CN101443033A - 增强组织葡萄糖处理的装置 - Google Patents

Abstract

本发明属用以给患者输送胰岛素以改善受损的全身组织葡萄糖处理的装置。该装置在患者以含碳水化合物饮食的形式摄取葡萄糖的同一段时间内给患者输送一次或多次胰岛素脉冲。选择脉冲数、每次脉冲中的胰岛素量、各次脉冲之间的时间间隔和输送每次脉冲给患者的时间量，使得患者的全身组织葡萄糖处理得到恢复。在全身组织葡萄糖处理已得到恢复的患者中，循环血液葡萄糖水平随后下降50mg/dl或者更多，这主要和直接地因为全身组织葡萄糖处理得到改善。

Description

增强组织葡萄糖处理的装置

发明领域

本发明是用以在一段时间内给患者输送一系列胰岛素脉冲以改善受损的全身组织(total body tissue)葡萄糖处理的装置。更具体的说，选择脉冲次数、每次脉冲中的胰岛素量、各次脉冲之间的时间间隔和输送每次脉冲给患者的时间量，使得患者的全身组织葡萄糖处理得到恢复。在全身组织葡萄糖处理已得到恢复的患者中，循环血液葡萄糖水平随后下降50mg/dl或者更多，这主要和直接地方因为改善的全身组织葡萄糖处理恢复到多个组织，包括但不限于肝脏、肌肉、心脏、肾脏、眼睛、大脑、皮肤、胃肠道和神经。

发明背景

糖尿病性视网膜病是造成失明的主要原因。尽管早期检测和激光疗法重大进展已对这种糖尿病慢性并发症产生显著的影响，但遭受糖尿病性视网膜病的糖尿病患者数量仍继续增加。

葡萄糖控制情况通常通过验血来测量，验血可测定血球蛋白Alc的水平，这一水平多年来是糖尿病患者治疗的期望结果。但是，在25％或更多的研究参与者中了解到，严格的循环葡萄糖控制不足以保护他们免于糖尿病性视网膜病、肾病或神经病变。

糖尿病患者的主要死因是各种形式的心血管疾病。已有的证据表明，糖尿病患者特别易于发生心力衰竭，心力衰竭主要伴随着冠状动脉粥样硬化和自主神经病变而发生。糖尿病患者的各种形式的心血管疾病中存在着代谢因素，这一点几乎没有疑问。糖尿病患者经常出现的心功能不全(心搏量、心指数和射血分数较低，左心室舒张末压较高)，至少部分上可由代谢异常来解释，且很可能继发于胰岛素缺乏，因为适当给予胰岛素能恢复心脏代谢的正常模式(Avogaro等，Am J Physiol 1990，258：E606-18)。

对糖尿病性肾病的病理生理学只了解了一部分。糖尿病性肾病中最一贯的形态学发现是肾小球膜的增大，这会压缩肾小球毛细血管，从而改变肾小球内血液动力学。

糖尿病是非创伤性截肢的第一位原因。截肢的共同起源是不会愈合并发展到坏死和坏疽的伤口。通常观察到糖尿病患者在愈合和在克服感染方面具有更大的困难。据认为总的来说是糖尿病、具体来说是循环葡萄糖控制低下与糖尿病患者的伤口修复低下有因果关系。循环葡萄糖控制低下也是能量缺乏和全身不适感的起源。

Diabetes mellitus and the risk of dementia A.Ott，RP.Stolk，F.VanHarskamp，The Rotterdam Study，Neurology，1999，第53卷，第1937-1942页中报道说，糖尿病患者发生痴呆的风险增加。患上糖尿病几乎使发生痴呆的风险翻倍(风险大1.9倍)。糖尿病患者得阿尔兹海默病的风险也几乎翻倍。且在服用胰岛素的糖尿病患者中，该风险比非糖尿病患者高4倍以上。即使是对性别、年龄、教育水平和其他测量因素的可能影响作了调整后，发现结果还是一样。因此，可得出结论认为，糖尿病是痴呆包括阿尔兹海默病的发展的风险因素。

需要这样的一种装置：它能恢复代谢；通过增强丙酮酸脱氢酶活性来增加视网膜和神经的葡萄糖氧化；治疗视网膜病和中枢神经系统疾病；增加心搏量，改善心指数；增加射血分数和降低心室舒张末压，从而改善心脏功能乃至改进糖尿病患者的生活质量。还需要类似的装置，来显著逆转糖尿病伴心脏病患者常见的心功能不全。上述装置应能够使血液葡萄糖控制得到改进，血液葡萄糖控制的改进情况由血红蛋白Alc来测量。另外还需要类似的装置来改善整个代谢过程，并通过其对神经血管反应性、肾小球内压和血液动力学的多重作用改进肾小球内血液动力学，从而阻止糖尿病性肾病的进展和减少发展终末期肾病(ESRD)的风险。此外还需要类似的装置来在糖尿病患者和非糖尿病患者中增加受影响部位的葡萄糖氧化，从而对于相同量的所输送氧提供更多的能量来治疗伤口，促进愈合和避免下肢截肢。需要一种装置，来改善遭受1.)多种会引起老年性痴呆的疾病；2.)大脑损伤或创伤和3.)多种非疾病情况如衰老和时差症任一项的个人的大脑代谢情况，从而改善所有这三种类别的个人的精神功能。

在美国专利第4,826,810号(特此结合到本发明的描述中)这一在先的专利中，该专利发明人描述了将胰岛素脉冲输送到摄取含葡萄糖饮食后的患者的方法。对胰岛素脉冲加以调节，以产生一系列的游离胰岛素浓度峰，使得所述各峰之间的游离胰岛素浓度最低值依次增加。为了使这成为可行的治疗法用于临床目的，需要简单、低成本的游离胰岛素或游离胰岛素生化影响的测量方法来测定所述峰，以确保存在正确的胰岛素水平，从而确保患者的全身组织的膳食碳水化合物处理能力被激活。唯一可行的“游离”胰岛素测量方法既费钱又费时，往往要花几天才能获得结果。同时不知道全身组织是否已被激活。故需要一种方法，用以在给予脉冲和游离胰岛素基线正在上升的同时，实时确定患者的全身组织确实已被激活。

发明概述

因此，本发明为用以输送胰岛素到患者以改善受损的全身组织葡萄糖处理的装置。该装置在患者摄取含葡萄糖或碳水化合物饮食的同一段时间内给患者输送一次或多次胰岛素脉冲。选择每次脉冲中的胰岛素量、各次脉冲之间的时间间隔和输送每次脉冲给患者的时间量，使得患者的全身组织葡萄糖处理得到恢复。

在确立患者体内循环葡萄糖水平升高的同时或之后不久，给予第一次胰岛素脉冲输送。这一胰岛素脉冲导致产生血液中“游离”胰岛素浓度峰值。在优选的实施方案中，当“游离”胰岛素浓度降低约50％时，即给予第二次胰岛素脉冲。当“游离”胰岛素浓度再次降低约50％时，即给予下一次胰岛素脉冲。重复进行这个过程会导致峰间“游离”胰岛素浓度增加。对胰岛素脉冲加以调节，使得从一个脉冲到下一个脉冲的峰间“游离”胰岛素浓度增加1-500μU/ml。在优选的实施方案中为激活全身组织，要求摄取含葡萄糖或碳水化合物的饮食后峰间“游离”胰岛素浓度增加，以使全身组织葡萄糖处理受损的患者的全身组织激活和使其循环血液葡萄糖水平下降50mg/dl。但是，有时候即使峰间“游离”胰岛素水平在上升，但却上升得不够快以激活全身组织。在这些情况下，循环葡萄糖不会下降50mg/dl或更多。但是，对胰岛素非常敏感的个人如I性糖尿病个人和正常的非糖尿病个人，即使峰间“游离”胰岛素水平不上升得非常快和即使循环葡萄糖水平的下降小于50mg/dl，可能仍会有响应。

在一个替代实施方案中，允许“游离”胰岛素浓度在给予下一次胰岛素脉冲之前下降到基线水平。在另一个替代实施方案中，胰岛素脉冲在足够长的持续时间和量级(magnitude)内给予，或者作为在一天时间里给予的单个方波给予。在这些替代实施方案中，全身组织因胰岛素水平的变化速度而被激活。在这些实施方案中，允许“游离”胰岛素水平浓度在给予下一次胰岛素脉冲之前返回基线，以防止发生快速减敏。

在满足全身组织葡萄糖处理激活的情况下，宜给予最少量的胰岛素。但是，激活患者所需的胰岛素量因患者而异，或者同一患者在不同日期也不同。对于同样一个患者，某天的脉冲方案会成功激活全身组织葡萄糖处理，但在下一天可能要求每次脉冲显著有更多的胰岛素或更频繁的脉冲才能达到激活。测量血液中的“游离”胰岛素水平是费钱费时的事情，不能实时提供必要的信息。本发明为实时测量患者何时已实际上激活了全身组织葡萄糖处理的装置，使患者的成功响应得以明确证实，并用信号指示何时不再需要给予脉冲。

在全身组织葡萄糖处理已得到恢复的患者中，循环血液葡萄糖水平随后下降50mg/dl或者更多，这主要和直接地因为全身组织葡萄糖处理得到恢复所致。这一循环葡萄糖水平可容易地和低成本地得到，可容易地由经精心培养的患者在家庭健康护理环境中在医生的监督下做到，并实时提供全身组织葡萄糖处理功能得到恢复这一信息。患者经适当的教育就得到很好的训练，不需要医生协助进行该程序和评估结果就完全能够得知自己的循环葡萄糖水平。其他测定全身组织是否已被激活的工具费用高昂，不能实时提供信息，需要医生进行评估或者不能用于家庭健康护理环境中。在胰岛素脉冲系列中，通常很可能不止有一次脉冲这一最少脉冲数；例如有两次、三次、四次、五次或六次脉冲。在本发明装置的优选实施方案中，输注装置在一个小时的时间里输送一系列的十次脉冲。输注装置优选通过可编程处理器单元控制，即控制每次脉冲中的胰岛素量、每次脉冲的输送时间和各次脉冲之间的时间。循环血液葡萄糖水平可通过任何适当的循环葡萄糖测量方法(包括扎手指法)来测量。

优选实施方案的描述

因此，本发明为用以在一段时间内给患者输送一系列胰岛素脉冲以改善受损的全身组织葡萄糖处理的装置。选择脉冲次数、每次脉冲中的胰岛素量、各次脉冲之间的时间间隔和输送每次脉冲给患者的时间量，使得患者的全身组织葡萄糖处理得到恢复。胰岛素脉冲在患者摄取含葡萄糖或碳水化合物的饮食的同时给予。定期进行循环葡萄糖测量，以确保适当的全身组织葡萄糖处理已得到恢复。在全身组织葡萄糖处理已得到恢复的患者中，循环血液葡萄糖水平随后下降50mg/dl或者更多，这主要和直接地因为全身组织葡萄糖处理得到改善所致。全身组织葡萄糖处理速度的这一改善称之为“激活”。本发明称为长期间断静脉内胰岛素疗法(Chronic IntermittentIntravenous Insulin Therapy，CIIIT)，也称代谢激活疗法(MetabolicActivation Therapy，MAT)、肝激活(Hepatic Activation)、脉动静脉内胰岛素疗法(Pulsatile Intravenous Insulin Therapy，PIVIT)、脉动或脉冲胰岛素疗法(Pulsatile or Pulse Insulin Therapy，PIT)。

用以给患者输送胰岛素脉冲以改善受损的全身组织葡萄糖处理的装置的优选实施方案如下。在进行该程序的早上，优选地让患者坐在抽血椅上，优选地将23号注射针头或导管插入手或前臂静脉中，获得血管通路。不过任何这种通道装置都可实现所需的结果，包括留置导管、PICC线和PORTACATHS。经过短的平衡时间后，要求患者在启动实际胰岛素输注之前先进行循环葡萄糖测量。当间隔5分钟进行的连续两次测量结果完全相同时，就获得了稳定的基线循环葡萄糖水平。优选患者在使用输注装置前其循环葡萄糖水平接近200mg/dl。但在糖尿病孕妇情况下，要尽量努力使最大循环葡萄糖水平保持在150mg/dl或更低。

在进行了循环葡萄糖水平测量和患者有了适当的循环葡萄糖起始水平后，要求患者服食含葡萄糖的液体或食品。给予糖尿病患者的葡萄糖量在60-100克的范围，但对于体格小的人葡萄糖量可能低至40克。不过，给予患者的起始葡萄糖量可改变。患者服食含葡萄糖的液体或食品是为了防止患者出现低血糖，同时给身体组织呈递代谢信号。优选的液体或食品是GLUCOLA，但可给予患者任何相似类型的含葡萄糖液体或高血糖食物，包括但不限于蛋糕和面包。非糖尿病患者可能比糖尿病患者需要更多的葡萄糖，但其他参数都保持相同，包括脉冲输送胰岛素的需要。

在优选的实施方案中，然后按计划好的时间间隔静脉内给予胰岛素脉冲，通常是每六分钟一次；不过也可使用其他时间间隔，从低至每三分钟一次直到每30分钟一次或更长时间一次。对于糖尿病患者，每次脉冲中的胰岛素量是每公斤体重10-200毫单位胰岛素；对于非糖尿病患者则更低。

在替代的实施方案中，胰岛素脉冲可在充分长的持续时间和量级内给予，或者作为在一天时间里给予的单个方波给予。

在本发明的优选实施方案中，用可编程的胰岛素输注装置来以精确测量的脉冲静脉内输送胰岛素。但是，任何输注适当数量的胰岛素的工具都可使用，包括用注射器简单注射。优选输注装置能够在预先安排的时间间隔里提供适当的胰岛素脉冲，只要血液中有足够的葡萄糖防止患者出现低血糖即可。还优选输注装置能够在尽可能短的时间间隔里输送胰岛素脉冲，但不要不利影响所用输注部位处的静脉。一种优选的输注装置是BIONICA MD-110。但是，准确性较低的装置和速度较慢的装置，包括简单的注射器，也可输送胰岛素脉冲以获得所需的输注曲线(infusion profile)。在优选的实施方案中，胰岛素脉冲系列中通常很可能不止有一次脉冲这一最少脉冲数；例如有两次、三次、四次、五次或六次脉冲。在本发明装置的优选实施方案中，输注装置在一个小时的时间里输送一系列的十次脉冲。

在优选的胰岛素输注装置中，程序设定值可通过键盘、通过输注装置中的固件或通过软件从更高级的计算机经通讯链路，或者通过任何其他适当的输入方法，输入到控制处理器中。血液葡萄糖水平的自动录入也是所期望的。通讯链路还可用来通过任何可接受的通讯协议和介质将警报和状态信息发送到更高级的计算机。输注装置状态、警报状态和循环葡萄糖水平连同其他装置参数可显示在输注装置的显示板上。

配置成通过通讯链路与输注装置直接通讯的循环葡萄糖测量仪器，能提供循环葡萄糖的即时值。或者，无线通讯系统能从循环葡萄糖传感器自动发送信息到输注装置，无须操作员干预。典型的循环葡萄糖传感器包括但不限于扎手指装置、使用近红外光谱或射频的非侵入性仪器和植入式传感器。或者，循环葡萄糖信号可来自可植入装置，该装置用以检测患者体内胰岛β细胞电活性，以获得患者的胰岛素需求和循环葡萄糖水平的度量。任何其它用以直接或间接获得循环葡萄糖水平变化的准确度量的工具也是可接受的。通讯链路还可用来通过任何可接受的通讯协议和介质将警报和状态信息发送到更高等的计算机。

当输注装置启动时，它在程序设定的时间量里将程序设定的胰岛素脉冲分配到患者。胰岛素通过输注管传送到静脉内插入在患者前臂中的注射针。静脉内部位还可以是任何方便的位置，如躯体或手。输送每次脉冲的时间应尽可能短，至少小于1分钟，优选大约几秒钟。输注装置状态、警报状态和循环葡萄糖水平连同其他装置参数可显示在显示板上。

在优选的实施方案中，尽可能频繁地测量患者的循环葡萄糖水平。测量结果自动或手工输入到优选的输注装置中。对所摄取的葡萄糖和所输注的胰岛素进行调整，以产生既激活全身组织又不造成不需要的低血糖或高血糖副作用的合乎需要的结果。

当用扎手指法测定循环葡萄糖水平时，建议每隔30分钟获取读数。当使用侵入性较低的循环葡萄糖测量工具时，可更为频繁地获取读数，优选在输注每次胰岛素脉冲后获取读数。在优选的实施方案中，建议在输注每次胰岛素脉冲后留出一两分钟的时间，再测量循环葡萄糖水平。在全身组织葡萄糖处理已得到恢复(即到第3次治疗时)的患者中，循环葡萄糖水平下降可多达50-100mg/dl。在尚待通过第3次治疗获得适当的全身组织葡萄糖处理的患者中，则到第3次治疗时不会下降或者下降远小于50mg/dl。在优选的实施方案中，表明全身组织葡萄糖处理恢复的循环葡萄糖水平下降，通常在使用本发明的优选实施方案启动第一次胰岛素脉冲后一至两小时内实现；但是，所需的时间可短于或长于一至两小时。可以减少每次脉冲中的胰岛素量和延长各次脉冲间的时间，使得要花费超过两小时乃至三小时或更长时间才下降50mg/dl。但是，激活患者要花费的时间越长，患者必须进行治疗的时间也越长，对于一些患者来说治疗可能就更为不合意。循环葡萄糖水平的这一下降由心脏、肾脏、眼睛、肝脏、大脑、皮肤、胃肠道、神经和肌肉对葡萄糖利用增加的组合所致。

在原型(prototype)试验中，用市售的LIFESCAN ONETOUCHULTRA葡萄糖计测量患者的基线和随后的循环血液葡萄糖水平。葡萄糖计按生产商的建议进行校准。然后按生产商的指示将采血器试验片插入到血液葡萄糖计中。试验片正确插入葡萄糖计后，葡萄糖计就自动开启。这一市售葡萄糖计采用一柳叶刀来扎患者的手指头或手臂。使用者在扎皮肤后轻轻按摩所扎部位，以帮助在皮肤表面上形成一圆滴血液(体积约1微升)。患者然后按生产商建议的程序使血液样品吸收到采血器试验片上。采血器试验片如果吸收了足够的血液，就自动计算血液葡萄糖水平并在大约5秒内显示在仪器的显示板上。如果出错信息或不准确的试验结果表明采血器试验片吸收的血液不够，则弃去试验片并重新进行整个试验程序。一旦取出用过的试验片，葡萄糖计就自动关闭。虽然在原型试验中使用了LIFESCAN ONETOUCH ULTRA葡萄糖计，但可以使用任何市售的血液葡萄糖计。

在优选的实施方案中全身组织激活已得到重建的另一个标志是，使循环葡萄糖水平减少50mg/dl或更多所需的胰岛素量会随时间推移逐渐降低。全身组织葡萄糖处理已得到恢复的较中期表现是血红蛋白Alc水平下降。较长期的表现是糖尿病相关并发症的数量下降，包括但不限于视网膜病、肾病、神经病变、低血糖、心血管疾病和高血压。

在优选的实施方案中，一系列胰岛素脉冲的给予和葡萄糖的摄取的时间通常持续56分钟(十次脉冲，各脉冲之间间隔六分钟)，接着是通常一或两小时的休息时间。休息时间让升高的胰岛素水平返回基线。在没有输注胰岛素的时间里，优选使静脉输注部位转到肝素锁或盐水锁。重复进行整个程序，直到获得所需的效果。通常每个治疗日重复进行该程序三次，不过一天内可重复进行少至两次、最多至八次。在优选的实施方案中，不管是在诊所还是在家庭环境中，循环葡萄糖水平稳定在100-200mg/dl大约30-45分钟后才让患者退出该程序。

在确定患者体内循环葡萄糖水平升高的同时或之后不久，给予第一次胰岛素脉冲输送。这一脉冲导致产生血液中“游离”胰岛素浓度峰值。在优选的实施方案中，当“游离”胰岛素浓度降低约50％时，即给予第二次胰岛素脉冲。由于第二次胰岛素脉冲，“游离”胰岛素的浓度会上升。当“游离”胰岛素浓度再次降低约50％时，即给予下一次胰岛素脉冲。重复进行这个过程会导致峰间“游离”胰岛素浓度增加。对胰岛素脉冲加以调节，使得从一个脉冲到下一个脉冲的峰间“游离”胰岛素浓度增加1-500μU/ml。在优选的实施方案中为激活身体的各个组织，通常要求在摄取含碳水化合物的膳食后峰间“游离”胰岛素浓度增加，以使全身组织葡萄糖处理受损的患者的循环血液葡萄糖水平下降50mg/dl。但是，有时候即使峰间“游离”胰岛素水平在上升，但它们却上升得不够快以激活身体的各个组织。在这些情况下，循环葡萄糖的下降不会超过50mg/dl。但是，对胰岛素非常敏感的个人如I性糖尿病个人和正常的非糖尿病个人，即使峰间“游离”胰岛素水平不上升得非常快和即使循环葡萄糖水平的下降小于50mg/dl，可能仍会有响应。

在另一个实施方案中，允许“游离”胰岛素浓度在给予下一次胰岛素脉冲之前下降到基线水平。在另一个替代实施方案中，胰岛素脉冲在足够长的持续时间和量级内给予，或者作为在一天时间里给予的单个方波给予。在这些替代实施方案中，全身组织因胰岛素水平的变化速度而被激活。在这些替代实施方案中，允许“游离”胰岛素浓度水平在给予下一次胰岛素脉冲之前返回基线，以防止发生快速减敏。在这些替代实施方案中，激活可以以较慢的速度发生。因此可能要进行另外的治疗，给予治疗的时间可能会更长。

全身组织的激活至少因以下原因而发生。首先，生物组织会响应所摄取的含葡萄糖或碳水化合物膳食和响应胰岛素水平的变化速度。其次，所述组织会响应峰和峰间“游离”胰岛素水平的绝对增加。第三，为防止发生快速减敏，在治疗过程中的一些时间点，应返回到基线“游离”胰岛素浓度。在优选的实施方案中，取决于治疗过程中所获得的峰游离胰岛素水平，“游离”胰岛素浓度在每小时胰岛素脉冲和大约30-60分钟休息的结束时返回基线。胰岛素的半衰期是5分钟。

全身组织葡萄糖处理的激活恢复代谢；通过增强丙酮酸脱氢酶活性来增加视网膜和神经的葡萄糖氧化；治疗视网膜病和中枢神经系统疾病；增加心搏量，改善心指数；增加射血分数和降低心室舒张末压，从而改善心脏功能。全身组织葡萄糖处理的激活，能显著地逆转糖尿病伴心脏病患者常见的心功能不全，并能使血液葡萄糖控制得以改进，血液葡萄糖控制的改进情况由血红蛋白Alc来测量。激活能改善整个代谢过程，并通过其对神经血管反应性、肾小球内压和血液动力学的多重作用改进肾小球内血液动力学，从而阻止糖尿病性肾病的进展和减少发展终末期肾病(ESRD)的风险。受损的全身组织葡萄糖处理的恢复还能在糖尿病患者和非糖尿病患者中增加受影响部位的葡萄糖氧化，从而对于相同量的所输送氧提供更多的能量来治疗伤口，促进愈合和避免下肢截肢。激活还能改善遭受1.)多种会引起老年性痴呆的疾病；2.)大脑损伤或创伤和3.)多种非疾病情况如衰老和时差症任一项的个人的大脑代谢情况，从而改善所有这三种类别的个人的精神功能。

在满足各个身体组织，包括但不限于肝脏、肌肉、心脏、肾脏、大脑、胃肠道、皮肤和神经的葡萄糖处理能力激活的情况下，宜给予最少量的胰岛素。但是，激活患者所需的胰岛素量因患者而异，或者同一患者在不同日期也不同。对于同样一个患者，某天的脉冲方案会成功激活全身组织葡萄糖处理，而在下一天可能要求每次脉冲显著有更多的胰岛素或更频繁的脉冲才能达到激活。测量血液中的“游离”胰岛素水平是费钱费时的事情，不能实时提供必要的信息。本发明为实时测量患者何时已实际上激活了全身组织葡萄糖处理的装置，使患者的成功响应得以明确证实，并用信号指示何时不再需要给予脉冲。

因此，本发明用来通过增强丙酮酸脱氢酶活性来增加视网膜和神经的葡萄糖氧化，从而治疗糖尿病患者和非糖尿病患者的视网膜病和中枢神经系统疾病。监测视网膜和神经的葡萄糖氧化的一种方法是PET(正电子发射断层显像)扫描。或者可以寻找糖尿病性视网膜病的稳定/逆转迹象。就神经功能而言，会有周围神经病变方面的改进，表现为感觉的感知(尤其在腿部)的增强和腿部令人痛苦的“烧灼”或“针刺”感的减少。还会有自主神经病变尤其是胃轻瘫方面的改进和体位性或直立性低血压方面的改进。

糖尿病性心脏病是糖尿病较为常见的并发症之一，I型和II型糖尿病患者都会经历到。专家一般认为正常心脏和糖尿病心脏的主要燃料都是游离脂肪酸，这种燃料以每单位热量计比葡萄糖作为燃料需要更多的氧。结果，糖尿病个人和非糖尿病个人的心脏都特别易受局部缺血的伤害。如果有关组织一直主要利用游离脂肪酸来产生能量，那么即使血流或氧供应稍微或暂时下降，都将是灾难性的。另一方面，如果该组织一直氧化葡萄糖而不是游离脂肪酸来产生等量的能量，则血或氧供应的暂时中断不会那么有害，因为该组织的氧需求会较低。因此，对于输送到心肌的相同量的氧，利用葡萄糖会导致能量(ATP)产生比利用游离脂肪酸要多。本发明能够通过让更多的葡萄糖被心脏所燃烧或氧化和纠正糖尿病患者和非糖尿病患者中心脏病和心血管疾病所伴随出现的游离脂肪酸过度利用，来改进燃料处理能力。

肝脏对葡萄糖的处理包括葡萄糖在肝脏细胞中的适当吸收、肝脏细胞对葡萄糖的适当氧化、葡萄糖在肝脏细胞中作为肝糖的适当贮藏和肝脏细胞对葡萄糖向脂肪或丙氨酸(一种氨基酸)的适当转化。当肝脏不能产生在适当的葡萄糖处理中所需的肝脏酶类(如肝脏葡糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶)时，肝脏处理能力就受损。葡萄糖处理受损是I性和II性糖尿病患者、胰腺不产生足够的胰岛素的患者和经历显著的胰岛素抗性的患者或者合并存在这些因素的患者的基本情况。如果摄取葡萄糖后甚至静脉内给予胰岛素，也会出现葡萄糖氧化下降、丙氨酸产生量低、肝脏中肝糖及时形成和沉积少，这都表明肝脏的葡萄糖处理受损。可用葡萄糖耐量试验和血红蛋白Alc测量，来表明肝脏的葡萄糖处理已受损。本发明能改进肝脏的葡萄糖处理。

此外，本发明能够在糖尿病患者和非糖尿病患者中改善整个代谢过程，且通过其对神经血管反应性、肾小球内压和血液动力学的多重作用，能够阻止显性(overt)糖尿病性肾病的进展，能够改进肾小球内血液动力学，从而阻止糖尿病性肾病的进展和减少发展ESRD的风险。

还另外，本发明能够在糖尿病患者和非糖尿病患者中增加受影响部位的葡萄糖氧化，从而对于相同量的所输送氧提供更多的能量来治疗伤口，促进愈合和避免下肢截肢。这一改进的愈合的基本原理在于，受影响部位周围的组织遭到血液供应不充足，而导致氧化不充分。当这一组织通过增强的葡萄糖氧化代替游离脂肪酸的利用而被供以燃料，从而从主要基于脂质的燃料体系转换到更多地基于葡萄糖氧化的燃料体系时，对于相同量的血流就有更多的能量可供伤口愈合，因此从相同量的所输送氧就产生更多的愈合。另外，由于能够从更少的氧获得更多的能量，因此就解决了能量水平低于正常的糖尿病个人所伴随出现的全身不适。

在许多场合已用本发明的方法来治疗糖尿病伴痴呆的患者。痴呆似乎与大脑中葡萄糖代谢低下有关，而葡萄糖代谢低下很可能是血液流动受阻的结果。这一代谢低下至少部分上是痴呆的原因。在遭受老年性痴呆的患者中使用本发明，明确证实在与痴呆有关的精神混乱、虚弱、定向力障碍、认知功能和记忆力缺失方面有改进，且血液葡萄糖管理方面也有改进。血液向大脑流动的受阻在不患有糖尿病的痴呆患者中也普遍存在，本发明的方法也能给这些患者提供改进的代谢，因此能有效地治疗患有和不患有糖尿病的痴呆患者。

可能有多种方式影响大脑对葡萄糖的氧化。例如，由于衰老或者因为大脑损伤或创伤，大脑和神经对葡萄糖的氧化会减低。此外，时差症也会导致大脑和神经对葡萄糖的氧化下降。本发明明确证实，通过改进大脑和神经组织中的葡萄糖氧化，与年龄、大脑损伤或创伤有关的精神混乱、虚弱、定向力障碍、认知功能和记忆力缺失得到改进。

在优选的实施方案中，对于新患者来说，第一周进行连续两天的三次治疗。对于继续治疗的患者来说，每周进行一次治疗程序。对于需要/要求更强化的治疗方案的患者来说，治疗程序可每周重复3次或更多次，包括连续进行，直到达到所需的临床结果。

以下非限制性实施例只通过举例说明的方式给出。

实施例1

进行一项研究，以评估长期间断静脉内胰岛素疗法(CIIIT)，也称代谢激活疗法(MAT)、肝激活、脉动静脉内胰岛素疗法(PIVIT)、脉动或脉冲胰岛素疗法(PIT)对I型糖尿病(DM)患者中糖尿病性肾病的进展的影响。这一为期18个月的多中心前瞻性对照研究涉及49名患有肾病的I型糖尿病患者，他们遵循着糖尿病控制与并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)强化治疗(intensivetherapy，IT)方案。在他们当中，26名患者组成对照组(C)，继续进行IT，而另外23名患者组成治疗组(T)，除进行IT外还每周进行CIIIT。所有参与研究的患者在这18个月内每周都上诊所，每月进行糖化血红蛋白(glycohemoglobin)HbAlc检测，每3个月进行24小时尿蛋白排泄和肌酸酐清除(CrCl)测定。如所预期，两组的CrCl都显著下降，但T组的CrCl下降速度(2.21±1.62ml/分钟/年)显著低于C组(7.69±1.88ml/分钟/年，P＝0.0343)。结论是，当在患有显性肾病的I性糖尿病患者中IT加入CIIIT时，似乎明显降低糖尿病性肾病的进展。

实施例2

一名患I型糖尿病超过22年的中年妇女遭受多神经病变。她全身疼痛，疼得不能行走，甚至不能穿尼龙袜。她在接受本发明方法的治疗后，疼痛降低到能享受剧烈运动如轮滑的地步。

实施例3

一名患I型糖尿病超过30年的中年妇女有严重的周围神经病变，下膝持续疼痛，晚上难以入眠。她在接受本发明方法的治疗后，不再服用疼痛药，腿部不再有阵痛。她采用这个治疗已达八年。

实施例4

一名患II型糖尿病17年的中年妇女遭受严重的扩张型心肌病(射血分数14-19％)。她在开始本发明方法的治疗前被列入要接受心脏移植的名单。她在接受治疗后，胰岛素摄入量从每天150单位降低到每天24-26单位，而且她稳定到不再需要心脏移植并确实被排除出心脏移植名单。这名患者已接受治疗达10年之久，现仍在心脏移植名单之外。她目前的射血分数为29-32％。

实施例5

一名患I型糖尿病长达38年的中年男子遭受黄斑变性(视网膜病)。他不能在晚上开车。他在接受本发明方法的治疗后，视力恢复到晚间开车不再成为问题的地步。这名患者已接受治疗达4年之久。

实施例6

一名中年男性II型糖尿病患者有严重的心脏病，包括充血性心力衰竭和严重动脉硬化性心脏病。这名患者预定进行心脏手术，但由于他的情况恶劣，外科医生拒绝进行手术。医生使用本发明方法后，确信他能承受4血管旁路手术。这名患者手术后恢复正常，这对于有他这种阶段的心脏病的糖尿病患者来说几乎是闻所未闻的。

实施例7

一名年纪较大的男性II型糖尿病患者坚持锻炼，在密切进行胰岛素治疗下(包括每天皮下注射胰岛素3-4次)循环葡萄糖控制良好。尽管如此，他的糖尿病相关肾病已发展到24小时时间内流出1500毫克蛋白质且增加速度为500毫克/24小时/年的地步。这名患者采用本发明方法后，蛋白尿降低到600-800毫克/24小时。他采用这种方法已达5年之久。

实施例8

一名从5岁起就得糖尿病的年纪较大的女性I型糖尿病患者，预定进行冠状动脉旁路移植术以医治其糖尿病相关心脏病。由于她的晚期糖尿病相关动脉硬化症，在她这种状况下外科医生不愿进行手术。她预定进行单血管移植。采用本发明方法后，她的状况改善到医生进行两旁路移植而不是一旁路移植的地步。她的恢复正常。她在手术后继续采用本发明方法几年，糖尿病相关心脏病不再恶化。

实施例9

一名年纪较大的遭受自主神经病变的II型糖尿病男子，尽管每天皮下注射胰岛素3-4次进行密切胰岛素治疗以调节循环葡萄糖，但血压读数仍达非常高的200/120。采用本发明方法后，他的血压降至120/80。他采用这种方法已达5年之久。

实施例10

一名年纪较大的男性II型糖尿病患者的一条腿因糖尿病相关溃疡而被切除。他的另一条腿也发生溃疡，对任何现成可用的疗法都没有响应，他处在另一条腿也要被切除的危险之中。由于采用了本发明方法，他第二条腿的溃疡治愈，免于截肢。这名患者继续使用本发明方法数年，没有另外形成溃疡。

实施例11

一名中年女性I型糖尿病患者两腿都发生严重的溃疡，用任何现成可用的疗法都不能治愈。由于采用了本发明方法，她溃疡治愈，从未回诊。这名患者现采用本发明方法已达13年之久。

实施例12

一名中年男性II型糖尿病患者有增殖性糖尿病性视网膜病伴严重出血。多处的激光凝固疤痕使得不可能再另外进行激光凝固术。由于采用了本发明方法，出血停止，视网膜不再恶化，保持了他剩有的视力。这名患者已采用本发明方法达5年之久，视网膜不再出血，不用再进行激光凝固术。

实施例13

一名年纪较大的女性II型糖尿病患者有严重的周围神经病变，疼痛到不能行走而要使用轮椅的地步。使用本发明方法六个月后，疼痛减退到不再使用轮椅的地步。她由于经济原因停止了治疗。结果，她神经病变复发，又得使用轮椅。

实施例14

一名中年女性I型糖尿病患者有严重的神经病变。她有两个小孩，两年前使用本发明方法之前因自主神经病变卧病在床。她肌肉萎缩，不能消化食物，她被告知体内的神经因糖尿病而在死亡。她述说如果没有两个孩子，就会自杀。她不得不辞去工作，依靠伤残救济，经常进出医院。她头上有疤痕造成脱发。她腿部没有感觉，经常作呕，晚上疼得不能入眠。她有胰岛素吸收问题，尝试过所有各种不同方法来改进身体的胰岛素吸收。她多年来自己进行肌肉内注射，因为她觉得这样她的胰岛素吸收会最好。自从使用本发明后，她使所有的疾病都好转到她取消伤残救济且受到雇用获得收入的地步。从那以后她就不到医院了。她腿部的麻木已经消失。如果她一周不进行治疗，就会感到腿部又麻木。她的胃轻瘫好转，不再受症状之苦。由于使用了本发明方法，她现在没有住院医疗的开销。

实施例15

一名遭受晚期老年性痴呆的79岁老年女性糖尿病患者因为过度精神混乱、虚弱、定向力障碍和记忆力缺失而被寄托在疗养院。由于该疗养院没有继续该患者进行糖尿病血糖控制所需的严格四次注射方案，该患者的子女将她搬出疗养院。患者的家庭医生建议进行CIIIT。该患者一旦被激活，就返回完全独立的生活方式。她的运动技巧、记忆力和认知功能都有显著的改进。CIIIT明显地对她的老年性痴呆有积极作用。

实施例16

一名年纪较大的非糖尿病医师发现他迅速回忆涉及他的病人疾病的诊断/医疗事实的能力渐进下降。另外，他报告说他遭受“时差症”，旅行时在目的地需要5-7天后才感到“正常”。他进行了CIIIT(每月只做1天的3次治疗)，汇报说他回忆他看过的病人诊断和医疗事实的能力迅速恢复。另外，他还汇报说他的“时差症”很快好转。

对于所有以上列举的实施例，患者在起始几天的治疗后，每周治疗一次，每个治疗日三次输注胰岛素，同时摄取碳水化合物。用来输注胰岛素的输注装置是BIONICA MD-110泵。通常在一小时时间里给予十次脉冲，之后是一小时的休息时候。摄取碳水化合物的形式随时间而变，包括吃高血糖指数的食物，包括但不限于面包、大米、马铃薯、意大利面食和蛋糕。通过大多数糖尿病患者目前使用的扎手指法，每30分钟测量患者的循环葡萄糖一次。循环葡萄糖水平最初在第一次治疗过程中上升100-150mg/dl，然后在第二次和第三次治疗过程中下降50mg/dl至100mg/dl之间，表明全身组织葡萄糖处理已被激活。下表1总结了以上实施例中所给予的每个脉冲的胰岛素单位数和对于每个系列的脉冲所摄取的葡萄糖量。

本文描述的优选实施方案只是举例说明，且虽然所给的各实施例包括许多具体情况，但它们只是旨在说明本发明的一些可能的实施方案。毫无疑问，本领域技术人员会想到其它实施方案和修改方案。所给的各实施例只应被解释为说明本发明的一些优选实施方案，本发明的全部范围应由所附的权利要求及其法律上等同的权利要求来确定。

表1

以上实施例的总结：所给予的每个脉冲的胰岛素单位数和对于每个系列的脉冲所摄取的葡萄糖量。

 

实施例编号	每次脉冲每千克体重的胰岛素毫单位数	每个胰岛素脉冲系列的葡萄糖克数
			1*	15-195	40-100克
2	30-45	50-60克
			3	35-50	40-60克
4	45-60	40-60克
			5	30-45	50-60克
6	70-100	50-70克
			7	40-60	50-70克
8	15-45	50-70克
			9	40-55	50-70克
10	45-60	40-60克
			11	15-45	50-70克
12	130-170	50-70克
			13	30-60	50-70克
14	30-60	50-70克
			15	30-60	50-70克
16	10-30	70-100克

^*此研究包括治疗组中的23名患者，每次脉冲胰岛素量和葡萄糖摄取量不同。因此包括了他们使用的量的一般限度。

Claims (20)

1.一种用以输注胰岛素到患者中以改进受损的全身组织葡萄糖处理的装置，所述装置包括：

a.用以测定患者的稳定基线循环葡萄糖水平和至少每30分钟获得随后的循环葡萄糖水平的血液葡萄糖监测器，所述稳定基线循环葡萄糖水平为相隔五分钟测量的约200毫克每分升的两个相继循环葡萄糖水平，

b.含碳水化合物饮食，所述含碳水化合物饮食含有由所述患者消耗的40-100克葡萄糖，

c.用以通过静脉内部位给予一定量胰岛素直到随后循环葡萄糖水平显示相比稳定基线循环葡萄糖水平有改进的工具，所述相比稳定基线循环葡萄糖水平有改进为在给予所述量的胰岛素大约两小时内从稳定基线循环葡萄糖水平下降50毫克每分升或更多，所述随后循环葡萄糖水平相比稳定基线循环葡萄糖水平的改进为实现全身组织葡萄糖处理的改进的足够量胰岛素的度量，

其中所述全身组织葡萄糖处理的改进发生的原因是，全身组织响应所述患者所消耗的含有40-100克葡萄糖的含碳水化合物饮食，响应胰岛素水平的变化速度和响应峰和峰间游离胰岛素水平的绝对增加。

2.权利要求1的装置，其中所述静脉内部位还包括位于患者身体、手或前臂中的注射针或导管。

3.权利要求1的装置，其中所述用以给予一定量胰岛素的工具输送每千克体重10-200毫单位的胰岛素。

4.权利要求1的装置，其中所述用以给予一定量胰岛素的工具每3-30分钟输送胰岛素。

5.权利要求1的装置，其中所述用以给予一定量胰岛素的工具以一系列脉冲的形式输送胰岛素。

6.权利要求5的装置，其中所述脉冲系列每天进行1-8次。

7.权利要求1的装置，其中所述用以给予一定量胰岛素的工具是静脉内输注装置。

8.权利要求1的装置，其中所述用以给予一定量胰岛素的工具是注射器。

9.权利要求1的装置，其中所述用以给予一定量胰岛素的工具是可编程处理部件，所述处理部件能够以规定的输送速度控制胰岛素的量。

10.权利要求1的装置，其中当在各次治疗之间胰岛素脉冲的给予暂时停止时所述静脉内部位转到肝素锁或盐水锁。

11.权利要求1的装置，其中所述血液葡萄糖监测器和所述用以给予一定量胰岛素的工具通过通讯链路连接。

12.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来降低血红蛋白Alc的水平。

13.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来延迟糖尿病相关肾病的发作或减慢其进展。

14.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来延迟糖尿病相关视网膜病的发作或减慢其进展。

15.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来延迟糖尿病相关神经病变的发作或减慢其进展。

16.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来延迟心血管疾病的发作或减慢其进展。

17.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来延迟心脏病的发作或减慢其进展。

18.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来在糖尿病患者中治疗伤口，促进愈合和避免截肢。

19.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来改善老年性痴呆患者的精神功能。

20.权利要求1的装置，其中所述全身组织葡萄糖处理的改进用来改善因衰老、大脑损伤、大脑创伤或时差症导致的葡萄糖氧化速度降低的患者的精神功能。