CN101558301A - 检测装置上的指示剂固定 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于检测测试样品中被分析物存在与否或其含量的侧流式检测装置。该装置包括限定了检测区的层析介质，其中交联网络非分散性地固定于检测区内。交联网络包含小分子指示剂，小分子指示剂被配置成当被分析物存在时产生可检测的颜色变化。

Description

检测装置上的指示剂固定
发明背景
通常使用各种分析方法和装置测定测试样品中可能存在的被分析物是否存在和/或浓度。某些情况下，例如，仅仅是被分析物存在就可以指示组织或器官存在损伤。同样地，被分析物的异常浓度可以指示感染，如细菌或病毒感染。Braach-Maksvytis等的美国专利No.6,348,319描述了用于检测酶被分析物存在的一种常规技术。Braach-Maksvytis等是通过感知酶对底物的消化而实现功能的。例如，Braach-Maksvytis等的图1图示说明了包括第一区域11和第二区域12的装置10。第一区域11具有聚合物微球13(载体)，该聚合物微球通过可被蛋白酶16分解的肽键15结合链霉抗生物素蛋白14(指示剂)。一旦加入蛋白酶16，链霉抗生物素蛋白14被释放并到达第二区域12，该区域包括生物传感器膜17，通过膜的阻抗变化来检测链霉抗生物素蛋白的存在(Col.5，11.25-30)。然而遗憾的是，如Braach-Maksvytis等描述的技术对于某些应用类型而言过于复杂且成本受到限制，如那些需要患者进行相对快速的诊断的应用(自我诊断或在医护人员的帮助下)。
因此，已经开发了更加“用户友好的”的检测方法。例如，已经开发出的分析方法采用了在被分析物作用下，对可见或可检测变化敏感的指示剂。如果指示剂发生可检测的变化，例如，颜色的变化，使用者可以确定在测试样品中存在被分析物。例如，Allen的美国专利No.5,409,664描述了一种包括胺官能化吸收检测带的检测装置，其包括信号产生系统。具体来说，该试剂带被信号可检测的试剂系统中的一种或多种组份浸渍。例如，当测定样品中胆固醇的含量，人们可以使胆固醇酯酶处在第一区域，胆固醇氧化酶处在第二区域，辣根过氧化物酶处在第三区域。
尽管有如此进步，检测方法仍存在许多难题。例如，小分子指示剂通常在湿化学应用中发挥良好的作用，其中测试样品与含有试剂的溶液混合，但它们不能同样适用于干化学应用，这是由于例如在使用前的运输和操作过程中，难以维持干燥的小分子指示剂处于活性状态并处在装置中的特定位置。然而，这样的干化学应用由于其相对简单、检测速度快和费用低廉而是优选的。
因此，目前存在着改善检测装置的需要，尤其是改善用于干化学应用的检测装置。
发明概述
依照一个实施方案，公开了用于检测测试样品中被分析物的存在与否或其含量的侧流式检测装置。该装置包括限定了检测区的层析介质，其中的交联网络是非分散性地固定于检测区内部。交联网络包含小分子指示剂，该小分子指示剂被配置成当被分析物存在时产生可检测到的颜色变化。
附图说明
参考附图，说明书的余下部分更具体地说明了对于本领域技术人员而言充分且可实施的内容，包括最佳实施方式，其中附图1是本发明所述的流通式检测装置的一个实施方案的透视图。
典型实施方案详述
定义
此处所使用术语“被分析物”通常是指待测物质。例如，被分析物可以包括抗原物质、半抗原、抗体和其组合。被分析物包括但不限于毒素、有机化合物、蛋白质、肽、微生物、氨基酸、核酸、激素、甾体、维生素、药物(包括为治疗目而给予的和为违禁目而给予的)、药物中间体或副产品、细菌、病毒颗粒及上述任一物质的代谢产物或抗体。一些被分析物的具体例子包括铁蛋白；肌酸激酶MIB(CK-MB)；地高辛；苯妥英；苯巴比妥；卡马西平；万古霉素；庆大霉素；茶碱；丙戊酸；奎尼丁；黄体生成素(LH)；促卵泡激素(FSH)；雌二醇，孕酮；C-反应蛋白；Lipocalins；IgE抗体；维生素B2微球蛋白；糖化血红蛋白(Gly.Hb)；皮质醇；洋地黄毒甙；胆红素；尿胆素原；N-乙酰普鲁卡因胺(NAPA)；普鲁卡因胺；风疹抗体，例如风疹-IgG和风疹IgM；弓形体病抗体，如弓形体病IgG(Toxo-IgG)和弓形体病IgM(Toxo-IgM)；睾酮；水杨酸盐；对乙酰氨基酚；乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)；乙型肝炎核心抗原抗体，如抗乙型肝炎核心抗原IgG及IgM(抗-HBC)；人类免疫缺陷病毒1和2(HIV1和2)；人类T细胞白血病病毒1和2(HTLV)；乙型肝炎e抗原(HBeAg)；乙型肝炎e抗原抗体(抗-HBe)；流感病毒；促甲状腺激素(TSH)；甲状腺素(T4)、总三碘甲状腺原氨酸(总T3)、游离三碘甲状腺原氨酸(游离T3)；癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)。滥用药物和受控物质包括但不想限于，苯丙胺；甲基苯丙胺；巴比妥类，如异戊巴比妥、司可巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥和巴比妥；苯二氮
Figure A20078004631200061
类，如利眠宁和安定；maynabinoids，如印度大麻和大麻；可卡因；芬太尼；LSD；安眠酮；阿片类，如海洛因、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、美沙酮、羟考酮、羟吗啡酮和鸦片；苯环己哌啶和丙氧芬(propoxyhene)。其他潜在的被分析物在Everhart等人的美国专利No.6436651和Tom等人的No.4366241中有所描述。
本文中所使用的术语“测试样品”通常是指疑似含有被分析物的物质。测试样品可从原料获得直接使用或预处理改变样品的性质后使用。测试样品可以来自任何生物原料，如生理体液，包括血液、组织液、唾液、眼晶状体液、脑脊液、汗液、尿液、乳汁、腹水、raucous、滑液、腹腔液、阴道液、羊水等。测试样品可在使用前预处理，如从血液制备血浆，稀释粘稠的液体等。处理方法可以包括过滤、沉淀、稀释、蒸馏、混合、浓缩、灭活干扰成分和加入试剂。除了生理体液，还可采用其他液体样品，如水，食品及用于进行环境方面或食品生产分析的类似物。此外，疑似含有被分析物的固体物质可以用作测试样品。在某些情况下，将固体样品转变成液体介质或释放出被分析物是有益的。
发明详述
现在将详细参考被公开主题的各种实施方案，下文阐述其一个或多个实施例。提供的每个实施例均是用于说明，而并非对发明的限制。实际上，对本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的前提下，可以进行多种改进和变化。例如，作为实施方案一部分而被图解说明或描述的特征，可以用于另一个实施方案，再形成其它实施方案。因此，可以预期本发明涵盖了进入所附权利要求及其等同方式范围内的这样的改进或变化。
总的来说，本发明涉及将小分子指示剂安全地固定于侧流式检测装置的层析介质上的方法。指示剂是指能与被分析物或与反应产物发生反应的化学反应性部分，该反应产物是通过需要被分析物参与的过程而产生的。与被分析物(或其反应产物)反应后，指示剂可以显示出可检测的颜色变化。指示剂通常是小分子的一部分，在任何衍生化之前，例如向小分子指示剂添加反应性官能团之前，小分子的大小通常小于约3000道尔顿(即原子质量单位，1道尔顿等于12C同位素质量的1/12)。在其它实施方案中，小分子指示剂可以小于约2000道尔顿，在一些实施方式中小于约1000道尔顿，在一些实施方案中小于约500道尔顿。本文中所使用的术语“指示剂”可以是指与被分析物或其反应产物反应后，能够产生检测信号的反应性部分或还可以是指包括指示剂部分的小分子。
不同类型的小分子指示剂均可以用于本发明。例如，在一个实施方案中，使用重氮离子指示剂检测各种被分析物，如胆红素和尿胆素原。例如，被分析物可以直接与重氮离子偶联产生与初始物质颜色不同的产物。重氮离子也可以用于间接检测被分析物，如葡萄糖和各种蛋白质。也就是说，被分析物可以先与试剂，如蛋白质或酶底物反应，形成反应产物，反应产物接着与重氮离子反应生成可检测的产物。重氮离子可以具有以下的通式：
Figure A20078004631200071
重氮离子可以是两性离子，其中重氮部分的平衡离子共价键结合到环系统。重氮离子的环系统可以被取代或不被取代。
当考虑到用重氮指示剂检测被分析物时，被分析物或其反应产物能够经历重氮离子的亲电攻击，这种反应往往被称为“偶合”，生成与初始指示剂颜色不同的产物。例如，重氮离子可以与芳香族化合物反应，生成芳香族偶氮化合物，通式为R-N＝N-R’，其中“R”和“R’”为芳基。虽然不希望受到理论的限制，但相信该反应诱导最大吸收向光谱的红端位移(“红移”)或向光谱的蓝端位移(“蓝移”)。吸收位移的类型取决于产生的偶氮分子的性质以及它是否作为电子受体(氧化剂)起作用，这样产生蓝移的结果，或是作为电子供体(还原剂)起作用，这样产生红移的结果。吸收的位移产生了可以由视觉或通过仪器检测的颜色变化，从而指示测试样品中被分析物的存在。例如，接触受感染的测试样品前，重氮离子可以是无色或可以具有某种颜色。然而，在接触测试样品并与被分析物反应后，或与在需要被分析物参与的反应过程形成反应产物后，生成的芳香族偶氮化合物的颜色与重氮离子的初始颜色不同。
重氮离子也可以用来直接或间接地检测酶的存在。例如，可以提供酶底物用于酶的检测(例如水解酶，例如白细胞酯酶)。提供的底物可以通过与目标酶发生化学反应(例如，在蛋白酶的情况下裂解)生成产物。当检测白细胞酯酶时，例如底物可以是芳香酯，其在白细胞酯酶存在时被催化水解，产生芳香族化合物。芳香酯可以包括例如具有如下通式的吲哚酚酯：
Figure A20078004631200081
其中，R可以被取代或不被取代，可以是烷基、烷氧基、羟基烷基、烯基、脂肪酸基等等。此外，芳香环也可以被取代或不被取代。具体例子包括，例如吲哚酚乙酸酯，吲哚酚丁酸酯，吲哚酚月桂酸酯，吲哚酚硬脂酸酯，N-末端封闭的氨基酸或肽的吲哚酚酯，以及其硫代吲哚酚类似物，以及N-甲苯磺酰基-L-丙氨酸3-吲哚酚酯(N-Tosyl-L-alanine 3-indoxylester)。这种吲哚酚酯经白细胞酯酶水解形成吲哚，如吲哚酚，它的结构如下：
Figure A20078004631200082
乳酸酯也可以用作检测酶的底物。例如，可用的乳酸酯如Johnson等 人的美国专利No.5464739和Noffsinger等人的美国专利No.5663044中有所描述，将其全文在此引入作为用于各种目的的参考。乳酸酯通常被白细胞酯酶水解生成羟基吡咯化合物。其它适合的酯底物包括噻唑酯，吡咯酯，噻吩酯，萘酯，苯氧酯，喹啉基酯(quinolinyl esters)，如Huh等人的美国专利No.5750359、Corey等人的美国专利No.4657855和Kawanishi等人的日本公开申请No.03210193中所述，将其全文在此引入作为用于各种目的的参考。
还有其它适于水解酶的底物，包括例如酰胺、肽、醚或其它具有可酶解键的化合物。底物的具体类型可以包括蛋白质或糖蛋白、肽、核酸(例如DNA和RNA)、碳水化合物、脂类、酯及其衍生物等等。例如，一些适于肽酶和/或蛋白酶的底物可以包括肽、蛋白质和/或糖蛋白，如酪蛋白(例如，β-酪蛋白、偶氮酪蛋白等)、白蛋白(例如，牛血清白蛋白)、血红蛋白、肌红蛋白、角蛋白、明胶、胰岛素、proteoglymay、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白等。还有其它合适的底物在Simonsson 等人的美国专利No.4748116、Diamond等人的美国专利No.5786137、Rao 等人的美国专利No.6197537和Henderson等人的美国专利No.6235464、Nemori等人的美国专利No.6485926中有所描述，将其全文在此引入作为用于各种目的的参考。
不论以何种方式进行的反应，通过被分析物与底物的反应产生芳香族化合物，在重氮离子的存在下通过偶联反应能够诱发颜色变化。可以使用的重氮盐的具体例子包括但不限于重氮氯化物、重氮硫酸盐、重氮烷基硫酸盐、重氮氟硼酸盐、重氮苯磺酸盐、重氮酸1，5-萘二磺酸盐等等。重氮盐具体例子为1-重氮-2-萘酚-4-磺酸盐、1-重氮苯基-3-碳酸盐、4-重氮-3-羟基-1-萘磺酸盐(DNSA)、4-重氮-3-羟基-7-硝基-1-萘磺酸盐(NDNSA)、4-重氮-3-羟基-1，7-萘二磺酸盐、2-甲氧基-4-(N-吗啉基)氯化重氮苯、4-重氮-3-羟基-7-溴-1-萘磺酸盐和4-重氮-3-羟基-7-[1-氧丙基]-1-萘磺酸盐。一种特别需要的重氮盐是5-氯-2-甲氧基氯化重氮苯，其为黄色并归类为名称“叠氮红RC”或“固红RC(Fast Red RC)”。更具体地，“固红RC”具有以下结构：
Figure A20078004631200091
其它适合的重氮盐通过常用名“固红B”和“固蓝B(Fast Blue B)”分类。还有其它合适的重氮盐在Skjold等人的美国专利No.4637979、Hugh 等人的美国专利No.4806423和Hugl等人的美国专利No.4814271中有所描述。将其全文在此引入作为用于各种目的的参考。
重氮盐也可以用于直接检测技术，其中重氮离子直接与特定的被分析物结合。例如，在一个实施方案中，公开的装置可以用于如胆红素和/或尿胆原的被分析物的检测。胆红素水平的提高以及胆红素产物，例如尿胆素原的减少是几种疾病状况的指标，包括例如疟疾、镰状细胞性贫血、乙型肝炎、丙型肝炎、肝毒性、酒精中毒、肝硬化、吉尔伯特综合征、胆结石和maycers，包括胰脏的maycer、导管癌和一般的转移癌。适用于直接检测胆红素的重氮化合物的非限制性列表可以包括对氨基苯磺酸、2，6-二氯重氮苯四氟硼酸盐、2-三氟重氮甲苯等。
优先与尿胆素原偶联的重氮离子可以包括具有下列通式结构的重氮离子：
Figure A20078004631200101
其中X-代表稳定的阴离子。
在另一个实施方案中，具有下列通式结构的重氮离子可以用于优先检测尿胆素原：
其中R1至R7独立地为氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；X为稳定的阴离子。可以优先与尿胆素原直接偶联的重氮化合物的非限制性举例包括4-氟-3-硝基苯重氮盐、4-甲氧基苯-重氮-四氟硼酸盐、3，3′-二甲氧基联苯基-4，4′-重氮盐等。
本发明不限制于重氮型小分子指示剂。许多其它小分子指示剂通常是本领域普通技术人员已知的，包括在本发明中。例如，小分子指示剂Erhlich试剂可以用于检测测试样中的尿胆素原。Erhlich试剂为对氨基苯甲醛分子，它可以优先结合尿胆素原。检测尿胆素原的Erhlich试剂包括但不限于，二烷基氨基苯甲醛，如二甲氨基苯甲醛和二乙氨基苯甲醛。
根据本发明可以固定于层析介质上的另一类示例性的小分子指示剂可以包括联苯胺型指示剂。联苯胺型指示剂在过氧化物存在下可以发生颜色变化，因此经常被用于检测过氧化活性物质，例如葡萄糖、潜血、电解质、胆固醇和本领域公知的各种蛋白质。联苯胺型指示剂具有以下通式结构：
Figure A20078004631200111
其中R1和R2取代基可以独立地选自氢、低级烷基(即具有1至约6个碳原子的烷基)、低级烷氧基(即具有1至约6个碳原子的烷氧基)、芳基或芳氧基。R1和R2可以被如羟基、卤素、氰基等独立地取代。此外R2取代基可以共同形成(CH2)n，其中n为1或2。包括在术语“联苯胺型”指示剂中的典型化合物包括联苯胺、邻联甲苯胺、邻联甲氧基苯胺、3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(四甲基联苯胺(TMB))、3，3′，5，5′-四(烷基)联苯胺，各种N-和N′-取代的联苯胺等。
本发明包括的另一类示例性小分子指示剂为酞。酞如酚酞(HIn)、二溴百里酚蓝(溴麝香草酚蓝，BTB)、辛溴苯酚-磺酞(四溴苯酚蓝)、辛氯苯酚-磺酞(四氯苯酚蓝)、以及混合的卤代类似物，例如，3′，3″，5′，5″-四溴本酚-3，4，5，6-四氯苯酚磺酞、3′，3″，5′，5″-四氯苯酚-3，4，5，6-四溴苯酚磺酞和3′，3″-二氯-5′，5″-二溴苯酚-3，4，5，6-四氯磺酞均是小分子指示剂，可以用于例如测定pH值，进而可以显示测试样品中被分析物的存在，例如蛋白质的存在。
根据本发明，包含指示剂的交联网络成形于侧流式装置的层析介质上。虽然不希望受到理论的限制，但相信交联网络可以有助于牢固地固定指示剂，从而使使用者能够更容易发现使用过程中颜色的改变。交联网络可以包含“内部交叉连接”(即单个分子的官能团之间的共价键合)和/或“彼此的交叉连接”(即不同分子，例如两个指示剂分子之间或指示剂分子和底物表面的共价键合)。交联可以通过指示剂的自交联和/或通过引入独立交联剂来实现。合适的交联剂，例如，可以包括聚缩水甘油醚，如乙二醇二缩水甘油醚和聚乙二醇二缩水甘油醚；丙烯酰胺；含有一个或多个可水解基团的化合物，如烷氧基(例如甲氧基，乙氧基和丙氧基)、烷氧烷氧基(例如甲氧乙氧基，乙氧乙氧基和甲氧丙氧基)；酰氧基(例如乙酰氧基和辛酰氧基)；酮肟基(例如二甲基酮肟基、甲基酮肟基和甲基乙基酮肟基)；烯氧基(例如乙烯氧基，异丙烯氧基，1-乙基-2-甲基乙烯氧基)；氨基(例如二甲氨基、二乙氨基和丁氨基)；氨氧基(例如二甲基氨氧基和二乙基氨氧基)和酰胺基(例如N-甲基乙酰胺基和N-乙基乙酰胺基)。
多种不同的交联机制中的任何一种均可以用于本发明，如热引发(如缩合反应，加成反应等)、电磁辐射等等。一些可用于本发明电磁辐射的合适的例子包括但不限于，电子束辐射、自然和人工放射性同位素(例如α、β和γ射线)、x-射线、中子束、正电束、激光束、紫外线等。例如，电子束辐照包括电子束装置产生加速电子。电子束装置是本领域所公知的。例如，在一个实施方案中，可以使用的电子束装置得自Massachusetts的Woburn的Energy Sciences，Inc.，名为“Microbeam LV.”。其它适合的电子束装置在Livesay的美国专利No.5003178、Avnery的美国专利No.5962995、Avnery等人的美国专利No.6407492中有所描述，将其全文在此引入作为用于各种目的的参考。射线波长λ可以根据不同类型具有电磁辐射波谱的辐射而改变，例如从约10-14米至约10-5米。例如，电子束辐射的波长λ为约10-13米至10-9米。除了选择电磁辐射的特定波长λ，还可以选择其它参数以控制交联程度。例如，剂量可以为约0.1兆拉德(Mrads)至约10Mrads，在一些实施方案中为约1Mrads至约5Mrads。
电磁辐射源可以是本领域普通技术人员已知的任何辐射源。例如，可以使用准分子灯或具有D型灯泡的汞灯。其它的专业掺杂灯(specialty-doped lamps)发出的辐射具有相当窄的发射峰，可以与具有同样最大吸收的光引发剂一起使用。例如，另一种适宜使用的灯是获自FusionSystems的V型灯泡。此外，可以制造具有特定发射谱带的特种灯从而与一种或多种特定的光引发剂一起使用。
在一些实施方案中使用的引发剂增强了选择的交联技术的功能。例如用于某些实施方案中的热引发剂，如偶氮、过氧化物、过硫酸盐和氧化还原引发剂。合适的热引发剂的有代表性的例子包括偶氮引发剂，如2，2′-偶氮(2，4-二甲基戊腈)、2，2′-偶氮(异丁腈)、2，2′-偶氮-2-甲基丁腈，1，1′-偶氮(1-环己烷腈)、2，2′-偶氮(甲基异丁酸)、2，2′-偶氮(2-脒基丙烷)二盐酸盐和2，2′-偶氮(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)；过氧化物引发剂，如苯甲酰过氧化物、乙酰过氧化物、十二烷酰过氧化物、癸酰过氧化物、过氧化二(十六烷基)二碳酸酯、过氧化二(4-叔丁基环乙基)二碳酸酯、过氧化二(2-乙基己基)二碳酸酯、过氧化特戊酸叔丁酯、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯和二枯烯基过氧化物；过硫酸盐引发剂，如过硫酸钾、过硫酸钠和过硫酸铵；氧化还原(氧化-还原)引发剂如上述过硫酸盐引发剂与还原剂的组合物，如焦亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钠，基于有机过氧化物和叔胺的系统，以及基于有机过氧化氢和过渡金属的系统；其它引发剂，如片呐醇等(及其混合物)。通常优选偶氮化合物和过氧化物。光引发剂同样可以使用，如取代的苯乙酮，如苄基二甲基酮和1-羟基环己基苯基酮；取代α-酮醇，如2-甲基-2-羟基苯丙酮；安息香醚，如安息香甲醚和安息香异丙醚；取代安息香醚，如茴香偶姻甲醚(anisoin methyl ether)、芳香磺酰氯、光敏肟等等(和其混合物)。其它合适的光引发剂在Nohr等人的美国专利No.6486227和MacDonald等人的美国专利No.6780896中有所描述，在此引入两篇专利作为参考。
尽管不是必需的，但在交联网络中还可使用其它成分促进指示剂的固定。例如，固定化合物可以用于将指示剂与层析介质表面连接，进一步提高侧流式装置上指示剂的耐用性。通常，固定化合物较指示剂尺寸更大，这样提高使用过程中其在层析介质表面上存留的可能性。例如，固定化合物可以包括大分子化合物，如聚合物、寡聚物、树枝状聚合物、颗粒等。聚合的固定化合物可以是天然的、合成的或其组合。天然的聚合固定化合物的例子包括例如多肽、蛋白质、DNA/RNA和多糖(如基于葡萄糖的聚合物)。合成的聚合物固定化合物的例子包括，例如聚丙烯酸和聚乙烯醇。一个多糖固定化合物的特别例子为活化葡聚糖。在一些实施方案中，固定化合物可以是颗粒(有时被称为“珠”或“微珠”)。自然存在的颗粒，如细胞核、支原体、质粒、质体、哺乳动物细胞(例如红细胞影)、单细胞微生物(如细菌)、多糖(如琼脂糖)等均可以使用。此外，也可使用合成颗粒。例如，在一个实施方案中使用乳胶微粒。虽然可使用任何合成颗粒，典型的颗粒由聚苯乙烯、丁二烯苯乙烯、苯乙烯丙烯酸乙烯三元聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙脂、苯乙烯马来酸酐共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡啶、聚二乙烯苯、聚对苯二甲酸丁二酯、丙烯腈、氯乙烯-丙烯酸酯等，或其醛、羧基、氨基、羟基或酰肼衍生物形成。使用时颗粒的形状通常可以改变。例如，在一个具体实施方式中，颗粒的形状为球形。但是，应该理解的是其它形状也可以考虑，如平板状、棒状、盘状、栅状、管状、不规则形状等。此外，颗粒大小也可以有所不同。例如，颗粒的大小(如直径)可以为约0.1纳米到1000微米，在一些实施方式中为约0.1纳米到100微米，在一些实施方式中为约1纳米到10微米。
固定化合物用来连接指示剂和层析介质的方式可以有所不同。例如，在一个实施方案中，在固定化合物和指示剂用于层析介质之前，固定化合物与指示剂连接。在另外的实施方案中，固定化合物在用于指示剂之前可以与层析介质结合。在其它的实施方案中，该物质可以作为单独的组分施用于层析介质，并在原位发生结合反应，任选地同时形成交联网络。例如，小分子指示剂可以结合固定化合物，固定化合物可以结合介质，同时交联反应可以在固定化合物之间、指示剂之间或这两者之间进行。在一个这样的实施方案中，这样形成的交联网络可以被物理固定在层析介质的多孔膜上，而无需多孔膜和系统的其它成分之间的连接。特别地，部分交联网络可以在多孔膜的孔中或孔之间延伸，并以物理方式地固定于膜上，即使在膜和交联网络的成分之间没有形成特定键。
就系统成分之间形成的键而言，固定化合物与层析介质的连接及固定化合物与指示剂的连接可以使用羧基、氨基、醛基、溴代乙酰基、碘代乙酰基，巯基，环氧基或其它反应官能团，以及残留的自由基和自由基阳离子，结合反应可以通过上述基团并根据任何合适的方法，例如加热过程、光引发过程、催化反应等实现。例如，层析介质可以通过接触含胺化合物而被胺官能化，如3-氨丙基三乙氧基硅烷，从而增加了表面的胺官能度，并通过例如，固定化合物的醛基官能团将固定化合物结合到表面。表面官能团也可以结合到颗粒型固定化合物上作为反应官能团，例如当粒子表面包含相对高表面浓度的极性基团时。在某些情况下，颗粒能够直接与层析介质和/或指示剂结合，而不需要进一步的修饰。
应该理解的是，除了共价结合外，其它的结合手段，如电荷与电荷的相互作用也可以用于将固定化合物连接到层析介质和/或将指示剂连接到固定化合物。例如，带电的固定化合物，如带正电荷的聚电解质固定化合物可以通过二者之间的电荷与电荷相互作用，固定在带负电荷的层析介质上，如带负电荷多孔硝酸纤维素膜。相似地，带负电荷的指示剂，如重氮离子可以固定于带正电荷的固定化合物上。
此外，应该理解的是，本发明不局限于单一的指示剂与固定化合物连接。例如，当使用多官能固定化合物时，检测区的指示剂密度可以通过将多种指示剂结合到单一固定化合物分子而增加。例如，多官能树枝状聚合物固定化合物如64级联：1，4-二氨基丁烷[4]：1-氮杂亚丁基)60-丙胺(来自DSM的Astramol(Am)64树枝状聚合物)可以通过本领域公知的任何适宜方法结合多种指示剂(例如，N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐)。例如，根据一种方法，指示剂可以被反应性部分官能化，该反应性部分在保护小分子指示剂的指示部分的同时，可以被用于将多种指示剂结合到固定化合物上。例如，可以制备这样的溶液，其中包含约11毫克N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐指示剂和适宜的溶剂(例如DMSO)，溶剂包括促进结合的任何其它试剂(例如约18毫克碳酸氢钠)。然后，指示剂在溶液中被反应性部分官能化，用于以结合固定化合物。例如，约9毫克N-羟基琥珀酰亚氨基-4-叠氮基水杨酸(NHS-ASA，得自Pierce Biotech)可以加到溶液中，并通过振摇(暗处)使指示剂官能化，使其具有光反应性部分。一旦加入树枝状聚合物固定化合物并建立起合适的反应条件(例如，采用365nm紫外灯照射约20分钟)，固定化合物可以与多数指示剂结合。由此形成的包含固定化合物/指示剂复合物的溶液，可以进一步按要求处理并施用于层析介质。例如，由此形成的溶液可以在酸水中用膜透析(例如，得自PierceBiotech的截留率为3500的膜)。透析液随后可以施用于层析介质(例如硝酸纤维素膜)并交联形成检测区，例如亚硝酸盐的检测区。
一旦施用，就可以发生交联反应形成交联网络。根据任何具体实施方案中的材料性质，交联反应可以发生在层析介质表面、固定化合物以及指示剂中的两者之间，以及以相互交联的形成发生在相同成分中的任何两种之间(例如，两种固定化合物之间或两种小分子指示剂之间)或以内部交联的形式发生单一成分中(例如，单一的聚合物固定化合物的两个官能基之间)。例如，多官能团固定化合物可以与指示剂交联，可以在邻近固定化合物处交联(相互交联)，和/或本身之中交联(内部交联)。类似地，多官能团指示剂可以彼此和/或与邻近的固定化合物交联，从而在交联的指示剂网络内形成交联。例如，多官能团固定化合物和指示剂混合并任选地与合适的交联剂和/或交联引发剂混合，施用于检测区。随着结合反应的引发(例如光引发)，可以形成含有被牢固固定的指示剂的交联网络。
任何适合结合机制均可以用于促进交联。仅举例来说，可以通过光引发的交联过程固化的固定化合物的例子包括含不饱和单体基团或寡聚基团的物质，不限于乙烯，丙烯，氯乙烯，异丁烯，苯乙烯，异戊二烯，丙烯腈，丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙烯酯，甲基丙烯酸烯丙酯，三丙二醇二丙烯酸酯，乙氧基化三羟甲基丙烷丙烯酸酯，如双酚A环氧化物与丙烯酸的反应产物环氧丙烯酸酯，如丙烯酸与己二酸/基于己二醇的聚醚的反应产物聚醚丙烯酸酯，如羟丙基丙烯酸酯与二苯基甲烷-4，4′-二异氰酸酯的反应产物聚氨酯丙烯酸酯，以及聚丁二烯二丙烯酸酯低聚物。
在一个实施方案中，固定化合物可以包括聚羧酸或环状酸酐基，在适宜pH和温度条件下，其中任何一个可以在小分子指示剂的反应性部分(例如环糊精部分)和多糖层析介质(例如纤维素)之间形成酯键。固定化合物也可以是生物大分子，如蛋白质或多核酸。已知蛋白质如抗体和白蛋白均能够被固定在如硝酸纤维素的层析介质上。指示剂可以通过现有的化学机理或其变形与生物固定化合物共价连接。例如，指示剂可以通过蛋白质的赖氨酸基或羧基与白蛋白固定化合物结合。这种化学连接是本领域公知的。类似地，碱基如可以存在于多核苷酸固定化合物中的碱基，与具有官能反应性的小分子指示剂的共价结合方法是本领域公知的。固定化合物随后可以相互交联和内部交联，形成包含指示剂的交联网络。
小分子指示剂的指示部分可以在网络形成过程中予以保护。例如，固定化合物和/或层析介质可以包括反应性官能团，其在形成过程中与指示部分不发生反应。任选地，其它的系统成分可以包括反应官能团，在形成网络的条件下，优先与小分子指示剂的一部分，而不是指示剂本身发生反应。因此，在保护指示部分时，为优先形成所需的结合，可以对反应条件加以控制。在另一个实施方案中，小分子的指示剂可以包括多个类似的反应位点，例如为多胺重氮化合物时，小分子指示剂可以包括多个活性胺，它们可以用于将小分子指示剂与固定化合物结合。固定化合物与指示剂反应后，部分胺基可以用于将指示剂与固定化合物结合，任选地用于网络的交联，并保持指示剂的反应性。
现在对可以用来方便检测被分析物的检测装置的多种实施方案做详细说明。例如，参考图1，图示了膜基流通检测装置20的一个实施方案。如图所示，装置20包含层析介质23，其任选地由刚性材料21支撑。层析介质23可以由多种材料中的任何一种制备，测试样品能够通过该材料。例如，用于形成介质的材料包括但不限于天然的、合成的，或经合成修饰的天然形成的材料，如多糖(例如纤维素材料，如纸和纤维素衍生物，如纤维素醋酸盐和硝酸纤维素)；二氧化硅；无机材料，如惰性氧化铝、硅藻土、硫酸镁或其它均匀分散在多孔聚合物基质中的无机精细粉碎的材料，聚合物如氯乙烯、氯乙烯-丙烯共聚物和氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；布，天然形成的(例如棉花)和合成的(例如尼龙，人造纤维)；多孔凝胶，如硅胶、琼脂糖、葡聚糖和明胶；聚合物膜，如聚丙烯酰胺等。在一个特定实施方案中，层析介质由硝基纤维素和/或聚酯砜材料形成。应理解的是术语“硝酸纤维素”是指纤维素的硝酸酯，其可以是单独的硝酸纤维素，或硝酸和其它酸的混合酯，如具有1至7个碳原子的脂肪族羧酸。
层析介质23限定了检测区31，其中包括含有指示剂(未显示)的交联网络。交联网络固定于层析介质23的表面，使得指示剂不通过层析介质23的基质扩散。检测区31通常可以提供任何数量的不同检测区域，这样在一个实施方案中，使用者可以确定测试样品中特定被分析物的浓度。每个区域可以包括交联网络，其可以含有相同的指示剂或可以含有不同的指示剂，以测定多种被分析物。例如，检测区31可以包括两个或多个不同的检测区(例如线、点等)。检测区可以分层排列，这些层可以排成一列，其方向与通过测定装置20的测试样品的流向基本垂直。同样地，在一些实施方案中，检测区可以排成一行，其方向与通过检测装置的测试样品的流向基本平行。
装置20还可以包括吸收垫28。吸收垫28通常接收流过整个层析介质23的液体。正如本领域所公知的，吸收垫28可以有助于促进毛细作用和流体流过膜23。开始检测测试样品中的被分析物时，使用者可以直接将测试样品施用于层析介质23的施用垫24上，施用垫24与层析介质23流体连通。一些用于制备施用垫24的合适的材料包括但不仅限于硝酸纤维素、纤维素、多孔聚乙烯垫和玻璃纤维滤纸。如果需要，施用垫24还可以包含一种或多种检测预处理剂，分散或不分散地附着于其上。
在图解的实施方案中，测试样品从施用垫24流到与施用垫24的一端接触的结合垫22。结合垫22由测试样品能够通过的材料制成。例如，在一个实施方案中，结合垫22由玻璃纤维制成。虽然只显示了一个结合垫22，应理解的是也可以使用其它结合垫。
为了便于检测测试样品是否存在被分析物，各种试剂均可以固定于结合垫22。例如，测试样品包括被分析物，如葡萄糖，可以流至结合垫22，在此被分析物与试剂混合，该试剂包括葡萄糖氧化酶、过氧化物酶和合适的缓冲液。将样品与试剂混合后，葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化，产生过氧化物酶过氧化氢。由于结合垫22与层析介质23流体连通，物质可以从结合垫22转移至内部具有交联网络的检测区31，交联网络包含指示剂，如联苯胺型指示剂(例如TMB)。当过氧化物酶的存在，过氧化氢引起指示剂的颜色变化。显然，根据检测区的位置可以优化任何的或所有试剂的具体位置。例如，在一些实施方案中，可以优选包括分散性地固定在检测区31中的缓冲液。
对于图1所示的实施方案而言，随着测试样品中被分析物浓度的增加，更多的被分析物(或其反应产物)在检测区31内与指示剂反应。检测区31内反应量的增加导致信号强度增加。根据这种信号强度的增加，可容易地确定被分析物的存在或浓度。例如，在一个实施方案中，被分析物的量与检测区31的信号强度I1成正比。如果需要，信号强度I1可以相对于被分析物浓度在已知的浓度范围内绘图，生成强度曲线。为了确定未知测试样品中被分析物的量，然后可以根据强度曲线将信号强度转换为被分析物的浓度。
应理解的是，检测区31的一个或多个不同的区域均可以显示出上述信号强度和被分析物浓度之间的关系；然而，并非每个不同的区域均需要显示出这种关系。例如，在一些实施方案中，多种不同检测区中只有一个可以显示出信号强度与被分析物浓度成正比。其它区域，如用于减少假阳性的区域的信号强度就可以保持不变，或仅显示信号强度的升高和/或降低。只要检测区31的至少有一个特定区域满足正比关系，即检测区31表现出的信号强度被认为是与酶浓度成正比。
参考图1，检测装置20还包括控制区32。控制区32可以用来确定装置是否工作正常。控制区32可以具有接受材料，它能与控制区32上游的层析介质23上分散分布的试剂结合。更具体地，可以使用流过层析介质23的可检测试剂，其与足够量的测试样品接触。而后在控制区32内可以通过肉眼或仪器观察这些可检测试剂。控制试剂一般包含可检测的物质，如发光化合物(如荧光，磷光等等)、放射性化合物；可见化合物(例如有色染料或金属物质，如黄金)；脂质体或其它含有信号发生物质的囊泡；酶和/或底物等。其它合适的可检测物在Jou等的美国专利No.5670381和Tarcha等的美国专利No.5252459有描述，将其全文在此引入作为用于各种目的的参考。如果需要，可检测物可以置于如上所述的颗粒上。
控制区32的位置可以根据所进行测试的性质而有所不同。例如，在图解实施方案中，控制区32被层析介质23限定并被定位于检测区31的下游。控制区32可以包含非分散固定化的，并与可检测试剂形成化学和/或物理结合的物质。例如，在一些实施方案中，粘结剂可以包含生物接收物质。例如，吸收物质可以是生物接收物质。这种生物接收物质是本领域公知的，可以包括但不限于抗原、半抗原、抗体、蛋白质A或G、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白、二抗及其复合物。在某些情况下，需要这些生物接收物质能够与可检测试剂上存在的特定结合物(例如抗体)结合。另外，各种非生物材料可以用于可检测试剂的接收材料。例如，在一些实施方案中，接收材料可以包括可以与可检测试剂结合的聚电解质。各种聚电解质结合系统在例如Song等人的美国公开专利申请No.2003/0124739中有描述，将其全文在此引入作为用于各种目的的参考。但在替代实施方案中，控制区32可以被吸收材料28的区域简单地确定，可检测试剂流过层析介质23后流到吸收材料28的区域。
无论选择何种具体技术，只要在装置20施用足够量的测试样品，无论被分析物是否存在，控制区32内将产生信号。控制区提供的好处之一是使用者得知已经加入了足够量的测试样品，而无需认真的测量或计算。这使得无需外力控制反应时间、测试样品的体积等就可以使用侧流装置20。
公开的侧流装置的一个优点是其具有容易结合一个或多个其它区域，从而便于检测被分析物的能力。例如，再参考图1，一个这样的区域为猝灭区(quenching zone)35，猝灭区35被设置成能够除去测试样品中的干扰检测系统准确性的化合物。例如，测试样品中的污染物(例如，酚类物质，胆红素，尿胆素原等)可以与检测区31中的指示剂反应，并生成可检测的化合物，从而产生“假阴性”的结果。因此，猝灭区35可以包含猝灭剂，如重氮离子，其能够与反应污染物反应。猝灭剂可以与检测区31内使用的指示剂相同或不同。猝灭剂可以以上述方式非分散地固定在猝灭区35内，使其不流过介质23干扰测试。猝灭区35的位置可以变化，但通常是位于检测区31的上游和施用样品的位置以避免干扰检测。例如，在图解的实施方案中，猝灭区35位于样品施用区24和反应区22之间。
除了上述具体的区域外，侧流装置20还可以包括其它的可选区域。例如，在一个实施方案中，侧流装置20可以包括加速区(未显示)，其中包含用于酶催化的底物反应的加速剂。一般来说，加速剂以上述方式分散地固定在加速区内，以便它与测试样品接触后可以流过介质23。加速区的位置通常可以变化，只要它位于检测区31的上游。例如，在一些实施方式中，加速区可以位于反应区22上游的某一位置(例如，样品施用区24)。由于在反应区22提供的底物与加速剂之间是分离的，这样减少了它们之间进行任何过早反应的可能性。但应当理解的是，在一些应用中加速剂还可以与底物结合。
已经参考本发明的具体实施方案详细地描述了公开主题，可以理解的是本领域技术人员一旦理解了上述内容，就可以容易想到这些实施方案的变化、变形方式和等同方式。因此，本发明的范围应以其所附权利要求及其任何等同方式所涵盖的范围来评价。

Claims (24)

1.一种用于检测测试样品中被分析物存在或其含量的侧流式检测装置，该装置包括限定了检测区的层析介质，其中交联网络非分散性地固定于检测区内，交联网络包含小分子指示剂，小分子指示剂被设置成当被分析物存在时产生可检测的颜色变化。
2.权利要求1所述的侧流式检测装置，其中所述交联网络还包括连接层析介质和小分子指示剂的固定化合物。
3.权利要求2所述的侧流式检测装置，其中所述小分子指示剂与固定化合物共价结合。
4.权利要求2所述的侧流式检测装置，其中所述小分子指示剂与固定化合物通过电荷与电荷之间的相互作用结合。
5.权利要求2至4中任一项所述的侧流式检测装置，其中所述固定化合物与层析介质共价结合。
6.权利要求2至4中任一项所述的侧流式检测装置，其中所述固定化合物与层析介质通过电荷与电荷之间的相互作用结合。
7.权利要求2至6中任一项所述的侧流式检测装，其中所述固定化合物为大分子化合物。
8.权利要求7所述的侧流式检测装置，其中所述大分子固定化合物为聚合物。
9.权利要求1至8中任一项所述的侧流式检测装置，其中所述小分子指示剂包括重氮化合物。
10.权利要求1至8中任一项所述的侧流式检测装置，其中所述小分子指示剂包括联苯胺化合物，酞化合物，氨基苯甲醛化合物或其组合。
11.权利要求1至10中任一项所述的侧流式检测装置，其中所述层析介质还包括位于检测区上游的反应区。
12.权利要求11所述的侧流式检测装置，还包括包含在反应区内的酶底物。
13.权利要求1至12中任一项所述的侧流式检测装置，还包括控制区。
14.权利要求1至13中任一项所述的侧流式检测装置，还包括与层析介质流体连通的可检测试剂。
15.权利要求1至14中任一项所述的侧流式检测装置，其中所述交联网络是采用电磁辐射形成的。
16.权利要求15所述的侧流式检测装置，其中所述辐射为紫外线辐射。
17.权利要求1至14中任一项所述的侧流式检测装置，其中所述交联网络是采用热能形成的。
18.权利要求1至17中任一项所述的侧流式检测装置，其中所述交联网络还包含交联剂。
19.一种用于检测测试样品中被分析物存在或其含量的方法，该方法包括：
将权利要求1至18中任一项所述的侧流式检测装置与测试样品接触；以及
检测指示剂的颜色变化。
20.权利要求19所述的方法，其中所述指示剂与被分析物直接反应产生颜色变化。
21.权利要求19所述的方法，其中所述指示剂与被分析物结合的化合物反应产生颜色变化。
22.权利要求19所述的方法，还包括目视检测指示剂的颜色变化。
23.权利要求19所述的方法，其中所述测试样品中被分析物的量与所述检测信号成正比。
24.权利要求19所述的方法，其中所述测试样品中被分析物的量与所述检测信号间接成比例。
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