降低或这种发作的预防通过使用药物可达到，特别是在头痛先兆过程中或在头痛本身的首次征兆时，因此，当指头痛的治疗时，术语“减轻”、“压制”和“抑制”明确排除持续使用药物用于头痛预防的目的。
如此处所用的，“疼痛”包括所有类型的疼痛。该术语包括的更明确的疼痛类型包括神经性疼痛、炎性痛、伤害性疼痛、急性痛、慢性痛、区域性疼痛、全身疼痛、术后疼痛、牙痛、偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、神经痛、癌痛、抵抗性疼痛、灼伤所致疼痛、阵痛和分娩痛、产后疼痛、肠应激综合征、纤维肌痛、胰痛、心肌梗塞痛和颞-上颌疾病(temporal-mandibulla disorders)。本发明特别适用的是通过接近中枢神经系统，尤其是通过全身给予有效量的洛沙平或阿莫沙平或两者之一的盐或前药来治疗偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛，以及其它类型的疼痛。
术语“患者”或“病人”指的是脊椎动物，优选是哺乳动物，包括灵长类哺乳动物例如人类及其它哺乳动物，包括非灵长类哺乳动物例如宠物、家畜等。
术语“可药用盐”包括活性化合物的盐，其是用相关的无毒酸制备的，这取决于此处描述的化合物上发现的特定取代基。“可药用”的意思是正在讨论的盐是或者可以被联邦、州或其它外国政府的管理机构所批准，或者被列在美国药典或用于动物尤其是人类的其它通常认可的药典中。由于本发明化合物包含相对碱性的官能团，可以通过将这些化合物的中性形式与足量的需要的酸在不含水的或适当的惰性溶剂中接触来制备酸加成盐。可药用酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相关的无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸或甲磺酸等的盐。还包括在内的是氨基酸盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。
从盐开始，化合物的中性形式可通过将盐与碱(或酸)接触，并用常规方法分离母体化合物来重建。化合物的母体形式与各种盐的形式在某些物理性质上有区别，例如极性溶剂中的溶解度，然而就本发明目的来说，盐却相当于化合物的母体形式。
除了盐的形式，本发明还提供前药形式的活性化合物。此处描述的化合物前药是在化学、生化或生理条件下很容易进行化学改变分别生成洛沙平或阿莫沙平的那些化合物。例如，洛沙平或阿莫沙平的前药包括在生物学条件下，在体外或体内可被水解、氧化、氢化、裂解或反应以产生活性化合物的那些化合物。洛沙平的一些膦酰氧甲基前药公开在Krise等人，J Pharm Sci.(1999)88：922和928以及J MedChem.(1999)42：3094中。
当用于治疗患者以减轻疼痛尤其是治疗偏头痛时，洛沙平或阿莫沙平所采用的剂量通常分别低于它们目前分别治疗精神分裂症和抑郁目的时的剂量。
如内科医生案头参考资料(第57版，2003年)中所描述的，治疗精神分裂症时推荐的洛沙平初始口服剂量是10-20mg/天，分2-4次给药。然而，该剂量通常无效，据测定一般的口服剂量是20-100mg/天，通常是60-100mg，至多250mg。通常的单次顿服(single acute)剂量是20-50mg。治疗严重精神障碍(主要是精神分裂症)时，洛沙平的通常肌内给药日剂量是50-150mg——口服给药时总剂量一般分成2-4个剂量。基于包含洛沙平产品的制造商[Lederle实验室]所进行的研究，口服给药后Tmax是2-3小时。有关口服给药后Cmax的信息是颇受争议的，源于两项研究的互相矛盾的报告。根据一项研究，25mg口服剂量以后，洛沙平及其代谢物的Cmax是～0.35μg/ml。然而，根据另一项研究，25mg口服剂量以后，洛沙平本身的Cmax是～10-12ng/ml。还没有确切的肌内制剂的PK研究。然而，行为观察表明，吸收相对缓慢。
然而，为了根据本发明治疗偏头痛，洛沙平的给药剂量是大约0.3到大约20mg每单位剂量，优选大约1到大约10mg，更优选大约2到大约6mg。一般地，在偏头痛发作时的单次剂量是有效的，没有必要每天给予多剂量。本发明的某些实施方案中，上述剂量是作为一系列较小剂量来给予的，直至实现偏头痛缓解。
治疗抑郁时，阿莫沙平的通常口服日剂量是200-400mg。治疗通常是从50mg口服剂量、每天给药3次开始的(也就是总的日剂量是150mg)，剂量逐渐增加。100mg口服给药后，阿莫沙平的Tmax是～1.5小时。相同剂量给药后，Cmax是～50ng/ml[Calvo等人，Int J ClinPharmacol Ther Toxicol(1985)23：180]。最低使用口服剂量(50mg)后，Cmax是～30ng/ml[Jue等人，Drugs(1982)24：1]。重复阿莫沙平给药后，存在活性药物的蓄集-血液浓度是～30-300ng/ml(Calvo等人1985)。
然而，对于根据本发明治疗偏头痛来说，阿莫沙平的给药剂量是大约3到大约100mg每单次剂量，优选大约10到大约40mg。
含洛沙平或阿莫沙平的组合物可以任何能够全身给药的方式给予病人或患者。这包括吸入给药，胃肠外给药，例如注射(例如皮内、肌内、腹膜内、静脉内、鞘内或皮下)和粘膜给药(例如鼻内、口腔或直肠途径)。在本发明的优选实施方案中，含洛沙平或阿莫沙平的药物组合物是通过吸入或注射，或粘膜给药的，包括但并不限于鼻腔、舌下(或其它口腔给药)、肺(也就是吸入到肺里，例如通过吸入器或喷雾器)和直肠给药。其活性成分可单独给药或与其它生物活性剂一起给药，例如像本部分中描述的那样。给药可以是全身的或局部的，但优选全身的。如果是局部的，给药优选经由鼻子直接给到脑部，而没有药物首先进入全身循环。药物经由鼻子这样进入脑部可发生在药物经由嗅束内的细胞外间隙通过。
本发明的药物组合物被制成与如上所述的计划的给药途径相符。如本领域已知的，不同类型的组合物通常被制成用于不同的给药途径。一般地，组合物会包含各种赋形剂、添加剂和用于例如储存稳定、易于给药等目的的辅剂。
例如，静脉内给药组合物或其它注射剂通常是无菌等渗水性缓冲液的溶液。如果需要的话，组合物也可包含增溶剂和局麻剂例如利多卡因，以在注射部位减轻疼痛。
如果本发明的组合物准备口服给药，它们可以制成例如片剂、胶囊、扁胶囊、软胶囊、溶液或混悬液等形式。片剂或胶囊可通过传统方法，用可药用赋形剂例如粘合剂(例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅土)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂(例如硫酸月桂酯钠)来制备。片剂可用本领域熟知的方法包衣。口服给药的液体制剂可以是例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或可制成干粉产品，使用前用水或其它合适的赋形剂重构。这种液体制剂可通过传统方法，用可药用添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载体(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)来制备。制剂也可包含适当的缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。口服给药制剂可被适当地制备用，以缓释、控释或持续释放预防剂或治疗剂。
本发明组合物也可被制成通过注射的胃肠外给药剂型，例如通过快速静脉注射或持续输注。注射剂型可呈单位剂量形式，例如装在安瓿或多剂量容器中，含另外的防腐剂。组合物可以是这些形式例如油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液或乳液，可含添加剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是干粉形式，在使用前用适当赋形剂例如无菌无热源水重构。
如果本发明组合物是通过鼻腔粘膜给药，组合物可以制成气雾剂形式、喷雾、薄雾或液滴形式。特别地，可以以加压包装或喷雾器中的气雾剂喷雾的形式方便地递送本发明组合物，使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其它合适的气体。对于加压气雾剂来说，通过提供阀来递送经计量的量可确定剂量单位。用在吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒可被制成包含化合物和适当的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明组合物也可制成直肠组合物例如栓剂或滞留灌肠剂，例如包含传统的栓剂基质例如可可油或其它甘油酯。
本发明组合物也可制成经皮给药。经皮给药时，活性化合物被制成本领域一般公知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。适于经皮给药的药物组合物可制成单独的贴剂，与表皮密切接触一段延长的时间。如果本发明组合物是局部给药，组合物可制成例如软膏、乳膏、透皮贴剂、洗剂、凝胶、喷雾、气雾剂、溶液、乳液或本领域技术人员熟知的其它剂型的形式。对于不可喷射的局部剂型，通常采用包含与局部施用相容的、具有动态粘度、优选比水大的粘度的载体或一种或多种赋形剂的粘稠至半固体或固体形式。合适的制剂包括但并不限于溶液、混悬液、乳液、乳膏、软膏、粉末、搽剂或油膏等，如果需要的话，它是灭菌的，或与辅剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲液或盐)相混和，以影响各种性质例如渗透压。其它合适的局部剂型包括可喷射的气雾剂，其中，活性成分(优选与固体或液体惰性载体联用)被包装在有加压挥发物(例如气体抛射剂例如氟利昂)的混和器中，或塑料挤瓶中。如果需要的话，增湿剂或保湿剂也可加到药物组合物和剂型中。这种添加成分的例子是本领域熟知的。
本发明组合物也可制成贮库制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)给药或通过肌内注射给药。因此，组合物可与例如适当的聚合物或疏水材料(例如溶于可接受的油的乳剂)或离子交换树脂一起制备，或者作为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。
在一特定的实施方案中，药物组合物可以在控释或缓释系统中递送。在一个具体实施方案中，可用泵来实现控释或缓释(参见Langer，Science，249：1527-1533(1990)；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：10；Buschwald等人，1980，Surgery 88：507；Saudek等人，1989 N.Engl.J.Med.321：574)。另一个实施方案中，聚合物材料可以用于实现活性成分的控释或缓释(参见例如Medical Applications of Controlled Release，Langer and Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida 1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolenand Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macrol.Chem.23：61；也参见Levy等人，1985 Science 228：190；During等人，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71：105；美国专利第5,679,377号；美国专利第5,916,597号，美国专利第5,912,015号；美国专利第5,989,463号；美国专利第5,128,326号；PCT公开号WO99/12154；和PCT公开号WO 99/20253)。用于缓释制剂的聚合物的例子包括但并不限于聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸、聚乙交酯(PLG)、聚酐、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚原酸酯。在一个优选的实施方案中，用在缓释制剂中的聚合物是惰性的、不含可滤除的杂质的、保存稳定的、无菌的和可生物降解的。另一个实例是，控释或缓释体系可以放在接近治疗靶点的地方，从而只需要全身剂量的一部分(参见例如Goods on，in Medical Applications ofControlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。
作为本发明的特征，洛沙平和阿莫沙平给药的优选方法是通过吸入给药或肺部给药。肺部递药可以通过几种不同的方法实现，包括液体喷雾器、基于气雾剂的计量剂量吸入器(MDI′s)和干粉分配装置。用于这类给药的组合物通常是干粉或气雾剂。对于气雾剂给药来说，其是本发明优选的给药方法，组合物通常通过吸入器递送，一些类型的吸入器在下面描述。
除了活性成分，干粉包含载体、吸收促进剂和任选的其它成分。载体是例如单-、二-或多糖、糖醇或其它多元醇。合适的载体包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。尤其优选乳糖，尤其是它的一水合物形式。还包括吸收促进剂，例如多肽、表面活性剂、烷基糖苷、脂肪酸的铵盐或磷脂。制剂成分通常必须具有良好的分散形式，也就是它们的质量中位数直径按照激光衍射装置或库尔特粒度仪的测量，通常应当小于大约5-10μm，优选大约1到大约5μm。可用本领域已知的方法，例如磨、微粉化或直接沉淀来生产需要的颗粒大小。
对于吸入给药来说，本发明化合物方便地以浓缩气雾剂的形式递送，正如2003年5月20日申请的美国专利申请系列第10/152,639号中论述的，其被全文引入作为参考。优选用于本发明的是气雾剂形式的洛沙平或阿莫沙平的吸入或肺部给药，优选具有大约0.01到大约3μm的总气体动力学中位数直径(MMAD)的气雾剂。这种气雾剂可从药物薄膜制备，其本身可用溶于适当溶剂的药物的溶液或药物本身的熔融物来制备。用这种薄膜(其中，膜优选具有大约0.05到大约20μm的厚度)生产洛沙平和阿莫沙平气雾剂的特别适合的装置公开在2003年8月4日申请的、标题为“薄膜药物递送物及使用方法”的待审的美国专利申请系列第10/633,877号中，和2003年8月4日申请的、标题为“快速加热药物递送物及使用方法”的系列第10/633,876号中，两篇都特此被全文引入作为参考。该气雾剂产品优选在足以提供气雾剂中的活性成分至少50％回收的汽化条件下使用，其中，所述气雾剂包含少于大约5％重量的化合物降解产物。
当阿莫沙平和洛沙平被用于治疗头痛发作，尤其是偏头痛时，优选阿莫沙平或洛沙平被快速递送，以至于最大血浆浓度优选在给药的30分钟内出现，更优选15分钟，最优选5分钟。这样快速的药物吸收可以通过以下途径包括静脉内递送或气雾剂吸入来实现，但气雾剂给药是优选途径。
更特别地，本发明为偏头痛治疗提供了洛沙平的递送方法，其中，最大血药浓度在给药30分钟内达到，优选在给药15分钟内达到。这可以导致洛沙平血液浓度的最大增长率为至少1ng/ml/分钟，在给药15分钟内洛沙平的血液浓度至少为5ng/ml。
对于使用阿莫沙平治疗偏头痛来说，本发明类似地提供了阿莫沙平的递送方法，其中阿莫沙平的最大血药浓度在给药30分钟内达到，优选在给药15分钟内达到。这可以导致阿莫沙平血液浓度的最大增长率为至少3ng/ml/分钟，在给药15分钟内阿莫沙平的血液浓度至少为10ng/ml。
这些药物浓度的快速到达优选通过从药物薄膜生产气雾剂来实现，最优选使用在上述两篇专利申请中公开的薄膜和快速加热装置。
本发明组合物可以与一种或多种其它治疗剂一起用于联合治疗，只要联合给药不导致洛沙平或阿莫沙平的疼痛减轻作用的抑制或产生不希望的联用效果。洛沙平或阿莫沙平及其它治疗剂可有加合作用或协同作用。优选的实例是，本发明组合物与其它治疗剂同时给药，它可以是含本发明洛沙平或阿莫沙平的相同组合物的一部分，或是不同组合物。另一个实例是，洛沙平或阿莫沙平在其它治疗剂给药之前或之后给药。参与慢性疼痛治疗的联合治疗的实例是，联合治疗包括交替给予含洛沙平或阿莫沙平的组合物和包含其它治疗剂的组合物，例如以减小与特定药物有关的毒性。两者之一的给药期间可以是例如一个月、三个月、六个月、一年或更长时间。某些实例是，当本发明化合物与潜在地产生不利副作用的包括但并不限于毒性的其它治疗剂同时给药时，治疗剂可以有利地以低于产生副作用的阈值的剂量给药。
例如，一定量或一定剂量的本发明的洛沙平或阿莫沙平可以在剂型中与其它镇痛药联合，例如阿片类、非甾体抗炎药(NSAIDs)等，包括氢吗啡酮、可待因、吗啡、尼可吗啡、hydroxycodone、芬太尼、阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、benoxaporfen、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、carporfen、奥沙普秦、舒洛芬、噻洛芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、阿西美辛、fentiaza、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、吡罗昔康、伊索昔康或其可药用盐、前药或其混合物。可包含在本发明剂型中的其它合适的镇痛药包括甾体抗炎药，例如糖皮质激素、地塞米松(DECADRONTM)、可的松、氢化可的松、强的松、泼尼松龙、曲安西龙；类花生酸类物质，例如前列腺素类、血栓素类和白细胞三烯类；水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦；对氨基苯酚衍生物包括对乙酰氨基酚和非那西丁；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；环氧合酶2特异性抑制剂，包括塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、eterocoxib和帕瑞考昔；杂芳基乙酸，包括托美丁和酮咯酸；anthtanilic acids，包括mefanamic acid和甲氯芬那酸；烯醇酸类，包括昔康类(例如吡罗昔康或替诺昔康)；和吡唑烷二酮类(例如保泰松)；和alkanones，包括萘丁美酮。
洛沙平或阿莫沙平也可联合其它抗偏头痛剂例如阿吡必利、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭、麦角碱、麦角胺、二甲替嗪、麦角乙脲、洛美利嗪、美西麦角、奥昔托隆、苯噻啶、舒马普坦、利扎曲普坦、那拉曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦、佐米曲坦及其混合物制成药物剂型。
洛沙平或阿莫沙平也可联合抗抑郁剂制成药物剂型。合适的抗抑郁剂包括但并不限于卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、胺苯硫卓酮、曲唑酮、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、奥他莫辛、苯乙肼、可替宁、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、多塞平、三氟丙嗪、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃蒽酮、左芬氟拉明、米那普令、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
类似地，洛沙平或阿莫沙平可与抗癫痫药例如丙戊酸盐、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺或氯硝西泮联用。
实施例
下列实施例进一步阐述了此处描述的发明，而决不试图限制发明范围。
具体实施方式
实施例1
小鼠扭曲试验
体重23-28g的雄性小鼠用于本试验。用乙酸(0.5％i.p.)给小鼠注射。这种处理导致对照动物可辨认的扭曲反应。从注射乙酸后5分钟开始，计算10分钟内的扭曲次数。每组研究十只小鼠。试验双盲进行。评价5个剂量的洛沙平和阿莫沙平(分散在0.2％羟丙甲基纤维素中，然后溶于生理盐水)，给予乙酸前30分钟腹膜内注射，并与赋形剂对照组(0.2％羟丙甲基纤维素的生理盐水溶液)比较。洛沙平的剂量等级是0.125、0.25、0.5、1和2mg/kg。阿莫沙平的剂量等级是1、2、4、8和16mg/kg。在相同实验条件下给药的吗啡(8mg/kg i.p.)被用作参照物。用Mann Whitney U检验比较治疗组和赋形剂对照组，分析数据。
结果显示在表1中：
表1
用阿莫沙平、洛沙平和吗啡预处理后乙酸扭动的减少。
数据表示成对照赋形剂预处理的百分数。
Figure S2008101336457D00151
Mann-Whitney U检验：NS＝不显著；*＝p＜0.05；**＝p＜0.01；***＝p＜0.001
如表1中所示，阿莫沙平剂量依赖性地减少乙酸诱导的扭动次数，从2mg/kg开始有显著性差异。从4mg/kg开始观察到了清楚的效果。洛沙平剂量依赖性地减少乙酸诱导的扭动次数，从0.125mg/kg开始有显著性差异。从0.25mg/kg开始观察到了明显效果。从2mg/kg阿莫沙平和0.25mg/kg洛沙平开始观察到了镇静作用。在每组实验中，吗啡都显著地拮抗乙酸诱导的扭动。
实施例2
洛沙平吸入气雾剂对小猎犬的急性和5日重复剂量毒性研究
本研究的目的是在对狗的5日重复剂量研究中调查洛沙平的两个临床有关剂量的个体最大耐受剂量和潜在毒性。
本研究是在CTBR，87 Senneville Road，Senneville，Quebec，Canada，H9X 3R3，应用CTBR′s标准操作方法进行的。
试验品是通过口咽吸入递送的洛沙平气雾剂。
治疗开始时所用的动物是从Covance Research Product，Route 2，Box 113，Cumberland，VA 23040购买的、大约7-10月龄、6-12kg的小猎犬。动物在装有条形地板和自动水阀的不锈钢笼中单独饲养。每个笼子都清楚地贴上了用不同色彩作标记的笼子卡片的标签，标明了计划、组别、动物和纹身号以及性别。每只动物都用一只耳廓腹面上的永久纹身号和/或字母唯一识别。
动物房间环境和光周期条件如下：
  温度   20±3℃
  湿度   50±20％
  光周期   12小时明亮，12小时黑暗(除了指定操作期间以外)
所有动物都可接近标准鉴定的丸状商购狗食(400g-PMICertified Dog Chow 5007：PMI Nutrition International Inc.)，除了指定操作期间以外。
控制食物中最大许可的污染物(例如重金属、黄曲霉素、有机磷酸酯、氯代烃类、PCBs)浓度。
已经过软化、反渗透纯化并暴露于紫外线的地方自来水可自由得到(除了指定操作期间以外)。
在接收到动物和开始处理之间允许有大约3周的驯化周期，以使动物习惯于实验室环境。
处理开始前，所有动物都称重并用随机方法分配到处理组。用体重作为参数，通过分层来随机。雌雄分别随机。检查最终的动物分配，确保同窝出生的仔犬均一地分布在所有组中。
将动物分配成下列各组：重复剂量洛沙平2mg/kg(2雄2雌)，重复剂量洛沙平0.2mg/kg(2雄2雌)，赋形剂对照重复剂量(2雄2雌)，和间隔至少48小时的洛沙平单一加强剂量(1雄1雌)。
使用装有入口管和出口管的口咽面罩，用试验气雾剂处理动物。在处理期间，将动物放在制约悬带内。
使用允许狗吸入试验物质的面罩。这个面罩由塑料圆柱体组成，按如下方法装在狗的口鼻上：鼻子在圆柱体里面，动物通过短管用嘴呼吸。将箔在溶于有机溶剂的洛沙平的溶液中进行浸渍涂布，将由此已经在不锈钢箔上形成了大约4微米厚的洛沙平膜加热到大约400℃，蒸发洛沙平，产生试验品。将由蒸发的洛沙平凝结形成的最终气雾剂经由预干燥的压缩气体导入混和舱中。在位于排气管路的闸阀维持的微正压下操作混和舱。使用真空泵以需要的流速排出吸入舱中的废气，并在空气排出房间之前将被污染的空气(过量气雾剂和呼出的空气)通过由5μm的粗糙过滤器组成的净化系统过滤。经由传输管道将最终空气输送到狗面罩中。
将赋形剂对照组暴露于通过了药物加热装置的预干燥的压缩空气中，装置装有洁净的不锈钢箔而不是洛沙平涂布箔。除了不含药物以外，给药也用于与2mg/kg重复剂量组相配，使用通过运行的并从而加热的装置的空气，狗只通过狗面罩呼吸，狗被相同的方式制约和处理。
为了确保剂量准确，在每天开始处理之前，进行试验品气雾剂的大气表征。用在典型的动物暴露面罩处收集的露面玻璃纤维过滤器样品，按重量测定需要建立各个靶气雾剂浓度的暴露系统的操作条件。
还测定0.2mg/kg和2mg/kg剂量水平的洛沙平舱大气浓度的均一性。这包括从位于混和舱周围的2个等距间隔的狗呼吸舱门处收集双份过滤样品用于重量分析。也从对照舱门收集其它样品来评价舱内总的和舱门内的试验品分布的变化。这项分析获得的结果证明了均一的气雾剂分布。
用级联冲击器进行每个洛沙平剂量的气雾剂颗粒大小分布的分析。方法由分成一系列大小范围，接着进行重量分析组成。使用基于Andersen Operating Manual TR#76-900016的计算机程序，从重量分析数据计算质量中位数直径及其几何标准偏差(MMAD±GSD)。研究期间测得的典型质量中位数直径和GSD是1.4μm±2.2。
在每个暴露日子里，从动物呼吸区的样品舱门，使用重量分析法至少测量一次确切的气雾剂面罩输出浓度。
如下测量每个处理浓度所达到的活性成分剂量(mg/kg/天)：
Figure S2008101336457D00181
在第一次药物处理之前，使用Buxco Electronics LS-20系统测量每只动物两次。
从研究逐渐升高的剂量部分的特定剂量日子抽取的活性成分实现的剂量示例性计算如下：
平均舱气雾剂浓度：0.489mg/L
MMAD±GSD：1.1μm±2.2。基于Witschi & Nettesheim，Mechanisms in Respiratory Toxicology，Vol.1：54-56，CRC Press，Inc.1982，上述MMAD和GSD导致0.38的沉积分数(D)。
平均BW：8.3kg
平均预实验RMV：7.86L/min(假定研究期间不变)
暴露时间：15分钟
应用上表中的公式，上述数据得到2.6mg/kg的实现剂量。
使用上述方法递送药物气雾剂，用洛沙平气雾剂处理狗，计算递送剂量。刚开始，1雄1雌接受洛沙平1mg/kg/剂量，没有观察到动物行为的改变。几天以后，这些相同的动物接受洛沙平2.6mg/kg，这导致虚弱、震颤和活动减少。
接着，2只雄狗和2只雌狗如上接受赋形剂对照5天。它们没有显示行为改变。另外，2只雄狗和2只雌狗接受洛沙平0.2mg/kg(每天)5天。它们没有显示行为改变。最后，2只雄狗和2只雌狗接受洛沙平2mg/kg(每天)5天。它们显示出虚弱、震颤和活动减少，但没有呼吸副作用例如咳嗽。特别地，没有发现支气管收缩例如喘息、呼气相延迟或咳嗽的迹象。所有动物的食物消耗大致正常。
处理阶段完成后，静脉内注射戊巴比妥钠麻醉，接着切开腋动脉或股动脉放血，对动物进行验尸。将动物从动物室运送到验尸区之前，肌内注射给予镇静的盐酸氯胺酮注射液U.S.P.和甲苯噻嗪。为了避免自溶改变，立即对所有实施了安乐死的动物进行畜体的完全粗略的病理学检查。在预定验尸之前，所有动物通宵停止供给食物。验尸期间没有检查到任何动物与处理有关的发现。进行任何粗略损伤的组织病理学检查。也没有观察到与处理有关的结果。另外，进行喉、气管、主支气管、肺包括支气管的组织病理学检查。没有观察到与处理有关的异常。
在研究的重复剂量(5天)部分的第一天，在给药前、开始给药后2分钟、给药后即刻、给药后20分钟、1、3、9和24小时收集血浆样品进行毒物代谢动力学分析。在-80℃下储存样品直至进行洛沙平血浆浓度分析。可以使用本领域熟知的分析方法例如LC/MS、LC/MS/MS和/或GC/MS检测洛沙平血浆浓度。预示典型的洛沙平毒物代谢动力学数据提供在图1和2中。在这些数据中注意进行气雾剂洛沙平给药后，洛沙平血浆浓度增加得非常快，药物吸入后2分钟内达到了血浆峰浓度。发现2mg/kg剂量水平时，经过给药的第一个2分钟，洛沙平血浆浓度的增长率平均为至少70ng/mL/分钟，2mg/kg剂量水平时，经过给药的第一个10分钟，为20ng/mL/分钟。发现0.2mg/kg剂量水平时，经过给药的第一个2分钟，洛沙平血浆浓度的增长率平均为至少7ng/mL/分钟，0.2mg/kg剂量水平时，经过给药的第一个10分钟，为2ng/mL/分钟。在两个剂量水平下，10分钟、5分钟、甚至2分钟内获得了大约至少0.5ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、4ng/mL、8ng/mL或甚至15ng/mL的治疗血浆浓度。
预示实施例
实施例3
洛沙平浓缩气雾剂的I期临床试验
如2003年8月4日申请的、标题为“快速加热药物递送物及使用方法”的美国专利申请系列第10/633,876号所公开的浓缩气雾剂发生手持装置被涂布上洛沙平，通过患者吸气启动装置后经过小于1秒的期间，释放0、2.5mg、5mg或10mg(取决于涂布厚度)的洛沙平浓缩气雾剂。
招募一般在18到45岁的、没有患严重精神病、神经病、肺病、肾病或心血管疾病的普通志愿者来参与本项研究，向他们解释洛沙平吸入的潜在危险，并寻求他们的知情同意。那些同意的参与本项研究，放置静脉内导管。
给予志愿者手持装置。在接受装置之前，他们可能接受或可能没有接受训练以适当的呼吸技巧来使用装置。最低限度地，每名志愿者要被教导完全呼气，然后将装置放在他的或她的嘴唇内，并进行长的、深吸气，在呼气之前保持几秒钟。然后志愿者使用装置，接受规定量的洛沙平浓缩气雾剂。志愿者和进行研究的医务人员对于药物剂量或药物是否被安慰剂所代替(例如装有0mg洛沙平的装置)都是不知道的。
给药后大约0.3、1、3、10、30、60、120、240、360、500、750和1000分钟采集静脉血样。用文献中描述的对洛沙平建立的方法测定血药浓度。这些分析显示Tmax小于10分钟，Tmax通常在3分钟样品或1分钟样品中出现。浓缩气雾剂递送的生物利用度大于35％，通常大于55％。
下表提供了不同剂量时的说明性的预期Cmax值：
  剂量   Cmax通常大于 最典型的Cmax大于
  2.5mg   2.5ng/mL   15ng/mL
  5mg   5ng/mL   30ng/mL
  10mg   10ng/mL   60ng/mL
  20mg   20ng/mL   120ng/mL
实施例4
治疗急性偏头痛发作的洛沙平II期临床试验
研究方法学是双盲、随机、安慰剂对照、剂量范围试验。招募18到65岁(包括)的健康男性和女性患者参与本项研究，他们自我报告具有中度到重度偏头痛(有或没有先兆的偏头痛)，在过去3个月内每月平均发作1-6次。符合入选标准的那些患者参与并随机接受下列处理之一：安慰剂，洛沙平快速递药系统～1.25mg，洛沙平快速递药系统～2.5mg，洛沙平快速递药系统～5mg，洛沙平快速递药系统～10mg。如果在I期临床试验中发现是安全的，也可试验较高的洛沙平剂量。洛沙平快速递药系统是将洛沙平递送给偏头痛患者使得最大血药浓度在1小时、30分钟、15分钟、10分钟、5分钟甚或2分钟或更短时间内获得的手段。至于上述I期临床试验的浓缩气雾剂递药系统就是一个这样的系统。其它快速递药系统包括静脉内输液或注射液的各个时期。
被随机化的患者接受治疗前即刻，患者按4分标准评定他们的头痛和恶心的严重度等级(0-没有，1-轻度，2-中度，3-重度)，按2分标准评定畏光和声音恐怖等级(光使你的头痛更糟糕吗？0-不是，1-是的；噪音使你的头痛更糟糕吗？0-不是，1-是的)。择一地，可以使用11分直观模拟标准(0-没有到10-最严重)或其它适当的标准。处理后15分钟和30分钟，以及处理后1、2、4、8、12和24小时，让患者重复这些等级评定。处理后120分钟和24小时，再让患者对治疗效果进行整体评价(1-很差到5-很好)。如果有的话，也要记录伴随药物。
接受5mg和10mg洛沙平的组在1小时内显示了很强的药物疗效。特别地，经治疗的患者在1小时、甚至30分钟、有时甚至15分钟时，头痛的严重性比治疗前显著降低了。1小时时，比较安慰剂和5mg或10mg的头痛缓解程度，洛沙平治疗的患者显示了显著的优势，药物相对安慰剂在较低的偏头痛得分、较低的恶心得分、较少出现畏光和声音恐怖、相对基线得分头痛得分更大的降低、更大百分数的只有轻度头痛或不头痛的患者、更大百分数的不头痛的患者方面，被统计学显著(p＜0.05的水平)的优势所证明。这个优势持续到2小时、4小时、8小时、甚至24小时，除非给经安慰剂处理的患者提供救援药物。在1.25mg或2.5剂量水平的适当大的样本数中也看到了类似的效果，尽管有些时候，那种剂量水平的适当大的患者样本数难以获得(因为效果有时不强，需要更多的患者)。而且，在1.25mg或2.5mg的较低剂量水平，药物有时需要更长的持续时间(例如1小时而不是30分钟)才能有效。
实施例5
临床应用洛沙平治疗急性偏头痛发作
一名通常身体很好的35岁妇女指出当她在家时，位于她的头右侧的中度头痛发作了大约10分钟。接下来的10分钟，疼痛变得更严重了，具有伴随搏动的特征。妇女意识到这是偏头痛，也知道她的这种头痛如果不治疗，会持续至少一整天，伴随头痛还同时出现恶心，同时疼痛很严重以至于睡眠困难或不可能。妇女关闭了她的寝室的灯，以避免由光亮进入她的眼睛引起的疼痛，并关闭了收音机，因为来自收音机的噪音加重了她的头痛。她用一杯水口服了25mg洛沙平。经过又一个15分钟，头痛开始更严重了，妇女的胃轻微不适。然而，经过接下来的1小时，头痛缓慢消失了，妇女变得愈加疲劳。她的胃不再困扰她。她稍微打了个盹，醒来后没有任何头痛迹象。光和声不再令人烦恼。她吃了正常的食物而没有胃部不适。经过了72小时，头痛没有再次发作，不再需要更多的药物。
可以理解的是，此处描述的实施例和实例仅用于阐述目的，在其启发下的各种修正或改变会被提供给本领域技术人员，被包括在本申请精神和范围之内和附加权利要求的范围之内。
此处引用的所有出版物、专利和专利申请特此被全文引入作为参考，用于所有目的。

Claims (22)

1.有效量的选自洛沙平和洛沙平的可药用盐的化合物制备治疗患者头痛的药物的用途，所述患者被给药包含所述化合物的药物组合物。
2.根据权利要求1的用途，其中，所述有效量是足以减轻所述患者存在的头痛的量。
3.根据权利要求1的用途，其中所述药物组合物是全身给药。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，所述头痛是偏头痛。
5.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，所述头痛是丛集性头痛。
6.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，所述头痛是紧张性头痛。
7.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，所述药物组合物通过吸入给药。
8.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，所述患者是人，所述头痛是偏头痛，并且所述药物组合物通过吸入给药。
9.根据权利要求1-3任一项的用途，其中所述药物组合物为气雾剂形式。
10.根据权利要求1-3任一项的用途，其中所述药物组合物为浓缩气雾剂的形式，其中所述浓缩气雾剂是通过将物质蒸发，然后将该物质缩聚成气溶胶而形成。
11.根据权利要求9的用途，其中，所述气雾剂具有0.01到3μm的总气体动力学中位数直径。
12.根据权利要求1-3任一项的用途，其中给予0.3到20mg洛沙平，或给予一定量的洛沙平的盐，这个量能给患者产生相当于给予0.3到20mg洛沙平时洛沙平的血药浓度。
13.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，给予1到10mg洛沙平，或给予一定量的洛沙平的盐，这个量能给患者产生相当于给予1到10mg洛沙平时洛沙平的血药浓度。
14.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，将洛沙平或其盐对患者给药，以在所述给药的30分钟内产生洛沙平的最大血药浓度。
15.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，将洛沙平或其盐对患者给药，以在所述给药的15分钟内产生洛沙平的最大血药浓度。
16.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，将洛沙平或其盐对患者给药，以导致洛沙平血液浓度的最大增长率为至少1ng/ml/分钟。
17.根据权利要求1-3任一项的用途，其中，将洛沙平或其盐对患者给药，以在所述给药的15分钟内产生至少5ng/ml的洛沙平血药浓度。
18.根据权利要求1的用途，其中，使用快速加热药物递送物或薄膜药物递送物通过吸入对所述药物组合物给药，所述快速加热指的是将所述药物在50-500ms的时间内加热到至少200℃、250℃、300℃或350℃。
19.根据权利要求1的用途，其中，通过吸入递送装置给药所述药物组合物，所述化合物被蒸发和凝结以提供气雾剂形式的所述化合物的至少50％回收，并且其中，所述气雾剂包含少于5％重量的药物组合物降解产物。
20.根据权利要求19的用途，其中，所述化合物作为具有0.5到20μm膜厚度的薄膜被覆盖在递送装置中的基层上。
21.根据权利要求1的用途，其中，所述药物组合物以总气体动力学中位数直径(MMAD)0.01到3μm的气雾剂的形式给药。
22.根据权利要求1的用途，其中，所述药物组合物通过快速加热药物递送物给药，所述化合物在足以提供所述化合物的至少50％回收，并且包含少于10％重量的化合物降解产物的气雾剂的条件下从混合的化合物组合物膜中蒸发。
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