CN101466415A - 含有脱矿质骨基质的软式植入物 - Google Patents

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Abstract

描述了软式医用组合物，诸如糊剂或油灰，其包括与液体载体组合的固体。所述固体可包含颗粒胶原和颗粒脱矿质骨基质。所述液体载体包含水介质，所述水介质包含一种或多种多糖。还描述了制备和使用这类医用组合物的方法。

Description

含有脱矿质骨基质的软式植入物
背景
本发明总体上涉及医用植入物。在更具体的方面，本发明涉及含有脱矿质骨基质的骨诱导性植入物制剂。
在本领域中已经提出许多种植入制剂，用于治疗骨缺损。除了传统的骨移植外，已经使用或研究了许多合成骨移植替代品，包括一些含有脱矿质骨基质的材料。脱矿质骨基质已经显示出具有诱导和/或引导骨形成的能力。因此期望将脱矿质骨基质植入并保持在期望骨生长的部位。
然而，当制备医用植入材料时，由于加入不相容的材料或技术，脱矿质骨基质的有利性质容易被破坏。同时，有效的植入组合物必须呈现出这样的特性，其将脱矿质骨基质保持在植入位置并且在手术环境中操作良好。同样，该制剂应当是可在没有不适当的成本、仪器或材料负担的情况下进行制造，这一点具有相当大的商业意义。
鉴于脱矿质骨基质制剂领域中的背景技术，对于这样的产品制剂存在需求，其呈现出诱导和/或支持穿过期望区域的骨生长的能力，容易制备，并且展现出对于外科医生可接受的操作特性。
概述
一方面，本发明提供脱矿质骨基质组合物。该组合物包含生物可再吸收固体，其与液体载体混合以形成软式植入组合物，其中生物可再吸收固体以所述组合物的约0.1克/立方厘米(g/cc)至约0.7g/cc的水平存在。生物可再吸收固体包括颗粒固体胶原材料和颗粒固体脱矿质骨基质材料，其中颗粒固体胶原材料相对于颗粒固体脱矿质骨基质材料以不小于约1:12且不大于约1:2的重量比存在。液体载体包含水凝胶，其包括生物相容性多糖，其中生物相容性多糖以组合物的约0.01至约0.5g/cc的水平存在并且在某些方式下为组合物的约0.1g/cc至约0.5g/cc。掺入所述组合物中的固体脱矿质骨基质材料可呈现出骨诱导性。在某些方式下，这样的软式组合物是可流动的膏状材料，其中生物可再吸收固体以组合物的约0.1g/cc至约0.25g/cc的水平存在，并且多糖以组合物的约0.01g/cc至约0.03g/cc的水平存在。在其它的发明实施方式中，这样的软式组合物是保形油灰，其中生物可再吸收固体以组合物的约0.2g/cc至约0.4g/cc的水平存在，并且多糖以组合物的约0.02至约0.5g/cc的水平存在，并且在某些方式下为组合物的约0.02g/cc至约0.05g/cc。这些发明组合物中的多糖可以是藻酸盐、果胶或壳聚糖材料、或其任何混合物或所有这些的混合物，其中藻酸盐提供特别有利的骨诱导性糊剂和油灰。
在另一实施方式中，本发明提供脱矿质骨基质组合物，其含有液体载体，所述液体载体包含水凝胶，所述水凝胶包含生物相容性多糖，该水凝胶与固体混合以形成软式组合物。该实施方式的固体包含化学交联的、颗粒胶原材料，以及颗粒脱矿质骨基质材料。脱矿质骨基质组合物可以呈现出骨诱导性。
在另一实施方式中，本发明提供脱矿质骨基质组合物，其包括液体载体，所述液体载体包含水凝胶，所述水凝胶包含生物相容性多糖，该水凝胶与颗粒固体混合以形成软式组合物。该颗粒固体包含碎片状生物可再吸收海绵材料和矿质骨基质材料。碎片状生物可再吸收海绵材料可包括已经使其成为颗粒形式的海绵材料，如随机碎片化(如碾碎)的海绵材料。
在另一实施方式中，本发明提供脱矿质骨基质组合物，其包括液体载体，所述液体载体包含水凝胶，所述水凝胶包含生物相容性多糖，该水凝胶与脱矿质骨基质材料混合，其中脱矿质骨基质材料的形式为带状，具有至少约0.2mm的中值宽度，并且在某些方式下为至少约0.5mm。在某些实施方式中，该带状物具有范围在约0.2mm至约3mm(更优选地约05mm至约3mm)的中值宽度，范围在约5mm至约20mm的中值长度，以及范围在约0.02mm至约0.2mm的中值厚度。在某些另外的实施方式中，多糖是藻酸盐，和/或多糖具有至少约2千道尔顿的分子量，如在约2至约1000千道尔顿的范围。在进一步的方面，基于干重，带状形式的脱矿质骨基质可占组合物的约70％至约98％，更优选地约90％至约98％，并且多糖可占组合物的约2％至约30％，更优选地约10％至2％。任选地，其它不溶性固体可被包括在组合物中，包括如具有其它形状的脱矿质骨基质材料、和/或颗粒胶原。
在进一步的实施方式中，本发明提供本文所述的软式植入组合物的制备方法和使用方法，以及包括这类组合物或材料的医疗产品，其用于使所述组合物或材料在无菌条件下进行包装。
在仍进一步的实施方式中，在本文所述的任何或所有实施方式中的脱矿质基质颗粒可被表征为颗粒胶原材料或替换为任何其它颗粒胶原材料，所述颗粒胶原材料夹带一种或多种骨形态发生蛋白，如BMP-2或BMP-4、TGF-β1、IGF-1、或者一些或所有这些生长因子的组合。
通过本文的描述，本发明另外的实施方式以及特征和优点对于本领域普通技术人员来说将是明显的。
附图说明
图1提供了本发明医用产品的透视图，其包括本发明的医用糊剂或油灰，其被包装在最终消毒的注射器中。
图2提供了干燥的可破裂体的透视图，其可被用于制备本发明的软式植入组合物。
详细描述
为了促进理解本发明的原理，现在将参考某些实施方式，并且用具体的语言来描述这些实施方式。然而，应当理解，不因此意欲限制本发明的范围，所阐明的装置中的这样的变化和进一步改变以及本文所述的本发明原理的这样的进一步应用，是与本发明所涉及的领域中的技术人员通常会预见到的。
如上面所公开，在某些方面，本发明涉及可移植医用制剂，及制备和使用所述制剂的方法。在具体实施方式中，本发明提供这样的医用制剂，其包括由固体和液体载体组成的软式组合物，如膏状或油灰状制剂。所述固体包括实质水平的脱矿质骨基质颗粒。在特别有利的实施方式中，脱矿质骨基质颗粒当移植在哺乳动物患者包括人类患者中时对于使得该制剂骨具有诱导性来说将是有效的。液体载体有利地包括含有多糖的水介质，尤其是水溶性藻酸盐。此外，某些有利的医用制剂包括颗粒胶原，如胶原纤维或随机破裂的胶原海绵，其量基于干重计相对小于颗粒DBM的量。本发明制剂期望地保持DBM处在生物活性、骨诱导性条件下，同时还提供有利的操作和移植特性。
本发明的软式植入制剂将包括一定量的不溶性固体，其与所述液体载体材料混合。所述固体包括颗粒形式的脱矿质骨基质材料，或者另一颗粒形式的夹带有生长因子的胶原材料，所述生长因子在骨中天然存在，例如一种或多种骨形态发生蛋白，尤其是BMP-2和/或BMP-4、转化生长因子-β-1(TGF-β1)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、或一些或所有这些生长因子的组合。在这方面，如本文所所用，术语“脱矿质骨基质”是指通过将任意骨来源——包括皮质骨和/或多孔骨——脱矿质而制备的基质材料。期望的脱矿质骨基质材料以重量计将包含约5％以下的残余钙。来源骨可来自任何合适的来源，其包括自生的、同种异体的和/或异种的骨。当用于描述脱矿质骨基质(DBM)材料时，术语“骨诱导性(osteoinductive)”是指DBM材料诱导骨生长的能力。可选地，DBM材料可以缺乏骨诱导性特征而被提供，并且仍然可被用作骨诱导材料，其提供支架，该支架能够容纳通过天然愈合过程或在患者中植入的其它材料所诱导的骨生长。
用于本发明的DBM材料可从商业上获得或者可通过已知技术制备。一般而言，有利的、骨诱导性DBM材料能够通过皮质骨和/或多孔骨的脱钙作用，经常通过酸提取，进行制备。该过程可以被实施，以便将胶原、非胶原性蛋白和生长因子一起留在固体基质中。制备这样的生物活性脱矿质骨基质的方法是众所周知的，这方面可参考例如美国专利5,073,373、5,484,601和5,284,655。DBM产品也是商业上可得的，包括例如来自诸如Regeneration Technologies，Inc.(Atachua，FL)、The American Red Cross(Arlington，VA)等来源。单独具有骨诱导性的DBM材料可采用类似的技术制备，所述技术已经被改进或补充(如通过交联或以其它方式变性)以去除骨基质中负责骨诱导性的成分或使其失活。用于本发明的骨诱导和/或骨传导DBM材料可以期望地来自人供体组织，尤其是对于旨在用于人类对象的植入装置更是如此。然而，应当理解，DBM材料还可来自非人类动物来源并且被用于旨在用于人或动物中的植入物中。
在某些实施方式中，颗粒DBM材料可具有约1,000μm以下的平均颗粒大小。举例来说，DBM材料可具有范围在50至850μm的颗粒大小。
在另外的实施方式中，颗粒DBM材料可具有细长颗粒的形式，如纤维或带状物。具有约0.5mm以上的中值宽度的DBM带状物是优选的，在某些实施方式中具有范围在约5mm至约20mm的中值长度以及范围在约0.02至约0.2mm的中值厚度。例证性地，DBM带状组合物可具有约0.5mm至约3mm的中值宽度，约5mm至约20mm的中值长度，以及约0.02至约0.2mm的中值厚度。这样的带状形式的DBM颗粒可通过诸如磨掉来自供体(如人类同种异体移植物)组织中的骨的带，然后将骨带脱矿质而制备。这样的研磨可用侧切钻头进行。可选地或另外，这样的DBM带状物可通过从一片脱矿质皮质骨上研磨或磨碎带而制备。在使用本文所述的带状DBM颗粒的情况下，可制备这样的有效制剂，其含有更低量的胶原颗粒，或者其甚至不含胶原颗粒。因此，在本发明的某些实施方式中，组合物将包含本文所述的带状DBM颗粒，以及包含多糖的液体物质并且优选包含多糖的水介质，特别是藻酸盐。这样的组合物可包含胶原颗粒或者可以不含除了DBM之外的胶原物质。细长带状形式的DBM颗粒促进缠结，所述缠结与含多糖的液体载体的增稠和粘合特性一起，可被用于提供具有良好的稠度和粘结性的膏状或油灰状组合物，尤其是具有有利的抗形变的油灰状组合物。
在另外的实施方式中，掺入本发明组合物中的颗粒DBM可包括相对较大的DBM颗粒的基本成分连同相对较小的DBM颗粒。在某些方面，最大尺寸在约2mm以上或约3mm以上(如约3mm至约5mm的范围)的颗粒可以占颗粒DBM的至少10wt％，而最大尺寸在约1mm以下的颗粒可以占颗粒DBM的至少10wt％。在进一步的方面，最大尺寸在约2mm以上或约3mm以上(如约3mm至约5mm的范围)的颗粒可以占颗粒DBM的至少20wt％，而最大尺寸在约1mm以下的颗粒可以占颗粒DBM的至少20wt％。在仍进一步的实施方式中，最大尺寸在约2mm以上或约3mm以上(如约3mm至约5mm的范围)的颗粒可以占颗粒DBM的约10wt％至约40wt％，而最大尺寸在约1mm以下的颗粒可以占颗粒DBM的约90wt％至约60wt％。可以理解，上面所述的颗粒可沿着一个轴或沿两个或三个轴具有给定尺寸。相对定容颗粒可被使用，例如具有总体上为圆形至总体上为立方形的形状。具有这样的DBM颗粒大小和/或形状分布的产品可以制备，例如通过将具有各自的颗粒大小分布的单独DBM产品混合进行。相对大的DBM颗粒连同较小的颗粒的存在可以提供总的组合物，其在移植位置抵抗软组织碰撞后带来的挤压，并且其还能表现出有利的操作和骨诱导特性。
用于本发明的不溶性胶原材料可以来自天然组织来源，例如相对于人受者或其它患者来说异种的、同种异体的或自生的，或者可以是重组制备的(如重组人胶原)。胶原可以被细分类为几种不同的类型，这取决于其氨基酸序列、碳水化合物含量以及二硫化物交联的存在或不存在。I和III型胶原是最常见的亚型胶原中的两种。I型胶原存在于皮肤、腱和骨中，而III型胶原主要发现于皮肤中。本发明组合物中所用的胶原可从皮肤、骨、腱或软骨中获得，并且可以通过本领域或工业中众所周知的方法进行提纯。在某些实施方式中，对于本发明组合物的胶原成分来说，骨以外的来源是优选的。可选地，胶原可从商业来源中购买。I型牛胶原被优选用于本发明。
胶原可以是非端肽胶原和/或端肽胶原并且可基本不含胶原外的蛋白材料。此外，非纤维状和纤维状胶原中任一种或两者可以被使用。非纤维状胶原是已经被溶解并且不会重构成其天然纤维状形式的胶原。
合适的胶原产品是商业上可得的，包括例如来自Kensey NashCorporation(Exton，PA)的胶原产品，Kensey Nash Corporation从牛皮制备被称为Semed F的纤维状胶原。Integra Life Science HoldingCorporation(Plainsboro，NJ)也制备来自牛皮的胶原材料。天然来源的或重组人胶原材料也适合用于本发明。例证性地，重组人胶原产品可从Kibrσgen.Inc.(San Francisco，CA)得到。
掺入本发明组合物中的固体颗粒胶原的形式可以是例如原样的或重构的纤维，或随机成形的颗粒。在某些有利的实施方式中，固体颗粒胶原的形式为来自海绵材料的颗粒，例如通过研磨、撕碎或其它类似操作将海绵材料随机碎片化而得到。这样的颗粒状海绵材料可具有约6mm以下的平均最大粒径，更优选约3mm以下，并且有利地在约0.5mm至约2mm的范围内。这样的材料例如可以如下获得：将多孔海绵材料研磨或碾碎，并且通过孔径在约6mm或更小、期望地约0.5mm至约2mm的筛对研磨或碾碎的材料进行筛选。带有关联筛的Retch研磨机适合于这些目的。所得到的小海绵颗粒是随机形成的并且一般具有不规则形状，其具有海绵材料的剩余结构，并且对于在软式组合物如本发明的糊剂或油灰中的应用来说是高度有利的。在这方面，在软式组合物中这样的颗粒状海绵材料连同DBM材料的应用被认为是也在本文中公开的发明方面，其中海绵材料是全部或部分地用胶原外的生物可再吸收材料制成的。举例来说，颗粒状胶原材料可用本文公开的其它天然或合成聚合物中任一种制备。同样，在这些颗粒状海绵实施方式中，液体载体可以是本文所公开的含多糖的物质或另一种合适材料，其包括含水或不含水液体介质，并且颗粒状海绵材料可任选地以本文所公开的用于胶原固体材料的相同相对量进行使用。此外，海绵原材料已经如下被化学交联：使用醛交联剂如甲醛或戊二醛，或者另一合适的化学交联剂如碳二亚胺，或者通过其它技术如脱水加热或辐射诱导的交联，颗粒状胶原或其它生物可再吸收材料保持化学交联并且为骨内生长提供有利的持久支架。纤维状、不规则或其它形状的化学交联的颗粒状胶原的其它来源也可被使用，具有显著的优势，并且它们的应用被认为是本发明的另一方面。这些交联的颗粒材料可被提供作为制备本文所公开的组合物的原材料，从而，当掺入该装置中时，这些颗粒被单独交联。此外，交联的固体胶原颗粒可与非交联的胶原一起被用在本发明的组合物中，其中非交联的胶原可以是固体(不溶的)或可溶胶原，或其组合。这样的交联和非交联的胶原混合物可被用于例如调节植入组合物的胶原部分在体内的停留时间。
在其它有利的实施方式中，交联的和/或非交联的颗粒胶原可处于细长颗粒如纤维或带的形式。具有约0.2mm以上的中值宽度的胶原带是优选的，更优选地约0.5mm以上，在某些实施方式中，具有范围在约5mm至约20mm的中值长度以及范围在约0.02至约0.2mm的中值厚度。例证性地，胶原带可具有约0.2mm至约3mm(更优选地0.5mm至约3mm)的中值宽度，约5mm至约20mm的中值长度，以及约0.02mm至约0.2mm的中值厚度。当这样的细长胶原带组合物被使用，潜在地与相似大小的DBM带组合物或本文所述的其它DBM组合物或以另外的方式联合使用时，可达到制剂中材料的有利机械缠结。
本发明的有利组合物可以包含总组合物的约0.1克/立方厘米(g/cc)至约0.7g/cc的水平的生物可再吸收固体。例如，易流动膏状组合物可以被制备，其含有含量约0.1g/cc至约0.25g/cc、更典型地在约0.15g/cc至约0.2g/cc的范围内的生物可再吸收固体。这样的易流动制剂可被配制为可注射材料，例如以便于通过16规格或更小的针是可注射的。某些保形油灰状组合物可以被配制，其含有生物可再吸收固体，其含量为约0.2g/cc至约0.5g/cc的水平，更典型地在约0.25g/cc至约0.35g/cc的范围内。
如上所示，本发明某些实施方式的软式制剂包括一定量的作为不溶性固体材料的胶原。期望胶原将以提供支架的实质量但是以重量比计小于颗粒DBM的量被加入。在本发明的某些组合物实施方式中，生物可再吸收固体包括颗粒固体胶原材料和DBM材料，其中胶原材料：DBM材料重量比(以干重计)为约1:12至约1:2。更期望地，所述重量比在约1:12至约1:5，或约1:10至约1:5的范围内。提供了具体的发明实施方式，其中所述重量比在约1:8至约1:5的范围内。这些软式植入组合物因此包含显著量的胶原固体，其为细胞渗入和最终的新生骨体积提供局部支架材料。典型地，这样的胶原固体的颗粒密度小于DBM颗粒，已经发现这不但提高了发明材料的物理操作性和移植特性，而且还提供了比单独DBM颗粒更易于细胞渗入的局部支架环境。结合稠化多糖载体的生物友好特性，这些因素为卫生保健人员和患者提供了特别有利的骨诱导材料。
与本发明医用制剂的固体相结合的液体可以是含水物质，并且可包括无菌水、生理盐水、磷酸缓冲盐水、血液、骨髓、骨髓组分或提供足够的润湿特性以形成糊剂、油灰和其它类似软式材料的其它液体介质、乳液或悬浮液。生物相容性有机液体可以单独地或者与水一起用于本发明的某些形式中。许多种生物相容性液体是已知的并且适合于这些目的，其例如包括液体多元醇，如甘油。
本发明的组合物在某些实施方式中可以通过将不溶性固体成分混合到液体材料(一种或多种)中而制备，优选地以便提供整体上基本均匀的组合物。在这方面，固体成分任何的加料顺序都可以采用。作为另外的制备技术，在将固体成分掺入液体中后，总组合物可以被期望地加热至不会显著降低DBM材料——当采用这类DBM材料时——的骨诱导性的温度。对于这些目的来说，低于60℃的温度将是期望的，例如在约30℃至约60℃的范围，更有选地在约45℃至约55℃的范围内。加热可以进行任何合适的时间，在某些实施方式中为高达约12小时的时间，并且更优选地在约10分钟至约180分钟的范围内。在细长颗粒形式的DBM和/或胶原被用于组合物中的情况下，可以进行这样的加热步骤以便使组合物增稠，甚至在存在液体载体并且不存在任何液体损失的情况下也是如此。不意图受任何理论约束，认为，这样的加热步骤使得组合物中细长DBM和/或胶原材料相互之间进一步结合，这导致该软式组合物具有更粘的稠度。因此，这样的加热步骤可有利于制备总体上软式或易流动的组合物。
根据本发明的某些方面所述的医用植入组合物的液相将包含一定量的多糖。优选的是离子型多糖，其在与二价或其它多价阳离子材料结合后能够形成热不可逆离子交联凝胶。合适的这类多糖包括例如植物衍生的多糖，如藻酸盐和果胶，及其成胶凝衍生物。这样的离子型多糖的水溶液在与抗衡离子的水溶液接触后形成离子交联凝胶。举例来说，使藻酸盐和果胶多糖进行离子交联的有用试剂包括阳离子胶凝剂，优选包括二价或三价阳离子。用于这些目的的二价阳离子包括碱土金属，尤其是钙和锶。铝是有用的交联三价阳离子。这些离子型交联试剂将通常通过盐来提供。钙和其它盐的有用阴离子抗衡离子期望地选自药学上可接受的阴离子如氯化物、葡糖酸盐、氟化物、柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、醋酸盐、硼酸盐等。与藻酸盐或果胶化合物一起使用的特别优选的离子型交联试剂通过氯化钙来提供。离子型多糖壳聚糖也可以被使用(例如单独地或者与藻酸盐和/或果胶联合地使用)，并且可以用多价阴离子胶凝剂进行离子型交联。这样的试剂包括金属多磷酸盐，如碱金属或铵的多磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐。还可以使用柠蒙酸盐。这些阴离子交联剂还将通常通过盐来提供。多磷酸盐或其它盐的阳离子抗衡离子可以是任何合适的、生物相溶的或药学上可接受的阳离子，包括例如钠、钾或铵。许多其它生物相溶性多糖——包括植物来源和动物来源的材料——和标准和增稠多糖以及相应的离子型交联剂是已知的，并且也可用于本发明的多个方面中。可以理解，单种多糖，或者两种或更多种不同多糖的混合物可被用于本发明的组合物中。在这一点上，在不同多糖的组合的情况下，每种多糖可以单独地以本文所公开的多糖成分的量、比例、范围或水平来使用(因此当基于添加剂来考虑多糖时潜在地导致比本文所提到的那些更高的值)，或者多糖的总量(基于添加剂来考虑)可被控制在本文所公开的多糖成分的量、比例、范围或水平内。
适合用于本发明多个方面的医用级多糖可以用已知的技术来制备或者从商业来源购买。例证性地，用于制备医用级多糖的纯化技术可以包括传统分离技术，如色谱法、膜过滤、沉淀、萃取或其它合适的技术。医用级藻酸钠可以在商业上得到，例如来自Medipol SA(Lausanne.Switzerland)，或者来自NovaMatrix FMC Biopolymer(Philadelphia，Pennsylvania，商标Ultrapure PRONOVA(内毒素水平<100内毒素单位/克))。
藻酸盐聚合物包含M和G总量上的巨大变化，并且序列结构的相对含量也变化很大(G-嵌段、M-嵌段和MG交替序列)，以及沿聚合物链上的序列长度也是如此。在一些实施方式中，软式组合物的一种或多种藻酸盐聚合物可以含有50％以上的α-L-古洛糖醛酸。在一些实施方式中，该组合物的一种或多种藻酸盐聚合物可以含有60％以上的α-L-古洛糖醛酸。在一些实施方式中，该组合物的一种或多种藻酸盐聚合物可以含有60％至80％的α-L-古洛糖醛酸。
在某些实施方式中，用于如本文所述的组合物的藻酸盐聚合物可具有范围为2至1000千道尔顿(kD)的平均分子量。藻酸盐的分子量能够影响软式组合物的性质。一般地，低分子量藻酸盐将更加可生物降解。在一些实施方式中，藻酸盐聚合物可具有5至350kD的平均分子量。在一些实施方式中，藻酸盐聚合物可具有2至100kD的平均分子量。在一些实施方式中，藻酸盐聚合物可具有50至500kD的平均分子量。在一些实施方式中，藻酸盐聚合物可具有100至1000kD的平均分子量。在本段中指出的分子量可类似地适用于在本发明中使用时的其它多糖。
当使用时，藻酸盐可具有这样的粘度，其在20摄氏度下在1％的溶液中测量为25至1000mPas，并且在一些实施方式中为50至1000mPas(1％溶液，20℃)。
尽管能够形成热不可逆离子型交联凝胶的那些离子型多糖的使用是优选的，但是可以理解，在本发明中，这些多糖即使被离子交联，也只是交联至这样的程度——这不会消除本发明的油灰、糊剂或其它类似植入材料的柔软性。因此，在本发明的各个方面，将不添加或基本上不添加离子交联剂，或者在一些情况下只是相对小量的离子交联剂或胶凝剂可以被加入以增加整体制剂的粘度。在另一方面，在本发明的其它方面，本文所述的软式组合物可以在将该材料植入病人中之前、期间或之后立刻与一定量的含有离子交联剂的液体介质接触。例证性地，本文所述的软式组合物可以与具有离子交联剂的液体介质共同给药，如在双筒注射器给药的情况下，通过这种给药方式，软式组合物和交联剂当它们离开该注射器时被混合。可选地，先前植入量的软式组合物可以用含有合适离子交联剂的溶液或其它液体介质进行洗涤，以使植入的材料原位变硬。
多糖有时将以相对低的水平被掺入到本发明的软式制剂中。因此，在某些发明变化中，本发明的软式植入组合物包含多糖，其含量为总组合物的约0.01g/cc至约0.5g/cc的水平，有时为总组合物的约0.01g/cc至约0.1g/cc，并且在某些形式下含量为约0.01g/cc至约0.07g/cc。在期望的易流动膏状制剂中，总组合物可含有约0.01g/cc至约0.03g/cc水平的多糖，更优选地约0.015g/cc至约0.025g/cc。在某些期望的保形油灰状制剂中，总组合物可含有约0.02g/cc至约0.5g/cc水平的多糖。在另外的实施方式中，总组合物可含有约0.02g/cc至约0.07g/cc、约0.02g/cc至约0.05g/cc、或约0.02g/cc至约0.04g/cc水平的多糖。可以理解，所用的特定藻酸盐组成的性质将影响其对总软式组合物特性的效应，并且在某些实施方式中，发明组合物中藻酸盐的含量或水平可以与本文所指定的那些含量或水平不同。
对于润湿的软式材料来说，本发明的组合物可以被制造成随时可用的形式并且被包装在医学上接受的容器中。在一些实施方式中，如图1所图解，随时可用的医用产品可以是产品11，其包括注射设备12，注射设备12含有一定量的本发明的软式组合物13。该组合物被包含在注射筒14内，并且通过推动活塞15可从筒14中转移出来。
本发明的组合物还可以在手术时或接近手术时现场制备。举例来说，可以提供合适量的干材料，并且合适的液体如缓冲水溶液可以与干材料组合并且混合以形成软式植入组合物。参考图2，在一种形式下，发明产物21包括干材料的主体22，所述干材料包括DBM材料、胶原材料，并且提供有多糖。主体22可任选地界定出容器23，用于接收和保持大量的液体介质，所述液体介质当它浸透入主体22中时与干材料混合。主体22随后例如通过手动捏合、混合或另外的方式被破坏，形成软式组合物。
关于基于干重考虑的掺入材料，在某些实施方式中，颗粒DBM材料以重量计可以占发明组合物的约40％至约90％，更优选地约50％至约90％，并且最优选地约60％至约85％。在类似的形式中，优选的发明制剂可以基于干重按重量计含有约5％至约30％的不溶性胶原颗粒，更优选地约8％至约20％，并且最优选地约10％至约15％；并且可以基于干重含有约1％至约20％水平的多糖，更优选地约5％至约15％，并且最优选地约8％至约12％。然而，可以理解，其它量的这些材料可以被使用在本发明更广的方面中。
在进一步的实施方式中，基于干重，如本文所述的带状DBM可以占组合物的约70％至约98％，更优选地约90％至约98％，并且多糖可以占组合物的约2％至约30％，更优选地约10％至约2％。在一个具体的实施方式中，基于干重，带状DBM可以占组合物的约96％，并且多糖可以占组合物的约4％。这样的组合物可以不含DBM以外的任何胶原材料，和/或可以将藻酸盐作为多糖掺入。
进一步地，当作为组合物的液相的溶剂化成分考虑时(即排除固体的重量)，多糖例如可以作为约1wt％至约40wt％的溶液存在，并且在某些实施方式中约1wt％至约5wt％的溶液。例证性的糊剂可以包含在液相中的多糖，该液相中的多糖作为约1wt％至约3wt％的溶液，更优选地约1.5wt％至2.5wt％。例证性地，保形油灰可以包含在液相中的多糖，该液相中的多糖作为约3wt％至5wt％的溶液，更优选地约3.5wt％至4.5wt％。另外的保形油灰可以包含更高水平的多糖，例如约5wt％至约40wt％的溶液，在某些实施方式中约5wt％至约15wt％的溶液，并且在其它实施方式中约15wt％至约40wt％的溶液。
在期望的变化中，本发明组合物的液体载体基本上或完全不含在室温或使用温度(如，约37℃)下为液体的任何有机化合物。因此，可以避免使用有机溶剂，并且在某些形式下，液体载体可以由或基本上由一种或多种多糖的水溶液(潜在地为缓冲型)组成，所述一种或多种多糖为最终制剂有效提供期望的稠度。关于混合的固体，这些可至少大部分(如按重量计至少约60％，至少约80％或至少约90％)由固体胶原颗粒和固体DBM颗粒组成，并且在某些实施方式中，组合物中不溶性固体可以由或基本上由胶原颗粒和DBM颗粒组成。此外，在本发明的期望实施方式中，组合物中所有的固体都将是生物可再吸收的。然而，可以理解，这些参数对于本发明的所有方面来说不是必需的。
本发明的某些有利的软式组合物按总重量计将含有至少约5％水平的颗粒DBM材料，并且典型地在约5％至约30％的范围内。这样的组合物按总重量计可以含有至少约0.5％水平的颗粒固体胶原材料，并且典型地按重量计在约0.5％至约5％的范围内，以及按总重量计至少约0.1％水平的多糖且典型地在约0.1％至约20％的范围内，并且在某些形式下为约0.5％至5％。更具体的发明软式组合物按总重量计掺入约10％至约25％水平的颗粒DBM材料，按总重量计约1％至约5％水平的颗粒固体胶原材料，以及按总重量计约1％至约20％水平的多糖并且在某些形式下按总重量计约1％至约5％。
发明组合物的堆积密度可以变化并且取决于组合物中材料的密度。在某些实施方式中，发明软式组合物的堆积密度将在约1.1g/cc至约1.5g/cc的范围内，更典型地在约1.1g/cc至约1.4g/cc的范围内。然而，这些密度可随着掺入软式组合物中的另外的材料的密度而变化。举例来说，当大量的致密固体如颗粒矿化骨或陶瓷被掺入制剂中时，可以呈现出这些范围内或更高的堆积密度。
本发明的软式植入材料还可以含有其它有利的物质，其包括例如防腐剂、助溶剂、悬浮剂、增粘剂、离子强度和渗透度调节剂和/或其它赋形剂。合适的缓冲剂也可以被使用，并且包括但不限于碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐或其它。例证性的具体缓冲剂包括例如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨基丁三醇钠(sodium tromethanine(TRIS))。这些试剂可以以这样的量被包含在内，其有效地保持系统的pH在生物学上可接受的水平，例如保持pH在约6至约8之间并且优选地接近中性。
本文所公开的软式植入材料还可以包括其它生物相容的并且优选生物可再吸收的物质。这些材料可以包括例如天然高分子如蛋白质和多肽、粘多糖、蛋白多糖、弹性蛋白、透明质酸、硫酸皮肤素、或其混合物或复合物。合成聚合物也可以被掺入软式植入材料中。这些包括，例如生物可降解的合成聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸交酯、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(＂PLGA＂)、聚己酸内脂(＂PCL＂)、聚(二氧环己酮)(poly(dioxanone))、聚(碳酸亚丙基酯)共聚物、聚葡糖酸酯(polyglyconate)、聚延胡索酸亚丙基酯、聚对苯二酸亚乙酯、聚对苯二酸亚丁酯、聚乙二醇、聚己酸内脂共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯，以及任何无规或(多-)嵌段共聚物，如二聚物、三聚物、四聚物等，其能够由与前面所列的均聚物和共聚物相关的单体来聚合。
本发明的软式植入材料还可以包括矿物成分。所用的矿物可以包括天然或合成的矿物，其为骨内生长有效提供支架。例证性地，矿物基质可以选自下列的一种或多种材料：骨颗粒、
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、磷酸三钙、双相磷酸钙、羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石和生物相容性陶瓷。双相磷酸钙是用于本发明的特别期望的合成陶瓷。这样的双相磷酸钙可具有约50:50至约95:5的磷酸三钙:羟磷灰石重量比，更优选地约70:30至约95:5，甚至更优选地约80:20至约90:10，并且最优选地约85:15。矿物材料可以是粒状颗粒，其平均粒径在约0.2与5.0mm之间，更典型地在约0.4与3.0mm之间，并且期望地在约0.4至2.0mm之间。
在本发明的另一方面，矿物材料可以包括骨颗粒，可能地是多孔的但优选是皮层的，被研磨以为颗粒矿物材料提供上面所讨论那些之中的平均粒径。人类来源和非人类来源的骨都适合用于本发明，并且骨相对于接受移植的哺乳动物来说本质上可以是自体移植物、同种异体移植物或异种移植物。当将骨颗粒用作矿物材料或用于矿物材料中时，本领域中已知的合适预处理可被用于使疾病传播和/或免疫反应的危险最小化。
在一种实施方式中，已经被预处理以降低或去除其免疫原性的异种骨被用于在植入组合物中提供多孔矿物基质。例如，骨头可以被煅烧或脱去蛋白质以降低对植入材料发生免疫原性反应的风险。
生物活性剂可以用本发明的软式植入材料进行输送。所述生物活性剂可以包括，例如抗菌剂、抗生素、抗分枝杆菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、影响免疫反应的试剂、血钙调节剂、用于葡萄糖调节的试剂、抗凝剂、抗血栓形成剂、抗高血脂剂、心脏药物、拟甲状腺素药和抗甲状腺药、肾上腺素能药物、抗高血压剂、胆碱能药物、抗胆碱能药、镇痉剂、抗溃疡剂、骨骼和平滑肌弛缓药、前列腺素、过敏反应通用抑制剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、止痛剂、麻醉拮抗剂、止咳药、镇静安眠药、抗痉挛药物、抗精神病药、抗焦虑剂、抗抑郁剂、食欲抑制药、非类固醇抗炎剂、类固醇抗炎剂、抗氧化剂、血管活性剂、骨活性剂、生骨因子、治关节炎药、抑制素、MIA/CD-RAP(抑制黑素瘤活性/软骨源性视黄酸敏感蛋白)和诊断剂。
生物活性剂还可以通过掺入软式植入材料中的组织材料加以提供，包括例如自体同源或同种异体组织材料，其被掺入待移植入患者的材料中。这些组织材料可以包括血液或血液级分、骨髓或骨髓级分、软骨、和/或细胞或其它有利组织成分的其它来源，所述细胞或其它有利组织成分来自待治疗的患者或另一合适动物来源。
生物活性剂如本文描述的那些可以通过简单的混合或其它方式均匀地或局部地掺入到植入材料中。此外，它们可以被单独掺入或者与另一载体形式或介质如微球或另一微颗粒制剂一起被掺入。形成微颗粒的合适技术在本领域中是众所周知的，并且可被用于夹带或包封生物活性剂，随后一经制备或制备之后微颗粒可以被分散在软式可植入材料中。
在某些实施方式中，本发明的软式植入组合物将包括除了骨诱导性DBM材料外的一种或多种物质，其诱导或产生骨的形成。合适的生骨材料可以包括有效地诱导骨形成的生长因子。期望地，所述生长因子来自通常被称为骨形态发生蛋白(BMP)的一类蛋白质，并且在某些实施方式中可以是重组人(rh)BMP。这些BMP蛋白——其已知具有骨发生、软骨发生、和其它生长和分化活性——包括rhBMP-2、rhBMP-3、rhBMP4(也被称为rhBMP-2B)、rhBMP-5、rhBMP-6、rhBMP-7(rhOP-1)、rhBMP-8、rhBMP-9、rhBMP-12、rhBMP-13、rhBMP-15、rhBMP-16、rhBMP-17、rhBMP-18、rhGDF-1、rhGDF-3、rhGDF-5、rhGDF-6、rhGDF-7、rhGDF-8、rhGDF-9、rhGDF-10、rhGDF-11、rhGDF-12、rhGDF-14。例如，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7被公开在美国专利5,108,922、5,013,649、5,116,738、5,106,748、5,187,076和5,141,905；BMP-8被公开在PCT公布WO91/18098；而BMP-9被公开在PCT公布WO93/00432，BMP-10被公开在美国专利号5,637,480，BMP-11被公开在美国专利5,639,638，或者BMP-12或BMP-13被公开在美国专利5,658,882，BMP-15被公开在美国专利5,635,372和BMP-16被公开在美国专利5,965,403和6,331,612。也可以是有用的其它组合物包含Vgr-2，以及生长和分化因子[GDF]中任一种，其包括在PCT申请WO94/15965；WO94/15949；WO95/01801；WO95/01802；WO94/21681；WO94/15966；WO95/10539；WO96/01845；WO96/02559及其它中描述的那些。在本发明中也有用的可以是BIP，其被公开在WO94/01557；HP00269，其被公开在JP公布7-250688；和MP52，其被公开在PCT申请WO93/16099。所有这些专利和申请的公开内容通过引用被引入于此。在本发明中也有用的是上述和修饰蛋白的异二聚体或其部分缺失产物。这些蛋白可以被单独使用或者以两种或多种的混合物使用。rhBMP-2是优选的。
BMP可以被重组产生或从蛋白组合物中纯化。BMP可以是同型二聚体，或者可以是与其它BMP的异二聚体(如由BMP-2和BMP-6中各自一种单体组成的异二聚体)或者是与TGF-β超家族的其它成员如激活蛋白、抑制素和TGF-β1的异二聚体(如由BMP和TGF-β超家族的相关成员中各自一种单体的异二聚体)。这样的异二聚体蛋白的实例被描述在例如公布的PCT专利申请WO93/09229，其说明书通过引用被引入于此。本文中有用的骨形态发生蛋白的量是能有效地刺激渗入祖细胞的骨形态发生活性增加的量，并且将取决于几种因素，包括待治疗的缺损的大小和性质，以及所应用的载体和具体蛋白。
其它治疗性生长因子或物质也可以被用在本发明的软式植入材料中，尤其是可被用于刺激骨形成的那些材料。这样的蛋白质是已知的，并且包括，例如，血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、软骨衍生形态发生蛋白、生长分化因子如生长分化因子5(GDF-5)和转化生长因子，包括TGF-α和TGF-β。
生骨蛋白或其它生物活性剂，当被用于本发明中时，可以以液体制剂来提供，例如缓冲含水制剂。在某些实施方式中，这样的液体制剂可以与含有固体成分的干植入材料混合，被接收在其上或其内，或者以另外的方式与其组合，以便于制备本发明的生骨、软式植入材料。一种合适的rhBMP-2制剂可以其
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Bone Graft产品从Medtronic Sofamor Danek，Memphis，TN得到。可选地，生物活性剂的这类液体制剂可以与本发明的已经制备好的、湿润的软式植入组合物组合。
本发明的骨诱导性医用糊剂、油灰或其它软式组合物还可以包含来源于胚胎或成人组织来源和/或从培养物中取出的祖细胞或干细胞。例证性地，本发明的组合物可以掺入来源于待治疗患者的血液、骨髓或其它组织的细胞(自体细胞)或者来源于合适的同种异体或异种供体来源的细胞。在本发明的某些实施方式中，适合的组合物掺入富集的骨髓级分，其例如如在2005年6月16日公布的McKay等人的美国专利公布2005/0130301所描述的进行制备，该专利公布了在2004年7月8日提交的美国专利申请序列10/887,275，其通过引用以其全部内容并入于此。因此，可植入材料可以掺入富含结缔组织生长成分的骨髓级分，其是通过离心生物样品(例如，来自待治疗的患者)以将该样品分离成多个级分而制备，所述多个级分包括富含结缔组织生长成分的级分而制备。富含结缔组织生长成分的级分然后可以与分离的样品分离，并且被掺入软式植入材料，例如通过将该级分用在润湿介质中或作为润湿介质而进行，所述润湿介质与包含软式制剂的其它成分的干颗粒或经干燥的主体组合。
在仍进一步的实施方式中，本发明提供用于治疗患者的方法，其包括在患者中植入本文所述的软式植入材料。在这样的应用中，本发明的糊剂、油灰或其它软式植入组合物可以在期望组织生长的部位被植入，例如以治疗疾病、缺损或创伤处，和/或在某些情况中以促进人造关节融合。该医用组合物可以在骨缺损位置、软骨修复位置或其它肌骨胳位置处、之中、之上或附近被用作手术植入物或用在其中。可选地，本发明的组合物可以应用到较大节的骨、人造植入物或任何其它种类的手术植入物。该组合物的柔软特征使得其能够在期望新组织生长的空隙、缺损或其它区域内引入、成形和/或成型，和/或在期望输送生物活性剂的某些实施方式中引入、成形和/或成型。在一些有利的实施方式中，该柔软材料将是具有保形特性的油灰，其期望地提供足够的三维完整性以抵抗当受到多骨植入部位处的相邻身体软组织碰撞时的实质性挤压。在其它有利的实施方式中，柔软材料将是更易流动的糊剂，从而有利于使用注射器、针头、管或其它细长输送装置将其引入到远的移植位置。可注射糊剂——例如对于通过16规格的针头注射来说是有效的——形成本发明优选的糊剂实施方式。然而，可以理解，并非本发明所有的糊剂或油灰需要通过相对小的设备如针头来注射，因为通过开放性或最小侵入性的手术，其它输送方式或装置将是可以利用的。
可以用本发明的医用组合物进行治疗的例证性骨修复位置包括例如损伤、在手术过程期间带来的缺损、感染、恶性肿瘤或发育畸形引起的那些位置。软式组合物可被用于各种各样的整形外科、牙周、神经外科、口腔和上颌面的手术过程，其包括但不限于：单纯性和复合性骨折和不结合的修复；外部和内部固定；关节重建如关节固定术；普通关节成形术；髋部杯状关节成形术；股骨和肱骨头置换术；股骨头表面置换术和全关节替换术；脊柱修复，其包括脊柱融合和内部固定；肿瘤手术，如亏缺锉平(deficit filing)；椎间盘切除术；椎板切除术；脊髓肿瘤的切除；前颈和胸手术；脊柱损伤的修复；脊柱侧凸、脊柱前凸和脊柱后凸的治疗；骨折的颌间固定；颏成形术；颞颌关节置换术；牙槽嵴增高和重建术；嵌入式骨移植；植入物置换和修正；窦底提升；整容增强术(cosmetic enhancement)等。可以用软式组合物或包含该组合物的植入物进行修复或置换的具体骨包括但不限于筛骨、额骨、鼻骨、枕骨、顶骨、颞骨、下颌骨、上颌骨、颧骨、颈椎、胸椎、腰椎、骶骨、肋骨、胸骨、锁骨、肩胛骨、肱骨、桡骨、尺骨、腕骨、掌骨、趾骨、髂骨、坐骨、耻骨、股骨、胫骨、腓骨、髌骨、跟骨、跗骨和跖骨。
根据本发明的某些方面，本发明的糊剂、油灰或其它软式植入组合物可以作为骨空隙填充剂使用，或者可以被掺在载荷植入物之中、之上或周围，例如脊柱植入物、髋部植入物(如在植入物主干之中或周围或者基节杯后面)、膝植入物(如在主干之中或周围)。在发明的变化中，本发明的软式植入物组合物可以被掺在载荷脊柱植入物装置或之中、之上或周围，所述载荷脊柱植入物装置具有至少约10000N的压缩强度，例如融合笼、销子、或潜在具有用于包含骨诱导组合物的口袋、室或其它腔的其它装置，并且被用于脊柱融合如椎体间融合术。一个例证性的这类应用是与载荷椎体间脊柱间隔器联合以实现椎体间融合。在这些应用中，软式植入组合物可以被放在间隔器之中和/或周围以促进融合。
可以用本发明的软式组合物进行治疗的例证性软骨修复位置包括例如，出现在具有至少两根主要骨骼的关节的关节软骨表面。实例包括但不限于肘、腕、趾骨、膝部和踝关节。此外，肩关节和髋关节内的软骨表面可以被治疗。
本发明还提供医用试剂盒，其包括或者其可用于制备本发明的软式植入组合物。这样的试剂盒可以包括含有软式制剂的固体成分的干燥材料以及用于与该干燥材料联合以形成软式润湿材料的水介质或其它生物相容性润湿液体，或者可以包括在合适的容器如注射器或小瓶(如最终消过毒的)中配制好的、润湿的软式植入材料，和/或另一物品如载荷植入物(如脊柱间隔器)，和/或转移装置如注射器，和/或治疗物质，例如生骨物质诸如BMP。在一种具体的形式中，这样的医用试剂盒可以包括经干燥的材料如颗粒或干燥体，冻干形式的BMP(如rhBMP-2)，以及用于重构BMP的水介质，以制备水制剂，所述水介质然后可以在制备本发明的生骨油灰、糊剂或其它软式植入材料的过程中被加入到该经干燥的材料中。
现在将参考下面具体的实施例对本发明进行更具体的描述。可以理解，这些实施例是例证性的而非限制本发明的实施方式。
实施例1
骨诱导性油灰制剂的制备
将12.9g藻酸钠(USP级，Spectrum Chemical)与325cc的磷酸缓冲盐水在混料装置中混合。这些材料在混料装置中被混合直至所有的藻酸盐被掺入。混合的PBS/藻酸盐材料然后被转移至混合碗中并且开始混合。混合的同时，向混合碗中慢慢加入16.13g碾碎的、交联的胶原海绵，并且所得材料被混合以形成均一混合物。碾碎的胶原通过将交联的胶原海绵材料碾碎而获得，所述交联的胶原海绵材料可从Collagen Matrix，Inc.(Franklin Lakes，NJ)得到并且被称为CollagenMatrix Sponge。带有1mm筛、在8000rpm下运行的Retch研磨机被用于该目的，使得以细小块收集随机化海绵颗粒。然后，在混合的同时向碗中慢慢加入100g颗粒大小为55-850μm的脱矿质骨基质，搅拌继续进行，直至得到均一的混合物。所得的油灰质被装到60cc注射器中，并且安装上注射器连接器。60cc注射器被依次连接至更小的注射器上以便最终封装。具体地，5cc的油灰产物被转移至6cc注射器中，和/或10cc的油灰产物被转移至12cc注射器中。然后，较小的注射器的顶部被紧紧地盖上帽，而盖上帽的注射器被插入到真空密封的内袋包中。将合适的标签应用到内袋上，其然后带插入到外封装袋，然后热封。封装的注射器产品最后用电子束灭菌至25千戈瑞(kGy)的水平。
如上制备的骨诱导性油灰基于干重含有77.5％DBM(颗粒大小55-850μm)、10.0％藻酸盐和12.5％胶原。基于湿重，该油灰含有21.4％DBM、2.8％藻酸钠、3.4％胶原和72.4％磷酸缓冲盐水。该组合物具有良好的油灰性质并且将保持其形状，除非被揉捏或挤压。
实施例2
骨诱导性糊剂的制备
重复实施例1的程序，只是用660cc的磷酸缓冲盐水代替325cc。所得产物具有糊剂性质，并且基于干重含有与实施例1中制备的油灰相同水平的DBM、藻酸钠和胶原。基于湿重，该糊剂包含12.7％DBM、1.6％藻酸钠、2.0％胶原和83.7％磷酸缓冲盐水。该组合物具有有利的糊剂稠度并且可通过16规格的针头手动注射。
实施例3
用骨诱导性糊剂和油灰进行脊柱融合研究
在这个研究中，评价实施例1和2的骨诱导性糊剂和油灰材料在裸大鼠模型中两侧植入时诱导脊椎融合的能力。
重量在212-3000克的无胸腺裸大鼠(RN15ZRK1＂)从HarlanLaboratories得到。测试大鼠根据重量被分成由6只动物组成的组。对照动物接受假手术(无测试植入物)。
对于麻醉，将动物放置在室中并且用氧中的异氟烷(2-4％)进行诱导。在手术前施用丁丙诺啡(0.5mg/kg)用于麻醉，并且在手术前皮下施用0.2ml恩诺沙星用于抗菌预防。
从延伸尾部大约3-4cm的L1-2区域至回肠嵴正尾部进行背中线皮肤切开。在脊柱旁筋膜上进行约2cm的旁中间切口，并且用钝器解剖法和锐器解剖法的组合将肌肉分开。放置自固定拉钩以牵开肌肉，暴露出脊椎横突。第四和第五腰椎骨的横突被鉴别出并且附着的软组织从背侧面清除干净。手术位置都用约1.5ml盐水进行冲洗。然后，小的、机动化钻孔锥被用于对横突去皮质至观察到骨头流血的位置。然后，向这些位置施用糊剂或油灰。将0.3ml糊剂或油灰组合物施用到每个位置，使其直接与去皮质的横突接触并且横跨它们之间的距离。
采用单丝聚甘醇碳酸缝合线(4-0Maxon，Tyco Healthcare)以两层进行手术闭合。闭合后，在伤口上放置聚维酮碘软膏，接着施用Tegaderm(3M Healthcare)透明敷料。进行后前位放射照相，并且将动物放在带有消毒毛巾床的消毒聚碳酸酯笼，进行麻醉恢复。这些笼子被放置在循环温水浴上以在恢复过程中提供补充的热量。观察几小时后，它们被放回到清洁笼子里经辐射床具上的单间中。每天两次持续两天，以及在第三天上午给予丁丙诺啡。在手术当天晚上及术后第一天早上给予恩诺沙星。在术后大约第7天拆掉缝合线，然后在研究器件内将大鼠成对关起来。
每日观察所研究的动物。进行术后放射照相：1)术后立刻进行或者术后大约1周，2)术后大约3周以及3)在处死时(大约术后6周)进行。所有的动物放射照片都是以下腰椎为中心的后前位图。
术后大约6周进行安乐死。动物被称重，在CO2室中进行安乐死并且进行放射照相。尸体剖检包括将腰椎从T13移出到约S1或S2。在T13上留下一根肋骨以帮助组织技术员进行位置定向。去除多余的软组织并且确认手术位置。在手术位置上放置一条辫成麻花状的缝合线以帮助组织技术员进行位置确认。手动触摸手术节，以进行动作。在触摸该位置后，将脊柱放在10％中性缓冲福尔马林中。尸体剖检后3-4天更换新鲜福尔马林，并且将样品送去进行组织病理学处理和解释。
对福尔马林固定的腰椎进行处理(Leica TP1050组织处理机)，包埋入石蜡中，切片，安装在载玻片上，并且将载玻片采用标准组织学方法在自动染色机(Leica Autostainer XL)上用苏木精和伊红(H&E)进行染色。兽医病理学者对H&E染色的载玻片进行检查。取出脊柱的冠状缝切面，以包括T4和T5(T＝横突)，以及L4和L5(L＝腰椎)脊椎。评价样本的炎症应答，其存在于所有组中并且在大部分位置为最小至中等。还评价样本的T4与T5融合的存在，新生骨的存在，原始DBM的存在以及载体的存在。结果显示在表1(油灰测试对象)、2(糊剂测试对象)和3(假手术)中，其中T＝横突，R＝右，L＝左，DBM＝脱矿质骨基质，P＝存在以及A＝不存在。融合被定义为在横突T4与T5之间含有或不含软骨的桥接骨。
表1(实施例1的油灰)
 
动物#： 1 2 3 4 5 6
组别： 油灰 油灰 油灰 油灰 油灰 油灰
新生骨(R) P P P P P P
新生骨(L) P P P P P P
T4至T5(R)的融合 P P P P P P
T4至T5(L)的融合 P P P P P P
原始DBM P P P P P P
载体 A A A A A A
表2(实施例2的糊剂)
 
动物#： 1 2 3 4 5 6
组别： 糊剂 糊剂 糊剂 糊剂 糊剂 糊剂
新生骨(R) P P P P P P
新生骨(L) P P P P P P
T4至T5(R)的融合 P P A A A P
T4至T5(L)的融合 A A A P P A
原始DBM P P P P P P
载体 A A A A A A
表3(假手术)
 
动物#： 1 2 3 4 5 6
组别： 假手术 假手术 假手术 假手术 假手术 假手术
新生骨(R) A A A A A A
新生骨(L) A A A A A A
T4至T5(R)的融合    A A A A A A
T4至T5(L)的融合    A A A A A A
原始DBM A A A A A A
载体 A A A A A A
由此可见，在来自糊剂和油灰组的每一组的所有六只动物中都观察到两侧的新生骨。在油灰组的所有六只动物中都观察到单侧或两侧的T4与T5融合。在糊剂组的六只动物中的五只仅观察到(T4与T5的)单侧融合。应当注意，尽管组织学提供了评价骨形成的精确方法，但是遗漏桥接骨是可能的，所述桥接骨可能交叉在评价缝切面的平面之外。
上述实验中描述的脊柱外植体在收获后通过手工触摸进行评价。
结果显示在下面的表4中。
                     表4
植入物               通过手工触摸评价的融合
            大鼠1  大鼠2  大鼠3  大鼠4  大鼠5  大鼠6  融合
实施例1油灰  是     是     是     是     是     是    100％
实施例2糊剂  是     是     是     是     是     是    100％
假手术       否     否     否     否     否     否    0％
这些结果证实，如通过手工触摸所评定，本发明油灰和糊剂制剂在无胸腺大鼠模型中成功实现融合。
实施例4
骨诱导性的评价
无胸腺大鼠是用于测试DBM产品的骨诱导活性的广为接受的动物模型。该模型用于评价如实施例1中制备的油灰制剂和实施例2中制备的糊剂制剂的诱导性。
对于该研究中的大鼠，在进入研究之前筛选其一般健康状况。所述大鼠在整个手术过程中用异氟烷进行麻醉以保持适当的麻醉水平。将植入物通过0.5cm切口各自放在每个后肢的肌肉囊(muscle pouch)中。将植入物放在股骨附近以允许血液供应，但不邻近该骨头。对于油灰和糊状植入物，在每个位置使用0.1cc的材料。切口用缝合线闭合。
在术后28天，大鼠通过吸入二氧化碳而处死。其中放入样品的肌肉系统被触摸，以定位植入物并且辨别钙化的任何可触知的标记。收获所有的植入物，保存位置记录。将移出物放置在带标记的组织学盒中的10％中性缓冲福尔马林中。
样品被脱钙，包埋在石蜡中，切片并染色。每隔100μm对每个植入物进行三次切片，并用H&E进行染色。根据下表，对样品进行半定量打分。对于该样品，1分或以上的成绩表明通过，而0分是失败。将成绩平均，以确定这一组是通过还是失败。得分标准如下：
半定量组织学得分
成绩        组织学外观
0           没有新的骨形成
1           1-25％的切片区域是新的骨和/或软骨形成
2           25-50％的切片区域是新的骨和/或软骨形成
3           50-75％的切片区域是新的骨和/或软骨形成
4           75-100％的切片区域是新的骨和/或软骨形成
结果显示在下面的表5中。
                         表5
                            植入物成绩
植入物材料
              植入物1  植入物2  植入物3  植入物4  平均
实施例1油灰     失败     通过     通过     通过   通过
实施例2糊剂     失败     通过     通过     通过   通过
因此，本发明的油灰和糊剂制剂显示具有骨诱导性。
实施例5
其它软式DBM制剂的制备
实施例1中描述的制备程序被用于制备其它DBM制剂。具体而言，制备给定浓度的藻酸钠溶液，并且向该溶液加入0.3g胶原和2.5gDBM颗粒。所用的藻酸盐是含有低内毒素水平(小于100EU/g，UltraPure Alignate(超纯藻酸盐)，Novamatrix，Inc.)的医用级藻酸盐。所制备的制剂如下。
表6
Figure A200780022062D00301
*表观粘度500mPa′s(20℃，1％溶液)
**表观粘度270mPa′s(20℃，1％溶液)
实施例6
骨诱导性制剂的脊柱融合研究
实施例5中制备的制剂与类似量的商业产品Accel Connexus油灰(IsoTis SA，70％ DBM，于反相载体中)被用于如实施例3中所总体描述的裸大鼠模型的脊柱融合研究中。对治疗组的大鼠的腰椎骨L4和L5的横突之间的右后外侧和左后外侧部位进行显微镜检查，以确定植入制剂在促进骨形成方面的效应。实施例5的每个制剂表现出形成骨的能力。在假手术中没观察到明显的骨形成。制剂5C被观察到引起最高平均值的骨形成(79％)。制剂5B只引起稍微小一些的骨形成(平均值76％)。在剩余的治疗中，平均而言，制剂5D引起69％的骨形成，而制剂5A引起67％的骨形成。Accel Connexus油灰引起平均38％的骨形成。本发明组合物因此证实具有非常有利的用于脊柱融合的骨诱导水平。
实施例7
兔股骨髁部缺损研究中骨诱导性的评价
在该实施例中，当以约0.15cc的体积被移植入在兔端侧股骨髁部的多孔骨中产生的直径5mm缺损中时，对四种发明制剂的骨形成能力进行评价并且与商业产品HealosTM骨移植材料(羟基磷灰石涂敷的胶原微纤维)和假手术进行比较。测试制剂如下：
Figure A200780022062D00321
*表观粘度270mPa′s(20℃，1％溶液)
15只兔子被用于该研究，以提供总共30个缺损位置。每个测试组合物被植入随机指定的5个缺损位置。植入六周后，组织从缺损位置收获并且脱钙化和处理，用于显微镜研究。每个缺损位置检查三个载玻片。以“盲式”的方式进行初步评价，以便每个实验组的治疗状况不被病理学家所知。完成评价后，则使实验组成为“非盲式”，以便在报告每种治疗的效果之前适当地鉴别测试组合物和假手术。在适用的情况下，基于下列等级，对显微结果给予严重性评分：“0”＝在正常界限内，“1”＝“最小”，“2”＝“轻微”，“3”＝“中等”，“4”＝“显著”。参数评价如下：
o骨形成％＝在现存的脊椎横突之间所见的骨的百分数或者看起来是骨的测试位置(其可包括重塑的横突)的百分数
o骨的质量＝骨的百分数，所述骨是不成熟的编织骨或者成熟的密质骨
o软骨％＝包含正在向骨转变的软骨的测试位置的百分数
o炎症＝各种炎性细胞类型的严重性等级，如果存在，在最小的等级“1”至显著的等级“4”的范围内，或者如果不存在，为“0”
o软组织反应＝如果存在，下列结果的先前所引用的严重性等级：色素、纤维化、出血和/或新血管形成
o吞噬的物质＝在巨噬细胞的细胞质中所看到的残骸的存在
结果和讨论：
一般观察。存在几个缺少骨和软组织应答的位置。在这些情况中缺少结果被假定是由于测试位置的不适当取样而非治疗所致。如此，对于所有位置(未调节过的)和只有那些具有一些形式的骨和/或软组织应答的位置(调节过的)计算组平均值。调节过的平均值被认为是更精确的骨形成评价。
密质骨形成到目前为止是观察到的主要类型的骨，其中存在非常有限量的不成熟的编织骨。通常与反应骨形成一起发现的组织应答主要是由结缔组织的巨噬细胞和多核巨大细胞渗透和增殖组成(纤维化)。通常观察到的另外的细胞渗透包括嗜异性粒细胞和淋巴细胞。有限量的低矿化的骨片有时存在于反应骨区域。几种不同治疗的几个位置具有相当不同的焦点，其似乎是流体或纤维蛋白堆积物。
治疗相关的观察。当比较未调节的组平均值时，在HealosTM治疗的兔股骨缺损中发现有最小量的骨形成(11％)。相比之下，在制剂7C治疗兔中检测到最大量的骨形成(65％)。在制剂7A治疗兔中检测到次最大量的骨形成(53％)。对于假手术(40％)、制剂7B(41％)和制剂7D(46％)治疗，检测到相当的骨形成。
当考虑调节过的骨形成平均值时，治疗相关的效应如下：制剂7C(69％)、制剂7A(66％)、制剂7D(62％)、制剂7B(51％)、假手术(50％)和Healos(23％)。基于外观、密度和骨发育的一致性的进一步主观标准，认为制剂7C和制剂7D治疗具有最高的骨质量。
制剂7B低于预期水平的骨形成可能是由于更大的取样可变性。此外，更大量的反应骨形成可归因于盲式阶段的假手术，原因在于由骨切片定向的可变性导致的对现存骨的曲解。尽管与假手术诱导的应答相关的任何潜在错误偏见，但仍明显存在与发明制剂相关的有利的骨形成效应。
总之，对15只兔子的右侧和左侧股骨上的钻孔缺损进行显微镜检查，以确定发明DBM植入组合物在促进骨形成方面的作用。以盲式进行该研究，以便在最终报告数据之前每个治疗组的真实身份是未知的。该研究的结果证实发明DBM组合物在促进骨形成方面是有效的。
实施例8
具有混合的DBM颗粒大小分布的DBM制剂的制备
该实施例描述了植入后具有更优的操作性和性能的DBM油灰组合物的制备。采用实施例1中描述的一般程序和成分制备浓的、硬的油灰。该油灰的组成是：
Figure A200780022062D00341
*表观粘度270mPa’s(20℃，1％溶液)
该制剂中所用的DBM是较小和较大颗粒大小产物的混合物。颗粒首先被研磨并且筛选2-4mm大小的颗粒。保留一部分2-4mm大小的颗粒，剩余的DBM被研磨并且筛选125-710微米大小的颗粒。这两组然后在终产物制备时被混合。这两种颗粒的混合比例为38％的2-4mm大小，以及62％的125-710微米大小。
所得油灰具有粘性，并且足够坚硬以抵抗在多骨植入位置处受到软组织碰撞后产生的挤压。
实施例9
具有双相磷酸钙颗粒的DBM制剂的制备
该实施例描述了DBM糊剂组合物的制备，所述DBM糊剂组合物还包括一种重要的成分——骨诱导性双相磷酸钙(BCP)颗粒，其中磷酸三钙:羟基磷灰石的比例约40:60。除了BCP颗粒之外，采用实施例1中描述的一般程序和成分制备该糊剂。该材料的组成是：
Figure A200780022062D00351
所得糊剂具有粘性，并且包含无机(陶瓷颗粒)和有机(胶原)骨诱导性材料以及骨诱导性DBM产物。
在描述本发明的上下文中(尤其在下列权利要求的上下文中)，术语“一个(a)”和“一个(an)”和“该/所述(the)”的使用应当解释为包含单数和复数，除非本文另外指明或者通过上下文明显矛盾。本文的数值范围的引用只是意图分别引用每个落在该范围内的单独值的简略方法，除非本文另外指明，并且每个单独值被并入到本说明书中，就像它被独自描述在本文中一样。本文所描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指明或者通过上下文明显矛盾。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(如，“例如”)的使用只是意图更好地阐明本发明并且没有对本发明的范围施加限制，除非另外要求。说明书的语言不应当解释为指出任何非要求保护的要素为本发明的实施所必需的。
尽管本发明已经在附图和前面的说明书中被详细地阐明和描述，这些内容应当被认为是例证性地并且本质上不具有限制性，应当理解，仅仅优选的实施方式得到了显示和描述，并且所有落入本发明精神内的变化和改变都是期望得到保护的。此外，本文所引用的所有出版物通过引用以其全部内容并入本文。

Claims (38)

1.脱矿质骨基质(DBM)组合物，其包含：
生物可再吸收固体，其与液体载体混合以形成软式植入组合物，所述生物可再吸收固体以所述组合物的约0.1克/立方厘米至约0.7克/立方厘米的水平存在；
所述生物可再吸收固体包含颗粒固体胶原材料和颗粒固体DBM材料，所述颗粒固体胶原材料相对于所述颗粒固体DBM材料以不小于约1:12且不大于约1:2的重量比存在；并且
所述液体载体包含生物相容性多糖的水凝胶，其中所述生物相容性多糖以所述组合物的约0.01克/立方厘米至约0.5克/立方厘米的水平存在。
2.权利要求1的组合物，其中所述多糖选自藻酸盐、果胶和壳聚糖。
3.权利要求1的组合物，其中所述多糖是藻酸盐。
4.权利要求1的组合物，其中所述重量比在1:12至1:5的范围内。
5.权利要求1的组合物，其中所述重量比在1:10至1:5的范围内。
6.权利要求1的组合物，其中：
所述生物可再吸收固体以所述组合物的约0.1g/cc至约0.25g/cc的水平存在；
所述多糖以所述组合物的约0.01g/cc至约0.03g/cc的水平存在；和
所述组合物是易流动糊剂。
7.权利要求1的组合物，其中：
所述生物可再吸收固体以所述组合物的约0.2g/cc至约0.4g/cc的水平存在；
所述多糖以所述组合物的约0.01g/cc至约0.5g/cc的水平存在；并且
所述组合物为保形油灰。
8.权利要求6的组合物，其中所述多糖是藻酸盐。
9.权利要求7的组合物，其中所述多糖是藻酸盐。
10.权利要求8的组合物，其中所述胶原材料与DBM材料的重量比在1:10至1:5的范围内。
11.权利要求9的组合物，其中所述胶原材料与DBM材料的重量比在1:10至1:5的范围内。
12.权利要求1的组合物，其中所述颗粒固体胶原材料包含化学交联的胶原材料。
13.权利要求12的组合物，其中所述颗粒固体胶原材料包含颗粒海绵材料。
14.权利要求1的组合物，其还包含矿物材料，所述矿物材料选自合成陶瓷颗粒或矿化骨碎片。
15.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的所述固体DBM材料呈现出骨诱导性。
16.脱矿质骨基质(DBM)组合物，其包含：
液体载体，所述液体载体包含生物相容性多糖的水凝胶，所述水凝胶与固体混合以形成软式组合物；
所述固体包含化学交联的、颗粒胶原材料；并且
所述固体包含颗粒DBM材料。
17.权利要求16的DBM组合物，其中所述多糖选自藻酸盐、果胶和壳聚糖。
18.权利要求16的DBM组合物，其中所述多糖是藻酸盐。
19.权利要求16的DBM组合物，其中所述颗粒DBM材料是骨诱导性的。
20.权利要求19的DBM组合物，其中所述颗粒海绵材料的平均颗粒大小在约2mm以下。
21.权利要求16的DBM组合物，其中所述颗粒固体胶原材料相对于所述颗粒DBM材料以不小于约1:12且不大于约1:2的重量比存在。
22.权利要求21的DBM组合物，其中所述颗粒胶原材料与颗粒DBM材料的重量比在1:10至1:5的范围内。
23.权利要求21的DBM组合物，其中所述多糖是藻酸盐。
24.权利要求16的DBM组合物，其中：
所述固体以所述组合物的约0.1g/cc至约0.25g/cc的水平存在；
所述多糖以所述组合物的约0.01g/cc至约0.03g/cc的水平存在；并且
所述组合物为易流动糊剂。
25.权利要求16的DBM组合物，其中：
所述固体以所述组合物的约0.2g/cc至约0.4g/cc的水平存在；
所述多糖以所述组合物的约0.01g/cc至约0.5g/cc的水平存在；并且
所述组合物为保形油灰。
26.治疗患者的方法，其包括：
在期望骨生长的位置将一定量的根据权利要求1所述的组合物植入所述患者。
27.制备脱矿质骨基质(DBM)组合物的方法，所述方法包括：
形成包括生物可再吸收固体和液体载体的混合物，所述生物可再吸收固体以所述组合物的约0.1克/立方厘米至约0.7克/立方厘米的水平存在；
其中所述生物可再吸收固体包含颗粒固体胶原材料和颗粒固体DBM材料，所述颗粒固体胶原材料相对于所述颗粒固体DBM材料以不小于约1:12且不大于约1:2的重量比存在；并且
所述液体载体包含生物相容性多糖的水凝胶，其中所述生物相容性多糖以所述组合物的约0.01克/立方厘米至约0.5克/立方厘米的水平存在。
28.制备脱矿质骨基质(DBM)组合物的方法，所述方法包括：
形成包括液体载体和固体的混合物，所述液体载体包含生物相容性多糖的水凝胶；
其中所述固体包含化学交联的、颗粒胶原材料；并且
其中所述固体包含颗粒DBM材料。
29.脱矿质骨基质(DBM)组合物，其包含：
液体载体，所述液体载体包含水凝胶，所述水凝胶包含生物相容性多糖，所述水凝胶与颗粒固体混合以形成软式组合物；
所述颗粒固体包含颗粒生物可再吸收海绵材料；和
所述颗粒固体包含DBM材料。
30.权利要求37的DBM组合物，其中所述颗粒生物可再吸收海绵材料包括胶原。
31.权利要求37的DBM组合物，其中所述多糖选自藻酸盐、果胶和壳聚糖。
32.权利要求39的DBM组合物，其中所述多糖是藻酸盐。
33.权利要求37的DBM组合物，其中所述海绵材料被化学交联。
34.权利要求37的DBM组合物，其中所述DBM材料是骨诱导性的。
35.制备脱矿质骨基质(DBM)组合物的方法，所述方法包括：
将颗粒固体与液体载体混合，所述液体载体包含水凝胶，所述水凝胶包含生物相容性多糖，以形成软式组合物；
其中所述颗粒固体包含颗粒生物可再吸收海绵材料；和
其中所述颗粒固体包含DBM材料。
36.权利要求1的组合物，其中所述颗粒固体DBM材料包括宽度至少约0.2mm的细长颗粒。
37.权利要求16的DBM组合物，其中所述颗粒固体DBM材料包括宽度至少约0.2mm的细长颗粒。
38.权利要求37的DBM组合物，其中所述颗粒固体DBM材料包括宽度至少约0.2mm的细长颗粒。
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