CN101827626B - 干粉吸入器和用于药物输送的系统 - Google Patents
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Abstract
提供一种呼吸动力干粉吸入器、筒和肺部药物输送系统。干粉吸入器能设置有或者不具有用于吸入器的单位计量筒。吸入器和/或筒可以设置有药物输送配方,该配方例如包括二酮哌嗪和包括肽和诸如用于治疗糖尿病和/或者肥胖的胰岛素和胰高血糖素样肽1的蛋白质。干粉吸入器是紧凑的;能以各种形状和尺寸、颜色提供,并包括壳体、管口、筒放置区域和用于打开和关闭药物筒的机构。该装置容易制造,并提供预先计量的单个计量筒,相对容易地使用并可再使用或者任意处置。
Description
相关申请的交叉引用
本申请主张在35U.S.C.§119(e)下于2009年3月4日提交的美国临时专利申请序列号61/157,506和于2008年6月13日提交的美国临时专利申请序列号61/061,551的优先权,这些申请的每个的内容通过引用而全部结合于此。
技术领域
本发明涉及干粉吸入器、用于干粉吸入器的筒以及用于将药物快速输送到肺部气管的系统,它们包括用于吸入器的干粉药物配方,该干粉药物配方包括用于治疗诸如糖尿病和肥胖的疾病的活性剂。具体地,该系统可以包括具有或者不具有单位剂量筒的干粉吸入器,以及药物输送配方,该配方包括例如二酮哌嗪和诸如肽和蛋白质的活性剂(包括胰岛素和胰高血糖素样肽1)。
在对附加或者可选地的细节、特征和/或者技术背景的教导适合的情况下,在此说明书中引用的所有参考文献及其它们的参考文献通过引用而全部结合于此。
背景技术
用于将活性成分引入循环系统的疾病治疗的药物输送系统众多,并包括口腔、皮肤、吸入、皮下和静脉管理。通过吸入输送的药物通常使用相对于大气压的正压和推进剂来输送。这样的药物输送系统输送成悬浮微粒、成雾状或者成蒸气的药物。近年来,已经用干粉吸入器实现了药物输送到肺部组织。干粉吸入器能通过呼吸启动或者由呼吸提供动力,并能通过将载体中的药物颗粒转换成卷带到气流中并被病人吸入的细微干粉而输送药物。使用干粉吸入器输送药物不再仅仅用于治疗肺部疾病,特定的药物可以用来治疗许多症状,包括糖尿病和肥胖。
干粉吸入器用于将药物输送到肺部,并包括粉末配方的剂量系统,该粉末配方以散装供应或者量化成存储在单位剂量室(诸如硬凝胶胶囊或者水泡眼包装)中的各个剂量。散装容器配备有由病人操作的测量系统,以紧接在吸入之前将单个剂量与粉末分离开。剂量的再现性要求药物配方均匀,并且剂量能以恒定和可再现的结果输送到病人。因而,当病人正在服用他/她的剂量时,在吸气操作过程中,剂量系统理想地工作以完全将所有配方有效地排出。然而,只要能实现可再现的剂量,可不要求完全排出。在此方面粉末配方的流动特性和长期物理和机械稳定性对于散装容器而言比对于单个单位剂量室更关键。对于诸如水泡眼包装的单位剂量室,更容易实现良好的湿度保护,然而,用来制造水泡眼的材料允许空气进入药物时,随后配方由于长期存储而失效。附加地,使用水泡眼来通过吸入输送药物的干粉吸入器会遇到剂量输送到肺部的不一致性,这是由于刺破膜或者水泡眼的膜的剥离而造成的空气管道结构的变化。
诸如在美国专利No.7,305,986和7,464,706(这两个专利的公开内容通过引用而全部结合于此)中描述的干粉吸入器能在吸气操作过程中通过崩解胶囊内的粉末配方而产生基本的药物颗粒或者适合的吸入流。在吸入过程中从吸入器的管口排出的细微粉末量例如主要依赖于粉末配方中颗粒间的力和吸入器将这些颗粒分离使得颗粒适于吸入的效率。经由肺部循环输送药物的益处是很多的,并包括快速进入动脉循环、避免被肝脏的新陈代谢而使药物变坏、容易使用(即,不会有其他管理路线引起的管理的不舒适)。
针对肺部输送而研发的干粉吸入器时至今日已经得到有限的成功,这是因为缺少实用性和/或者制造成本的缘故。现有技术的吸入器的一些持久的问题包括缺少装置的耐用性、用来输送粉末的推动器、剂量的一致性、设备的不便利性、差的崩解性和/或者缺少病人的顺应性。因而,发明人已经认识到了设计和制造具有恒定粉末输送特性、舒适而容易地使用并且允许更高的病人顺应性的离散吸入器构造的吸入器。
发明内容
本发明公开的内容涉及干粉吸入器、用于干粉吸入器的筒和用于快速输送药物到肺部气管的系统,包括具有用于治疗疾病(包括糖尿病和肥胖)的活性剂的干粉。干粉吸入器可以是呼吸提供动力的、紧凑、可再使用或者可任意处置的,并具有各种形状和尺寸,并包括用于有效和快速输送粉末药物的空气流动管道路径的系统。在一个实施例中,吸入器可以单位剂量、可再使用或者可任意处置的吸入器,其能与或者不与筒一起使用。在不与筒一起使用时,我们是指筒状结构与吸入器一体的系统,这与筒例如由使用者安装使用的系统相反。在另一实施例中,吸入器可以是多计量吸入器,可任意处置或者可在使用的,并与安装在吸入器中的单位计量筒或者内置的或者结构构造为吸入器的一部分的筒状结构一起使用。
干粉吸入系统包括具有或者不具有筒的干粉吸入装置或者吸入器,以及包括用于肺部输送的活性成分的药物配方。在一些实施例中,输送到肺部深处(即,肺泡区域),并且在这些实施例的一些当中,活性剂吸收到肺部循环进行系统输送。该系统还包括具有或者不具有单位剂量筒的干粉吸入器,以及包括例如二酮哌嗪和诸如肽和蛋白质的活性成分(包括胰岛素和胰高血糖素状肽1)的药物输送配方。
在一个实施例中,干粉吸入器包括壳体、可动构件以及管口,其中,可动构件可操作地构造成将容器从粉末容纳位置移动到定量位置。在此和其他实施例中,可动构件可以是被各种机构移动的滑板、滑盘或者滑架。
在另一实施例中,干粉吸入器包括壳体和结构构造成具有打开位置和关闭位置的管口以及可操作地构造成在所述吸入器从打开位置运动到关闭位置时将筒从容纳位置接收、保持和重新构造到分配定量或者剂量输送位置的机构。在此实施例的各种形式中,当打开吸入器卸载所使用的筒时,机构还能在使用之后将安装在吸入器中的筒从定量位置重新构造到容纳位置。在一个实施例中,机构能在使用之后将筒重新构造到可任意处置或者丢弃的构造。在此实施例中,壳体的结构构造成通过诸如铰链的各种机构可动地安装到管口。构造成将安装在吸入器中的筒接收并从容纳位置重新构造到定量位置的机构可以设计成在例如通过从打开构造关闭装置使得吸入器的各部件运动时手动或者自动地工作。在一个实施例中,用于重新构造筒的机构包括安装到管口并可动地安装到壳体的滑盘或者滑板。在另一实施例中,机构安装到或者适配于吸入器,并包括一体安装在例如吸入器装置的铰链内的齿轮机构。在另一实施例中,可操作地构造成接收筒并将筒从容纳位置重新构造到定量位置的机构包括在例如壳体或者管口旋转时重新构造筒的凸轮。
在可选实施例中,干粉吸入器可以制造成单次使用、单位剂量可任意处置的吸入器,其设置有构造成保持粉末药物的粉末容器,其中,吸入器可以具有其中第一构造是容纳构造并且第二构造是定量或者分配构造的第一和第二构造。在此实施例中,吸入器可以设置有或者不具有用于重新构造粉末容器的机构。根据后者实施例的各方面,容器可以由使用者直接重新构造。
在另一实施例中,吸入器包括构造成接收容器的容器安装区域以及具有至少两个入口开孔和至少一个出口开孔的管口;其中,至少两个入口开孔的一个入口开孔与容器区域流体连通,并且至少两个入口开孔中的一个经由构造绕过容器区域的流动路径与至少一个出口开口流体连通。
在一个实施例中,吸入器具有诸如用于接触使用者嘴唇或者嘴巴的近端和远端的相对端,并包括管口和药物容器;其中,管口包括顶表面和底表面或者下表面。管口下表面具有构造成相对平坦以将容器保持在密封或者容纳构造中的第一区域和与第一区域相邻并相对于第一区域凸起的第二区域。在此实施例中,容器可从容纳构造运动到定量构造,反之亦然,并在定量构造中,管口下表面的第二凸起区域和容器形成或者限定允许周围空气容器的内部空间或者将容器的内部空间暴露于周围空气的入口通道。在一个实施例中,管口能具有多个开孔,例如,入口、出口或者与处于分配或者定量位置中的药物容器连通的至少一个口,并构造成具有从吸入器的底表面侧延伸并朝着吸入器管口的中心突起的凸缘的一体安装的面板,凸缘用作轨道并将容器支撑在管口上使得容器能沿着轨道从容纳位置运动到分配或者定量位置,并且如果期望返回到容纳位置。在一个实施例中,药物容器构造有从顶部边界延伸以适配于管口面板上的凸缘的翼状突起或者小翼。在一个实施例中,药物容器可以由使用者或者借助于滑板、滑盘或者滑架从容纳位置手动移动到定量位置,并在定量之后返回到容纳位置。
在另一实施例中,单次使用、单位剂量可任意处置的吸入器能构造成具有结合的并可操作地构造到管口的滑板。在此实施例中,滑板上的桥能抵靠或者依靠在药物容器的区域上以将容器沿着管口面板轨道从容纳位置移动到分配或者定量位置。在此实施例中,滑板能手动地操作以在管口轨道上移动容器。
在一个实施例中,干粉吸入器包括一个或者多个空气入口和一个或者多个空气出口。当关闭吸入器时,至少一个空气入口允许气流进入吸入器,并且至少一个空气入口允许气流进入适用于吸入的筒或者容器的筒室或者内部。在一个实施例中,吸入器具有结构构造成当筒容器处于定量位置时与筒放置区域和与筒出口连通的开口。进入筒内部的气流能通过出口或者分配口离开筒;或者进入吸入器的容器的气流能通过至少一个分配开孔离开。在此实施例中,筒入口结构构造成使得所有或者部分进入筒的内部的气流在出口或者分配口处被引导。药物容器结构构造成具有两个相对的能引导气流的相对曲线侧面。在此实施例中,在吸入过程中进入空气入口的气流能在容器内部绕相对垂直于分配口的轴线的轴线循环,由此,气流能提升、翻滚,并有效地使筒中容纳的粉末药物流态化。在此和其他实施例中,空气管道中的流态化的粉末能进一步通过流动路径中的颗粒的方向或者速度(即,加速度或者减速度)的变化被崩解成细微粉末颗粒。在一些实施例中,通过改变例如分配口、管口管道和/或者其内面的角度和几何尺寸来完成加速度或者减速度的变化。在此处描述的吸入器中,随着颗粒行进通过吸入器而使颗粒流态化和加速的机构是执行干粉配方的崩解和输送的方法。
在具体实施例中,用于对干粉配方进行崩解和分配的方法包括一个或者多个步骤:诸如在主容器区域内的翻滚通过进入容器的气流开始并提高;快速加速粉末流经分配口离开容器;随着粉末离开分配口还通过方向或者速度的变化来加速粉末,其中,颗粒的顶部的流动比颗粒的底部的流动要快;由于管口空气管道内的横截面的扩大而造成流动减速;捕获在颗粒内的空气由于颗粒从更高压力区域移动到更低压力区域或者颗粒和流动管道壁之间在流动通道中的任意点处的碰撞而膨胀。
在另一实施例中,干粉吸入器包括管口;滑板、滑盘或者滑架、壳体、铰链和构造成执行滑板或者滑盘的移动的齿轮机构;其中,管口和壳体由铰链可动地安装。
用于干粉吸入器的筒可以构造成容纳用于吸入的任何干粉药物。在一个实施例中,如果吸入器具有允许平移移动或者旋转移动的机构,则筒的结构构造成可适配于特定的干粉吸入器并能制成任何尺寸和形状,这取决于所用的吸入器的尺寸和形状。在一个实施例中,筒能构造有紧固机构,例如其在对应于吸入器中的配合斜边缘的筒顶部具有斜边缘,使得筒在使用中被紧固。在一个实施例中,筒包括容器和盖子或者罩子,其中,容器能适配于盖子的表面,并能相对于盖子移动或者盖子能在容器上移动并能取决于其位置到达各种构造,例如,容纳构造、定量构造或者使用后的构造。可选地,盖子可拆卸的。示例性实施例包括保持药物的壳,并构造成响应于压力梯度在分配开孔处或者在靠近壳内的分配开孔的颗粒引导一部分气流。分配开孔和进气开孔各独立地具有诸如椭园形、矩形、三角形、方形和卵状的形状,并能彼此靠近。在吸入过程中,适配于处于定量构造中的吸入器的筒允许气流进入壳中并与粉末混合以使药物流态化。流态化的药物在壳内移动,使得药物通过分配开孔逐渐离开壳,其中,离开分配开孔的流态化药物被不是来自壳内的辅助气流剪切和稀释。在一个实施例中,空气在内部空间内的流动以圆形的方式旋转,以在容器或者壳中提升粉末药物,并在容器的内部空间中再循环卷带的粉末颗粒或者粉末块,以在颗粒离开容器的分配口或者吸入器入口或者空气出口或者分配开孔中的一个或者多个之前促进气流翻滚,并且其中,再次循环的气流能造成翻滚,或者在内部空间中空气的非旋涡流动用来对药物崩解。在一个实施例中,旋转的轴线几乎垂直于重心。在另一实施例中,旋转的轴线大致平行于重心。不是来自壳内的辅助气流进一步用来对药物崩解。在此实施例中,通过使用者的呼吸形成压力差。
用于干粉吸入器的筒包括:构造成保持药物的壳;允许气流进入壳中的至少一个入口以及允许气流流出壳的至少一个分配口;所述至少一个入口构造成响应于压力差在壳内引导进入至少一个入口的气流的至少一部分到至少一个分配口处。
用于吸入器的单位剂量筒包括:大致平坦的箭状构造的筒顶部,具有一个或者多个入口空、一个或者多个分配开孔,以及向下延伸的两个侧面板,每个侧面板具有轨道;以及可动地配合到筒顶部的侧面板的轨道的容器,并包括构造成具有相对杯状形状且具有两个相对平坦和平行侧面和相对圆形底部,以及限定内部空间的内表面;所述容器可构造成到达筒顶部的容纳位置和定量位置;其中,在干粉吸入器的使用当中,在吸入过程中,进入内部空间的气流随着其进入内部空间而分歧,其中一部分气流流出一个或者多个分配开孔,一部分气流在内部空间内旋转,并在离开分配开孔之前在内部空间中提升粉末。
在一个实施例中,提供用于肺部药物输送的吸入系统,包括壳体和具有入口和出口的管口的干粉吸入器、在入口和出口之间的空气管道以及结构构造成接收筒的开口;诸如和滑板的筒安装机构;构造成适配于干粉吸入器并包含用于吸入的干粉药物的筒;其中,筒包括容器和具有一个或者多个入口或者一个或者多个分配口的盖子;干粉吸入系统在使用当中具有相对于输送到病人的总流量经过所述筒的预定气流平衡分布。
在此处公开的实施例中,干粉吸入系统包括吸入器内预定的质量流动平衡。例如,离开吸入器并进入病人的总流量的约10%至70%的流动平衡由分配口输送或者经过筒,而约30%至90%从吸入器的其他管道产生。此外,旁路流动或者不进入并离开筒的流动能与离开吸入器内的筒的分配口的流动重新组合以在离开管口之前稀释、加速并最终崩解流态化粉末。
在此处描述的实施例中,干粉吸入器设置有相对刚性空气管道或者管件系统以及高流动阻力水平以使粉末药物的崩解最大化并促进输送。因而,由于吸入器设置有保持相同并不能改变的空气管道几何尺寸,从重复使用之后的吸入器获得粉末药物排出的有效性和一致性。在一些实施例中,从吸入器以小于约3秒或者通常小于1秒一致地分配干粉药物。在一些实施例中,吸入器系统能具有例如约0.065至约0.200(kPa)/升每分钟的高阻力值。因而,在系统中,2和20kPa之间的峰值吸入压力降产生约7和70升每分钟的合成峰值流率。这些流露造成以1和30mg的填充质量分配筒的容纳物的75%以上。在一些实施例中,这些性能特征由最终使用在单次吸入操作中产生90%以上的筒分配百分比来实现。在一些实施例中,吸入器和筒系统构造成通过从吸入器排出蜂蜜作为连续流或者作为输送到病人的粉末的一个或者多个脉冲来提供单次剂量。
在一个实施例中,提供一种用于在吸入过程中在干粉吸入器中有效对干粉配方进行崩解的方法。该方法能包括以下步骤:提供包括容器的干粉吸入器,容器具有空气入口、与管口空气管道连通的分配口,并包含和在需要配方时输送配方到对象;通过对象的呼吸在吸入器中产生气流使得进入吸入器的气流的约10至约70%进入和离开容器;允许气流进入容器入口,在垂直于分配口的轴线上循环和翻滚配方以使配方流态化,以产生流态化配方;加速通过分配口和在空气管道中的计量的流态化配方,并在到达对象之前在吸入器的管口空气管道中对包含流态化配方的气流进行减速。
在另一实施例中,提供用于对用于吸入的干粉配方崩解和分配的方法,包括以下步骤:在包括管口和容器的干粉吸入器中产生气流,所述容器具有至少一个入口和至少一个分配口,并包含干粉配方;所述容器内形成至少一个入口和至少一个分配口之间的空气通道,并且入口引导进入容器的一部分气流到至少一个分配口;允许气流在大致垂直于至少一个分配口的轴线上翻滚容器内的粉末,以提升和混合容器中的干粉药物以形成气流药物混合物;并且加速通过至少一个分配口离开容器的气流。在一个实施例中,吸入器管口构造成具有逐渐膨胀的横截面以使流动减速,并使吸入器内的粉末沉积最小化并促进粉末最大输送到病人。在一个实施例中,例如,吸入器的口腔放置区域的横截面积在约3cm的近似长度上从约0.05cm2到约0.25cm2。这些尺寸依赖于用于吸入器的粉末的类型和吸入器自身的尺寸。
用于干粉吸入器的筒包括:筒顶部和限定内部空间的容器;其中,筒顶部具有在容器的上方延伸的下表面;所述下表面构造成配合所述容器,并包括包含内部空间的区域和将内部空间暴露到周围空气中的区域。
在可选实施例中,提供一种用于通过干粉装置输送颗粒的方法;将用于容纳和分配颗粒的筒插入输送装置中,筒包括容纳颗粒的壳、分配开孔和进气开孔;其中,壳、分配开孔和进气开孔定位成当进气进入进气开孔时,颗粒通过如上所述的崩解的至少一个模式被崩解以分离颗粒,并颗粒与进气的一部分分配通过分配开孔;同时强制气体经过与分配开孔连通的输送管道,由此使进气进入进气开孔,对颗粒崩解,并与一部分进气一起通过分配开孔分配颗粒;并且在例如吸入器管口中通过装置的输送管道输送颗粒。在此处描述的实施例中,为了执行粉末崩解,干粉吸入器结构构造和设置有一个或者多个粉末崩解区域,其中,在吸入操作过程中崩解区域能通过进入吸入器的气流促进粉末翻滚,减速包含粉末的气流,并使包含粉末的气流减速,剪切粉末颗粒,并使得捕获在粉末颗粒中的空气膨胀,和/或者其组合。
在另一实施例中,吸入系统包括呼吸提供动力的干粉吸入器、包含药物的筒,其中,药物例如包括用于肺部输送的药物配方,诸如二酮哌嗪的成分和活性剂。在一些实施例中,活性剂包括肽和蛋白质,诸如胰岛素、胰高血糖素样肽、胃泌酸调节素、肽YY、促胰岛素分泌肽、其类似物等。本发明的吸入系统可以例如用在治疗症状要求局部化或者系统输送药物的方法,例如,用在治疗糖尿病、前期糖尿病肥胖症状、呼吸道感染、肺部疾病和肥胖的方法。在一个实施例中,吸入系统包括包括用于治疗疾病或者失调的吸入系统的每个部件中至少一个的套件。
附图说明
图1描述了处于关闭位置中的干粉吸入器的实施例的立体视图。
图2描述了图1的干粉吸入器的立体视图,并示出了处于局部打开位置中的干粉吸入器。
图3描述了图1的干粉吸入器的立体视图,并示出了处于完全打开装载/卸载筒的位置中的干粉吸入器,并描述了吸入器的内部室。
图4A描述了图1的干粉吸入器的立体视图,并示出了处于完全打开装载/卸载筒的位置中的干粉吸入器,并描述了包括吸入器管口的内部表面的内部表面。图4B描述了图4A的干粉吸入器的立体视图,并示出处于完全打开装载/卸载筒的位置的吸入器和构造用于放置到吸入器中的筒。图4C是在图4A和图4B中示出的吸入器并示出了装载到筒支架上的筒。
图5描述图1的干粉吸入器,其具有筒并处于以中间纵向截面示出的完全打开位置并在支架中包含筒,其中,筒容器处于容纳位置中。
图6描述了图1的干粉吸入器,其具有筒并处于以中间纵向截面示出的局部打开位置并在支架中包含筒,其中,筒处于容纳位置中。
图7描述了图1的干粉吸入器,其具有筒并处于以中间纵向截面示出的关闭位置并在支架中包含筒,其中,筒处于定量位置中。
图8描述了图1的干粉吸入器的完全打开构造的俯视图并示出了吸入器的内部室部件。
图9描述了处于关闭或者吸入位置中的干粉吸入器的可选实施例的立体视图。
图10描述了处于打开位置中的图9的干粉吸入器,并示出了安装在筒支架中的筒,其中,筒处于容纳位置中。
图11A和图11B描述了处于以中间纵向截面示出的打开(图11A)和关闭(图11B)位置中的图9的干粉吸入器实施例,且筒支架中的筒分别处于容纳位置和定量位置。
图12描述了处于关闭位置中的干粉吸入器的可选实施例的立体视图。
图13描述了处于打开位置中的图12的干粉吸入器实施例的立体视图,并示出了吸入器的内部室。
图14描述了处于打开装载/卸载位置中的图12的实施例,其中安装在支架中的筒处于容纳位置。
图15A描述了图12的实施例,并示出了处于关闭位置中的干粉吸入器的经过纵向轴线的截面。可以看见用于打开和关闭筒和打开和关闭吸入器的齿轮机构。图15B描述了图12的实施例,并示出了处于关闭位置中的干粉吸入器的经过中间纵向轴线的截面。
图15C描述了图12的吸入器的可选实施例,并示出了处于关闭位置中的正等轴测图。图15D、15E、15F和15G和15H分别描述了图15C的吸入器的侧视图、俯视图、仰视图、近视图和远视图。图15I描述了处于打开构造中的图15C中的吸入器的立体视图并示出了相应的筒和管口盖子。图15J描述了处于打开构造中且筒安装在支架中的图15I的吸入器的正等轴测图。图15K描述了图15C的通过中间纵向轴线的吸入器,其中筒安装在筒支架中并处于定量构造中和关闭构造中。
图16图示了处于关闭位置的干粉吸入器的可选实施例的立体视图。
图17图示了处于打开装载/卸载位置中且筒安装在筒支架中的图16的实施例。
图18图示了处于关闭吸入位置且筒安装在筒支架中并处于定量构造中的图16的实施例。
图19图示了供单次使用的干粉吸入器的可选实施例的立体视图,并示出了处于容纳构造中的容器。
图20图示了在图19中示出了吸入器的立体视图,其中,吸入器处于定量构造中允许空气流经粉末容纳杯的内部。
图21图示了图19所示的吸入器的中间纵向截面的立体视图,其中,吸入器处于容纳构造中。
图22图示了图20所示的吸入器的中间纵向截面的立体视图,其中,吸入器处于定量构造中。
图23描述了图19的实施例的仰视图,并示出了干粉吸入器部件的下表面。
图24图示了供单次使用的干粉吸入器的另一实施例的立体视图并示出了容纳构造。
图25图示了图23的吸入器的立体视图,其中,示出了允许空气流经药物容器的内部的定量构造。
图26图示图24所示的吸入器的中间纵向截面的立体视图,其中,显示处于容纳或者关闭位置中的药物容器。
图27图示了图24所示的吸入器的中间纵向截面的立体视图,其中,显示处于定量位置中的药物容器。
图28是示出吸入器的下表面部件的图24的吸入器的立体视图和仰视图。
图29图示了示出容纳构造的干粉吸入器的另一实施例的立体视图。
图30A和图30B图示处于打开位置的图29的吸入器的立体视图,并示出了安装在容纳或者关闭位置中的筒。
图31图示图30所示的吸入器的打开构造的中间纵向截面的立体视图,其中,显示处于容纳位置中的药物容器。
图32图示图31所示的吸入器的中间纵向截面的立体视图,其中,显示处于容纳位置的药物容器,并且管口部分已经与壳体紧固。
图33图示图29所示的吸入器的立体视图,并示出了吸入器处于定量位置中。
图34图示图33所示的吸入器的中间纵向截面的立体视图,其中,显示处于定量位置中的药物容器。
图35图示用于图1的的吸入器的筒实施例的立体视图,该筒的实施例还在描述处于容纳构造中的筒的图4B中示出。
图36图示图35的筒实施例的俯视图,并示出了筒顶表面的部件结构。
图37图示图35的筒实施例的仰视图并示出了筒下表面的部件结构。
图38A图示图35的筒的实施例的中间纵向横截面和容纳构造的立体视图。图38B图示图35的筒实施例的中间纵向横截面和定量构造的立体视图。
图39A描述了处于容纳构造中的筒的可选实施例的立体视图。图39B至39F分别描述了图39A所示的筒实施例的俯视图、仰视图、近视图、远视图和侧视图。图39G描述了处于定量构造中的图39A所示的筒实施例的立体视图。图39H和39I分别是通过图39A和图39G的筒实施例的纵向轴线的横截面。
图40图示用于示出图29的吸入器的筒实施例的立体视图,并示出筒处于容纳构造中。
图41图示图40的筒实施例的分解视图,并示出了筒的组成部件。
图42图示图40的筒实施例的容纳构造的中间纵向横截面的立体视图。
图43图示了图40的筒实施例的定量构造的立体视图。
图44图示了图38的筒实施例的定量构造的中间纵向横截面的立体视图。
图45图示用于干粉吸入器的可选筒实施例的立体视图,并示出了筒处于容纳构造中。
图46A图示用于干粉吸入器的图45的筒实施例的立体视图,并示出了筒处于定量构造中。
图46B图示图45的筒实施例的定量构造的中间纵向横截面的立体视图。
图47A图示用于干粉吸入器的可选筒实施例的立体视图,并示出了筒处于定量构造中。
图47B图示用于干粉吸入器的图47A的筒实施例的立体视图,并示出了筒处于定量构造中。
图48图示示出打开构造的干粉吸入器的可选实施例的立体视图。
图49图示图48的吸入器实施例的分解视图并示出了吸入器组成部分。
图50图示图48的吸入器的打开构造的立体视图,并示出了要安装在吸入器支架中的筒的类型和方位。
图51图示图50的吸入器的打开构造的立体视图并示出了安装在吸入器中的筒。
图52图示图51中描述的吸入器的中间纵向截面,并示出了处于容纳构造中并与滑板接触的筒容器和与滑板接触的齿轮机构。
图53图示处于关闭构造中并在支架中具有筒的图50的吸入器的立体视图。
图54图示图53描述的吸入器的中间纵向截面,并示出了处于定量构造中的筒容器和通过容器建立的空气流动路径。
图55图示箭头所示的干粉吸入器的粉末容纳区域内的流动的示意表示。
图56是示出流动路径和由箭头表示的流经吸入器的方向的干粉吸入器的实施例的示意表示。
图57图示干粉吸入器的多剂量实施例的立体视图。
图58图示图57的吸入器实施例的分解视图,并示出了吸入器的组成部件。
图59图示图58中描述的吸入器的组成部件958的立体仰视图。
图60图示图58所描述的吸入器的组装的组成部件的立体俯视图。
图61图示图58描述的吸入器的组成部件958的立体俯视图。
图62图示图58中描述的吸入器的壳体组件的组成部件的立体俯视图。
图63图示图58描述的吸入器的筒盘系统的立体视图。
图64图示图63图示的筒盘系统的横截面的立体视图。
图65图示图57和图58描述的吸入器的壳体组件的立体俯视图。
图66图示图58描述的吸入器的组成部件的立体横截面视图。
图67图示图57中描述的吸入器的横截面的立体视图。
图68图示多计量干粉吸入器的可选实施例的立体视图。
图69图示在图68中描述的吸入器的立体仰视图。
图70图示图68的吸入器实施例的俯视图并示出吸入器本体和管口。
图71图示在图68中描述的吸入器的正视图。
图72图示在图68中描述的吸入器的侧视图。
图73图示卸去底部筒盘且未示出所有部件的立体视图。
图74图示在图68中描述的吸入器的分解视图,并示出了齿轮驱动系统。
图75图示了在图68中描述的吸入器的筒盘系统的分解视图。
图76图示了在图68中描述的吸入器的筒盘系统的后视图。
图77图示了在图68中描述的吸入器的筒盘系统的正视图。
图78图示了在图68中描述的吸入器的筒盘系统的仰视图。
图79图示了在图68中描述的吸入器的密封盘的俯视图。
图80图示了对于吸入器的流动阻力的示例性实施例基于伯努里原理的流动和压力关系的测量图。
图81描述了用激光衍射设备使用吸入器和包含用于吸入的干粉配方的筒活获得的颗粒尺寸分布,其中该配方包括胰岛素和富马酰二酮哌嗪颗粒。
具体实施方式
在此处公开的实施例中,公开一种干粉吸入器、用于干粉吸入器的筒和用于将药物经由吸入输送到病人的吸入系统。在一个实施例中,吸入系统包括呼吸电动干粉吸入器、以及包含药物配方的筒,该筒包括药物活性物质或者活性成分和药物接收载体。干粉吸入器设置成各种形状和尺寸,并且能可再使用或者用于单次使用、容易使用,并且廉价地制造,并且能使用塑料或者其他可接受材料在简单步骤中大量生产。除了完整的系统之外,吸入器、填充的筒和空的筒构成此处公开的其他实施例。本吸入系统能设计成用于任何类型的干粉。在一个实施例中,干粉是相对粘性粉末,其要求最佳的崩解条件。在一个实施例中,吸入系统提供了可再使用的、微型的呼吸电动吸入器,其与包含预先计量的干粉配方的剂量的单次使用筒组合。
此处所使用的“单位剂量吸入器”是指适于接收包含干粉配方的单个容器的吸入器,并将单个剂量的干粉配方通过吸入从容器输送到使用者。应该理解到,在一些情况下,需要多个单位剂量以向使用者提供规定的剂量。
此处所使用的术语“多剂量吸入器”是指具有多个容器的吸入器,每个容器包括预先剂量的干粉药物,并吸入器将单个剂量的药物粉末同时通过吸入进行输送。
此处所使用的“容器”是构造成保持或者包含干粉配方的壳、容纳粉末的壳,并能构造成具有或者不具有盖子。
此处所使用的“粉末块”是指粉末化颗粒的结块或者具有不规则几何形状(诸如宽度、直径和长度)的结块。
此处所使用的术语“微粒”是指直径约为0.5至1000μm的颗粒,而与精确的外部或者内部结构无关。然而,通常期望小于10μm的四个肺部输送微粒,尤其是颗粒直径的平均尺寸小于约5.8μm的微粒。
此处所使用的“单位剂量”是指用于吸入的预先计量的干粉配方。可选地,单位剂量可以是具有多剂量配方的单个容器,该多剂量配方可以通过吸入作为计量的单个量输送。单位剂量筒/容器包含单个剂量。可选地,它可以包括多个单独进入的室,每个室包含单位剂量。
此处所使用的术语“约”用来表示这样的值,该值包括采用来确定该值的装置或者方法的误差的标准偏差。
本装置能通过若干方法制造。然而,在一个实施例中,例如,通过注射成型技术、加热成形,使用各种类型的材料(包括聚丙烯、环烯烃(cyclicolephin)共聚物、尼龙和其他兼容聚合物等)来制造吸入器和筒。在一些实施例中,能使用各个部件的上下组装法来组装干粉吸入器。在一些实施例中,吸入器设置成紧凑尺寸,诸如从约1英寸到约5英寸的尺寸,并且通常宽度和高度小于装置的长度。在一些实施例中,吸入器设置成各种形状,包括相对矩形体、柱形、卵形、管状、方形、长方形和圆形。
在此处描述和举例的实施例中,吸入器通过使用至少一个相对刚性的流动管道路径来使干粉配方有效地流态化、崩解或者成烟雾状,其中该流动管道路径用于允许诸如空气的气体进入吸入器。例如,吸入器设置有用于进入和离开包含干粉的筒的第一空气/气体路径,以及能与离开筒的第一空气流动路径合并的第二空气路径。流动管道取决于吸入器的构造例如能具有各种形状和尺寸。
在图1至图8中例举干粉吸入器的实施例。在此实施例中,干粉吸入器具有三个构造,即,图1和图7中图示的关闭构造、在图2中图示的局部打开的构造和在图3至图5和图8中图示的打开构造。图1至图8中描述的干粉吸入器100具有相对矩形体,矩形体具有用于接触使用者的嘴唇或者口腔的近端和远端,并具有顶面和底面、壳体120、管口130和筒、滑盘或者滑板117。图1图示了处于关闭状况下的干粉吸入器,其中管口130包括主体112,并具有一个或者多个空气入口110(还参见图5和图7)和具有出口135的口腔放置部分。空气导管沿着吸入器的管口130的长度从空气入口110延伸到出口135。管口130能构造成在到远部的近似中间处具有沙漏形状的窄部以使气流加速,然后在其近端处或者口腔放置部分处构造成更宽的直径以使气流朝着出口或者开口135减速(常见图7)。空气导管140(图4A)具有用于适配于筒顶部156的区域或者凸台126的开口155,并在封闭的状况下与吸入器中安装的筒150相通(图6和图7)。当吸入器如图1所示处于关闭或者吸入位置时,本体112包围吸入器100的壳体100的一部分。图1还是出了从吸入器本体向下延伸的筒支架115。在图1的实施例中,壳体120的结构构造成形成为相对矩形,并具有底壁123、侧壁124和为了打开和关闭吸入器100而便于稳定抓住的肋条凸起125。
图2是在图1中所描述的干粉吸入器实施例,示出了处于局部打开容纳位置中的吸入器,其中,管口130示出了壳体120向外略突起的一部分。在此位置中,管口130能通过角度旋转枢转到用于装载筒的打开构造,或者如果筒容纳在支架中则能关闭到定量的构造,或者用于存储。在图2中,安装在筒支架115中的筒处于关闭容纳粉末的构造。图3图示图1的干粉吸入器的立体视图,示出了处于完全打开装载/卸载筒的位置的吸入器,并描述了吸入器的内部室区域。从图3可见,处于吸入器完全打开位置中的管口130能从竖直面Y-Z相对移动约90°到水平面X-Z。随着管口130从打开位置旋转到关闭位置,开孔155(图4A)能配合筒凸台126(图4B)以在筒适配在吸入器中的情况下允许出口或者分配口126处于相通并处于流动管道140的底板内。
如图3所示,壳体120包括吸入器主体的底部,其包括杯子形状的筒支架115、将吸入器紧固在关闭位置中的紧固机构(诸如,搭扣)以及空气入口开孔118,在吸入器的关闭位置中开口155处于管口底板中且筒不在支架115中的情况下该开孔118与管口空气管道140连通。在筒安装在吸入器中并处于关闭位置的情况下,当筒150处于定量构造(参见图7)中时,入口开孔118与筒入口支架119连通。在吸入器的关闭位置中,滑板117构造成在其远端处形状对应于壳体120的空气入口开孔118,使得在吸入器的关闭的位置处空气入口没有受到阻碍。在此实施例中,管口130从局部打开的位置到关闭位置的运动通过在X-Z平面中的滑动运动来完成,并且管口130从局部打开到完全打开的构造的运动是绕Z轴的角旋转。为了实现吸入器的完全关闭,管口130可在水平轴线X上移动,并相对于壳体120远侧地运动或者滑动。以此方式,滑盘或者滑板117抵着保持在筒容器115(参见图4)的的筒150的筒顶部156水平移动,并将凸台126置于筒容器上,使得筒容器151处于分配口127的下方并与管口开口155对齐。此水平移动还将筒150构造形成进入容器151的开口或者空气入口119。然后在空气管道140和入口通过分配口127的情况下建立流动路径。筒凸台126的结构构造成将开口155(图4A)对应于并装配在管口130的空气管道140的腰部中,使得它在空气导管140的内壁内。
图4A-4C描述了图1的干粉吸入器的立体图,示出了处于完全打开装载/卸载筒位置中的吸入器。图4A是示出了管口130、开孔155、空气入口110和空气出口135的吸入器的正视图,该管口130包括吸入器的本体的顶部,开孔155位于管口内表面的相对中心,并与空气导管140相通,空气入口110和空气出口135与吸入器100的空气导管140相通。壳体120形成吸入器本体的底部,并包括筒支架115并保持相对于壳体120移动的滑盘或者滑板117。由搭扣和杆形成的铰链160(图4A)将滑盘或者滑板117与管口130配合。图4B图示了图4A的吸入器和构造成适配于吸入器100的筒150。吸入器示出在完全打开的位置中,且筒在要安装在吸入器中的筒支架容器115上;壳体120包括空气开口或者入口118,滑盘或者滑板117与具有开口155和空气入口110的管口130配合。筒150包括药物容器151和包括具有分配口127的凸台126的顶部156。筒顶部156包括第一区域154,第一区域154凹入使得其底壁接触容器151顶部边界,并密封处于容纳位置的容器151。在本实施例中,第一区域154为了容易制造而凹入,第一区域154能具有可选的设计,只要它形成用于容纳干粉的可接受密封。筒顶部156的第二区域包含凸台126,并且筒顶部的此部分在其下表面略微凸起并中空,使得当筒容器151移动到分配位置时,容器151的顶部边界与筒顶部156形成开口或者空气入口,以形成通过筒入口和分配口的通道。图4B示出了处于容纳位置中的筒150,该容纳位置是筒被关闭并且不允许建立通过其内部室的流动路径的位置。在图4C中可见,筒150安装在吸入器100中,并且吸入器处于打开构造中。
图5还描述了处于完全打开位置的图4C的干粉吸入器,示出了中间纵向截面和处于支架中的容纳筒150,其中筒容器151处于容纳位置并装配带容器支架115中。筒顶部156和凹入区域154清楚地描述成形成与容器151的紧密密封。可以看见,筒顶部156在凸台下方的区域是凹面形状,并与区域154相比凸起。
图6描述了处于局部打开位置中的图4A的干粉吸入器,处于中间纵向截面并包含筒150,且筒容器151安装在筒支架115中。在此实施例中,筒容器151处于容纳位置;凸台126隐蔽地装配在气流管道140的开孔155中,其中气流管道140允许分配口127与空气管道140流体连通。从图6可见,滑板或者滑盘117抵靠筒顶部156,并且管口和滑盘117能作为单元移动,使得筒顶部在装置关闭时能在容器151上方移动到达分配的位置。在关闭或者分配位置中,由搭扣(图3)图示的紧固机构将壳体120和管口牢固地配合。在此实施例中,通过释放搭扣并在壳体120的上方沿着相反方向移动管口130以达到局部打开的构造,壳体120能从管口脱离,其中局部打开构造使筒150从定量位置重新构造成容纳构造。
在如图7所示吸入器单元重新构造成关闭位置时,筒150能从容纳位置可动地构造成定量位置。在定量位置中,筒容器151与凸台126对齐,并且通过筒容器151和筒顶部156形成空气入口119,筒顶部156与分配口127相通,建立通过筒150的空气管道。
图7还描述了处于关闭位置并准备吸入并在支架115中包含筒150的图1的干粉吸入器的中间纵向截面,其中筒容器151处于定量位置。如在图7中可见,筒凸台126的结构构造成装配在吸入器开孔155中,使得通过分配或者出口127离开筒的气流进入在100进入空气管道的空气流动路径。图7还图示了通过筒顶部156和处于定量构造的筒容器151形成的筒空气入口119,其中空气入口119靠近分配口127。在一个实施例中,具有分配口127的凸台126位于管口130的空气管道140的最窄部分处。
图8描述了处于完全打开构造的图1的干粉吸入器的俯视图,并示出了吸入器的内部室部件。从图8可见,管口130通过铰链组件160经由滑盘或者滑板117可动地安装或者枢接到壳体120,其中滑盘或者滑板117通过铰链160、161可配合地连接到管口130并连接到壳体120的内部。滑板117在壳体120的水平面中可移动,并被向外凸起的凸缘134防止在管口的方向上进一步移动,并被壳体134的凹部137阻挡。筒容器支架115一体地形成在壳体120的底壁内,底壁具有允许周围空气进入吸入器以向处于定量位置中的筒供应气流的开孔118。滑板117通过例如从壳体的侧壁延伸到其内部空间中的凸起或者凸缘133保持在壳体内。
在另一实施例中,干粉吸入器设置有相对柱状形状。图9至图11B图示了此实施例,其中吸入器包括一体安装到管口230的壳体220和滑板或者滑盘217。在图9和图10中,滑板217描述为包括外壳257,外壳257以伸缩布置,并同心定位,并局部覆盖壳体220。滑板217还在外壳257的外表面上包括诸如肋255的抓握机构,用于在滑板在壳体220上滑动以打开和关闭装置的同时牢固地抓握吸入器滑板。滑板217还在其内表面面对管口的端部处包括槽221,以用于可配合地安装有管口230的搭扣环224部分,以将吸入器紧固在关闭构造中。
从图11A可见,滑板217还包括构造成接收筒250的筒支架215。筒支架215一体地构造有外壳257,使得在关闭吸入器的同时外壳257使筒支架运动。图11A还图示了筒250定位在吸入器内,并且其中筒能看见具有顶部256、凸台226、分配口227和处于容纳位置中的容器251。在此实施例中,滑板217的运动完成了筒容器251与分配口227对齐地平移到定量位置,在图11B中可见入口219的构造。
在此实施例中,壳体220是管状形状,并且其结构构造成具有入口210,入口210具有一个或者多个空气管道,例如诸如空气管道245、246的空气管道。从滑板外壳257的外表面突起的表面突起或者肋225允许在使用中容易地抓握吸入器装置200。在图9中可见,吸入器包括管口部分230和壳体220、空气入口210和空气出口235。如在图10中所示,吸入器200能构造到打开位置,其中使用者能装载和/或者卸载筒。通过抓握肋222和225,滑板外壳257能移动远离管口230,并且然后能靠近筒支架。图10示出了处于打开装载/卸载筒位置中的吸入器200,并且描述从管口230完全收缩以允许进入内部室来装载或者卸载筒的滑板217。图10还图示了安装在滑板217的筒支架215中的筒250以及用于在滑板外壳257配合在管口的搭扣环224中时致动和打开筒到气流路径使得装置处于关闭或者吸入的位置中的诸如外壳257的机构。装置的关闭通过滑板217在壳体220上平移以及滑板217与管口230沿着水平轴线X的配合来完成。如在图11中可见,滑板217的关闭动作使筒250移动,直到筒顶部256抵靠管口凹入表面223,此后滑板217连续运动到关闭位置使得筒250的容器251部分从容纳位置移动到筒盖256的相反侧,使得分配口227相对于容器或者杯子251对齐。空气入口通道然后在容器251和筒顶部256之间形成,筒顶部256的空气入口与容器251和凸台226的出口或者分配口227连通。
图11A是处于打开构造中的图10的实施例的中间纵向截面的立体视图。图11B是处于关闭定量构造中的图10的实施例的中间纵向截面的立体视图。在图11A和图11B中可见,吸入器包括具有截头圆锥体形状的管口230、减缩到开孔255以与处于关闭位置中的筒250的筒顶部256上的筒凸台226配合的空气管道240。管口230还包括空气出口235。图10和图11还示出了壳体220能一体地安装到管口230,并包括用于配合处于关闭位置中的滑板217的搭扣环部分224。图11B示出了处于定量构造中并具有通过分配口227和筒入口219而与筒250连通的导气管240的吸入器200。在关闭构造中,吸入器壳体220突起超过滑板217,并且筒容器远距离定位到凸台126下方的定量位置。
在可选实施例中,提供一种干粉吸入器300,其包括管口、滑板或者滑盘机构以及壳体。在图12至图15图示的实施例中,吸入器的形状相对矩形,并且管口330包括吸入器本体305的顶部;口腔放置部分312;空气入口310;从空气入口310延伸到空气出口335的空气导管340。图12图示了处于关闭位置中的吸入器,并示出了吸入器300的外侧的各种特征,该吸入器300包括能将空气引导进入入口375的空气通道311。用于保持吸入器的区域325构造到吸入器本体305中以容易使用,并且还用作推着或者挤压以释放门插销380的表面。
图13图示了处于打开构造中或者处于装载和卸载筒位置中的图12的实施例的立体视图。 如图13所示,管口330通过安装到齿轮机构360、363的铰链可配合地安装到壳体320。管口330具有与空气管道340流体连通的开孔355;空气出口335和凸缘358限定包围开孔355的矩形结构。图13还描述了壳体230包括筒支架315;滑板317的一部分,其示出通过筒容器放置区域;用于保持筒顶部356在适合的位置处的突起353和用于关闭吸入器管口的本体部分的搭扣380。
图14图示处于打开构造中的图13的实施例的立体视图,其中,筒能装载或者卸载到筒支架。图14图示吸入器包括管口330,管口330包括吸入器的本体305的顶部并具有位于本体的相对中心并被凸缘368包围的开孔355;管口口腔放置部分312构造成从吸入器本体延伸并具有用于在定量时放置病人的口腔的空气出口。吸入器还包括壳体320,壳体320通过齿轮机构可配合地安装到管口330。在本实施例中,齿轮机构例如是齿条小齿轮363(还参见图15A),其允许管口相对于壳体角运动。当吸入器处于关闭位置中时,齿条机构363配合到滑板317以执行筒350的容器351的运动以在筒顶部的下方和筒凸台326的下方可滑动地移动。图14还图示安装在支架115中的筒350的位置,并示出了内部室部件,包括具有分配口327的凸台326;齿轮机构360、363以及辅助将装置保持在关闭构造中的搭扣380。如在图13可见,管口330形成吸入器本体顶部,并包括具有空气管道340、空气入口310和空气出口335的口腔放置部分312。
图15A和图15B描述了图12的实施例,并示出了处于关闭/吸入位置中的干粉吸入器的通过纵向轴线的截面,其中处于定量位置中的筒350在壳体320的筒支架315内。图15A图示齿轮机构362、362,其可配合地连接到用于打开和关闭吸入器的滑板,并在关闭该装置时同时将筒支架移动到定量或者分配位置。
图15B描述了图12的实施例,并示出了处于关闭/吸入位置中的干粉吸入器的通过中间纵向轴线的截面。可以看见,筒350处于定量位置中,其中,凸台326与空气管道340的开孔355装配或者配合,以允许从分配口327流出筒350,并进入管道340中的流动路径。图14还示出了通过筒放置区域中的突起而牢固地保持在适合的位置中的筒顶部359。图15A和图15B示出了构造成处于定量位置中并具有紧紧靠近分配口327并与分配口327连通的筒容器351。滑板317抵靠筒容器以将其保持在适合的位置处来进行吸入。在此实施例中,引向筒入口319的空气入口375构造成在空气管道340的下方并平行于空气管道340延伸。在此实施例中筒的运动通过相对于壳体打开和关闭管口330来执行,其中,齿轮机构通过滑板317的平移运动来打开和关闭筒。如在图15B中所示,在使用中,气流通过空气入口310进入吸入器,并同时进入空气入口375,并通过空气入口319进入筒350中。在一个示例实施例中,从入口310延伸到出口335的内部体积大于约0.2cm3。在其他示例实施例中,内部体积约0.3cm3或者约0.3cm3或者0.4cm3或者0.5cm3。在另一示例实施例中,此大于0.2cm3的内部体积是管口的内部体积。容纳在筒容器351内的粉末流态化或者形成通过粉末物的翻滚而进入筒的气流。流态化粉末然后逐渐地通过分配口327流出进入管口空气管道340,并进一步崩解并在流出出口335之前与在空气入口3410处进入的气流稀释。
图15C-图15K描述了在图12-15B中描述的吸入器300的可选实施例302。吸入器包括壳体320、管口330、齿轮机构和滑板,并使用例如四部分上下组装的方式来制造。管口330还包括构造成沿着吸入器的纵向轴线延伸并具有口腔放置部分312、空气入口310和构造成具有相对于空气管道的纵向轴线成角度或者倾斜的表面的空气出口335、以及与壳体320和/或安装在壳体320中的筒流体连通以允许在使用中气流从壳体或者从安装在吸入器中的筒进入空气管道340的筒口开口355。图15C图示了处于关闭位置中的吸入器302的正等轴测图,其具有比通过壳体320和管口330的盖部分308形成的吸入器300更细的本体305,其中盖部分308通过例如突起的锁止机构312在壳体320上延伸并与壳体320配合。图15D、15E、15F、15G和15H分别描述了图15C的吸入器的侧视图、俯视图、睇视图、近视图和远视图。如在这些图中可见,吸入器302包括具有口腔放置部分312的管口330、构造为在图15J所示的至少一个位置处安装到壳体320的盖子308的延伸部分。管口330能通过使用者的手在成角度的方向上经由铰链机构313从图15J所示的近端位置枢转到打开。齿轮机构317能构造有作为铰链机构的一部分以与壳体320配合的管口,其中壳体320还构造成与滑板317配合。在此实施例中,滑板317构造有与构造在铰链机构上的齿轮配合的齿条。铰链机构363允许管口330沿着成角度的方向运动到吸入器302的打开或者装载筒的构造以及关闭的构造或者位置。当吸入器通过一体地构造成齿轮机构363的一部分而打开和关闭时,吸入器300、302中的齿轮机构363能致动滑板以允许滑板317在壳体330内同时运动。在使用筒的情况下,吸入器的齿轮机构363能在吸入器关闭的过程中通过滑板317的运动再次构造筒,从筒安装在吸入器壳体上之后的筒容纳构造到当吸入器关闭时的定量构造,或者到在干粉配方的定量完成之后的可任意使用构造。在此处图示的实施例中,铰链和齿轮机构设置在吸入器的近端处,然而,能提供其他构造,使得吸入器打开和关闭以装载或者卸载作为clam的筒。
在一个实施例中,壳体320包括一个或者多个部件,例如,顶部316和底部318。顶部和底部构造成以紧密封彼此适配,形成容纳滑板317和铰链和/或者齿轮机构363的壳。壳体320还构造成具有一个或者多个开口309以允许气流进入壳体的内部,并还具有诸如突起或者搭扣环的锁止机构,其在吸入器302的关闭的位置中配合和紧固管口盖部分308。壳体320还构造成具有筒支架或者筒安装区域315,其构造成对应于用于吸入器的筒的类型。在此实施例中,筒放置区域或者支架是壳体320的顶部中的开口,一旦筒安装在吸入器302中,该开口还允许筒底部或者容器处于滑板317上。壳体还包括抓握区域304、307,其构造成辅助吸入器的使用者牢固地或者可靠地握着吸入器以打开吸入器来装载或者卸载筒。壳体320还能包括构造成限定空气通道或者管道的凸缘,例如还构造成将气流引导到吸入器空气入口310中和位于吸入器中的筒空气管道的筒空气入口中的两个平行凸缘。凸缘310还构造成防止使用者阻碍吸入器302的入口310。
图15I描述了处于打开构造中的图15C的吸入器的正等轴测图,其具有覆盖例如帽342和筒170的管口,其中筒170构造成对应于筒安装区域并允许筒安装在筒支架315中供使用。在一个实施例中,一旦筒安装在筒支架315中,能执行筒从制造之后提供的容纳位置的重新构造,其中,筒支架315构造在壳体320内并适配于吸入器,使得筒在吸入器中具有适合的方位,并能仅仅以仅仅一个方式或者方位插入或者安装。例如,筒170能构造有锁止机构301,其匹配构造在吸入器壳体(例如,吸入器安装区域)中的锁止机构,或者支架能包括斜的边缘301,其对应于要安装在吸入器中的筒170的斜边缘180。在此实施例中,斜边缘形成防止筒在滑板317的运动过程中从支架315弹出的锁止机构。在图15J和15K中图示的一个具体实施例中,筒盖构造有斜边缘,使得它在使用时牢固地保持在壳体中。图15J个15K还示出了齿条机构319,其构造有滑板317以在吸入器302准备为使用者定量时,在吸入器的关闭位置或者构造中,执行在筒顶部的下方筒170的筒容器175可滑动的运动以对齐筒顶部下表面下方的容器,所述筒顶部下表面构造成具有在分配口。在定量构造中,由筒顶部的边界和容器的边缘形成空气入口,这是因为筒顶部的下表面相对于容器下表面突起。在此构造中,空气管道通过空气入口、暴露到周围空气的筒的内部体积以及筒顶部中的开口或者筒顶部中的分配口限定为通过筒,该空气管道与管口的空气管道340流体连通。
吸入器302还包括保护管口的口腔放置部分的管口帽342。图15K描述了图15C的吸入器的通过中间纵向轴线的截面,其中筒安装在筒支架中并处于打开的构造中,和处于关闭的构造中。
图15J图示了安装在支架或者安装区域315中的筒350的位置,并示出了内部室部件,包括具有分配口327的凸台326;齿轮机构360、363和辅助将装置保持在关闭构造中的搭扣380。
在另一实施例中,如图16-18所示,干粉吸入器400具有相对圆的本体,并包括管口430;筒支架部分415和壳体420。图16图示了处于关闭位置中的干粉吸入器的可选实施例的立体视图,其中,管口430包括吸入器的本体的顶部,并且壳体420包括处于定量位置中的吸入器的底部。管口430还包括具有空气出口435的口腔放置部分。
图17图示处于打开、装载/卸载构造中的图16的实施例,并示出了处于筒支架415中的筒450,并还示出了筒450的顶部456。在此实施例中,用于致动筒450从容纳位置运动到打开构造的机构例如是凸轮。包含筒450的手柄或者杠杆480通过杠杆480的旋转而移动到关闭位置。在关闭位置中,杠杆480内的筒450在管口430的口腔放置部分412下方移动。
图18图示处于关闭吸入位置中的图16中描述的实施例的中间纵向截面,其中筒450安装在处于打开构造中的筒支架415。从图18可见,在筒定量构造中,空气入口459通过筒顶部456和容器451之间的间隙形成或者限定,其中容器451与凸台426上的分配口427连通。分配口427与空气管道440流体连通,由此在吸入操作过程中,从筒450进入空气管道440的气流流出筒并与进入入口410中的空气管道中的气流组合,并且在空气出口435的方向上扫过流动。
图19至图28图示了干粉吸入器的两个可选实施例。在这些实施例中,干粉吸入器的结构构造成供单次使用的单位剂量吸入器,并与筒组装在一起形成可任意使用的不可再次使用的单元。制造本实施例中的吸入器以在形成的筒容器内包含期望的预先计量的单位剂量药物配方。在此实施例中,容器还能从容纳位置移动到定量或者分配构造。
图19-图23图示了供单次使用的干粉吸入器的实施例的立体视图。图19示出了处于容纳构造中的吸入器。在此实施例中,吸入器500包括顶表面563和底表面或者下表面562;管口530和安装筒组件或者滑板590。管口530具有细长形状,并且构造有空气入口510和空气出口535。空气管道从空气入口510延伸到形成用于在吸入过程中气流进入吸入器500的二次路径的空气出口535。
图20图示了图19所示的吸入器实施例的立体视图,其中,吸入器处于建立通过筒的内部和分配口的流动路径的定量构造,其中吸入器准备供使用。图20描述了管口530具有从空气入口510到空气出口535空气管道540逐渐变宽的横截面积,空气管道540在入口端510变窄。管口530的结构还构造成具有从支撑滑板590的管口管道540的壁一体延伸的侧面或者面板532。管口空气管道壁540和面板之间设置间隔,其允许滑板590在管口530上滑动。滑板590具有跨过顶侧上的管口530的第一桥567,并具有翼或者凸缘656,其允许用手抓握滑板590以将装置从容纳位置构造到定量位置,或者相反。
图21图示了图19所示的吸入器处于容纳位置中的中间纵向截面的立体视图。在图21中,筒容器551一体地适配到管口530,使得其与管口530的表面平齐并与之密封。容器551具有翼状结构,其能悬挂管子上并可以在管子上移动,其中管子构造在管口面板或者侧面(extension)532的底表面上。管口面板532的结构构造成使得容器551的移动包含在面板532内。图23描述了下表面562,并示出了构造成在吸入器500的底侧具有第二桥568的滑板590,吸入器500的底侧能构造成与容器551接触以从容纳位置平移到分配或者定量位置。当滑板590朝着入口510移动时,其平移地携带着容器551到打开位置,并与位于管口管道540中的分配口527对齐。在定量构造中,入口由容器边缘和管口下表面限定以允许内部空间暴露到周围空气。定量构造还限定入口、容器的内部空间和分配口之间的空气管道以允许气流经过容器并输送包含在其中的粉末剂量。通过将滑板从容纳位置移动到定量位置直到滑板不能在面板532中进一步移动来实现容器551和分配口527的完全对齐。图22图示图20所示的吸入器的纵向截面的立体视图,其中筒处于打开或者定量位置中。在此构造中,主空气通道建立通过由入口556、分配口527以及容器的内部空间表示的容器。辅助流动通道通过从管口管道540从空气入口510到出口535来设置,并构造成在使用当中提供冲击流出分配口的气流的气流以提供剪切力,并随着它们流出分配口而促进粉末颗粒的崩解。
图24-28图示了供单次使用的干粉吸入器的另一实施例的立体视图。在此实施例中,吸入器600具有顶表面665和底表面或者下表面652,并包括管口630和容器651。图24示出了处于容纳构造中的容器651部件。在此实施例中,吸入器600包括管口630和安装并可相对于管口630移动的安装了的容器651。管口630具有细长形状,并且结构构造有空气入口610和空气出口635。空气管道640从入口610延伸到空气出口635,空气出口635构造成形成用于在吸入过程中气流进入吸入器的附加或者辅助的路径。图28示出了管口630的下表面652,其在吸入器的每侧处构造有平行侧面板612,并构造成具有用于保持或者牢固地抓握吸入器600的突起或者翼653。面板612构造在其底端上,且具有例如凸缘以形成用于在筒容器上适配和支撑侧翼666的轨道。图26示出了构造成将筒容器保持在密封或者容纳位置中的管口630的下表面652,并且在此区域中,下表面652与筒容器651的顶部平齐。管口下表面615构造成具有凹入状或者中空形式,使得当容器651移动到吸入或者定量位置时,通过容器壁和管口下表面形成空气入口656。空气流动路径然后在入口656和分配口627之间建立。
图25图示图24所示的吸入器的立体视图,其中,筒部件处于允许空气流经筒的内部的打开构造中。图26图示图24所示的吸入器的中间纵向截面的立体视图,其中,容器651处于容纳位置。图27图示图25所示的吸入器的中间纵向截面的立体视图,其中,筒处于打开或者定量位置。在定量构造中,容器入口656与分配口627形成空气管道,其中分配口627与管口空气管道640连通。容器651被容器翼666通过平行轨道和装置的下表面支撑。
在图29-34中图示干粉吸入器的可选实施例的立体视图。在此实施例中,吸入器处于关闭-容纳构造中和处于关闭-定量构造中。附图描述了具有筒或者不具有筒的吸入器,并且描述了由管口730和壳体720的一部分形成并具有顶面和底面的相对圆形盘状体。管口730在其下表面具有入口710、出口735和开口755。管口730构造成像爱你顶吸入器本体的顶部731,并被铰链760可动地安装,其中铰链760允许吸入器从容纳位置以成角度的运动而打开以装载和卸载筒。管口730还能相对于壳体720从容纳位置可旋转地移动约180°到吸入器的关闭定量位置。图30A还图示了用于此吸入器(其还在图40至图44中描述)的药物筒780,并包括顶部或者盖子756和构造成装配在壳体720内的支架715中的容器751。壳体720包括筒支架715,并构造成限定吸入器本体的底部。图30A、30B和31示出了处于容纳构造中的吸入器,其中管口730和壳体720能允许装载筒。当如图30B、31、32和34所示药物筒安装在支架715中时,管口730具有与壳体的配合机构(诸如搭扣环),并能相对于壳体720旋转。图30A附加地示出了管口730能与中间结构或者转子717配合,中间结构或者转子717构造成通过环和槽机构适配于壳体720,并构造成保持筒。如图32所示,管口730还配合筒顶部756,筒顶部756限定筒顶部和管口空气管道740之间的空气管道,其中管口730和筒顶部756相对于壳体720一起运动以将筒凸台726定位在容器751上,将分配口727与容器751和支架715对齐。入口719由容器751上的筒顶部756限定以在定量构造中允许空气通过分配口727进入筒780中。图33和图34图示处于关闭定量构造中的吸入器,其中,吸入器在筒容器751上的旋转还限定位于铰链760上的吸入器本体的吸入器入口710和具有筒入口719的吸入器本体的内部之间的空气流动连通,其中筒入口719放置在处于关闭定量构造中的吸入器中。通过入口710进入吸入器本体的气流的一部分进入筒入口710并通过分配口727流入管口开孔755,然后与进入管口管道740的旁路空气相遇,之后到达出口735,并进入使用者中。在此实施例中,吸入器构造成在预定的位置具有记录结构以在管口的旋转运动过程中一旦到达就表示定量位置和容纳位置。对于此处的其他实施例,使用中的流动的一部分分歧,并保持在容器的内部空间中循环以促进容器中的粉末药物的卷带(entrainment)和提升,并促进粉末的崩解以能流过分配口的形成小块粉末。
以上描述了用于吸入器的筒实施例,诸如分别在图4B和35;图15I和39A;图40和图45中图示的筒150、170、780和800。本筒构造成在存储紧密密封或者包含的位置中包含干粉药物,并能在吸入器内从粉末容纳位置重新构造到吸入或者定量构造。在某些实施例中,筒包括盖子或者顶部以及具有一个或者多个开孔的容器、容纳构造和定量构造、外表面、限定内部空间的内表面;并且容纳构造限制与内部空间连通,并且分配构造形成通过所述内部空间的空气通道以允许气流以预定的方式进入或者离开内部空间。例如筒容器能构造成使得进入筒空气入口的气流引导通过内部空间内的空气出口以计量离开筒的药物,使得粉末的排出速率受到控制;并且其中,筒中的气流能大致垂直于空气出口流动方向翻滚、混合并在流出分配口之前使内部空间中的粉末流态化。
图35-38B还图示了包括顶部或者盖子156和限定内部空间的容器151的筒。图36说明了具有相对端的筒顶部156,并在纵向轴线X的相对端包括凹入区域154和凸台126,并沿着侧面并在纵向轴线X的方向上包括相对矩形面板组152,面板组152一体地构造并在其端部安装到顶部156。筒顶部156的边界158向下延伸,并与面板152连续。面板152从顶部156的每一侧在纵向轴线X上向下延伸,并从凸台126的区域和凹入区域154分开纵向空间或者狭槽157。图35-37还示出每个面板还包括凸缘153,其结构构造成与容器151的突起或者翼166配合,支撑容器151并允许容器151从凹入区域154下方的容纳位置移动到凸台126的区域下方的定量位置。面板152的结构在每端构造有档块132以防止容器151移动超过其端部,在那端部面板安装到边界158。在此实施例中,例如,容器151或者盖子156能通过在顶部156上的平移移动而可移动,或者顶部156能相对于容器151可移动。在一个实施例中,容器151能通过在盖子156上的凸缘153上的滑动而可移动,当盖子或者顶部156静止时,或者盖子156能通过在静止的容器151上滑动而可移动,这取决于吸入器的构造。凸台126附近的边界158在筒的定量构造中具有形成入口119的直径的一部分的凹入区域。
图37图示了筒150的仰视图,示出了容纳构造中诸如容器151、分配口127、面板152、凸缘153和相对中空或者凹入的凸台126或者下表面168的下方的区域的结构关系。图38A图示通过容纳构造中的筒150的中间纵向轴线X的截面,并示出了在凹入区域154处与盖子156紧密接触并被凸缘153支撑的容器151。凸台126的下表面中空并能在比容器151的顶部边界更高的位置处相对可见。图38B图示处于定量构造中的筒150,其中,容器151的上边界和凸台126的区域下方的面板158形成允许气流进入筒151内部的入口119。
在另一实施例中,在图39A-39I中图示平移筒170,其为筒150的可选实施例,并能用于例如在图15C-15L中描述的吸入器。图39A描述了包括壳的筒170,该壳包括顶部或者盖子172和限定内部空间的容器175,其中筒示出在容纳构造中。在此筒构造中,筒顶部172构造成形成与容器175的密封,并且容器或者盖子可相对于彼此移动。筒170能从容纳位置(图39A和39H)构造到定量位置(图39C-39G和39I)和到可任意使用位置(未示出),例如,在筒的中间,以表示已经使用了筒。图39A还图示筒170的各种特征,其中顶部172包括侧面板171,其构造成局部覆盖容器的外部。每个侧面板172在其下边缘包括凸缘177,其形成支撑容器175的翼状结构的轨道,并允许容器175沿着顶部175的下边界运动。筒顶部172还在一端处包括外部相对平坦的表面、具有开口或者分配口173的相对矩形凸台174以及内部构造成将容器175的容纳物保持紧密密封的凹部或者凹入区域。在一个实施例中,分配口能构造成具有各种尺寸,例如,在筒的内部内,开口的宽度和长度可以为:整个宽度从约0.025cm到约0.25cm,并且整个长度约为0.125cm到约0.65cm。在一个实施例中,分配口测量约为0.06cm宽,0.3cm长。在一些实施例中,筒顶部172能包括各种形状,包括将筒定位在右方位以适合地放置在支架中的抓握表面(例如,短小突起176,179)和其他构造,以及牢固地适配于相应的吸入器的紧固机构(例如,倒角或者斜边缘180)。凸缘、凸台的外部几何尺寸和各种其他形状能构成键控表面,其能表示、促进和/或者需要将筒适合地放置在吸入器中。附加地,这些机构能从一个吸入器-筒成对系统变化到另一系统,以为了使由筒提供的特定药物或者剂量与特定的吸入器相关联。以此方式,能防止打算用于与第一药物或者剂量相关联的吸入器的筒置于与第二药物或者剂量相关的类似吸入器中或者与之工作。
图39B是说明具有凸台174的筒顶部172、分配口173、凹入区域178和短小突起176和179的总形状。图39C是筒170的仰视图,示出了处于容纳位置中的容器175,其被翼状突起182和每个凸缘171从顶部支撑。图39D描述了处于定量构造中的凸缘还包括由筒顶部172上的切口和容器175的上边界形成的空气入口181。在此构造中,空气入口181与筒的内部连通,并形成具有分配口173的空气管道。在使用中,筒空气入口181构造成在分配口173引导进入筒内部的气流。
图39F图示了筒150的侧视图,并示出了处于定量构造中的诸如容器175、凸台174、侧面板172和短小突起176的结构的关系。图39G图示了处于定量构造中的筒170供使用,并包括容器175和具有相对矩形空气入口181和相对矩形分配口173的顶部172,分配口173刺破位于筒顶部172的上表面的相对中心的凸台174。凸台174构造成装配到吸入器的管口的壁内的开孔中。图39H和图39I分别图示容纳构造和定量构造的通过筒170的中间纵向轴线X的截面,并示出了与凹入区域178的盖子172的下表面接触并被凸缘177支撑的容器175,其中凸缘形成用于容器的轨道以从一个位置滑动到另一位置。如图39H中所示,在容纳构造中,容器175在凹入区域178中形成与筒顶部172的下表面的密封。图39I描述了处于定量构造中的筒170,其中,容器处于凹入区域181的相对端,并且容器175和筒顶部形成允许周围空气进入筒170的空气入口181以及形成具有分配口173的空气管道和容器175的内部。在此实施例中,其中达到定量位置的筒顶部下表面相对平坦,并且容器175的内表面构造成具有略U形。凸台174构造成在筒顶部172的顶表面上方略微突起。
在筒的另一实施例中,筒780参照以上图30A描述并在此处图示在图40-44中。筒780能适配于此处公开的干粉吸入器,并部分地适合于用于具有用于吸入器从容纳构造移动到定量位置的可旋转机构的吸入器,其中,筒顶部可相对于容器移动,或者所述可旋转机构用于将容器相对于顶部移动以实现分配口与容器的对齐到定量位置,或者将容器或者顶部移动到容纳构造。
如上所述,图44-图44还图示了用于例如图29的吸入器的筒780的实施例的立体视图,并示出了处于容纳构造中并包括彼此一体安装的筒顶部或者盖子756和容器751的筒。容器751和顶部756以旋转运动从容纳位置可相对于彼此移动到定量或者吸入位置,并返回。筒顶部756呈相对圆形的形式,并还包括凹入区域754和具有分配口727的突起区域或者凸台726以及向下延伸以封闭容器、安装到容器并限定内部空间的圆形面板752。顶部756还具有构造成与吸入器适配的突起的顶部边界或者顶部边缘759,和处于面板752的内表面中用于与容器751配合的槽。
图41图示了图40的筒实施例的分解视图,并示出了限定用于容纳药物的室757的容器751,室757与相对圆形的直径较宽的顶部747相连续,并构造成具有配合和相对于筒顶部756移动的配合机构。图42例如示出了容器的上边界758能具有用于与面板752的槽761配合以形成筒780的圆形构造(例如,搭扣环)。图42还图示图40的筒的实施例的通过垂直轴线的截面和容纳构造的立体视图,并示出了密封容器751的凹入区域754和中空的凸台726的下表面767。当凹入区域754在容器室或者内部空间757的上方时,筒处于图42所示的容纳构造中。
图43图示了处于定量构造中的图40的筒实施例的立体视图,其中,容器751的室757在凸台726的正下方,并且筒构造成具有与分配口727连通的入口719。图44图示此实施例的截面和定量构造的立体视图以示出空气入口719和容器和具有分配口727的凸台726的位置。在此实施例中,盖子756的凹入区域754和容器的区域747形成彼此紧密抵靠或者密封。
用于本吸入器的筒的空气入口能构造在筒的任何点处,使得容器内的粉末药物能在吸入之前保持在容纳位置中。例如,图45、46A、46B、47A和47B图示了用于干粉吸入器的筒的两个可选实施例,包括盖子或者顶部856、结构构造成如以上图35-39所示的容器851。然而,在此实施例中,进入筒内部的空气入口819能与一个或者多个分配口827结合在筒顶部或者盖子851内。在此实施例中,筒包括容器851和盖子或者顶部856。盖子或者顶部856能在其内表面设置有槽,以与容器851的上边界配合作为锁止机构。筒还能设置有密封件860以在筒内包含粉末药物,并能由例如塑料膜或者层叠箔制成。密封件860能制成在条带上包含供单次剂量使用的单个筒或者多个单剂量筒。盖子756包含至少两个端口,其中至少一个端口作为空气入口工作,另一个作为分配口工作。图46A和46B图示了凸5的筒的实施例,并包括能适配于盖子856的容器851,其中,相对方形的盖子具有相对圆形的入口819和两个出口827以及构造成具有适配于容器851的槽的侧面板852,其中容器851相对成形为杯子,并在其上边界上具有突起以用于配合盖子856。图46B图示了图45的筒的实施例的截面和定量构造的立体视图。在此实施例中,筒顶部空气入口可具有各种构造。例如,图47A和图47B图示筒800的可选实施例,其中筒顶部856相对半圆的扁平形状,并具有形状为矩形的空气入口。在此实施例中,容器和筒顶部能由储存便于生产的热力成形材料(例如,polyethylenepterephthalate)制造。
在此处描述的实施例中,筒能构造成输送单个单元预先计量的剂量的干粉药物。诸如筒150、170、780和800的筒的结构能构造成包含例如从0.1mg至约50mg剂量的干粉配方。因而,容器的尺寸和形状能取决于吸入器的尺寸和要输送的粉末药物的量或者质量而变化。例如,容器可以具有两个相对侧相对平坦的相对圆形形状,并具有从约0.4cm到约2.0cm之间的近似距离。为了使吸入器性能最佳,筒的内部沿着Y轴线的高度可以取决于打算容纳在室内的粉末量而变化。例如,填充5mg至15mg的粉末可以最佳地要求从约0.6cm到约1.2cm的高度。
在实施例中,提供用于干粉吸入器的药物容器,包括构造成保持药物的壳;允许流入壳中的至少一个入口以及允许流出壳的至少一个分配口;所述至少一个入口构造成响应于压力差在壳内引导进入至少一个入口的流量的一部分到至少一个分配口处。在一个实施例中,吸入器筒由高密度聚乙烯材料形成。筒具有容器,该容器具有限定内部空间的内表面,并包括彼此相连续的底壁和侧壁,并具有一个或者多个开口。筒可以具有杯状结构,并具有带有边缘的一个开口,并且筒由筒顶部和筒底部形成,筒顶部和筒底部可构造成限定一个或者多个入口和一个或者多个分配口。筒顶部和筒顶部可构造到容纳位置和分配或者定量位置。
在此处描述的实施例中,干粉吸入器和筒形成吸入系统,该吸入系统的结构构造成通过改变系统的气流管道的任何截面的截面积来执行可调的或者模块化的气流阻力。在一个实施例中,干粉吸入器系统能具有从每分钟约0.065至约0.200(kPa)/升的气流阻力值。在其他实施例中,止回阀可以采用来防止空气流经吸入器直到已经达到期望的压力降(诸如4kPa),在这个期望的压力降处,期望的阻力到达此处给定范围内的值。
图48-图54图示干粉吸入器的另一实施例。图48描述了吸入器900的打开构造,其结构构造成类似于图12-15B所示的吸入器300。吸入器900包括通过铰链安装到彼此的管口930和壳体子组件920,使得管口930相对于壳体子组件920枢转。管口930还包括一体形成并比壳体920宽的侧面板,该侧面板932与壳体突起905配合以实现吸入器900的关闭构造。管口930还包括空气入口910、空气出口935、从空气入口910延伸到空气出口935以接触使用者的嘴唇或者嘴巴的空气流动管道940以及在底板或者底表面上以与吸入器的气流管道940连通的开孔955。图49图示吸入器900的分解视图,示出了吸入器的组成部件,包括管口930和壳体之组件920。如在图49中所述,管口构造成单个部件,并还包括棒体、柱体或者管子911,其构造有与壳体920关节连接的齿或者齿轮913,使得管口930相对于壳体920在成角度的方向上的移动实现的装置的关闭。空气通道912可以设置到壳体,并能引导空气朝着管口空气入口910流动。空气通道912构造成使得在使用者,放置在通道上的使用者的手指不能限制或者阻碍空气流入空气管道940中。
图48图示壳体子组件920,其包括筒放置或者安装区域908和切口918,切口918构造成当吸入器处于关闭构造中时限定空气入口。图49图示壳体920作为壳,为了容易制造还包括两个组成部件,不过还能使用更多或者更少的部件,包括盘922和盖子925。盘922构造有在其远端处构造的切口914,切口914容纳棒状柱体或者管子911以形成与管口930的铰链。盘922还容纳滑板917。滑板917构造成可在盘922内移动,并具有筒接收区域921和臂状结构,所述臂状结构具有用于配合管口930的齿或者齿轮913的开口915,使得在为了使用关闭装置当中,管口930相对于壳体920的移动使滑板在近端方向移动,造成滑板抵靠位于吸入器支架或者安装区域908上的筒容器,并远距离将容器从容纳位置定位到定量位置。在此实施例中,位于筒支架908中的筒在面向吸入器的近端或者使用者的定量构造中具有空气入口开口。壳体盖925构造成使得通过具有例如从底部边界延伸的突起926作为紧固机构而能牢固地安装到盘922。图50图示处于打开构造中的吸入器900,并描述了处于容纳构造中并用于安装在吸入器上的筒150的位置和方位。图51还图示处于打开构造中的吸入器900,且筒150位于处于容纳构造中的筒支架中。图52图示图51的吸入器的中间纵向截面,并示出了在抵靠滑板917的筒容器151的容纳构造中齿轮913相对于滑板917的位置。在此实施例中,容器151相对于筒顶部156移动。在关闭吸入器900(图53)时,随着管口930移动到达关闭构造,滑板917推着容器151,直到实现定量构造,并且管口开口955在筒凸台126上滑动,使得分配口127与管口管道940连通,并且通过空气入口开孔918、筒空气入口919和空气管道940中的分配口127建立用于定量的空气流动路径。如图54可见,管口930以及因而空气管道940在近似中间到远端具有相对减缩漏斗形状构造。在此实施例中,滑板917构造成使得当吸入器使用后打开时,滑板不能将筒重新构造到容纳构造。在此实施例的一些变形中,可以或者期望重新构造筒。
在此处公开的实施例中,例如,吸入器开孔155、255、355、955能设置有密封件,例如碎肋条、可变形表面、垫片和O形环以防止空气流泄漏到系统中,使得气流仅仅通过筒行驶。在其他实施例中,为了执行密封,密封件能设置到筒。吸入器还设置有一个或者多个区域的崩解,其构造成使粉末的堆积或者沉积最小化。在筒中(包括在容器和分配口中)和管口的空气管道的一个或者多个位置处例如提供崩解区域。
在此处公开的实施例中,干粉吸入器系统构造成在使用中具有预定的流动平衡分布,具有通过筒的第一流动路径和通过例如管口空气管道的第二流动路径。图55和图56描述了由筒和吸入器结构构造建立的引导流动分布的平衡的空气管道的示意表示。图55描述了在干粉吸入器的分配或者定量位置中在筒内由箭头表示的流动总方向。图56图示了干粉吸入器的实施例的流动运动,并由箭头示出了处于定量位置中的吸入器的流动路径。
吸入器内的质量流动的平衡约为流经筒流动路径的体积的10%至70%,并且约为通过管口管道的开始部分的30%至90%。在此实施例中,通过筒的气流分布以翻滚的方式混合药物以使筒容器内的干粉药物流态化或者烟雾化。使容器内的粉末流态化的气流然后提升粉末,并逐渐将其通过分配口流出筒容器,然后进入管口导管的气流与包含来自筒容器的药物的气流混合。预定或者计量的从筒流出的气流与进入管口的空气管道的旁路气流混合以在离开管口出口并进入病人之前进一步稀释和崩解粉末药物。
在另一实施例中,提供一种用于将干粉配方输送给病人的吸入系统,包括吸入器,该吸入器包括构造成接收容器的容器安装区域以及具有至少两个出口开孔和至少一个出口开孔的管口;其中,至少两个入口开孔的一个入口开孔与容器区域流体连通,并且至少两个入口开孔中的一个经由流动路径与至少一个出口开孔流体连通,所述流动路径构造绕过容器区域以将干粉配方输送到病人;其中,流动管道构造成绕过容器以在吸入过程中输送流经吸入器的总流量的30%至90%。
在另一实施例中,还提供用于将干粉配方输送到病人的吸入系统,包括干粉吸入器,该吸入器包括容器区域和容器;所述干粉吸入器和容器组合构造成在定量构造和多个结构区域中具有刚性流动管道,该结构区域提供用于在使用中吸入系统的粉末崩解的机构;其中,多个用于崩解的机构中的至少一个是在具有0.5mm和3mm之间的最小尺寸的容器区域中的聚集物尺寸排除开孔。
在可选实施例中,提供用于将粉末配方输送到病人的吸入系统,包括干粉吸入器,该吸入器包括管口和容器;所述干粉吸入器和容器组合构造成在定量构造和多个结构区域中具有刚性流动管道,所述结构区域提供用于在使用中吸入系统的粉末崩解的机构;其中,多个用于崩解的机构中的至少一个是构造在管口中并在与容器流体连通的出口开孔处引导流动的空气管道。在特定实施例中,包括容器的吸入系统还包括用于粘性粉末崩解并具有杯状结构的机构,该杯状结构构造成引导进入容器的气流旋转,在杯状结构的内部空间中再次循环,并提升粉末药物,以在流动中卷带粉末聚集物,直到粉末块在离开容器之前足够小。在此实施例中,杯状结构具有构造成防止流动停滞的一个或者多个半径。
在此处描述的实施例中,筒的结构构造成在水平和竖直轴线上靠近分配口具有入口开口。例如,入口靠近分配口可以在一个筒的宽度内紧接着靠近空气入口,不过这个关系可以取决于流动速率、粉末的物理和化学特性而变化。因为此靠近,在筒内从入口跨过开口到分配口的流动形成流动构造,其禁止流态化的粉末或者卷带在气流内的粉末离开容器。以此方式,在吸入操作过程中,进入筒容器的流动能在筒容器中执行干粉配方的翻滚,并且接近筒的出口或者分配口的流态化粉末能被进入筒的入口的流动阻止,由此能限制筒内的流动离开筒容器。由于惯性、密度、速度、电荷相互作用、流动位置的差异,仅仅一些颗粒能通过离开分配口所需的路径。没有经过出口的颗粒必须继续翻滚,直到它们拥有适合的质量、电荷、速度或者位置。实际上,此机构能计量离开筒的药物量,并能有助于崩解粉末。为了进一步帮助计量离开的流态化粉末,分配口的数量和尺寸可以改变。在一个实施例中,使用两个分配口,分配口构造成圆形形状,每个直径为0.10cm,并位于入口开孔附近、容器的中间中心线到从中心线朝着空气入口约0.2cm处。例如,其他实施例具有各种形状的分配口,包括矩形,其中一个或者多个分配口的截面积的范围从0.05cm2到约0.25cm2。在一些实施例中,分配口直径的尺寸范围可以从约0.05cm到约0.25cm。可以采用其他形状和截面积,只要它们的截面积类似于此处给定的值。可选地,对于更粘性的粉末,可以提供更大截面积的分配口。在一些实施例中,分配口的截面积能取决于聚集物相对于口或者多个口的最小开口尺寸的尺寸而增大,长度相对于口的宽度仍然较大。在一个实施例中,进气开孔的尺寸比分配口或者多个分配口的尺寸宽。在进气开孔矩形的实施例中,空气入口开孔包括范围从0.2cm到约筒的最大宽度的宽度。在一个实施例中,高度约为0.15cm,并且宽度约为0.40cm。在可选实施例中,容器具有从约0.05cm到约0.40cm的高度。在特定实施例中,容器的宽度可以从约0.4cm到约1.2cm,并且高度从约0.6cm到约1.2cm。在实施例中,容器包括一个或者多个分配口,每个分配口具有0.012cm至约0.25cm之间的直径。
在特定的吸入系统中,提供包括筒顶部和容器的用于干粉吸入器的筒,其中,筒顶部构造成相对平坦,并具有一个或者多个开口和一个或者个多个凸缘,其中该凸缘构造成具有配合容器的轨道;所述容器具有限定内部空间的内表面,并可动地安装到筒顶部上的一个或者多个凸缘上的轨道上,并且可构造成通过沿着一个或者多个凸缘移动而到达容纳位置和分配或者定量位置。
在另一实施例中,吸入系统包括具有一个或者多个出口的壳,所述出口构造成排除最小尺寸大于0.5毫米并小于3mm的干粉成分的粉末块。在一个实施例中,用干粉吸入器的筒包括具有两个或者多个刚性部分的壳;所述筒具有一个或者多个入口和一个或者多个分配口,其中,一个或者多个入口具有的总截面积大于分配口的总截面积,其中,一个或者多个分配口的总截面积的范围从0.05cm2到约0.25cm2。
在一个实施例中,用于为了吸入而崩解和分配干粉配方的方法包括以下步骤:在干粉吸入器中产生气流,干粉吸入器包括管口和具有至少一个入口和至少一个分配口并包含干粉配方的容器;所述容膝形成至少一个入口和至少一个分配口之间的空气管道,并且所述入口引导进入所述容器的气流的一部分到至少一个分配口;允许气流在容器内翻滚粉末,以在容器中提升和混合干粉药物,以形成气流药物混合物;并加速气流通过至少一个分配口离开容器。在此实施例中,由于出口相对于入口的截面积的减小,经过分配口的粉末药物能立即加速。速度的变化可以在吸入过程中进一步崩解流态化和烟雾化的粉末药物。可选地,因为流态话药物中颗粒或者颗粒组的惯性,颗粒离开分配口的速度不相同。在管口管道中更快移动空气流动将拖曳力或者剪切力传递到离开出口或者分配口或者多个分配口的更慢移动的流态化粉末的每个颗粒或者颗粒组上,这能进一步崩解药物。
经过分配口或者多个分配口的粉末药物由于出口或者分配口相对于容器的截面积的减小而立即加速,容器出口的截面积设计成比容器的空气入口小。此速度的变化可以进一步崩解流态化粉末药物。附加地,因为流态化药物中颗粒或者颗粒组的惯性,颗粒离开分配口的速度和流经分配口的速度不相同。
在此处描述的实施例中,离开分配口的粉末还能通过流态化的药物的方向和/或者速度的赋予的变化而进一步加速。在相对于分配口的轴线约0°至约180°的角度处(例如,约90°)发生离开分配口并进入管口管道的流态化粉末的方向变化。流速和方向的变化可以通过空气管道进一步对流态化的粉末崩解。通过空气流动管道的几何构造变化和/或者通过在辅助空气流进入管口入口的情况下阻止空气流动离开分配口能完成方向的变化。管口管道中的流态化粉末在离开之前由于管道的截面积的增大而随着进入管口的口腔放置部分而膨胀并减速。捕获在聚集物内气体还膨胀并可以帮助来粉碎各个颗粒。这是此处描述的实施例的其他崩解机构。包含药物的气流能进入病人的口腔,并例如有效地输送到肺部循环。
此处描述的崩解机构和一部分吸入系统的每个表示使粉末崩解最大化的多级方法。通过使各个机构的效果(包括一个或者多个加速/减速管道、拖曳或者捕获在聚集块内的气体的膨胀、粉末属性和吸入器部件材料属性的相互作用,其中吸入器部件材料的属性是本吸入器系统的整体特性)最佳来获得最大崩解和粉末的输送。在此处描述的实施例中,吸入器设置有相对刚性空气管道或者管道系统以使粉末药物的崩解最大化,使得在重复使用过程中从吸入器排出的粉末药物一致。由于本吸入器设置有刚性的管道或者保持相同而不能改变,避免了使用水泡眼的现有技术吸入器中刺破膜或者剥离膜引起的空气管道结构的变化。
在一个实施例中,提供一种崩解干粉吸入系统中的粉末配方的方法,包括:在具有内部空间的容器中向干粉吸入器提供干粉配方;允许流动进入所述容器,所述容器构造成引导流动提升、翻滚和循环干粉配方,直到粉末配方包括足够小到经过一个或者多个分配开孔进入管口的粉末块。在此实施例中,该方法能进一步包括使在离开一个或者多个分配开孔并进入管口的流动中翻滚的粉末块加速的步骤。
在此处公开的实施例中,以小于约2秒从吸入器一致地分配干粉药物。本吸入器系统具有每分钟约0.065至约0.20(kPa)/升的高电阻值。因而,在包括筒的系统中,施加的在2和20Pa之间的峰值吸入压力降产生通过系统的约每分钟7和70升之间的合成峰值流速。这些流速造成大于填充质量在1和30mg粉末之间的所分配的铜含量的75%。在一些实施例中,这些性能特性由最终使用者在单个吸入操作中产生大于90%的筒分配百分比。在一些实施例中,吸入器和筒系统构造成通过从吸入起排出粉末作为连续流动或者作为输送到病人的一个或者多个脉冲粉末来提供单个剂量。在实施例中,提供用于将干粉配方输送到病人肺部的吸入系统,包括构造成具有流动管道的干粉吸入器,该流动管道具有在定量构造中值的范围从0.065到约0.200(kPa)/升每分钟的流动总阻力。在此和其它实施例中,吸入系统的流动总阻力在约0.5kPa和7kPa之间的压差范围上相对恒定。
吸入器的结构构造允许崩解机构产生大于50%的可呼吸的部分和小于5.8μm的颗粒。吸入器能在吸入操作中排出包含在容器内的粉末药物的85%以上。一般地,图15I中描述的此处吸入器能以小于3秒在2和5kPa之间的压力差下以高达30mg的填充质量排出筒容纳物或者容器容纳物的90%以上。
尽管本吸入器主要描述为呼吸动力的,但是在一些实施例中,吸入器能设置有用于产生崩解所需的压力差并输送干粉配方的源。例如,吸入器能适配于气体动力源,诸如压缩气体存储能量源,诸如设置空气入口处的氮气罐。间隔件能提供来捕获股流,使得病人能以适合的节奏吸入。
在此处描述的实施例中,吸入起能提供为可再使用的吸入器或者作为单次使用的吸入器。在可选实施例中,崩解的类似原理可以应用于多剂量吸入器,其中吸入器能在单个盘中包括例如多个筒状结构,并且根据需要能标示单剂量。在本实施例的变形中,多剂量吸入器能设置有例如用于一天、一周或者一个月的药物供应的足够剂量。在此处描述的多剂量实施例中,最终使用者的便利性得到优化。例如,在prandial regimens的早餐中,在单个装置中针对七天日程实现午餐和晚餐的定量。附加的最终使用者的便利性由指示天和定量(例如,第三天(D3)、午餐时间(L))的指示机构。示例性实施例在图57-图68中示出,其中,吸入器950包括相对圆形的形状,包括多个定量单元作为盘状筒系统的一部分。吸入器950宝库具有空气入口953和空气出口954的管口852和壳体子组件960。管口952构造成具有相对的沙漏形状,因而空气管道980(图67)构造成具有相应形状。管口952还包括用于与壳体子组件960配合的管子和季军有开口985(图67)的空气管道980,该开口与壳体子组件960的内部连通。
图58是示出组成部件的图57的吸入器的分解视图,组成部件包括管口952;包括多个部分的壳体子组件960;底盖或者盘955、具有棘轮957的致动器956、具有底盘部分958和盖子部分959以及密封盘或者板961的筒盘系统。在一个实施例中,弹簧能设置有棘轮958到分度盘958。壳体盘955的结构构造成使得它能通过搭扣配合、超声波焊接、螺纹等与管口牢固地配合。图59图示筒盘系统的底盘部分958,并示出相对位置在筒盘的中心轴线周围的外齿轮机构963和内齿轮机构964。筒系统构造成具有用于与致动器配合的位于中心的开孔。图59还示出了多个单位剂量容器962的位置,每个构造成具有相同的尺寸和形状,并朝着筒盘系统的周边径向定位。图60图示壳体盘,并在适合的位置示出了没有回位弹簧的致动器956和棘轮系统957、957’。图61描述筒盘系统的底部958,并示出了径向位于盘内的多个容器,并还示出了相对圆形突起区域965,盖突起区域965包括位于盘的水平面中的两个突起966和位于中心轴线中并向上并垂直于盘突起的第二突起967。图62图示壳体盘955,且筒盘系统958、959、致动器956和棘轮机构组装在其中。
图63描述了吸入器950的筒盘系统的组装构造,并示出了多个容器962,多个容器能配合地安装到彼此以提供粉末容纳。筒系统盖部分959包括多个筒状顶部970,其与筒盘系统的底盘的容器962对齐以在筒盘系统内形成多个单位剂量筒单元。筒系统盖959和底盘部分的对齐由具有位于中心的开孔969的盖部分959实现,开孔969构造有两个切口968,该切口968与底盘部分958的突起区域牢固地配合。在此实施例中,筒盘系统还构造成具有多个空气入口971和多个分配口972,其中每个单位剂量筒包括至少一个空气入口971和一个或者多个分配口972。图64示出了筒盘系统958和959的截面,并示出了在具有分配口972的容器的内室中建立空气管道路径的空气入口971,使得进入单元室的气流流经空气入口971,在容器内翻滚并流出分配口。
图65图示用其组成部件组成的壳体组件960,具体地,密封盘961图示包括朝着盘的边缘定位的开孔977,开孔977在定量位置与筒盘系统的单位剂量筒的分配口972对齐。密封盘961还构造成将分配口972和空气入口971密封到筒盘系统的单位剂量筒中,除了与开孔977对齐的单位剂量筒之外。以此方式,维持填充的筒系统中的粉末容纳。密封盘961还具有中心开口975和多个弹簧状结构(例如,波形元件)或者从盘内部相对于中心轴线延伸的臂973,从而形成在使用时允许空气流入吸入器960的内部和流入正在分配的单位剂量筒的多个开口976。图66是壳体子组件960的截面并示出了密封盘961的构造,该构造限制进入所有筒单元的单位剂量筒的空气通道,除了密封盘筒盘系统的开孔977之外。图67示出了吸入器950的截面并示出了定量构造,其中,管口示出了空气管道980和与单位剂量筒的分配口972和密封盘的开孔977对齐的管口开口985。筒中的其它单元被密封盘961容纳。
在此实施例中,吸入器装置950简单地使用,并能一个时间内使用一个筒用于定量。在分配所有剂量之后,吸入器能布置或者再装载新的筒盘系统。在此实施例中,从开始位置到相邻筒的运动由致动器956通过互补的棘轮系统95来执行。一个安装到致动器的棘轮推进筒盘,而另一个在致动器复置到其原来位置的同时将筒盘保持在适合的位置。
图68至图79图示了多剂量吸入器990的可选实施例,其包括管口952和吸入器本体991。管口952具有空气入口953、空气出口954,并构造成具有相对沙漏形状,其具有与本体991连通并安装到吸入器本体991的开孔。图69-图73公开了吸入器990的各种组成部件。在此实施例中,吸入器本体991包括几个部件,其中筒盘系统形成本体991的底部。图74示出了包括第一齿轮992和第二齿轮993的齿轮驱动组件,其用来旋转单位剂量筒以与管口开孔对齐来进行分配。字母数字指示器系统能应用到筒容器以指示正在分配的剂量单元。图75示出了包括底盘部分958和盖子或者顶部959的筒单元系统,底盘部分958包括多个径向定位的井或者单位剂量容器962和多个空气入口,盖子或者顶部959包括筒盖板,该筒盖板能永久地胶合或者焊接在包含井的底盘上。图76示出了筒盘系统的背视图,并且图77示出了包括多个筒顶部的筒盘的正视图,其中多个筒顶部能在筒中从容纳位置移动到定量位置。图78示出了吸入器990的筒系统的仰视图,并以数字示出了由至少一个分配剂量的顺序号994来表示。图79示出了具有与筒盘系统的单位剂量筒的分配口对齐的开孔的盘密封。
在一个实施例中,干粉药物例如可以包括二酮哌嗪和药物活性成分。在此实施例中,药物活性成分或者活性剂取决于要治疗的疾病或者症状可以是任何类型的。在另一实施例中,二酮哌嗪可以例如包括对称分子和具有效用的不对称二酮哌嗪以形成颗粒、微粒等,这些颗粒、微粒可以用作用于将活性剂输送到身体的目标位置的载体系统。术语“活性剂”此处是指治疗剂或者要装入胶囊中、相关联、接合、复合或者落入或者吸入到二酮哌嗪配方上的诸如蛋白质或者肽或者生物分子的分子。任何形式的活性剂能与二酮哌嗪组合。药物输送系统能用来输送具有治疗的、预防疾病的或者诊断活性的生物活性剂。
已经用来生产微粒的并克服诸如药物不稳定性和/或者差的吸收性的现有药物技术中的问题的一类药物输送剂是2,5-二酮哌嗪。2,5-二酮哌嗪由以下所示的总分子式1表示,其中E=N。氮的一种或者两种剋用氧替换以分别形成替代类似物diketomorpholine和diketodioxane。
分子式1
这些2,5-二酮哌嗪已经示出用在药物输送,尤其是那些承载的酸性R团(参见题为“Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”的美国专利号5,352,461;题为“Method For Making Self-AssemblingDiketopiperazine Drug Delivery System”的美国专利号5,503,852;题为“Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine”的美国专利号6,071,497;题为“Carbon-Substituted Diketopiperazine DeliverySystem”的美国专利号6,331,318,这些专利的每个的内容为了教导二酮哌嗪和二酮哌嗪药物输送通过引用而全部结合于此)。二酮哌嗪能形成为药物吸收微粒。药物和二酮哌嗪的组合能提高药物的稳定性和/或者吸收特性。这些微粒能由各种管理程序管理。这些微粒作为干粉能通过吸入输送到包括肺部的呼吸系统的特定区域。
富马酰二酮哌嗪(bis-3,6-(N-fumaryl-4-aminobutyl)-2,5-disketopiperazine;FDKP)是用于肺部应用的一个优选二酮哌嗪。
FDKP提供了有益的微粒矩阵,因为它在酸中具有低的溶解性,但是在中性或者基本PH中容易溶解。这些特性允许FDKP在酸条件下结晶,并且结晶自组装以形成颗粒。颗粒在PH为中性的生锂状况下容易溶解。在一个实施例中,此处公开的微粒是装载有诸如胰岛素的活性剂的FDKP微粒。
FDKP是在DKP环上的替代的碳上相对于替代物的布置具有反式和顺式的异构体的手征性分子。如在与本公开同一天提交的题为DIKETOPIPERAZINE MICROPARTICLES WITH DEFINED ISOMERCONTENTS的美国临时专利申请No_/____中所描述,通过限制异构体的含量约为45-65%反式而能获得颗粒形态的更大鲁棒空气动力性能和一致性。异构体比能在分子的合成和再结晶中被控制。例如,在从终端的羧酸酯团去除保护团的过程中,暴露于基体促进了造成外消旋作用的环差向异构。然而,在此步骤中溶剂的增大的甲醇含量造成增大的反式异构体含量。反式异构体比cris异构体更不溶解,并且在再结晶过程中温度的控制和溶剂成分能用来在此步骤中促进或者降低反式异构体的富集。
具有直径在约0.5和约10微米的微粒能到达肺部,成功地经过大多数自然障碍物。要求小于约10微米的直径以通过喉咙的转弯,并且要求约0.5微米或者更大的直径以避免被呼出。具有约35和约67m2/g之间的比表面积(SSA)DKP微粒具有有益于输送药物到肺部的特性,以提高空气动力性能,并提高肺部吸收。
如在与本公开同一天提交的题为DIKETOPIPERAZINEMICROPARTICLES WITH DEFINED ISOMER CONTENTS的美国临时专利申请No_/____中所描述,FDKP晶体的尺寸分布和形状受到FDKP晶体的晶核形成和现有晶体的生产之间的平衡的影响。两个现象强烈地依赖于溶液的浓度和过饱和。FDKP晶体的特性尺寸表示晶核形成和生产的相对速度。当晶核形成占优势时,形成许多晶体,但是它们相对较小,因为它们都竞争溶液中的FDKP。当生长占优势时,有更少的竞争晶体,并且晶体的特征尺寸更大。
结晶强烈地依赖于超饱和,超饱和又强烈地依赖于供应流中的成分的浓度。更高的超饱和与许多小晶体的形成相关联;更低的超饱和产生更少更大的晶体。在超饱和方面:1)增大FDKP浓度提高了超饱和;2)增大氨的浓度将系统转换到更高的PH,提高了平衡溶解性,并降低了超饱和;并且3)增大乙酸浓度通过将端点转换到平衡溶解性更低的更低的PH来增大超饱和。降低这些成分的浓度造成相反的效果。
温度通过其对FDKP溶解性和FDKP晶体晶核形成和生长的动力的作用影响FDKP微粒形成。在低温,小的晶体形成有高的SSA。这些颗粒的悬浮显示了较高的粘性并表示了强的颗粒间吸引力。约12至约26℃的温度范围产生具有可接受(或者更好)空气动力性能的颗粒,且各种吸入器系统包括此处公开的吸入器系统。
这些装置和系统用在具有宽范围的特性的肺部输送或者粉末中。本发明的实施例包括具有吸入器、一体或者可安装单位剂量筒和限定特性(该特性提供改进或者最佳的性能范围)的粉末的系统。例如,装置构成有效的崩解引擎,因而能有效地输送粘性粉末。这与基于自由流动或者流动最佳化颗粒已经致力于研发干粉吸入系统的许多其他人追求的过程不同(参见例如美国专利No.5,997,848和7,399,528,美国专利申请No.2006/0260777;和Ferrari等人的AAPS Pharm SciTech 2004;5(4)Article60)。因而,本发明的实施例包括该装置加上粘性粉末的系统。
粉末的粘性能根据其流动性或者与形状和不规则性(诸如皱度)的评定相关联地评定。如在美国药典USP 29,20061174节中所讨论,在药物技术中共同使用来评定粉末流动性的四个技术:休止角;可压缩性(卡尔)指标和豪纳斯比;经过孔的流动;以及剪切盒(shear cell)的方法。对于后两者,由于方法的多样性尚未研发通常的比例。经过孔的流动能用来测量流率或者可选地确定允许流动的临界直径。相关变量是孔的形状和直径,并且本设备由粉末床的直径和高度和材料制成。剪切盒装置包括柱状、成角度的和平面的变形,并且提供很大程度的实验控制。对于这两个方法中任一者,设备和方法的描述是至关紧要的,但是尽管缺少总的比例,但是它们成功用来提供粉末流动性的定性和相对特征。
休止角度确定为锥状材料堆相对于已经倾倒的水平基体所成的角度。豪纳斯比是由逐渐减小的体积(即,敲实)之后的体积不产生体积的进一步变化)或者可选地由松密度划分的敲实密度划分的未处理的体积。可压缩性指标(CI)能从豪纳斯比(HR)计算为
CI=100×(1-(1-(1/HR)
尽管实验方法的一些变化,对于休止角、可压缩性指标和豪纳斯比,已经出版了通常接受的流动特性的比例(卡尔,RL,Chem.Eng.1965,72:163-168)。
流动特征 | 休止角 | 豪纳斯比 | 可压缩性指标(%) |
优异 | 25-30° | 1.00-1.11 | ≤10 |
良好 | 31-35° | 1.12-1.18 | 11-15 |
可以 | 36-40° | 1.19-1.25 | 16-20 |
合格 | 41-45° | 1.26-1.34 | 21-25 |
差 | 46-55° | 1.35-1.45 | 26-31 |
很差 | 56-65° | 1.46-1.59 | 32-27 |
很差很差 | ≥66° | ≥1.60 | ≥38 |
CEMA代码提供了休止角略微不同的特征。
休止角 | 流动性 |
≤9° | 很自由流动 |
20-29° | 自由流动 |
30-39° | 一般 |
≥40° | 迟缓 |
具有优异或者良好的根据以上表格的流动特征的粉末在粘结性方面的特征在于非或者最低程度的粘性,并且具有较低流动性的粉末是粘性的,并且还将粉末在中等粘性(对应于可以或者合格的流动特征)和高度粘性(对应于任何程度的差流动特征)之间划分。在通过CEMA比例评定休止角当中,具有休止角≥30°的粉末可以认为是粘性的,并且≥40°的粉末可以认为是高度粘性的。在这些范围中或者其组合的每个中的粉末构成本发明不同实施例的各个方面。
粘性还可以与皱度(颗粒表面的不规则性的测量)相关。皱度是颗粒的实际比表面积与相当的球体之比:
皱度的直接测量的方法(诸如空气渗透测粒法)在现有技术中公知。2或者更大的皱度已经与增大的粘性相关。应该记住,颗粒尺寸还影响流动性,使得更大的颗粒(例如,100微米数量级)能具有合理的流动性,尽管皱度略微升高。然而,对于用于输送到肺部深处的颗粒(诸如,主要颗粒直径为1-3微米的颗粒),即使适当的提高的凹凸人不平或者2-6也可以是粘性。高粘性粉末能具有≥10的皱度(参见以下示例A)。
以下许多示例包括干粉的使用,该干粉包括富马酰二酮哌嗪(二-3,6-(N-富马酰-4-氨丁基)-2,5-二酮哌嗪;FDKP)。组成微粒是晶体板的自组装集合。知道由具有板状表面的颗粒组成的粉末具有通常较差的流动性,即,它们是粘性的。真正光滑的球状颗粒一般具有最佳流动性,且流动性一般随着颗粒变成椭圆形而降低,具有锐角,变成大致二维不规则形状,具有不规则联锁形状或者含有纤维。尽管不想结合,申请人理解到FDKP微粒的晶体板能交叉和互锁,这有助于包括它们的粉末块的粘性(流动性的倒数),并附加地使粉末比不很粘的粉末更难以崩解。此外,影响颗粒的结构的因素能具有对空气动力性能的作用。已经发现,随着颗粒的比表面积增大大于阈值,测量为可呼吸的部分的空气动力性能趋于减低。附加地,FDKP在哌嗪环上具有两个手征性的碳原子,使得N-富马酰-4-氨丁基臂相对于环的平面处于顺式或者反式构造中。已经发现,随着用在使微粒从包括外消旋的混合物可呼吸部分的最佳范围离开(至多从优选范围离开)中的FDKP的反式-顺式比,SEM中的颗粒的形态变得可见地不同。因而,本发明的实施例包括该装置加上具有优选范围内的比表面积的DKP粉末,以及该装置加上具有优选范围内反式-顺式异构体比的FDKP粉末。
未修改或者装载有药物(例如,胰岛素)的FDKP微粒构成高粘性粉末。FDKP微粒已经测量具有1.8的豪纳斯比、47%的可压缩性指标以及40°的休止角。装有胰岛素的FDKP微粒(INSULIN;Ti)已经测量具有1.57的豪纳斯比、36%的可压缩性指标和50°±3°的休止角。附加地,在临界孔测试中,估计为了在重力下建立流动,需要2至3英寸(60-90cm)数量级的孔直径(假定床高度为2.5英寸;增大的压力增大了所需直径的尺寸)。在类似的状况下,自由流动粉末要求仅仅1-2厘米数量级的孔直径(Taylor,M.K.等人AAPS PharmSciTech 1,art 18)。
因而,在一个实施例中,提供一种本吸入系统,其包括干粉吸入器和用于对粘性粉末进行崩解的容器,包括具有范围从16至50的卡尔指标的粘性干粉。在一个实施例中,干粉配方包括包括FDKP的二酮哌嗪以及包括诸如胰岛素的内分泌荷尔蒙、副甲状腺荷尔蒙、胃泌酸调节素和在此公开中提及的其他等的肽或者蛋白质。
具有直径约0.5和约10微米之间的微粒能到达肺部,成功经过大部分自然障碍物。要求小于约10微米的直径以通过喉咙的转弯处,并且要求约0.5微米的直径以避免被呼出。此处公开的实施例示出了约35和约67m2/g之间的比表面积(SSA)显示有益于输送药物到肺部的特性,诸如提高了空气动力性能,并提高了药物的吸收。
此处公开了具有约为45至约65%的特定反式异构体比的富马酰二酮哌嗪(FDKP)微粒。在此实施例中,微粒提供提高的流动性。
在一个实施例中,还提供一种用于输送可吸入干粉的系统,包括:a)包括药物的粘性粉末,以及b)包括限定用于容纳粉末的内部空间的壳的吸入器,壳包括气体入口和气体出口,其中入口和出口定位成经过入口流入内部空间中的气体朝向出口引导流动。在实施例中,该系统用于对具有从18到50的卡尔指标的粘性粉末进行崩解。该系统还用于当粘性粉末具有从30°到55°的休止角时输送粉末。粘性粉末的特征在于临界孔尺寸对于漏斗流动是≤3.2,或者对于质量流动是≤2.4,皱度>2。示例性粘性粉末包括由FDKP晶体组成的颗粒,其中FDKP异构体的比例在反式:顺式的50%至65%的范围中。
在另一实施例中,吸入系统能包括吸入器,吸入器包括管口并在吸入器上施加≥2kPa的压力降时产生从管口发射出的颗粒流,其中,所发射出的颗粒的50%具有≤10微米的VMAD,其中所发射的颗粒的50%具有≤8微米的VMAD,或者其中所发射的颗粒的50%具有≤4微米的VMAD。
在另一实施例中,用于输送可吸入干粉的系统包括:a)包括由FDKP晶体和药物组成的颗粒的干粉,其中FDKP异构体比在50%至60%反式:顺式的范围中;以及b)吸入器包括包含粉末的壳,包括气体入口和气体出口的壳以及安装所述室并限定两个流动路径的壳体,其中第一流动路径允许气体进入室的气体入口,第二流动路径允许气体绕过室的气体入口;其中绕过壳气体如阔的流动引导到与大致垂直于气体出口方向流出壳的流动碰撞。
在一些实施例中,提供一种用于输送可吸入干粉的系统,包括:a)包括由FDKP晶体组成的颗粒和药物的干粉,其中微粒具有约35和约67m2/g之间的比表面积(SSA)并显示有益于将药物输送到肺部的特性,诸如提高了空气动力性能并提高了每克药物吸收;以及b)吸入器,其包括容纳干粉的壳,其中壳包括气体入口和气体出口;以及壳体,其中安装所述室并限定两个流动路径,第一流动路径允许气体进入室的气体入口,第二流动路径允许气体绕过室气体入口;其中,绕过室气体入口的流动引导到与大致垂直于气体出口流动方向离开壳的流动碰撞。
还提供输送可吸入干粉的系统,包括:a)包括药物的干粉以及b)吸入器,包括容纳粉末的筒,筒包括气体入口和气体出口,以及壳体,其中安装筒和限定两个流动路径,第一流动路径允许气体进入筒的气体入口,第二流动路径允许气体绕过壳气体入口,以及管口,在对吸入器施加≥2kPa的压力降时,从管口发射颗粒流,其中所发射的颗粒的50%具有≤10微米的VMAD,其中绕过筒气体入口的流动引导到与大致垂直于气体出口流动方向流出壳体的流动碰撞。
用于此处描述的成分和方法的活性剂可以包括任何药物挤。这些例如包括合成有机化合物、蛋白质和肽、多聚糖和其他糖、油脂、无机化合物和具有治疗、预防疾病或者诊断活性的核酸顺序。肽、蛋白质和多肽都是由肽键连接的氨基酸链。
使用二酮哌嗪配方输送到身体中的目标或者位置活性剂的示例包括荷尔蒙、抗凝血剂、免疫调节剂、疫苗、细胞毒素剂、抗生素、血管活性剂、刺激神经剂、麻醉剂或者止痛剂、类固醇、解充血药、抗病毒素、抗转录药(antisense)、抗原以及抗体。更具体而言,这些化合物包括胰岛素、肝素(包括低分子量肝素)、降钙素、非氨酯、舒马曲坦、甲状旁腺荷尔蒙和其活性片段、生长荷尔蒙、红细胞生成素、AZT、DDI、粒性白细胞巨噬细胞群体刺激因子(GM-CSF)、拉莫三嗪、绒(毛)膜促性腺激素释放因子、成为黄体部份释放荷尔蒙、β-牛乳糖、促胰岛素分泌肽、血管活性的肠肽以及阿加曲班。抗体和其片段可以以非限制的方式包括抗-SSX-241-49(含有滑液的肉瘤,×断点2),抗-NY-ESO-1(食道瘤相关抗原)、抗-PRAME(优选表示的黑素瘤抗原)、抗-PSMA(前列腺特定隔膜抗原)、抗-草木犀浆-A(黑素瘤相关抗原)以及抗酪氨酸酶(黑素瘤相关抗原)。
在一些实施例中,用于输送到肺部循环的干粉配方包括活性成分或者剂,包括肽、蛋白质、荷尔蒙、其类似物或者其组合物,其中,活性成分是胰岛素、降血钙素、生产荷尔蒙、红细胞生成素、粒性白细胞巨噬细胞群体刺激因子(GM-CSF)、绒(毛)膜促性腺激素释放因子、成为黄体部份释放荷尔蒙、小囊刺激荷尔蒙(FSH)、血管活性的肠肽、甲状旁腺荷尔蒙(包括黑色支承PTH)、与蛋白质相关的甲状旁腺荷尔蒙、胰高血糖素状肽-1(GLP-1)、促胰岛素分泌肽、胃泌酸调节素、肽YY、白细胞间介素-可诱导的酪氨酸激酶、Bruton酪氨酸激酶(BTK)、纤维醇要求激酶1(RE1)或者类似物、活性片段、PC-DAC-修改衍生物或者其O糖基化形式。在特定实施例中,药物成分或者干粉配方包括富马酰二酮哌嗪,并且活性成分是从胰岛素、甲状旁腺荷尔蒙1-34,GLP-1、胃泌酸调节素、肽YY、肝磷脂和其类似物。
在一个实施例中,还提供将干粉配方用干粉吸入系统自管理到一个人的肺部的方法,包括:获得处于在关闭位置中并具有管口的干粉吸入器;获得在容纳构造中包括干粉配方的预先计量的剂量的筒;打开干粉吸入器以安装筒;关闭吸入器以执行筒的运动到定量位置;将管口放置在某人的嘴中,并且一次深深吸入以输送干粉配方。
在一个实施例中,输送活性成分的方法包括:a)提供具有筒的干粉吸入器,筒具有包括二酮哌嗪和活性剂的干粉配方;以及b)在需要处理时将活性成分或者剂输送到个人。干粉吸入器系统能输送诸如胰岛素FDKP并具有大于50%的可呼吸部分并且颗粒尺寸小于5.8μm的干粉配方。
在另一实施例中,公开了治疗肥胖、高血糖症、胰岛素抵抗和/或者糖尿病的方法。该方法包括可吸入干粉成分或者配方的管理,该成分或者配方包括具有化学式2,5-二酮-3,6-二次(4-X-氨丁基)哌嗪,其中X是从由琥珀酰、戊二酰、马来酰和富马酰组成的组中选择。在此实施例中,干粉成分包括二酮哌嗪盐。在本发明的另一实施例中,提供干粉成分或者配方,其中,二酮哌嗪是有或者不具有药物可接受载体或者赋形剂的2,5-二酮-3,6-二次(4-X-氨丁基)哌嗪。
用于输送干粉配方到病人肺部的吸入系统包括干粉吸入器,该吸入器构造成具有流动管道,其在定量构造中的流动总阻力的范围从0.065值到约0.200(kPa)/升每分。
在一个实施例中,提供干粉吸入套,包括以上所述的干粉吸入器、包括用于治疗疾病或者诸如呼吸气管疾病、糖尿病和肥胖的疾病的干粉配方的一个或者多个药物筒。
示例1
测量干粉吸入器-筒系统的阻力和流动分布:测试若干干粉吸入器设计以测量它们的流动阻力-吸入器的重要特征。具有高阻力的吸入器要求更大的压力降以产生与更低阻力的吸入器相同的流率。简要地,为了测量每个吸入器和筒系统的阻力,各种流率应用到吸入器,并且测量吸入器上得到的压力。这些测量能通过利用安装到吸入器管口以供应压力降的真空泵以及改变流动并记录得到的压力的流动控制器和压力计来实现。根据伯努里原理,当绘制压力降的平方根与流率的关系曲线时,吸入器的阻力是曲线的线性部分的斜率。在这些实验中,包括此处描述的干粉吸入器和筒的吸入系统的阻力使用阻力测量装置在定量构造中测量。定量构造形成通过吸入器空气管道和通过吸入器中的筒的空气路径。
由于不同的吸入器设计由于其空气路径的几何形状的略微变化而显示不同的阻力值,进行多次实验以确定用于特定设计的压力设置的理想间隔。基于压力的平方根和流率之间的线性的伯努里原理,针对多次试验之后使用的三个吸入器预定确定用于评定线性的间隔,使得适合的设置可以用于其他批次vid相同吸入器设计。吸入器的示例性曲线图可以从用于图15I中描述的吸入系统的图80看见。在图80中描述的曲线图表示图15I所述的吸入系统的阻力在流率范围从约10至25L/min下与伯努里原理良好相关地测量。曲线图还示出了示例性吸入系统的阻力确定为0.093kPa/LPM。图80图示了流动和压力是相关的。因而,随着压力的平方根与流动的曲线的斜率降低,即,吸入系统具有更低的阻力,对于给定的压力变化,流动的变化更大。因而,对于由具有呼吸动力系统的病人提供的给定的压力变化,更高阻力的吸入系统会具有更低的流率变化性。
表格1中的数据示出了使用在图50(DPI1)和图15C-15K(DP12)中描述的吸入器的一组实验的结果。对于干粉吸入器1(DPI1),使用在设计150,图35-38中图示的筒,并且在设计170、图39A-I中图示的筒用于DP12。因而,DP1使用筒1,DP2使用筒2。
表1
表1分别针对DPI1和DPI2图示了此处测试的吸入系统的阻力是0.0874和0.0894kPa/LPM。数据示出了吸入系统的流动阻力部分由筒内的空气管道的几何尺寸确定。
示例2
使用具有胰岛素配方的吸入器系统的颗粒尺寸分布的测量:用具有适配器(MannKind Corp.)的激光衍射设备(Helos激光衍射系统,SympatecInc.)测量颗粒尺寸分布,此处(具有图39A-39I示出的筒170的图15C-15K的吸入器)的筒-吸入器系统中提供胰岛素和富马酰二酮哌嗪颗粒的各个毫克(mg)量的配方。该装置的一端安装到适配于流量计(TSI,Inc.Model 4043)的管子和调节来自压缩空气源的压力或者流量的阀。一旦启动激光系统,并且激光束准备测量股流时,气动阀启动以允许粉末从吸入器排出。激光系统基于预定的测量条件自动测量离开吸入器装置的股流。激光衍射系统由与该设备结合的软件操作并由计算机程序控制。测量由包含不同量的粉末和不同粉末批次的采样组成。测量条件如下:
激光测量开始触发条件:当≥0.6%时,在特定的检测器通道上检测激光强度;
激光测量结束触发条件:当≤0.4%时,在特定检测器通道上检测激光强度;
真空源和吸入器室之间的距离约为9.525cm。
使用筒中不同量的粉末或者填充质量执行多次试验。仅仅使用一次筒。在粉末从吸入器排出的前后确定筒的重量以确定排出的粉末重量。在各种压力降下以重复的多个次数如以下表2所示确定设备中的测量。一旦测量粉末流,分析数据并绘制成曲线。表2描述了从实验中获得的数据,其中,CE表示空的筒(粉末排出),并且Q3(50%)是样本的累计的粉末尺寸分布的第50百分点的几何直径,并且q3(5.8μm)表示小于5.8μm几何直径的颗粒尺寸分布的百分比。
表2
测试号 | 压力降(kPa) | 排出时间(s) | 填充质量(mg) | 样本尺寸 | %CE | Q3(50%) | q3(5.8μm) |
1 | 4 | 3 | 6.7 | 30 | 98.0 | 4.020 | 63.8 |
2 | 4 | 3 | 6.7 | 20 | 97.0 | 3.700 | 67.4 |
3 | 4 | 3 | 6.7 | 20 | 98.4 | 3.935 | 64.6 |
4 | 4 | 3 | 6.7 | 20 | 97.8 | 4.400 | 61.0 |
5 | 2 | 4 | 6.7 | 7 | 92.9 | 4.364 | 61.0 |
6 | 2 | 4 | 6.7 | 7 | 95.1 | 4.680 | 57.9 |
7 | 4 | 4 | 6.7 | 7 | 97.0 | 3.973 | 64.4 |
8 | 4 | 4 | 6.7 | 7 | 95.5 | 4.250 | 61.7 |
9 | 6 | 4 | 6.7 | 7 | 97.3 | 3.830 | 65.3 |
10 | 6 | 4 | 6.7 | 7 | 97.3 | 4.156 | 62.2 |
表2中的数据示出了总的粉末填充质量的92.9%至98.4%从吸入系统中射出。附加地,数据表示不管填充质量如何,从吸入系统发出的颗粒的50%具有在不同的时间和测试的压力降下测量的小于4.7μm的几何直径。此外,在发射的颗粒的60%和70%之间,具有小于5.8μm的几何直径。
图81描述了从其中使用10mg的粉末填充质量的另一实验获得的数据。曲线示出了样本的颗粒尺寸分布,该样本包含具有胰岛素和富马酰二酮哌嗪的颗粒配方,测量颗粒的78.35%具有≤5.8μm的颗粒尺寸。在0.484秒的测量期间在以上测量条件下激光检测37.67%的光学浓度。数据示出了吸入系统在相关的小范围的使用者吸入能力(即,压力降)下有效地崩解胰岛素-FDKP配方到小尺寸。这些用于此粘性(卡尔指标=36%)配方的小的几何尺寸认为是可呼吸的。
示例3
从筒排出的粉末的测量作为吸入系统性能的测量
使用此处描述的具有在图15C-15K中描述的多个吸入器原型进行实验,其中筒170的原型示出在图39A-39I中。多个筒用于每个吸入器。每个筒在填充之前用电子秤测量重量。筒用预定质量的粉末填充,并再次测量重量,每个填充的筒放置在吸入器中,并针对倒空粉末配方(即,胰岛素w/w)粉末批次)进行测试。多个压力降用来表征性能的一致性。表3描述了使用每个吸入器的35筒排出测量进行此测试的结果。在表3中的数据中,使用相同批次的临床规格的胰岛素-FDK粉末执行所有测试。结果示出了相关使用者的压力降,其范围从2至5kPa,显示了从筒倒空粉末的高效率。
表3
测试号 | 压力降(kPa) | 排出时间(s) | 填充质量(mg) | 样本尺寸 | 平均%CE | %CESD |
1 | 5.00 | 3.00 | 3.08 | 35 | 99.42 | 0.75 |
2 | 5.00 | 3.00 | 3.00 | 35 | 98.11 | 1.11 |
3 | 5.00 | 3.00 | 6.49 | 35 | 99.49 | 0.81 |
4 | 5.00 | 3.00 | 6.55 | 5 | 99.05 | 0.55 |
5 | 5.00 | 2.00 | 6.57 | 35 | 98.69 | 0.94 |
6 | 5.00 | 2.00 | 6.57 | 35 | 99.33 | 1.03 |
7 | 4.00 | 3.00 | 6.47 | 35 | 98.15 | 1.15 |
8 | 4.00 | 3.00 | 6.50 | 35 | 99.37 | 0.46 |
9 | 4.00 | 3.00 | 3.28 | 35 | 98.63 | 0.93 |
10 | 4.00 | 3.00 | 3.18 | 35 | 98.63 | 1.48 |
11 | 4.00 | 2.00 | 6.61 | 35 | 92.30 | 3.75 |
12 | 4.00 | 2.00 | 6.58 | 35 | 98.42 | 1.71 |
13 | 3.00 | 3.00 | 6.55 | 35 | 92.91 | 5.04 |
14 | 3.00 | 3.00 | 6.56 | 35 | 98.88 | 0.63 |
15 | 3.00 | 2.00 | 6.56 | 35 | 96.47 | 3.19 |
16 | 3.00 | 2.00 | 6.59 | 35 | 99.49 | 0.54 |
17 | 3.00 | 1.00 | 6.93 | 35 | 98.06 | 2.37 |
18 | 3.00 | 1.00 | 6.95 | 35 | 98.74 | 0.67 |
19 | 3.00 | 1.00 | 3.12 | 35 | 97.00 | 1.06 |
20 | 2.00 | 1.00 | 3.15 | 35 | 96.98 | 0.99 |
21 | 2.00 | 1.00 | 6.53 | 35 | 97.24 | 1.65 |
22 | 2.00 | 1.00 | 6.49 | 35 | 98.48 | 2.27 |
示例4
通过Andersen Cascade冲击进行预测沉积的测量:
使用Andersen Cascade冲击器在流率为28.3LPM的模拟剂量输送过程中收集台板粉末沉积来进行实验。此流率造成在吸入系统(DPI加上筒)的压力降约为6kPa。使用过滤器和电子秤以测量重量的方式分析板台上沉积。针对吸入系统的性能评估10mg、6.6mg和3.1mg填充质量的粘性粉末填充重量。根据小于5.8μm的空气动力颗粒尺寸测量在台2-F上收集的累积粉末质量。确定收集的粉末质量与筒填充含量之比,并设置为对填充重量的可呼吸部分(RF)的百分比。数据呈现在表4中。
数据示出了利用多个粉末批次实现范围从50%到70%的可呼吸部分。此范围表示吸入系统的归一化的性能特性。
利用不同的筒重复吸入器系统性能测量35次。针对每个使用的吸入器筒系统,测量填充质量(mg)和排出时间(秒)。附加地,还测量粉末中可呼吸部分(即,适合于肺部输送的颗粒)的百分比。结果呈现在以下表4中。在表中,%RF/fill等于粉末中具有能行进到肺部的尺寸(≤5.8μm)的颗粒的百分比;CE表示空的筒或者输送的粉末;RF表示可呼吸的部分。在表4中,使用第二批的临床规格的胰岛素-FDKP粉末进行第1和第10的测试,但是第11-第17的测试使用与在表3中进行和呈现的测试相同的粉末。
表4
第号 | 压力降(kPa) | 排出时间(s) | 填充质量(mg) | 样本尺寸 | 平均%CE | %RF/Fill | %RF/输送 |
1 | 6.4 | 8 | 9.7 | 5 | 98.9 | 56.6 | 58.3 |
2 | 6.4 | 8 | 9.9 | 5 | 88.8 | 53.7 | 60.4 |
3 | 6.4 | 8 | 8.2 | 5 | 97.5 | 54.9 | 56.9 |
4 | 6.4 | 8 | 6.7 | 5 | 98.4 | 56.8 | 58.1 |
5 | 6.4 | 8 | 10.0 | 5 | 89.2 | 60.4 | 67.8 |
6 | 6.4 | 8 | 9.6 | 5 | 99.3 | 53.5 | 53.9 |
7 | 6.4 | 8 | 9.6 | 5 | 98.2 | 57.3 | 58.4 |
8 | 6.4 | 8 | 9.6 | 5 | 99.0 | 56.9 | 57.5 |
9 | 6.4 | 8 | 9.6 | 5 | 95.4 | 59.3 | 62.1 |
10 | 6.4 | 8 | 6.6 | 5 | 99.4 | 61.7 | 62.1 |
11 | 6.4 | 8 | 6.6 | 5 | 99.6 | 59.0 | 59.2 |
12 | 6.4 | 8 | 6.6 | 5 | 96.5 | 62.6 | 64.8 |
13 | 6.4 | 8 | 6.6 | 5 | 98.7 | 59.8 | 60.6 |
14 | 6.4 | 8 | 3.1 | 5 | 99.5 | 66.3 | 66.6 |
15 | 6.4 | 8 | 3.1 | 5 | 99.7 | 70.7 | 70.9 |
16 | 6.4 | 8 | 3.1 | 5 | 97.6 | 65.9 | 67.5 |
17 | 6.4 | 8 | 3.1 | 5 | 98.2 | 71.6 | 73.0 |
以上数据示出了包括干粉吸入器和包含粘性粉末(即,胰岛素(包括胰岛素的FDKP颗粒))的本吸入系统能有效地排出几乎所有粉末含量,这是因为能一致和显著的倒空程度来获得在可变填充质量下的筒的总粉末含量的85以上并在大多数情况下95%以上。Andersen cascade冲击测量表明颗粒的50%以上在其中颗粒小于5.7μm并范围从总发射粉末的53.5%至73%的可呼吸范围。
示例5
胰岛素(TI)的皱度
皱度是颗粒的实际面积与相当球体的面积之比。球体的比表面积是:
其中,deff=1.2μm是来自Sympatec/RODOS激光衍射测量的表面加权直径的TI颗粒。
具有与TI颗粒矩阵(1.4g/cm3)相同密度的平均球体因而具有SSA为:
因而,对于具有比表面积(SSA)约为40m2/g的TI颗粒,
对于比表面积为50或者60m2/g的类似尺寸颗粒,皱度分别约为14和16。
示例6
通过体积中间几何直径(VMGD)特征进行的发射的配方的几何颗粒尺寸分析
从干粉吸入器发射的干粉配方的激光衍射是采用来表征对粉末进行崩解的水平的共同方法。该方法表示在工业标准冲击方法中发生的几何尺寸(不是空气动力尺寸)的测量。通常,发射的粉末的几何尺寸包括由中间颗粒尺寸(VMGD)表征的体积分布。重要地,与由冲击方法提供的空气动力尺寸相比,以提高的分辨率辨别发射的颗粒的几何尺寸。更小的尺寸是优选的,并造成各个颗粒输送到肺部气管的更大可能性。因而,更容易用衍射辨别吸入器崩解和最终性能的差异。在这些实施例中,示例3中的吸入器和预定的吸入器用激光衍射在类似于实际病人呼吸能力的压力下进行测试以确定吸入系统的崩解粉末配方的效率。具体地,配方包括具有或者具有装有活性胰岛素的成分的粘性二酮哌嗪粉末。这些粉末配方拥有特征的表面积、异构体比和卡尔指标。在表5中报告了VMGD和在测试过程倒空容器的效率。FDKP粉末具有约50的卡尔指标,并且TI粉末具有约40的卡尔指标。
表5
表5中的这些数据示出了与此处描述的吸入器系统相比,预定的吸入器系统的粉末崩解的改进。表面积的范围从14-56m2/g的二酮哌嗪显示超过85%的倒空效率和低于7微米的VMGD。类似地,具有45-66%的反式的异构体比的配方显示了改进了预定装置的性能。最后,配方特征为40-50的卡尔指标的吸入器系统的性能同样在预定的装置上得到提高。在所有的情况下,报告的VMGD值在7微米以下。
前述公开是图示性的实施例。本领域的技术人员应该理解到,此处公开的装置、技术和方法阐述了在本公开的实践中发挥良好作用的代表性实施例。然而,本领域技术人员根据本公开应该理解到在不脱离本发明的精神和范围的情况下,在公开的实施例中可以进行许多变化,并且仍然获得相同或者类似的效果。
除非另外指出,在说明书和权利要求书中使用的表示成分、性能的量(诸如分子量、反应条件)等的所有数值要理解为在所有的情况下可以由术语“约”来修改。因而,除非相反地指出,在以下说明书和所附的权利要求书中阐述的数值参数是可以根据本发明致力于获得的期望性能而变化的近似值。至少,在不试图限制本发明的范围和宗旨的情况下,每个数值参数应该至少根据报告的重要的数字值并通过应用通常的四舍五入技术来理解。尽管阐述本发明的范围的数值范围和参数是近似值,但是在具体实施例中阐述的数值尽可能精确地报告。然而,任何数值固有地包含一些误差,这些误差是从它们各自的测试测量中发现的标准偏差必然造成的。
在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求书的上下文中)使用的术语“一”和“该”和类似的参照要理解为覆盖单数和复数两者,除非在此处另外指出或者明显地与上下文相矛盾。此处值的范围的引用仅仅打算用作各自参照落在本范围内的每个单独值的速记方法。除非在此处另外指出,每个各自的值结合到说明书中,似乎它各自引用在其中。此处描述的所有方法能在任何适合的顺序执行,除非在此处另外指出或者另外明显地与上下文相矛盾。此处提供的任何所有示例的使用或者示例性的语言(例如,诸如)仅仅意在更好地阐释本发明,不是对本发明要保护的范围进行限制。在说明书中没有语言应该理解为表示实施本发明所必要的非保护元素。
在权利要求书中术语“或者”的使用用来表示“和/或”,除非明确地指出仅仅是指可选的方案或者可选的方案互相排斥,不过本公开支持仅仅是指可选方案的定义。
此处公开的本发明的可选项或者实施例的组不能理解为限制。每组部件可以单独或者与该组的其他部件或者此处发现的其他项组合地引用或者保护。理解到为了便利和/或者可专利性,组的一个或者多个部件可以包括在组中或者从该组中删除。当发生任何这样的包括或者删除时,此处认为说明书包含为了完成在权利要求书中使用的所有马库什团的书写而修改的的组。
此处描述了本发明的优选实施例,包括本发明人为了执行本发明而知道的最佳实施例。当然,这些优选实施例的变形对于本领域的技术人员在阅读前述描述时将变得明显。本发明人期望本领域的技术人员适合地采用这种变形,并且本发明人打算实施本发明,而不是在此处进行具体的描述。因而,本发明包括法律所允许的权利要求书中引用的主题的所有修改和等同方案。此外,在其所有可行的变形中以上所述各项的任何组合由本发明包涵,除非在此处另外指出或者明显地与上下文相矛盾。
此处公开的具体实施例可以仅仅限制在使用由...组成或者由...基本组成语言的权利要求书中。当在使用权利要求书中使用时,不管每次修改提交或者增加,术语“由...组成”排除没有在权利要求中指明的任何项、步骤或者成分。术语“由...基本组成”将权利要求的范围限制到指定的材料或者步骤以及实质上不影响基本和新颖特征的那些。本发明要保护的实施例固有地或者明确地描述在其中。
此外,在整个说明书中,已经对专利和印刷的公报引用了一些参考文献。以上引用的文献的和印刷的公报的每个此处通过引用而全部分别被结合。
此外,要理解到此处公开的本发明的实施例图示了本发明的原理。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因而,通过示例而不是限制,根据此处的教导可以利用本发明的可选构造。因而,本发明不受到所示出和描述的那样精确地限制。
Claims (70)
1.一种用于吸入器的干粉药物筒,包括:
壳,其构造成保持干粉药物,并包括通过平移运动而可相对彼此移动的筒顶部和筒底部;
至少一个入口,其允许所述干粉药物流入所述壳中,以及
至少一个分配口,其允许所述干粉药物流出所述壳;
所述至少一个入口构造成响应于压力差引导至少部分所述干粉药物流动到所述筒中至所述至少一个分配口。
2.根据权利要求1所述的干粉药物筒,其中,所述干粉药物筒由聚合物材料形成。
3.根据权利要求2所述的筒,其中,所述聚合物材料是从由聚丙烯、环烯烃(cyclicolephin)共聚物、尼龙和聚乙烯组成的组中选择的热塑性塑料。
4.根据权利要求2所述的筒,其中,所述干粉药物筒由高密度聚乙烯聚合物形成。
5.根据权利要求1所述的筒,其中,所述筒底部具有限定内部空间的内表面并包括彼此相连续的底壁和侧壁并具有一个或者多个开口。
6.根据权利要求5所述的筒,其中,所述筒底部具有杯状结构并具有一个具有边缘的开口。
7.根据权利要求5所述的筒,其中,所述筒顶部和所述筒底部可构造成具有一个或者多个入口和一个或者多个分配口。
8.根据权利要求7所述的筒,其中,所述筒顶部和所述筒底部可构造成容纳位置或者分配定量位置。
9.根据权利要求8所述的筒,其中,所述筒顶部和所述筒底部还可构造成具有丢弃位置。
10.根据权利要求8所述的筒,其中,所述容纳位置限制到所述内部空间的流体连通,并且所述分配定量位置形成通过所述壳中的所述内部空间进入所述一个或者多个入口和离开所述筒顶部中的所述一个或者多个分配口的空气通道。
11.根据权利要求7所述的筒,其中,所述筒顶部的所述一个或者多个入口形成刚性管道,所述刚性管道具有所述干粉药物筒的所述一个或者多个分配口。
12.根据权利要求6所述的筒,其中,所述边缘的一部分形成所述一个或者多个入口中的一者的边界。
13.根据权利要求1所述的筒,其中,当所述筒安装在所述吸入器中时,所述压力差由使用者通过吸入产生。
14.根据权利要求1所述的筒,还包括具有活性成分的粉末成分。
15.根据权利要求14所述的筒,其中,所述活性成分是肽、多肽或者蛋白质。
16.根据权利要求14所述的筒,其中,所述活性成分是胰岛素。
17.根据权利要求14所述的筒,其中,所述粉末成分包括二酮哌嗪。
18.根据权利要求17所述的筒,其中,所述二酮哌嗪是
19.一种用于干粉吸入器的干粉药物筒,包括:
限定内部空间的筒顶部和筒底部;
其中,所述筒顶部或者所述筒底部通过平移运动而可相对彼此移动;其中,所述筒顶部具有在所述筒底部上方延伸的下表面;
所述下表面构造成配合所述筒底部并具有密封所述内部空间的区域和将所述内部空间暴露于周围空气的区域。
20.根据权利要求19所述的干粉药物筒,其中,所述干粉药物筒是由从由聚丙烯、环烯烃(cyclicolephin)共聚物、尼龙和聚乙烯组成的组中选择的热塑性塑料形成。
21.根据权利要求19所述的干粉药物筒,其中,所述干粉药物筒由高密度聚乙烯聚合物形成。
22.根据权利要求19所述的干粉药物筒,其中,所述筒底部具有限定所述内部空间的内表面并包括彼此相连续的底壁和侧壁并具有一个或者多个开口。
23.根据权利要求19所述的干粉药物筒,其中,所述筒顶部下表面构造成一部分关闭所述筒底部,另一部分形成进入所述内部空间的空气通道。
24.根据权利要求22所述的干粉药物筒,其中,所述筒顶部和所述筒底部可构造成具有一个或者多个入口和一个或者多个分配口。
25.根据权利要求24所述的干粉药物筒,其中,所述一个或者多个入口的总截面积大于所述分配口的总截面积。
26.根据权利要求24所述的干粉药物筒,其中,所述一个或者多个分配口的总截面积的范围从0.05cm2到0.25cm2。
27.根据权利要求25所述的干粉药物筒,其中,所述筒顶部和所述筒底部可构造成容纳位置或者分配定量位置。
28.根据权利要求27所述的干粉药物筒,其中,所述筒顶部和所述筒底部还可构造成丢弃的位置。
29.根据权利要求27所述的干粉药物筒,其中,所述容纳位置限制到所述内部空间的流体连通,并且所述分配定量位置形成从所述一个或者多个入口通过在所述筒顶部具有所述一个或者多个分配口的所述内部空间的空气通道。
30.根据权利要求24所述的干粉药物筒,其中,所述筒顶部的所述一个或者多个分配口形成刚性管道和所述干粉药物筒的所述一个或者多个分配口。
31.根据权利要求19所述的干粉药物筒,还包括具有活性成分的粉末成分。
32.根据权利要求31所述的干粉药物筒,其中,所述活性成分是肽、多肽或者蛋白质。
33.根据权利要求31所述的干粉药物筒,其中,所述活性成分是胰岛素。
34.根据权利要求32所述的干粉药物筒,其中,所述粉末成分包括二酮哌嗪。
35.根据权利要求34所述的干粉药物筒,其中,所述二酮哌嗪是
36.一种用于干粉吸入器的干粉药物筒,包括
筒顶部和筒底部;
所述筒顶部构造成相对平坦并具有一个或者多个开口和一个或者多个侧面板,所述侧面板具有构造成配合所述筒底部的轨道;
所述筒底部具有限定内部空间的内表面并可动地安装到所述筒顶部上的所述一个或者多个侧面板上的所述轨道上,并可构造成通过沿着所述一个或者多个侧面板的所述轨道移动而到达容纳位置或者分配定量位置;并且其中,所述筒顶部具有构造成具有相对平坦的表面的下表面,并且其一端提供所述内部空间的封闭,其相对端提供流动管道。
37.根据权利要求36所述的药物筒,其中,所述筒顶部和所述筒底部在所述分配定量位置中形成允许与所述药物筒的所述内部空间流体连通并且通过其与所述筒顶部中的所述一个或者多个开口流体连通的入口。
38.根据权利要求36所述的药物筒,其中,在所述分配定量位置中,所述内部空间与所述筒顶部中的所述一个或者多个开口连通。
39.根据权利要求37所述的药物筒,其中,在所述分配定量位置中,所述入口构造成引导部分流动进入所述内部空间以循环绕所述内部空间的流动。
40.根据权利要求36所述的药物筒,其中,在所述分配定量位置中,所述筒顶部中的所述一个或者多个开口是所述筒的一个或者多个分配口并提供流动阻力。
41.根据权利要求36所述的药物筒,其中,所述筒顶部包括一个或者多个键控表面。
42.根据权利要求36所述的药物筒,其中,所述筒顶部的形状为大致矩形,并在其上表面上包括凹入区域和具有所述一个或者多个开口的凸台。
43.根据权利要求36所述的药物筒,其中,所述筒顶部还包括抓握表面。
44.根据权利要求40所述的药物筒,其中,处于所述分配定量位置中的所述筒具有大致矩形并包括大于0.2cm的宽度和大于0.05cm的高度的入口。
45.根据权利要求36所述的药物筒,其中,所述筒的宽度的范围从0.4cm到1.2cm,所述筒的高度的范围从0.6cm到1.2cm。
46.根据权利要求39所述的药物筒,其中,在使用当中,在吸入器的分配定量位置,进入所述入口的一部分流动在所述内部空间内循环以提升和卷带粉末药物,并且一部分所述流动离开所述分配口。
47.根据权利要求36所述的药物筒,其中,所述药物筒包含20mg的粉末成分。
48.根据权利要求47所述的药物筒,其中,所述粉末成分包括活性成分。
49.根据权利要求48所述的筒,其中,所述活性成分是肽、多肽或者蛋白质。
50.根据权利要求48所述的筒,其中,所述活性成分是胰岛素。
51.根据权利要求47所述的药物筒,其中,所述粉末成分包括二酮哌嗪。
52.根据权利要求51所述的药物筒,其中,所述二酮哌嗪是
53.根据权利要求47所述的药物筒,其中,筒包括一种或者多种标记以识别所述粉末成分。
54.根据权利要求53所述的药物筒,其中,所述一种或者多种标记是颜色。
55.一种用于吸入器的干粉药物筒,包括:
大致平坦的筒顶部,其为箭头状构造并具有一个或者多个分配开孔以及向下延伸的两个侧面板,所述侧面板的每个具有轨道;以及
筒底部,其可动地配合到所述筒顶部的所述侧面板的所述轨道,并包括相对杯状形状并具有两个相对平坦和平行的侧部以及相对圆形的底部、以及限定内部空间的内部表面,所述内部表面促进进入所述内部空间的流动翻滚;所述干粉药物筒可构造成利用所述筒顶部到达容纳位置和定量位置,
其中,所述筒顶部和所述筒底部通过平移运动而可相对彼此移动。
56.根据权利要求55所述的筒,其中,所述筒还包括干粉药物,所述干粉药物在使用当中与处于所述定量位置中的干粉吸入器一起使用以促进进入入口开孔的空气流动以与所述药物混合,从而使所述药物流态化。
57.根据权利要求56所述的筒,其中,流态化的药物在所述筒内移动,使得通过所述一个或者多个分配开孔对流态化药物进行计量。
58.根据权利要求55所述的筒,其中,进入所述内部空间的流动是非旋涡的,且限定旋转中心的轴线大致垂直于离开所述一个或者多个分配开孔的流动。
59.根据权利要求58所述的筒,其中,在所述内部空间中所述非旋涡的空气流动用来对药物崩解。
60.根据权利要求56所述的筒,其中,所述干粉药物包括活性成分。
61.根据权利要求60所述的筒,其中,所述活性成分是肽、多肽或者蛋白质。
62.根据权利要求60所述的筒,其中,所述活性成分是胰岛素。
63.根据权利要求60所述的筒,其中,所述干粉药物包括二酮哌嗪。
64.根据权利要求63所述的筒,其中,所述二酮哌嗪是
65.一种用于吸入器的干粉药物筒,包括壳,所述壳包括通过平移运动而可相对彼此移动的筒顶部和筒底部,并具有一个或者多个出口,所述出口构造成具有小于3mm的最小尺寸以将释放更大粉末的集合体排除在外。
66.根据权利要求65所述的干粉药物筒,还包括具有活性成分的粉末成分。
67.根据权利要求66所述的干粉药物筒,其中,所述活性成分是肽、多肽或者蛋白质。
68.根据权利要求66所述的干粉药物筒,其中,所述活性成分是胰岛素。
69.根据权利要求66所述的干粉药物筒,其中,所述粉末成分包括二酮哌嗪。
70.根据权利要求69所述的干粉药物筒,其中,所述二酮哌嗪是
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