CN101563074B - 乙酰氨基酚/布洛芬组合 - Google Patents

乙酰氨基酚/布洛芬组合 Download PDF

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Abstract

提供了包含非甾体抗炎药和乙酰氨基酚的药物剂型及其使用方法。在一个实施方式中，剂型包含布洛芬和乙酰氨基酚作为唯一的药物有效试剂，其中布洛芬与乙酰氨基酚的重量比为约12重量份∶约88重量份。

Description

乙酰氨基酚/布洛芬组合
发明背景
发明领域
本发明涉及包含非甾体抗炎药和乙酰氨基酚的剂型及其使用方法。更具体说，本发明涉及包含布洛芬和乙酰氨基酚的协同作用组合的剂型。
相关领域描述
许多解热镇痛产品被频繁使用和/或广泛处方。一种类型的解热/镇痛组合产品包含水杨酸衍生物如阿司匹林和乙酰氨基酚。不幸的是，包含水杨酸衍生物的剂型常常导致胃部紊乱。胃部紊乱如恶心、胃痛和胃部不适也与含非甾体抗炎药的其它产品有关，例如含布洛芬的产品，虽然发生频率和严重程度并不相同。
抑制这些不良副作用的一种方式是在剂型中加入抗酸剂。例如，参见美国专利5,409,709。不幸的是，这些制剂的制造过程由于需要克服这些成分的不相容性而变得复杂。
考虑到这些副作用，优选降低剂型中包含的活性成分的单剂量或最大日剂量，同时提供与其中所含的所述各活性成分的完全单剂量或完全日剂量相比、相等或更好的镇痛和/或解热效果。
本发明的目的之一是通过将剂型中所述成分的含量降低至低于各种单独的活性成分的完全单剂量或完全日剂量的水平，降低与这种镇痛或解热成分的使用相关的任何不良副作用的可能性，却能提供所需或改善的解热和/或镇痛效果。通过以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
发明概述
本发明涉及一种制剂，该制剂包含、包括或基本上由以下组分构成：a)由有效量的非甾体抗炎药构成的第一镇痛剂，所述抗炎药包括但不限于布洛芬、其药学上可接受的异构体、代谢物、多晶型物和/或盐以及它们的混合物，b)第二镇痛剂，它由有效量的乙酰氨基酚、其药学上可接受的异构体、代谢物、多晶型物和/或盐以及它们的混合物构成，所述第一镇痛剂和所述第二镇痛剂任选地是唯一的镇痛剂，所述第一镇痛剂(以外消旋布洛芬基质计算)与所述第二镇痛剂(以乙酰氨基酚基质计算)的重量比约为5-19重量份∶81-95重量份，本发明还涉及所述制剂的使用方法，如权利要求书所述。
附图简要说明
图1描绘了微伏(uV)变化作为采用LSEP方法的实施例1中研究的各种治疗的镇痛效果的指标。
发明详述
本领域的技术人员可以根据本说明书的描述，利用本发明至其全部的范围。以下的具体实施方式仅仅是示例，并不以任何方式对所揭示内容的剩余方面进行限定。
除非有另外的限定，否则，在此使用的所有技术和科学术语均与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解一致。同时在此提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用而被纳入本申请。如本文中使用的所有的百分比(除有特殊说明之外)均指重量百分比。此外，本文中提及的所有范围指包括两个端点间的值的任意组合。
本文中使用的术语“剂型”应用于包括糖膏剂的任何可摄取的剂型。在一个实施方式中，剂型为设计成含具体预定量的某种成分(例如下面定义的活性成分)的固体、半固体或液体组合物。适当的剂型可以是药物递送系统，包括用于口服、含服、直肠给药、局部、经皮或粘膜递送、或皮下移植的那些药物递送系统或其它移植的药物递送系统；或用于递送矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、食用香料等的组合物。在一个实施方式中，本发明的剂型考虑为固体；但是它们可含液体或半固体组分。在另一个实施方式中，剂型是将药学活性成分递送至人胃肠道的口服系统。.在另一个实施方式中，剂型是片剂或类似药剂的模拟胶囊，它们可任选地具有包衣。在另一个实施方式中，剂型可具有由第一镇痛剂和/或第二镇痛剂构成的一个部分，使得所述镇痛剂以持续释放的方式递送。在又一个实施方式中，剂型可包含除第一镇痛剂和第二镇痛剂之外的活性成分，通过持续释放的方式递送。在另一实施方式中，剂型是含非药学活性成分的口服“安慰剂”系统，并且该剂型被设计成外观与具体药学活性剂型相同，如可用于控制临床研究以测试例如具体药学活性成分的安全性和有效性。在一个实施方式中，剂型在同一固体、半固体或液体形式中包含所有活性成分。在另一个实施方式中，剂型在一个或多个固体、半固体或液体形式中包含活性成分。
本文所用术语“制剂”或“剂量”表示患者摄取以使患者接受其中包含的所需量的各种活性成分的所需的剂型。
本文所用“片剂”指任意形状或大小的压制或模塑的固体剂型。
本文中使用的“注射成型”是指形成所需形状和大小的剂型的一种工艺，其中，将流质或易流动状态的易流动物质装入模具中，之后，在从模具中取出之前，通过改变温度(正向或负向)使其在模具中固体化。与此相反，本文中使用的“压制”是指形成所需形状和大小的剂型的一种工艺，其中，通过增加压力，将原料在冲头的表面之间压制成片剂，然后，从冲头中取出片剂。
本文所用术语“外消旋布洛芬基质”表示布洛芬(R)和(S)立体异构体的等量混合物，更具体说是约50％(R)-布洛芬和约50％(S)-布洛芬的混合物，“乙酰氨基酚基质”表示作为乙酰氨基酚的非游离酸或盐形式计算的乙酰氨基酚。
本发明涉及一种剂量或制剂，其包含：由非甾体抗炎药(“NSAID”)构成的第一镇痛剂，所述抗炎药包括但不限于布洛芬、这种NSAID药学上可接受的异构体、代谢物、酯、多晶型物和/或盐以及它们的混合物；由乙酰氨基酚、其药学上可接受的异构体、酯、代谢物、多晶型物和/或盐以及它们的混合物构成的第二镇痛剂，口服给药时所述第一镇痛剂(以布洛芬外消旋基质计算)与所述第二镇痛剂(以乙酰氨基酚基质计算)的重量比约为5-19重量份(即例如约5-12重量份)∶约81-95重量份(即例如约88-95重量份)。在一个实施方式中，第一镇痛剂与第二镇痛剂的重量比约为12重量份∶88重量份，例如约19重量份∶81重量份，或约5重量份∶95重量份。在一个任选的实施方式中，第一和第二镇痛剂是剂量或制剂中唯一的镇痛剂或者唯一的活性成分。
在一个实施方式中，本发明剂量或制剂包含由NSAID的药学上可接受的异构体、代谢物、酯、多晶型物和/或盐以及它们的混合物构成的第一镇痛剂；和由乙酰氨基酚药学上可接受的异构体、酯、代谢物、多晶型物和/或盐以及它们的混合物构成的第二镇痛剂，口服给药时所述第一镇痛剂(以这种NSAID基质的最大成人镇痛剂量百分率计算)与所述第二镇痛剂(以乙酰氨基酚基质的最大成人镇痛剂量百分率计算)的比率约为12-37∶87-62，即例如约12.5-37.5∶87.5-62.5。在一个实施方式中，NSAID∶APAP的比率约为25∶75。任选地，第一和第二镇痛剂是剂量或制剂中唯一的镇痛剂或唯一的活性成分。
最大成人镇痛单剂量将随所选活性成分而变化。这种非处方应用的最大成人镇痛剂量非排他性地包括：1)酮洛芬(25mg)；2)萘普生(440mg萘普生钠，相当于400mg萘普生)；3)乙酰水杨酸(阿司匹林)(1g)；和4)APAP(1000mg)。
在一个实施方式中，成人剂量包含有效量的用于镇痛和解热治疗的第一镇痛剂和第二镇痛剂，每剂量通常包含约50-150mg布洛芬(以外消旋布洛芬基质计算)和约875-625mg乙酰氨基酚(以乙酰氨基酚基质计算)，即例如每剂量约100mg第一镇痛剂和约750mg第二镇痛剂。
包含第一镇痛剂和第二镇痛剂的剂量可以以约每2-8小时的给药频率给予需要镇痛缓解作用的人。
通常，乙酰氨基酚的口服剂量从每剂量约80毫克到约1000毫克，典型的OTC非处方口服成人剂量约为1000毫克以实现最大镇痛缓解作用，每4-6小时给药，每天最多4000毫克。布洛芬的口服剂量从每剂量约50毫克到约800毫克，典型的OTC非处方口服成人剂量约为400毫克以实现最大镇痛缓解作用，每4-6小时给药，每天最多约1200毫克。然而，由于本发明剂型协同改善的解热镇痛作用，相对于任一种镇痛剂以其相应的常规剂型单独给药时的剂量，本发明中使用的乙酰氨基酚和布洛芬的口服剂量较低。
合适的非甾体抗炎药(NSAID)的例子包括但不限于：丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬等；乙酸衍生物，如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美汀等；灭酸衍生物，如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸等；联苯羧酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康类药物，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。
各种形式的乙酰氨基酚的例子包括乙酰氨基酚的合适的盐、碱金属盐、碱土金属盐、氨基酸酯以及乙酰氨基酚的游离酸，如公开WO9827931A2中所述。乙酰氨基酚合适的药学上可接受的盐的例子包括：乙酰氨基酚的无机盐，包括钠盐、钙盐、锂盐、钾盐、镁盐、铯盐、铵盐、亚铁盐、锌盐、亚锰盐、铝盐、铁盐、锰盐等，乙酰氨基酚与伯、仲、叔、季胺和取代胺形成的有机盐，包括天然来源的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂、三乙胺、三丙胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N-乙基哌啶、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甘胺甲酯(methyl glycamine)、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、多胺树脂等以及它们的混合物。
布洛芬合适的药学上可接受的盐的例子包括：布洛芬赖氨酸盐、右布洛芬赖氨酸盐、布洛芬的钠盐和钾盐。布洛芬药学上可接受的盐的其他例子包括与碱土金属的盐，例如镁盐、铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐或钴盐和氨基酸盐，尤其是碱性氨基酸盐如赖氨酸和精氨酸。布洛芬合适的形式的例子包括但不限于：(S)-布洛芬和(R)-布洛芬异构体的外消旋和单独纯化形式，包括(S)-布洛芬-(S)-赖氨酸、(S)-布洛芬-(R)-赖氨酸、(R)-布洛芬-(S)-赖氨酸和(R)-布洛芬-(R)-赖氨酸以及它们的组合。
合适的剂型包括固体和液体。固体剂型包括片剂、胶囊、液体填充的软明胶胶囊、液体填充的硬明胶胶囊、半固体或乳液填充的软明胶胶囊、半固体或乳液填充的硬明胶胶囊、粉末、囊剂等。合适的液体剂型包括混悬剂、溶液剂、乳剂等。
本发明中使用的第一镇痛剂和第二镇痛剂的剂量(例如量)可以单一剂型、或多个剂型的形式给予。在一个实施方式中，剂量可由包含第一镇痛剂的一种剂型和包含第二镇痛剂的第二剂型构成。在另一个实施方式中，剂量可由包含第一和第二镇痛剂的一种剂型构成。在又一个实施方式中，剂量可由多个剂型构成，每个剂型同时包含第一和第二镇痛剂。
在一个实施方式中，剂量可包括其他镇痛剂，包括但不限于环氧化酶-2抑制剂，例如塞来考昔、伐地考昔、美洛昔康、可待因、羟考酮、氢可酮、曲马多、双氯芬酸以及它们的组合。
在一个实施方式中，剂量可包含除镇痛剂之外的一种或多种活性成分。本文使用的“活性成分”包括例如药物、矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、食用香料以及它们的混合物。合适的药物包括抗炎药、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病制剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、利尿剂、祛痰药、胃肠制剂、偏头痛制剂、运动病产品、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂、以及它们的混合物。
合适的口腔护理剂包括呼吸清新剂、牙齿增白剂、抗微生物剂、牙齿矿化剂、龋齿抑制剂、局部麻醉剂、粘液保护剂等。
合适的食用香料包括：薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料以及它们的组合等。
合适的酸化剂包括：苹果酸、反丁烯二酸(富马酸)、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、抗坏血酸及其组合等。
合适的胃肠制剂的例子包括：如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠的抗酸剂；如比沙可啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物的刺激性缓泻剂；如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁的H2受体拮抗剂；如奥美拉唑或兰素拉唑的质子泵抑制剂；如硫糖铝(sucraflate)和米索前列醇的胃肠细胞保护剂；如普卡必利，用于幽门螺旋杆菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑的胃肠促动药；如地芬诺酯和洛哌丁胺的止泻剂；甘罗溴铵；如昂丹司琼的止吐药；如美沙拉秦的镇痛剂。
在本发明的一个实施方式中，活性成分可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抗酸剂、以及药学上可接受盐、酯、异构体、和它们的混合物。
在发明的另一个实施方式中，活性成分可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、苯肾上腺素(phenylephrine)、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、朵西拉明(doxilamine)、去甲阿司咪唑、西替利嗪、愈创甘油醚、苯佐卡因、薄荷脑、莫达非尼、硝苯地平(nifedipene)、西地那非(sidenefil)、它们的混合物以及药学上可接受的盐、酯、异构体、和它们的混合物。
合适的聚二甲基硅氧烷的例子包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它们揭示于美国专利4,906,478、5,275,822和6,103,260。如本文所用，术语“西甲硅油”指较广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
在一个实施方式中，剂量可包括活性成分，包括但不限于美索巴莫；右美沙芬；苯肾上腺素；伪麻黄碱；多西拉敏；愈创甘油醚；扑尔敏；抗酸剂如碳酸钙等；西甲硅油；环苯扎林；氯唑沙宗；葡糖胺；软骨素；以及它们的组合。
在一个实施方式中，剂型基本上不含抗酸剂。本文所用术语“基本上不含抗酸剂”表示以第一和第二镇痛剂的总量的重量份为1计，剂型中抗酸剂的含量小于约0.05重量份。
任选的活性成分(一种或多种)以治疗有效量存在于本发明的剂型中，此量在口服时产生所需治疗反应并可由本领域技术人员容易地确定。在确定这些量时，必须如本领域已知考虑给予的具体活性成分、活性成分的生物利用度特征、剂量方案、病人年龄和重量及其它因素。在一个实施方式中，所述剂型包含至少约85％重量的任选的活性成分、第一镇痛剂和第二镇痛剂。
所述第一镇痛剂、第二镇痛剂和一种或多种任选的活性成分可以以各种方式存在于剂型中。例如，这些组分可以以分子水平分散，例如在剂型中熔化或溶解，或者可以为颗粒的形式，它可以被依次包衣或不包衣。颗粒可以存在于剂型的衣壳和/或芯体中。如果该活性成分为颗粒形式，则该颗粒(无论包衣或不包衣)通常具有约1微米至约2000微米的平均粒度。在一个实施方式中，该颗粒是具有约1微米至约300微米，或约10微米至约120微米的平均粒度的晶体。在另一实施方式中，该颗粒是平均粒度为约50微米至约2000微米的细粒剂或丸剂，例如从约50微米至约1000微米，或者从约100微米至约800微米。
在某些实施方式中，要求活性成分具有改进的释放特性，可以利用已知的释放-改进包衣任选对第一镇痛剂、第二镇痛剂和任选的活性成分进行包衣。这有利地提供了改进活性成分从制剂释放的曲线的额外工具。例如，该剂型可以包含一种或多种活性成分的包衣颗粒，其中颗粒包衣如本领域已知赋予释放改进功能。适用于颗粒的释放改进包衣的例子在美国专利4173626、4863742、4980170、4984240、5286497、5912013、6270805和6322819中描述。也可使用商业购买的改进释放的活性成分。例如，可以在本发明中使用乙酰氨基酚颗粒，其通过凝聚工艺被释放-改进聚合物包裹。该凝聚-包裹的乙酰氨基酚可以购自例如EA有限公司(Eurand America，Inc.)或者色卡有限公司(Circa Inc.)。
如果第一镇痛剂、第二镇痛剂或任选的活性成分具有令人不快的口味，并且该剂型在吞咽之前即在口中咀嚼或崩解，则如本领域已知的那样，可以用味道掩蔽包衣对这些组分进行包裹。合适的味道掩蔽包衣的例子在美国专利4,851,226、5,075,114和5,489,436中描述。也可使用商业购买的味道掩蔽的活性成分。例如，通过凝聚工艺用乙基纤维素或其它聚合物包裹的乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。该凝聚-包裹的乙酰氨基酚可以购自例如EA有限公司(EurandAmerica，Inc.)或者色卡有限公司(Circa Inc.)。施加味道掩蔽包衣的其他合适的方法是本领域众所周知的，包括但不限于流化床包衣、复合物凝聚、喷雾干燥和喷雾冷凝，例如分别在美国专利4,851,226、5,653,993、5,013,557和6,569,463中揭示。
通常，第一镇痛剂、第二镇痛剂和任选的活性成分可在与例如水、胃酸、肠液等的液体接触时溶出。在一个实施方式中，这些组分的溶出特性符合USP关于包含活性成分的速释片的规定。在希望这些组分被吸收至动物的体循环中的一些实施方式中，第一镇痛剂、第二镇痛剂和任选的活性成分应能够在与例如水、胃酸、肠液等的液体接触时溶出。在一个实施方式中，这些组分的溶出特性符合USP关于包含活性成分的速释片的规定。例如，对于乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH 5.8的磷酸盐缓冲液中，使用50rpm的USP装置2(桨式)，在投药后30分钟内剂型内包含的至少80％的乙酰氨基酚发生释放，对于布洛芬片剂，USP24规定，在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中，使用50rpm的USP装置2(桨式)，在投药后60分钟内剂型内包含的至少80％的布洛芬发生释放。参见USP 24，2000版，19-20以及856(1999)。在另一实施方式中，可以对第一镇痛剂、第二镇痛剂和任选的活性成分的溶出特性进行改进：例如受控、持久、长期、迟缓、延长或延缓。
在一个实施方式中，芯体也任选地包括亚芯体(也称为“插入部分”)，它可以由例如压制或模塑的任意方法制得，并且可任选地包含第一镇痛剂、第二镇痛剂和/或任选的活性成分。
芯体(或基材)可以是任何固体或半固体形式。本文所用术语“基材”表示在上面施加或设置另一种物质的表面或下方支持物，“芯体”表示至少部分地被另一种材料包封或包围的材料。在一个实施方式中，芯体包括固体，例如芯体可以是压制片或模塑片，硬胶囊或软胶囊，栓剂，或糖果形式如糖锭、牛轧糖、饴糖、软糖或基于脂肪的组合物。在某些其他实施方式中，最终剂型中的芯体可以是半固体或液体形式。
本发明芯体可通过任何合适的方法制备，包括例如压制或模塑，根据制备的方法，通常包含活性成分和多种赋形剂，即适合赋予剂型芯体所需物理性质的非活性成分。
在芯体为压制剂型如压制片的实施方式中，芯体可通过压制粉末获得。粉末可包含活性成分，并且任选包含各种赋形剂，例如通常使用的粘结剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等，或者粉末可包含药用或非药用的其它微粒物质，例如用于压片的非活性的安慰剂掺混物、糖果掺混物等。一种具体的制剂包含活性成分、作为赋形剂的塑性变形的可压制物质，以及任选的其它赋形剂，例如在美国专利申请公开20030068373中更加详细描述的崩解剂和润滑剂。压制期间，塑性变形的可压制物质呈现上冲表面和/或下冲表面上的微起伏形状。
适用于这些实施方式的塑性变形的可压制物质包括但不限于：微晶纤维素、蜡、脂肪、单甘油酯和二甘油酯，它们的衍生物和混合物等。在某实施方式中，塑性变形的可压制物质之后熔融，被片剂吸收，塑性变形的可压制物质选自低熔点的塑性变形的可压制物质，例如塑性变形的可压制粉末状蜡，例如虫胶蜡和微晶蜡，聚乙二醇以及它们的混合物。
合适的填充剂包括但不限于：水溶性可压制的碳水化合物，例如糖，包括右旋糖、蔗糖、异麦芽糖(isomaltalose)、果糖、麦芽糖和乳糖、聚葡萄糖，糖醇，包括甘露醇、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，淀粉水解产物，包括糊精、麦芽糖糊精等；不溶于水的塑性变形物质，例如微晶纤维素或其它纤维素衍生物；不溶于水的脆性断裂物质，例如磷酸二钙、磷酸三钙等，以及它们的混合物。
合适的粘结剂包括但不限于：干粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿粘结剂如水溶性聚合物，包括水胶体例如藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、普鲁兰多糖(pullulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉等；以及它们的衍生物和混合物。
合适的崩解剂包括但不限于：羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。
合适的润滑剂包括但不限于：长链脂肪酸和它们的盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石和蜡。
合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅等。
在芯体通过压制制备的实施方式中，芯体还可包含药学上可接受的助剂，该助剂包括但不限于：防腐剂；高强度增甜剂，如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己基氨基磺酸盐、糖精、三氯蔗糖等；其它增甜剂，如二氢土木香内酯(dihydroalcones)、甘草皂苷、MonellinTM、蛇菊苷、TalinTM等；香料；抗氧化剂；表面活性剂以及着色剂。
在某些实施方式中，芯体制备成任选地被衣壳部分包围的多层片的形式。在一个实施方式中，芯体制备成双层片，其中一种镇痛剂包括在一个层中，而第二镇痛剂则包括在第二层中。
在一个实施方式中，剂型具有两个或更多个被衣壳层分隔的芯体部分。在一个实施方式中，第一芯体部分包含第一镇痛剂，第二芯体部分包含第二镇痛剂，例如美国专利申请US20030235616A1所述种类的剂型。
在本发明的又一个实施方式中，本发明剂型包含由平均粒度约50-500微米的粉末掺混物制备的芯体。在一个实施方式中，活性成分的平均粒度约为50-500微米。在另一个实施方式中，至少一种赋形剂的平均粒度约为50-500微米，例如约100-500微米。在一个这样的实施方式中，主赋形剂(即占芯体重量至少50％的赋形剂)的平均粒度约为50-500微米，例如约100-500微米。这种粒度范围的颗粒尤其适合直接压制方法。
在本发明的一个实施方式中，芯体可由基本上不含水溶性聚合物粘结剂和水合聚合物的粉末直接压制成片。该组合物有利于维持速释溶出特性、使加工和原料成本最小化，并为剂型提供最佳的物理和化学稳定性。
在通过直接压制制备芯体的实施方式中，可将构成芯体的原料(例如活性成分或赋形剂)掺混合在一起(例如作为干粉)，并输送到设备空腔中，施压后形成芯体。可以使用任意合适的压制设备，包括例如辊压机，如琪森尼特(chilsonator)或给进辊(drop roller)，或常规的压片机。在一个实施方式中，可以使用本领域已知的旋转压片机来压制形成芯体。通常，将计量体积的粉末填充到旋转压片机的冲模空腔中，该空腔作为“冲模台”的一部分从填充位置旋转至压制位置。在压制位置，在上冲头和下冲头之间压制粉末，之后，所得片被下冲头从冲模空腔中顶出。有利的是，直接压制工艺可最大程度减少或消除可能对溶出有不良作用的水溶性、非-糖类聚合物粘结剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
在另一实施方式中，芯体可以通过美国专利申请公开20040156902中描述的压制方法和设备进行制备。具体说，可以使用在一个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区、以及清扫区的旋转压制模块来制造芯体，该设备有双排冲模结构，如美国专利申请公开20040156902的图6所示。之后，压制模块的冲模可以在真空的辅助下进行填充，滤器位于每个冲模中或紧邻每个冲模。压制模块的清扫区包括任选的粉末回收系统来回收来自过滤器的多余粉末并将粉末返送至冲模中。
在另一实施方式中，芯体可以通过湿法造粒制备，可以将活性成分(一种或多种)、合适的赋形剂、湿粘结剂的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)进行混合并造粒。适用于湿法造粒的设备包括低剪切混合机(行星式混合机)、高剪切混合机以及流化床，包括旋转式流化床。之后，将所得成粒原料干燥，并任选地与其它组分进行干掺混，这些组分例如是助剂和/或赋形剂，例如润滑剂、着色剂等。然后，最终的干掺混物适合通过上述的方法进行压制。
直接压制法和湿法造粒的工艺在本领域中是已知的，例如在Lachman等的“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工业药学理论与实践)”，第11章(第三版1986)中详细描述。
衣壳可通过本领域已知的任何方法，例如在美国专利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中揭示的喷雾包衣；在美国专利5,089,270、5,213,738、4,820,524、4,867,983和4,966,771中揭示的浸渍包衣；或者在美国申请2003-0219484A1中揭示的注射模塑法施加。
在一个实施方式中，衣壳或芯体也可采用以下方法和设备通过热定型注射成型方法来制备，其中，模具维持大致恒定的温度，如美国专利申请公开20030124183所述。在该实施方式中，可以通过将可流动形式的起始原料注入模塑腔中而形成第一部分或芯体。该起始原料可以包括活性成分和热反应性材料，将它们在高于热反应性材料的玻璃化转变温度或凝固温度、但是低于活性成分的分解温度的温度下引入模具中。然后，起始原料被冷却并在模塑腔中固体化形成所需的形状(也就是模具的形状)。当温度高于其玻璃化转变温度或凝固温度时，起始原料具有足够高的流动性，可容易地注入或泵入模塑腔中。
本文使用的“热反应性材料”应该包括具有以下性质的材料：随着施加于材料的温度升高而变软，相反，随着施加于材料的温度降低而变硬且流动性降低。对于凝胶，“凝固温度”应该是指在该温度下凝胶形成物质通过胶凝过程迅速固体化。
在另一实施方式中，衣壳或芯体也可采用以下方法和设备通过热循环注射成型来制备，其中，模具在至少两种温度之间循环，如美国专利申请公开20030086973所述。在该实施方式中，可以通过将可流动形式的起始原料注入加热的模塑腔中而形成第一部分或芯体。该起始原料可以包括活性成分和热塑性物质，将它们在高于热反应性物质的玻璃化转变温度或凝固温度、但是低于活性成分的分解温度的温度下引入模具中。然后，起始原料被冷却并在模塑腔中固体化形成所需的形状(也就是模具的形状)。
根据这些模塑方法中的任一种，起始原料必须是可流动的形式。例如，起始原料包括悬浮在熔融基质如聚合物基质中的固体颗粒。或者，起始原料完全熔融或是糊剂形式。在一个实施方式中，起始原料可包含溶解在熔融材料中的活性成分。或者，可以将固体溶解在溶剂中获得起始原料，模塑后所述溶剂可以从起始原料蒸发去除。
起始原料可以包括任意要求结合在成形的形状中的可食用原料，包括活性成分(例如描述芯体时提到的那些活性成分)、营养物、维生素、矿物质、香料和增甜剂等。通常，起始原料包括活性成分和热反应性材料。热反应性材料可以是在约37-250℃的温度下可流动、在约-10-35℃的温度下为固体或半固体的任意可食用原料。当其处于液态或可流动状态时，该可流动的起始原料可以包含溶解或熔融成分，以及任选的溶剂，例如水或有机溶剂，或者它们的组合。溶剂可通过干燥部分或基本去除。
合适的可流动的起始原料包括但不限于热反应性材料，例如成膜聚合物、凝胶聚合物、水胶体、例如脂肪和蜡的低熔点疏水物质、非结晶碳水化合物等。
合适的热反应性材料的例子包括但不限于：水溶性聚合物，例如聚亚烷基二醇、聚环氧乙烷及其衍生物、蔗糖-脂肪酸酯；脂肪，例如可可脂、氢化植物油如棕榈仁油、棉籽油、葵花油和大豆油；游离脂肪酸及其盐；单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯、磷脂，蜡，例如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、坎台里蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含有脂肪的混合物，例如巧克力；无定形玻璃态的糖(如用于制造硬糖形式的糖)，过饱和溶液中的糖(如用于制造软糖形式的糖)；碳水化合物，例如糖-醇(例如山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇和赤藓糖醇)或热塑性淀粉；以及低湿度聚合物溶液，如水含量高达约30％的明胶和其它水胶体的混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式的混合物。在一个实施方式中，热反应性材料是脂肪与单甘油酯和二甘油酯的掺混物。
在本发明的一个实施方式中，可流动的原料可包括成膜剂，例如纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素或改性淀粉，例如蜡状玉米淀粉；任选的聚碳水化物，例如麦芽糖糊精；任选的水胶体，例如黄原胶或角叉菜胶，或者糖，例如蔗糖；任选的增塑剂，例如聚乙二醇、丙二醇、例如蓖麻油的植物油、甘油，以及它们的混合物。
本领域已知的任意成膜剂也适于用作热反应性材料。合适的成膜剂的例子包括但不限于：聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，普鲁兰多糖，甲基乙基淀粉，羧甲基淀粉，甲基纤维素，羟丙基纤维素(HPC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丁基甲基纤维素(HBMC)，羟乙基乙基纤维素(HEEC)，羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，聚环氧乙烷与聚乙烯吡咯烷酮的共聚物，明胶，如乳清蛋白的蛋白质，可凝结的蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白分离物、大豆蛋白和大豆蛋白分离物，预-胶质化淀粉，以及它们的聚合物、衍生物和混合物。
一个合适的羟丙基甲基纤维素化合物为HPMC 2910，它是具有约1.9的取代度和羟丙基摩尔取代为0.23的纤维素醚，其中以化合物的总重量计，含有约29％至约30％的甲氧基和约7％至约12％的羟丙基。HPMC 2910可以购自DowChemical Company，其商品名为“METHOCEL E.″，METHOCEL E5是一种等级的HPMC-2910，它适合用于本发明，使用乌别洛特(Ubbelohde)粘度计在2％的水溶溶中，于20℃测得的粘度为约4至6cps(4至6毫帕-秒)。类似地，HPMC-2910的另一个等级METHOCEL E6也适用于本发明，使用乌别洛特粘度计在2％的水溶液中，于20℃测得的粘度为约5至7cps(5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一个等级METHOCEL E15也适用于本发明，使用乌别洛特粘度计在2％的水溶液中，于20℃测得的粘度为约15000cps(15毫帕-秒)。本文使用的“取代度”应该是指与脱水葡萄糖环连接的取代基的平均数量，“羟丙基摩尔取代”是指每摩尔脱水葡萄糖的羟丙基的摩尔量。
本文使用的“改性淀粉”包括经以下处理的淀粉：经交联改性、为改良稳定性经过了化学改性，或者为改善溶解性进行了物理改性。本文使用的“预-胶质化淀粉”或“速溶淀粉”是指如下的改性淀粉：预湿润之后进行干燥，来增加它们的冷水溶解性。合适的改性淀粉可以从一些供应商购买，例如A.E.S.M.公司(A.E.Staley Manufacturing Company)以及国民淀粉和化学品公司(NationalStarch & Chemical Company)。一种合适的改性淀粉包括预-胶质化蜡状玉米衍生淀粉，它可以从国民淀粉和化学品公司以商品名“PURITY GUM 59”购得，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。根据淀粉的总重量，该蜡状玉米淀粉通常包含约0-18％的直链淀粉和约100-88％的支链淀粉。
合适的木薯糊精包括可以商品名“CRYSTAL GUM”或“K-4484”购自国民淀粉和化学品公司的糊精，以及它们的衍生物，例如来自木薯的改性食用淀粉，它可以商品名“PURITY GUM 40”购自国民淀粉和化学品公司，以及它们的共聚物和混合物。
合适的水胶体的例子(也在此称为胶凝聚合物)包括但不限于：藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、崴兰、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、脱乙酰壳多糖，以及它们的衍生物和混合物。
合适的黄原胶包括以商品名“KELTROL 1000”、“XANTROL 180”或“K9B310”购自CP凯乐公司(CP.Kelco)的商品。
加热时可以模塑和成形的热塑性物质适合用作热反应性材料，包括大体为线性、非交联、没有较强的氢键结合于相邻的聚合物链的水溶性和非水溶性聚合物。合适的热塑性材料的例子包括：化学改性的纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、纤维素乙酸酯(CA)、乙基纤维素(EC)、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、纤维素丙酸酯；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；热塑性淀粉；热塑性明胶，天然或化学改性的蛋白质，例如明胶、大豆蛋白分离物、乳清蛋白、肌纤维蛋白和牛奶衍生的酪蛋白酯蛋白，以及它们的衍生物和组合。
药学领域任意已知的增塑剂均适用于可流动的物质中，包括但不限于：聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；如蓖麻油的植物油；如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠的表面活性剂；丙二醇；单乙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；三乙酸甘油酯；天然树胶；以及它们的混合物。在含有纤维素醚成膜剂的溶液中，以溶液的总重量为基准计算，可以含有约0-40％的任选的增塑剂。
本领域已知的任意增稠剂均可以任选地加入热反应性材料。添加的合适的增稠剂包括但不限于：环糊精、可结晶碳水化合物等，以及它们的衍生物和组合。合适的可结晶碳水化合物包括单糖和低聚糖。对于单糖，有己醛糖，例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖和己酮糖的右旋和左旋异构体；例如果糖和山梨糖的右旋和左旋异构体以及它们的氢化类似物：优选例如葡萄糖醇(山梨糖醇)和甘露醇。对于低聚糖，优选为蔗糖和海藻糖之类的1，2-二糖；麦芽糖、乳糖和纤维二糖之类的1，4-二糖；以及龙胆二糖和蜜二糖之类的1，6-二糖；以及三糖类的蜜三糖；还有蔗糖的异构体，即异麦芽酮糖(isomaltulose)及其氢化类似物异麦芽酮糖醇(isomalt)。还原性二糖(例如麦芽糖和乳糖)的其他氢化形式，例如，麦芽糖醇和乳糖醇，也都是优选的。此外，戊醛糖的氢化形式，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；以及丁醛糖的氢化形式，例如，合适的有右旋型和左旋型的赤藓糖和苏糖，其代表分别是木糖醇和赤藓糖醇。
可流动的物质可以任选包括占可流动物质重量不超过约20％的助剂或赋形剂。合适的助剂或赋形剂的例子包括：防粘剂、保湿剂、表面活性剂、消泡剂、着色剂、食用香料、增甜剂、遮光剂等。在一个实施方式中，可流动的物质包括小于5％的保湿剂，或者可选地基本上不含保湿剂，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇或丙二醇。保湿剂在惯例上可包含在包衣过程所用的预制成形的薄膜内，例如美国专利5,146,730和5,459,983揭示的，以确保操作过程中薄膜具有足够的柔性或塑性和粘结性。保湿剂的作用是与水结合并将水分保留在薄膜内。在包衣过程中使用的预制成形的薄膜一般含有不超过45％的水分。其不利因素是，保湿剂的存在会延长干燥过程，还会对成品剂型的稳定性产生不良作用。
在另一实施方式中，芯体可以是中空或抽成真空的芯体。例如芯体可以是空胶囊壳。或者，空心芯体可以通过例如注射成型或壳形模塑获得。在一个这样的方法中，将可流动的物质注射至模腔中，将腔置于一定温度下，在该温度下芯体的外表面(与模具接触)开始固体化或定型。然后，通过合适的方法，例如活塞泵，从模具中除去芯体中心多余的可流动的物质。在另一个这样的方法中，空胶囊用作亚-芯体，并且通过本领域已知的方法在其上形成包衣层，这些方法包括例如在如美国专利申请公开20030086973中描述的喷雾包衣、浸泽包衣、注射循环模塑。在本发明的某些实施方式中，芯体还可包括通过本领域已知的任意方法施加的上述任意底包衣，这些方法包括喷雾、压制或模塑。在本发明的其他实施方式中，芯体可基本上没有底包衣。
在本发明的另一实施方式中，芯体至少部分地包含一个或多个插入部分。插入部分可以被制成任意形状和大小。例如，可以形成不规则形状的插入部分，即形状仅有一个对称轴。也可以形成圆柱形插入部分。可以使用常规技术例如展平、压制或模塑来制备插入部分。在一个实施方式中，可以使用在此描述过的注射成型的方法和装置来制备插入部分。
在本发明的一个实施方式中，插入部分的平均直径约为100-1000微米。在本发明的另一实施方式中，插入部分的平均直径或厚度约为芯体直径或厚度的10-90％。在本发明的另一实施方式中，芯体具有多个插入部分。
在另一实施方式中，插入部分的平均直径、长度或厚度大于芯体直径或厚度的约90％，例如所述插入部分的平均长度大于芯体厚度的约100％。
在本发明的另一实施方式中，芯体、插入部分(如果采用的话)、嵌入部分或它们的任意组合可包括微电子装置(例如电子″芯片″)，该器件可用作活性部件或用于控制，例如芯体或插入部分响应输入信号时释放活性成分的速率。
芯体可具有各种不同形状和密度。在一个实施方式中，芯体的密度约为0.7-3.0g/cc。相对于各种形状，在一个实施方式中，芯体可以是被截去顶端的圆锥体。在其他实施方式中，芯体的形状可以是多面体，例如立方体、棱锥体、棱柱等；或者是有一些非平面的空间形体的几何结构，例如圆锥、圆柱、球、圆环等。可以应用的示例性的芯体形状包括在“The Elizabeth CompaniesTablet Design Training Manual(伊丽莎白公司片剂设计培训手册)”(美国宾夕法尼亚州麦基斯堡ECD公司(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，McKeesport，Pa.)，第7页)(通过引用纳入本文)(片剂的形状与压制工具的形状相反)中描述的由压制工具形状而得的片剂形状，如下所示：
浅凹形
标准凹形
深凹形
特深凹形
改良的球凹形
标准凹对开形
标准凹双对开形
标准凹欧式对开形
标准凹部分对开形
双倒圆形
斜面和凹形
平坦平面
平面对斜面的棱(F.F.B.E.)
F.F.B.E.对开形
F.F.B.E.双对开形
环
波纹形
椭圆
卵形
胶囊形
矩形
方形
三角形
六角形
五角形
八角形
菱形
箭头形
子弹形
桶形
半月形
盾形
心形
杏仁形
房物板形
平行四边形
梯形
8字形/杠铃形
领结形
非等边三角形
任选地，芯体或亚芯体的至少一部分可以通过压制、模塑或喷雾底包衣而被覆盖。但是在另一实施方式中，芯体可以基本上没有底包衣，也就是说，在芯体外表面和衣壳内表面之间没有底包衣。任何适合薄膜包衣片的组合物均可以用作本发明的底包衣。合适的底包衣的例子包括但不限于在例如美国专利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中揭示的底包衣。
其他合适的底包衣可包括一种或多种以下成分：纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；聚碳水化合物，例如黄原胶、淀粉和麦芽糖糊精；增塑剂，包括例如甘油，聚乙二醇，丙二醇，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，如蓖麻油的植物油，如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠的表面活性剂；聚碳水化合物，颜料和遮光剂。
在一个实施方式中，以底包衣的总重量为基准计，底包衣包含约2-8％，例如约4-6％的水溶性纤维素醚；和约0.1-1％的蓖麻油，如美国专利5,658,589所揭示。在另一实施方式中，以底包衣的总重量为基准计，底包衣包含约20-50％，例如约25-40％的HPMC；约45-75％，例如约50-70％的麦芽糊精；和约1-10％，例如约5-10％的PEG 400。
在一个实施方式中，底包衣和/或顶包衣可包括最大程度增加芯体反射的效果颜料。合适的效果颜料的例子包括但不限于：片状二氧化钛，例如在美国专利6,627,212中揭示的；包裹了过渡金属氧化物的片状云母，例如可以购自EMD化学品公司(EMD Chemicals Inc.)商品名为“CANDURIN.″的物质。也可参见Pfaff，G.和Reynders，P.，“Angle-dependent Optical Effects Deriving fromSubmicron Structures ofFilms and Pigments”(薄膜和颜料的亚微米结构产生的角度依赖性光学效果)，99Chem.Rev.1963-1981(1999)。在剂型包括底包衣的实施方式中，所述剂型可以根据剂型的总重量包括约1-5％的底包衣。
在本发明的一个实施方式中，仅芯体包含第一镇痛剂、第二镇痛剂和任选的活性成分。在本发明的另一实施方式中，仅衣壳的第二部分包含这些成分。在本发明的又一个实施方式中，仅插入部分包含这些成分。在本发明的另一实施方式中，芯体以及第一衣壳部分和/或第二衣壳部分包含这些成分。在本发明的另一实施方式中，一个或多个芯体、第一衣壳部分、第二衣壳部分或插入部分包含这些成分。任选地，任意包衣也可包含这些活性成分。
可由上述热反应性材料制造第一和第二部分的包衣，用于食品和医药用途的材料可以是任何已获批准用于食品和药物且可模塑的材料，包括例如，成膜剂、低熔点疏水性材料、胶凝聚合物、增稠剂、增塑剂、助剂和赋形剂。
在一个实施方式中，第一或第二部分中至少一个包括至少约50％，例如至少约80％，或至少约90％选自下组的材料：成膜剂、胶凝聚合物、低熔点疏水性材料、非结晶糖或糖醇、以及它们的混合物。在另一实施方式中，第一或第二部分中至少一个包括至少约50％，例如至少约80％、或至少约90％选自下组的材料：成膜剂、胶凝聚合物、低熔点疏水性材料以及它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，可流动材料包括作为胶凝聚合物的明胶。明胶是一种天然热胶凝性的聚合物。普遍使用两类明胶-A类和B类。A类明胶是酸处理原料的衍生物。B类明胶是碱处理原料的衍生物。明胶的含水量以及Bloom强度、组成和原始明胶加工条件决定了它在液体和固体间的转变温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，大致与分子量相关。Bloom定义为：使半英寸直径塑料活塞移入已经在10℃保持了17小时的6.67％明胶凝胶中4mm所需的重量克数。在一个实施方式中，可流动材料是包含20％275Bloom猪皮明胶、20％250Bloom骨明胶和约60％水的水溶液。在一个实施方式中，第一部分或第二部分中至少一个包括Bloom约为150-300，例如约200-275的明胶。
在本发明的另一实施方式中，剂型第一部分或第二部分中至少一个包含至少约80％，例如至少约90％选自下组的材料：成膜剂、胶凝聚合物(水胶体)、热塑性材料、低熔点疏水性材料、非结晶糖以及它们的组合。
在一个实施方式中，剂型包括芯体和衣壳，芯体具有两个面和其间的腹带，衣壳厚度约为100-400微米，基本覆盖至少一个面。另一面在组成上和/或在视觉上不同于衣壳。以所述衣壳的总重量为基准计，衣壳可包含小于约50％的可结晶糖。
任选的顶包衣可通过上述包衣施加方法(例如喷雾、模塑或浸渍)中的任一种在所述芯体材料的熔点温度以下施用于剂型芯体外表面。在芯体是压制粉末掺混物的实施方式中，温度通常约为5-120℃。
用于顶包衣中的合适的聚合物包括：聚乙烯醇(PVA)；水溶性聚合碳水化合物，如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、普鲁兰多糖(pullulan)、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、预凝胶化淀粉、成膜的改性淀粉；水溶胀性纤维素衍生物，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)；如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物、聚环氧乙烷与聚乙烯吡啶烷酮的共聚物的水溶性共聚物；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯乙酸酯的共聚物；以及上述的衍生物和组合。用于顶包衣中的合适的成膜水不溶性聚合物包括：例如乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚己内酯、纤维素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等以及它们的衍生物、共聚物和组合。用于顶包衣中的合适的成膜pH-依赖性聚合物包括：肠溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸盐、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸盐；天然树脂，例如虫胶和玉米蛋白；肠溶性乙酸酯衍生物，例如聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸盐、乙醛二甲基纤维素乙酸酯；以及肠溶性丙烯酸酯衍生物，例如以聚甲基丙烯酸酯为基础的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，以商品名“EUDRAGIT S”购自罗门哈斯制药公司(Rohm Pharma GmbH)，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，以商品名“EUDRAGIT L”购自罗门哈斯制药公司(Rohm Pharma GmbH)；聚(甲基丙烯酸丁酯(二甲氨乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)，以商品名“EUDRAGITE”购自罗门哈斯制药公司(Rohm Pharma GmbH)；等；以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。
在一个实施方式中，顶包衣包括具有高硬度的包衣，即，例如具有一定屈服值的包衣，足以防止暴露于正常的制造、处理、装运、储存和使用条件时随机化图案发生变形。具有高硬度的合适的顶包衣包括：成膜剂，例如本领域公知的高拉伸强度的成膜剂。合适的高拉伸强度的成膜剂的例子包括但不限于：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素乙酸酯；羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、聚环氧乙烷和聚乙烯醇，其可以商品名“KollicoatIR”从BASF购买；乙基纤维素；聚乙烯醇；以及它们的共聚物和混合物。
在一个实施方式中，顶包衣可以包括选自HPMC、聚乙烯吡咯烷酮、商标为“EUDRAGIT E”的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物，以及它们的共聚物和混合物的水溶性高硬度成膜剂。
在尤其要求高透明度的实施方式中，顶包衣可包括选自丙烯酸酯(例如商标为“EUDRAGIT E”的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素乙酸酯、聚环氧乙烷和聚乙烯醇、乙基纤维素以及聚乙烯醇虫胶的高透明度高硬度成膜剂。
通常，顶包衣的厚度范围从约50微米至约200微米，顶包衣的硬度随厚度增加而增大。
顶包衣通过本领域已知的任何方法施加，例如在美国专利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中揭示的喷雾包衣；在美国专利5,089,270、5,213,738、4,820,524、4,867,983和4,966,771中揭示的浸渍包衣；或者在美国申请2003-0219484A1中揭示的注射模塑。
简言之，给予本发明第一镇痛剂和第二镇痛剂的结果是，我们意外地发现，该剂量的镇痛效果优于分别以它们各自的最大剂量单独给予各种镇痛剂获得的效果。我们还意外地发现，根据本文所述方案给予需要的人布洛芬和乙酰氨基酚时，各个分别剂量中所使用的镇痛剂总量也明显低于分别以它们各自的常规用量单独给予各种镇痛剂时的结果。此外，可有利地用使用起来不仅经济而且与现有的生产技术相容的组分、设备和方法来制造本发明的剂型。
通过以下的实施例对本发明进行进一步的说明，这并不意味对本发明进行任何方式的限制。虽然参考具体实施方式描述了本发明，本领域技术人员显而易见的是，可进行各种改变和改进，这些改变和改变清楚地落在本发明的范围内。
实施例
实施例1.采用激光体感诱发电位(LSEP)分析镇痛性质的过程
研究的一般周期：在六个不同的处理日，以随机化安慰剂对照的双盲6序列交叉试验处理每位对象，每次处理是以随机顺序给予乙酰氨基酚(“APAP”)和布洛芬(“IBU”)的不同剂量组合。每位对象研究总的持续时间约为46天。六个处理日之间的清洗期约为7天。大约在接受第一次处理之前2-14天，每位对象参加一天的研究前检查拜访。
在每个处理日，每位对象在处理中心停留约7小时，并遵循下表A所示的方案。
表A：镇痛剂量的处理方案
  时间 作用
  -2.25小时 在“预热”过程中用脉冲式CO2激光在正常皮肤上诱导疼痛刺激。在研究前检查拜访期间分别确定每位对象在正常皮肤上达到疼痛阈值所需的激光刺激强度。整个研究期间每位患者的每次疼痛刺激的激光强度保持恒定。
  -2.05小时 用脉冲式CO2激光在正常皮肤上诱导疼痛刺激，获取疼痛基线值。
  -2.00小时 以2倍于最小红斑剂量(“MED”)的剂量，由紫外灯的UV(B)光照射每位患者约4”×4”面积的皮肤(“处理面积”)。在研究前拜访期间，用UV光照射4”×4”面积的皮肤直到达到能够诱导最小程度的红斑的光剂量，例如在处理皮肤周围产生红色边缘的最低剂量，从而确定MED。
  -1.00小时 在“预热”过程中用脉冲式CO2激光在处理面积上诱导疼痛刺激。*
  -0.15小时 在第二次“预热”过程中用脉冲式CO2激光在处理面积上诱导疼痛刺激。*
 0小时   当天每位对象摄取布洛芬/乙酰氨基酚剂量和150毫升水。
 35分钟   用脉冲式CO2激光在经UV照射的皮肤上诱导疼痛刺激。*
 60分钟   用脉冲式CO2激光在经UV照射的皮肤上诱导疼痛刺激。*
 120分钟   用脉冲式CO2激光在经UV照射的皮肤上诱导疼痛刺激。*
 180分钟   用脉冲式CO2激光在经UV照射的皮肤上诱导疼痛刺激。*
 240分钟   用脉冲式CO2激光在经UV照射的皮肤上诱导疼痛刺激。*
*此时也采集LSEP疼痛数据
*此时也采集VAS疼痛数据(第二次应用)
疼痛诱导方法：采用从Synrad有限公司以商品名“Synrad红外气体激光器”购得的E48-/-26W型脉冲式CO2激光器在所需的皮肤部位诱导疼痛刺激。
疼痛缓解的评价：激光诱导的体感诱发电位(LSEP)用作疼痛的客观定量量度，采用用MUX800/UBV800复用器进行采集的Vertex-EEG读数仪和整合有15Hz-阻抗测量器的通用生物放大器进行测量，这两种设备均购自RM公司(Rimkus Medizintechnik)。通过两个步骤对3秒持续时间的12个人工效应游离EEG-片段进行平均：(1)3x 4原始扫描；和(2)3x 1平均化扫描，数字过滤(基于快速傅立叶变换(FFT)的高斯相游离软件过滤器，量距从1.0Hz到12.5Hz(第一步骤)以及从1.5到10.0Hz(第二步骤))。激光刺激后以600毫秒的时间窗分析均值，以鉴别和测定诱发电位各分量(潜伏期和振幅)。N1和P2分量是EEG-信号的疼痛相关分量，源自上述内容并根据Schaffler K.等，“辣椒素痛觉过敏状态中低剂量静脉内奥芬那君的镇痛效果(Analgesic effects of low-dose intravenousorphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia)，一种采用健康志愿者中辣椒素刺激皮肤产生的激光体感诱发电位进行的随机化安慰剂对照的双盲交叉研究(Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicinhyperalgesia.A randomized，placebo-controlled，double-blind cross-over study usinglaser somatosensory evoked potentials obtained from capsaicin-irritated skin inhealthy volunteers)”，54(10)Arzneimittel-Forschung.673-9(2004)提出的方法进行分析。由Vertex-EEG读数确定N1-P2-峰对峰振幅以及各个N1和P2分量的振幅，从而根据Seibel，K.等，“相对于它们的镇痛效果的时间过程的两种不同布洛芬制剂的比较(Comparison of Two Different Preparations of Ibuprofen with Regardto the Time Course of their Analgesic Effect)”，54(8)Arnzeimittel-Forschung 444-51(2004)所述的一般方法确定疼痛相关响应。将-2:05小时的LSEP记录记为基线(＝t0)。药物诱导的镇痛效果反映在相对于对照或比较处理的振幅降低。
根据该方法，先前确定的LSEP振幅中约1.0-3.0μV的变化通常足以实现给定活性剂与安慰剂、与其他活性剂、和/或与不同剂量的同一活性剂之间的统计学显著性区别。将超过约2.0-2.5μV(峰对峰(PtP)振幅)的LSEP振幅差异和＞约1.00-1.25μV(对于单一N1-和P2-分量)定义为临床相关。
实施例2：用LSEP方法确定效力
在随机化安慰剂对照的双盲6序列交叉研究中对24位对象独立地进行实施例1所述的方法。在处理各天给予六种布洛芬/乙酰氨基酚处理，包括2个白色囊片和4个红色片，各片的剂量如表B所示。
表B：乙酰氨基酚和布洛芬的剂量
  处理   乙酰氨基酚(毫克)   布洛芬(毫克)+
  1   1000*   0
  2   750***   100
  3   500*   200
  4   250**   300
  5   0   400
  6   0-安慰剂++   0-安慰剂
*乙酰氨基酚500毫克剂量的样品是“
Figure G2007800457636D00251
”乙酰氨基酚500毫克薄膜包衣片，在加拿大安大略省圭尔夫的McNeil消费者健康护理产品中心制造。类似地，乙酰氨基酚1000毫克剂量的样品包括两个这种500毫克的片剂。
**乙酰氨基酚250毫克剂量的样品是根据实施例3所述方法制备的。
**乙酰氨基酚750毫克剂量的样品采用上述500毫克的“TYLENOL”片和根据实施例3所述方法制备的250毫克乙酰氨基酚片剂。
+布洛芬剂量的样品包括一个或多个美国宾夕法尼亚州福特华盛顿(FortWashington)的McNeil消费者健康护理中心制造的“”布洛芬100毫克囊片。
++安慰剂样品是根据实施例4所述方法制备的。
这些试验的结果列于下表C和图1中。在处理时间内不同处理对峰对峰LSEP振幅的影响在图1中示出，乙酰氨基酚750mg/布洛芬100mg处理相对于安慰剂处理组显示最大的总体降低，因而具有最大的镇痛效果。
表C显示了研究中所有处理配对比较的统计学结果。显示的处理A和处理B表示完成的特定处理比较。P值小于0.05表示各比较组之间存在统计学显著性差异。
表C：处理的配对比较
  处理A   处理B   估计值＊   标准误差   DF   t值   P值
  APAP 750mg+IBU 100mg   安慰剂   -7.1507   1.0402   569   -6.87   ＜.0001
  APAP 250mg+IBU300mg   安慰剂   -6.0437   1.0542   569   -5.73   ＜.0001
  APAP 500mg+IBU 200mg   安慰剂   -5.9409   1.0424   569   -5.70   ＜.0001
  IBU 400mg   安慰剂   -4.4134   1.0383   569   -4.25   ＜.0001
  APAP 1000mg   安慰剂   -4.4020   1.0540   569   -4.18   ＜.0001
  APAP 750mg+IBU 100mg   IBU400   -2.7374   1.0397   569   -2.63   0.0087
  APAP 1000mg   APAP750+IBU100   2.7487   1.0516   569   2.61   0.0092
  APAP 1000mg   APAP250+IBU300   1.6417   1.0575   569   1.55   0.1211
  APAP 250mg+IBU 300mg   IBU400   -1.6304   1.0525   569   -1.55   0.1219
  APAP 500mg+IBU 200mg   IBU400   -1.5276   1.0415   569   -1.47   0.1430
  APAP 1000mg   APAP500+IBU200   1.5389   1.0518   569   1.46   0.1440
  APAP 500mg+IBU 200mg   APAP750+IBU100   1.2098   1.0386   569   1.16   0.2446
  APAP 150mg+IBU 300mg   APAP750+IBU100   1.1070   1.0450   569   1.06   0.2899
  APAP 250mg+IBU 300mg   APAP500+IBU200   -0.1028   1.0422   569   -0.10   0.9215
  APAP 1000mg   IBU400   0.01133   1.0534   569   0.01   0.9914
*“估计值”是统计学程序产生的术语，反映了处理A和处理B之间的差异。然后用该差异来确定T-值和P-值。
本实施例表明，在峰对峰LSEP测量方面，APAP 1000mg、IBU 400mg和所有APAP/IBU组合处理具有显著较低的振幅，因而具有比安慰剂显著更有效的镇痛效果。这在图1中也得到证明，这些处理相对于安慰剂的记录具有较低的峰对峰振幅。此外，图1和表C表明，APAP 750mg+IBU 100mg处理比1000mg APAP处理或400mg IBU处理显著更有效，意外地证明这种组合比全剂量单独使用任一种活性剂在治疗疼痛方面更有效。
用于确定乙酰氨基酚与布洛芬的合适的剂量比率的计算在表D中列出。例如，为计算总重量中APAP的百分比(以乙酰氨基酚基质计算)，以这种乙酰氨基酚基质的最大成人镇痛剂量计算的百分比来计算剂量：
例如，62.5％时APAP低剂量范围＝
1000mg最大单剂量×(62.5/100)＝625mg
为计算总重量中APAP的百分比(以乙酰氨基酚基质计算)，将APAP低剂量范围除以布洛芬和APAP组合剂量的总重量并乘以因子100。
例如，APAP占总重量的百分比＝
625mg APAP/775mg总重量×100＝81％
表D：APAP 75％治疗剂量+IBU 25％治疗剂量作为目标
镇痛活性成分 最大剂量(mg) 75％最大剂量的目标剂量   62.5％最大剂量的低剂量范围   87.5％最大剂量的高剂量范围
  APAP   1000   750   625   875
最大剂量(mg) 25％最大剂量的目标剂量   37.5％最大剂量的高剂量范围   12.5％最大剂量的低剂量范围
  布洛芬   400   100   150   50
  总重量(mg)   n/a   850   775   925
  总重量中APAP的百分比   88％   81％   95％
  总重量中布洛芬的百分比   12％   19％   5％
实施例3：250g乙酰氨基酚片剂的制备
根据以下方法制造具有下表E所列配方的片剂：
表E：250mg乙酰氨基酚囊片的配方
  材料  制造商  Mg/囊片 目标％/囊片
  乙酰氨基酚  马尼科公司(Mallinckrodt)   250.0 81.97
  粉末化纤维素  FS&D公司(Fibre Sales&Devel.)   20.4 6.69
  预胶化淀粉  国民淀粉公司(NationalStarch)   5.0 1.64
  羧基乙酸淀粉钠  DMV国际公司   5.0 1.64
  改性淀粉  谷物加工集团(GrainProcessing Group)   23.0 7.54
  硬脂酸镁  马尼科公司(Mallinckrodt)   1.6 0.52
实施例3(a)：淀粉造粒液糊料的制备
将217.0kg纯化水加入Aeromatic S9流化床造粒机的造粒淀粉壶中。加入46,000g改性淀粉后，混合至少5分钟，将所得淀粉糊料加热至86℃。然后将43.0kg纯化水加入造粒淀粉糊料壶中并进行混合。使所得淀粉造粒液糊料冷却至不超过77℃的温度。
实施例3(b)：造粒过程
将500kg乙酰氨基酚、40.8kg粉末化纤维素、10kg预胶化淀粉和10kg羧基乙酸淀粉钠加入Aeromatic S9流化床造粒机的碗体中。加入实施例3(a)制备的淀粉造粒液糊料，进口空气温度约为63-86℃，进口空气体积不超过6000cfm，雾化气压6巴，喷射速率约为3.5-4.5kg/分钟。加工期间的目标含水量峰值为10％。
用进口空气温度约为78-93℃，进口空气体积不超过6000cfm使造粒液干燥之后，造粒终点含水量约为1.8-2.3％。
实施例3(c)：掺混
将3.2kg硬脂酸镁加入实施例3(b)制备的造粒料中，用桨粗略掺混。造粒料筛分通过配备0.094英寸筛网的研磨机(Co-Mill)，经研磨的造粒料在Tote-Bin掺混机中掺混110圈。
实施例3(d)：压片
用上述实施例3(a)-3(c)制备的掺混料，采用配备圆凹形压片工具的Manesty BB4旋转压片机，以205mg的重量和8.5千磅(kp)的硬度进行压片。
实施例3(e)：片剂包衣的制备
将16.52g从T&L有限公司(Tate & Lyle，Inc.)购得的三氯蔗糖加入990.0g纯化水中，用台式混合机以50rpm的速度混合约13分钟直到所得混合物澄清而没有可见的结晶。然后加入401.2g Opadry II号红Y-22-15056，混合约100分钟。
实施例3(d)：片芯包衣
将10.0kg根据实施例3(e)制备的250mg乙酰氨基酚片芯置于Accela Cota片剂包衣机中，用空气体积约190-210cfm，平底锅速率约10-16rpm，雾化气压4巴，喷射速率30-45ml/分钟进行加工。
然后喷射片芯，产品床缓慢前进直到获得45℃的排气温度。使产品床冷却至不超过40℃的温度后，加入0.52g巴西棕榈蜡，平底锅缓慢旋转3分钟。
实施例4：安慰剂片的制备
采用下表F列出的配方来制造安慰剂片。
表F：安慰剂片的配方
  材料   制造商   Mg/囊片   ％
  糖，可压缩的，白色   DS公司(DominoSpecialty)   500.41   81.50
  微晶纤维素   MT公司(Ming Tai)   110.52   18.00
  硬脂酸镁   马尼科公司(Mallinckrodt)   3.07   0.50
实施例4(a)：掺混与压制
使24,450.0g白色可压缩糖、5400.0g微晶纤维素和150.0g硬脂酸通过配备0.094英寸筛网的研磨机(CoMill)，一种圆锥形研磨机，用于实现均一的粒度降低、筛分、解团聚、分散和混合。然后将材料加载到LP的托特系统国际公司(Tote Systems International，LP)生产的tote箱式掺混机中，端对端掺混110圈。然后将所得掺混物在配备29/64英寸圆凹形压片工具的Manesty BB4旋转压片机上，以11kp的硬度进行压制，产生重量614.0mg的片剂。
实施例4(b)：片剂包衣
将1990.0g纯化水加入合适的混合容器中，加入6.52g三氯蔗糖，用台式混合机混合约13分钟直到混合物澄清且没有可见的结晶。然后将401.2gOpadry II号红Y-22-15056加入溶液中，混合约100分钟。将10.0kg根据实施例4(e)制备的安慰剂片芯置于Accela Cota片剂包衣机中，用空气体积约190-210cfm，平底锅速率约10-16rpm，雾化气压4巴，喷射速率30-45ml/分钟进行加工约62分钟或者直到片剂增重约3.3％。
喷射后，产品床缓慢前进直到获得45℃的排气温度。使产品床冷却至不超过40℃的温度后，加入0.52g巴西棕榈蜡，平底锅缓慢旋转3分钟。

Claims (7)

1.如下所述的口服剂型在制备减轻或治疗疼痛和/或炎症用的药物中的用途，其中，所述剂型包含：
a)第一镇痛剂，所述第一镇痛剂由有效量的布洛芬；其药学上可接受的盐；以及它们的混合物构成；和
b)第二镇痛剂，所述第二镇痛剂由有效量的乙酰氨基酚；其药学上可接受的盐；以及它们的混合物构成；
其中，所述第一镇痛剂每剂型含量为50-150毫克，所述第二镇痛剂每剂型含量为625-875毫克；
且所述第一镇痛剂与所述第二镇痛剂在所述剂型中是唯一的活性成分。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述第一镇痛剂与所述第二镇痛剂的重量比为12重量份：88重量份。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述第一镇痛剂每剂型含量为100毫克，所述第二镇痛剂每剂型含量为750毫克。
4.如下所述的口服剂型在制备减轻或治疗发热用的药物中的用途，其中，所述剂型包含：
a)第一镇痛剂，所述第一镇痛剂由有效量的布洛芬；其药学上可接受的盐；以及它们的混合物构成；和
b)第二镇痛剂，所述第二镇痛剂由有效量的乙酰氨基酚；其药学上可接受的盐；以及它们的混合物构成；
其中，所述第一镇痛剂每剂型含量为50-150毫克，所述第二镇痛剂每剂型含量为625-875毫克；
且所述第一镇痛剂与所述第二镇痛剂在所述剂型中是唯一的活性成分。
5.一种镇痛解热制剂，其包含
a)第一镇痛剂，所述第一镇痛剂由有效量的布洛芬；其药学上可接受的盐；以及它们的混合物构成；和
b)第二镇痛剂，所述第二镇痛剂由有效量的乙酰氨基酚；其药学上可接受的盐；以及它们的混合物构成；
其中，所述第一镇痛剂每剂型含量为50-150毫克，所述第二镇痛剂每剂型含量为625-875毫克；
且所述第一镇痛剂与所述第二镇痛剂在所述剂型中是唯一的活性成分。
6.如权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述第一镇痛剂与所述第二镇痛剂的重量比为12重量份∶88重量份。
7.如权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述第一镇痛剂每剂型含量为100毫克，所述第二镇痛剂每剂型含量为750毫克。
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