CN101843925A - 低溶胀生物相容水凝胶 - Google Patents
低溶胀生物相容水凝胶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101843925A CN101843925A CN201010140046A CN201010140046A CN101843925A CN 101843925 A CN101843925 A CN 101843925A CN 201010140046 A CN201010140046 A CN 201010140046A CN 201010140046 A CN201010140046 A CN 201010140046A CN 101843925 A CN101843925 A CN 101843925A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- precursor
- hydrogel
- branched
- functional group
- swelling
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 142
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 56
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 45
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 44
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 37
- -1 poly(ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 33
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 31
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 16
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 claims description 11
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 8
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 210000000589 cicatrix Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 5
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 5
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 5
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 3
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 abstract description 4
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 abstract 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 7
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJMMNTGIMDZPMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(C)CC(O)=O XJMMNTGIMDZPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000521257 Hydrops Species 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 208000006981 Skin Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 2
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVGIHKZDCUPEU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 KWVGIHKZDCUPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical group ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRUKRHLZDVJJSX-UHFFFAOYSA-N 4-cyanopentanoic acid Chemical group N#CC(C)CCC(O)=O XRUKRHLZDVJJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710145505 Fiber protein Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- JCSJTDYCNQHPRJ-MMDFAQQLSA-N beta-D-Xylp-(1->4)-beta-D-Xylp-(1->4)-beta-D-Xylp Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)OC2)O)OC1 JCSJTDYCNQHPRJ-MMDFAQQLSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000002362 bornane-2,3-dione group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical group OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical group O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- UKZQEOHHLOYJLY-UHFFFAOYSA-M ethyl eosin Chemical group [K+].CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 UKZQEOHHLOYJLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical group O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRAOMZCVTUHFI-UHFFFAOYSA-N isocyanic acid;methane Chemical group C.N=C=O.N=C=O XJRAOMZCVTUHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010550 living polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001617 median nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical group CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 1
- 229920000671 polyethylene glycol diacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012966 redox initiator Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007155 step growth polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003894 surgical glue Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N thioxanthen-9-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YRHRIQCWCFGUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明的一些方面涉及通过原位形成粘附于组织上的低溶胀可生物降解水凝胶来处理组织的方法。在一些实施方式中,所述水凝胶表现出负溶胀,即,收缩。这种处理可以用在美容或修复手术、括约肌扩张、治疗神经炎症等中。
Description
相关申请的交叉引用
本申请为于2007年3月5日提交的序列号为11/714028的美国专利申请的部分继续申请,该专利申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及使用水凝胶的手术治疗,具体而言涉及使用生物可吸收的、共价交联的水凝胶的手术治疗。
背景技术
水凝胶可在体内用于例如封闭、防止粘连或给药等的应用。当与水结合时,水凝胶通常能够显现出高度溶胀。
但是,某些医疗应用,不允许高度溶胀。例如,GELFOAM可吸收明胶(Pharmacia&Upjohn,Kalamazoo,MI)是一种不溶于水的、多孔的、柔软形式的明胶,作为止血剂施用于出血表面上。但是,GELFOAM不适用于在脊柱周围施用,并且一旦完成止血,对于椎板切除术和在骨孔周围的应用而言就是禁忌。存在这种禁忌是因为GELFOAM在吸收生理液体后可能溶胀并通过在限定骨腔内的压力造成神经损害。应当避免GELFOAM的填充,特别是在骨腔内的填充,因为溶胀可能干扰正常功能和/或可能导致周围组织的压迫性坏死。
在包括皱纹填充的美容和重建手术应用中,以及在括约肌扩张和将水凝胶加入到限定体积的区域(包括腕管)内的过程中,过度溶胀也是不期望的。
因此,对于包括美容手术和填充组织内空隙的许多应用而言,仍然需要低溶胀水凝胶。
发明内容
本发明的一些方面涉及通过在原位形成低溶胀生物可降解水凝胶来处理组织的方法。在一些实施方式中,水凝胶显现出负溶胀,即,收缩。
例如,在一些实施方式中,本发明的方法可以包括:使组织接触拥有第一官能团的第一合成前体;和使所述第一前体接触包括多分枝前体的第二合成前体,所述多分枝前体具有拥有大约3至大约12个分枝的核,所述各个分枝均包含分子量为大约250至大约5000的聚乙二醇并且在其末端具有第二官能团,其中所述第一官能团与所述第二官能团交联,由此形成溶胀大约-50%至大约50%的水凝胶。
所述水凝胶可以快速交联形成凝胶,在一些实施方式中,所述水凝胶可以在所述第一前体与第二前体接触后少于大约10秒的时间内快速交联形成凝胶。
在一些实施方式中,本发明的水凝胶可以收缩,减少大约1%至大约50%的重量。
在一些实施方式中,可以将生物活性剂和/或显色剂与所述第一前体和/或第二前体一起施用。
在一些实施方式中,本发明的方法可以用于治疗皮肤的外形缺陷。这种外形缺陷可以包括在位于身体部分(例如脸颊、鼻子、耳朵)上的皮肤和眼睛附近的皮肤上发现的缺陷。在一些实施方式中,这种在皮肤上的外形缺陷可以包括皱眉线(frown lines)、烦恼线(worry lines)、皱纹、鱼尾纹(crow’sfeet)、嘴角纹(marionette lines)、妊娠纹(stretch marks)、内部疤痕、外部疤痕以及它们的组合。
在另一些实施方式中,本发明的方法可以用于治疗神经、与神经相邻的组织、它们的组合等。在一些情况下,本发明的方法可以包括:将水凝胶组合物加入到神经与相邻组织(包括骨组织)之间的空隙内。因此,在一些实施方式中,本发明的方法可以包括将水凝胶加入到腕管的内部。
附图说明
在下文中将结合附图描述本发明的多种实施方式,其中:
图1是显示本发明的水凝胶的溶胀度的图,其中所述水凝胶用多分枝前体形成,所述多分枝前体具有不同数目的分枝和不同总分子量的分枝;以及
图2是显示本发明的水凝胶的抗压强度的图,其中所述水凝胶用多分枝前体形成,所述多分枝前体具有不同数目的分枝和不同总分子量的分枝。
具体实施方式
本说明书中描述了适合用在需要无或低溶胀的区域中的水凝胶。这些水凝胶对组织具有良好的粘合性,可以原位形成,非必须地为生物可降解的,并且在施用后显现出低溶胀性,从而当将所述水凝胶施用在限定体积的区域(例如脊柱或腕管)中时,不会过度地压迫软组织。特别是,当常规水凝胶溶胀并将神经压迫在骨上时,神经会是容易受损的。因此,本说明书中描述的低溶胀水凝胶组合物可以为治疗神经周围的或相邻的组织,包括在骨骼区域中和/或相邻的骨组织,创造了新的治疗可能性。
水凝胶在外科手术中可以是有用的助剂,例如,用作止血剂、封闭剂、保护屏障等。在病人体内原位形成水凝胶可以形成能够包覆组织、与组织的形状相符合并且填充三维空间/与三维空间相符合的水凝胶。这种材料应当具有一定的机械性能,该机械性能足以抵抗由于病人运动、组织移动、组织内存在的静压等产生的应力。同时,高含水量对于生物相容性会是有用的。
水凝胶系统概述
某些水凝胶性能会是有用的,例如,对多种组织的粘合性、能够使外科医生精确和方便地放置水凝胶的快速固化时间、为了实现生物相容性的高含水量、为了用作封闭剂的机械强度和/或在放置后用于抵抗破坏的韧性。因此,可以使用易于消毒并避免与使用天然材料相关的疾病传播危险的合成材料。事实上,使用合成前体制备的某些原位可聚合的水凝胶已为本领域技术人员所知,例如,用在市售产品比如FOCALSEAL(Genzyme,Inc.)、COSEAL(Angiotech Pharmaceuticals)和DURASEAL(Confluent Surgical,Inc.)中的水凝胶。其它已知的水凝胶包括,例如在第6,656,200、5,874,500、5,543,441、5,514,379、5,410,016、5,162,430、5,324,775、5,752,974和5,550,187号美国专利中公开的那些水凝胶。
人们已经对照纤维蛋白封闭剂使用体外模型测量了COSEAL和DURASEAL的溶胀性(Campbell等人,Evaluation of Absorbable SurgicalSealants:In vitro Testing,2005)。在三天的测试中,COSEAL平均溶胀了大约558重量%,DURASEAL平均增加了大约98重量%,而纤维蛋白封闭剂溶胀了大约3%。假定沿所有轴向的扩张都是均匀的,则计算出COSEAL、DURASEAL和纤维蛋白封闭剂在单个轴向上增加的百分比分别为87%、26%和1%。对于在脊柱或脊柱附近的应用、在具有限定体积的区域中的应用以及在应当避免过度溶胀的应用(例如括约肌扩张、皱纹填充、吻合封闭、在眼内或眼周的封闭等)中而言,可能期望具有较低溶胀性的水凝胶。纤维蛋白封闭剂是一种蛋白质性质的胶,其具有劣于COSEAL、DURASEAL和在本申请中公开的其他水凝胶的粘合性、封闭性和机械性能。另外,它通常来自可能被污染的生物源,通过与该类水凝胶不同的机制从体内清除掉,并且在储存时通常需要冷藏。
本发明的原位可聚合水凝胶可以由前体制备。所述前体可以是单体或大分子单体。适合前体的一种类型可以具有烯键式不饱和官能团。用引发剂引发反应可以聚合烯键式不饱和官能团。带有至少两个烯键式不饱和官能团的前体可以形成交联聚合物。一些组合物具有仅带有一个这种官能团的某些前体和带有用于交联所述前体的多个官能团的其他交联剂前体。烯键式官能团可以用包括自由基聚合、缩聚和/或加成聚合在内的多种技术聚合。水凝胶可以由一种前体(如通过自由基聚合)、两种前体形成,或由三种以上前体制成,同时这些前体中的一种或多种参与交联以形成水凝胶。
可以采用的前体的另一种类型具有可为亲电体或亲核体的官能团。亲电体与亲核体反应形成共价键。共价交联键或共价键指的是通过在不同聚合物上的用于将所述不同聚合物彼此共价键合在一起的官能团的反应而形成的化学基团。在一些实施方式中,第一前体上的第一组亲电官能团可以与第二前体上的第二组亲核官能团反应。当在允许发生反应的环境(例如,与pH或溶剂相关)下混合所述前体时,官能团彼此反应形成共价键并将所述前体结合在一起。当至少一些前体可以与多于一种的其它前体反应时,所述前体就变成交联的。例如,带有两个第一种类型官能团的前体可以与带有能够与所述第一种类型官能团反应的至少三个第二种类型官能团的交联前体反应。
水凝胶和前体材料
适合本发明用途的水凝胶包括水和亲水性小分子可容易地向其中扩散的大分子和聚合物材料。人们关注的水凝胶包括,例如,那些通过交联下述材料制备的水凝胶:聚醚,例如,如聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷嵌段共聚物的聚环氧烷;聚乙烯醇;和聚乙烯吡咯烷酮。由于聚醚的高度生物相容性和耐蛋白质吸收性,所以衍生自聚醚的水凝胶,包括衍生自聚乙二醇的水凝胶,在一些实施方式中可能是有用的。
也可以使用例如蛋白质、多糖或葡糖胺多糖的天然聚合物及其衍生物,例如,透明质酸、葡聚糖、硫酸软骨素、肝素、硫酸肝素、藻酸盐、明胶、胶原、白蛋白、卵清蛋白、聚氨基酸、胶原、纤维蛋白原、白蛋白、纤维蛋白、淀粉、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸葡聚糖、戊聚糖多硫酸酯、壳聚糖、纤连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白及其活性肽结构域。这种聚合物可以通过其氨基酸上的例如氨基、巯基或羧基的官能团起反应,或被衍生而具有可活化的官能团。尽管天然聚合物可以用在本发明的低溶胀水凝胶中,但应该通过适当引入另外的官能团并且选择例如pH值的合适的反应条件来控制其凝胶化时间和最终的机械性能。例如,依赖纤维蛋白原聚合形成纤维蛋白的纤维蛋白胶具有有限范围的机械性能、有限范围的可降解性,因此,当配制如本文描述的低溶胀水凝胶时,其可能不适于所有的治疗应用。但是,预期可以将这样的天然材料用于一些实施方式中。
用于形成本发明的低溶胀水凝胶的前体可以具有生物相容性和水溶性的核基团。如本文使用的,水溶性是指在水中具有至少大约1g/L的溶解度。该核基团可以为至少具有三个分枝的水溶性分子。在水凝胶前体上的分枝指的是一种直链化学基团,该直链化学基团将可交联官能团连接到能够引发聚合物分枝的聚合反应的多官能中心上。该多官能中心与所连接分枝的结合可以形成核基团。在水凝胶前体分枝上的可交联官能团可以包括参与两种水凝胶前体分枝之间的共价交联反应的化学基团。
在一些实施方式中,所述核基团可以为水溶性聚合物。可以使用的这种聚合物的实例包括,例如:聚醚,例如,如聚乙二醇(“PEG”)、聚环氧乙烷(“PEO”)、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷(“PPO”)、共-聚环氧乙烷嵌段或无规共聚物的聚环氧烷;聚乙烯醇(“PVA”);聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”);聚(氨基酸);葡聚糖;和蛋白质;以及上述物质的衍生物和上述物质的组合物。
在另外一些实施方式中,多管能中心可以包含多元醇,在实施方式中该多元醇可含有羟基,用于引发可能形成核的分枝的单体基团的聚合,随后可以用可交联基团将所述核的分枝官能化。根据所需的分枝数量,多元醇可以含有大约3至大约12个羟基,在一些实施方式中含有大约4至大约10个羟基。所述多元醇也可以含有其它被保护或未被保护的官能团。适合的多元醇包括丙三醇、甘露醇、如山梨糖醇的还原糖、季戊四醇和包括六缩丙三醇(hexaglycerol)的丙三醇低聚物,以及其衍生物和其组合。对本领域技术人员显而易见的是,羟基的数量应该等于多分枝前体上分枝的数量,即,所选择的具体多元醇将决定所合成的多官能核基团上的分枝数量。在一些实施方式中,通过用多元醇引发环氧乙烷的聚合反应可以形成如聚乙二醇的上述聚合物,由此形成可以进一步官能化的多分枝前体的分枝。
因此,可以由含有第一组官能团的多分枝前体和含有第二组官能团的低分子量前体制备水凝胶。在多分枝前体上的分枝数量可以为大约3至大约12,在一些实施方式中为大约5至大约10。
例如,多分枝前体可以具有用N-羟基琥珀酰亚胺封端的亲水性分枝(例如聚乙二醇),同时分枝的总分子量为大约1,000至大约40,000;技术人员立即会理解所有在明确说明的界限内的范围和数值都是预期的。在一些实施方式中,可能需要使用具有六个分枝或八个分枝的多分枝前体。这种前体的各个分枝的分子量可以为大约250至大约5000,在一些实施方式中为大约1000至大约3000,在另外一些实施方式中为大约1250至大约2500。
在一些实施方式中,六分枝或八分枝前体可以与如三赖氨酸的低分子量前体反应。三赖氨酸为交联所述多分枝前体提供了多个反应位点,并且据推测(不受限于一个特定的作用理论),当收缩或溶胀时三赖氨酸允许进行相对较小的运动,同时这种运动可能与相对更大且更易活动的所述多分枝前体相关。因此,可以使用其它小分子代替三赖氨酸,例如,具有大约100至大约5000分子量的分子,在一些实施方式中为大约300至大约2500分子量的分子,在另外一些实施方式中为大约500至大约1500分子量的分子。这种小分子可以含有至少大约三个官能团,在一些实施方式中为大约3个至大约16个官能团;普通技术人员会理解在这些明确阐明的数值间的所有范围和数值都是预期的。在一些情况下,也可以使用二赖氨酸和/或四赖氨酸作为低分子量前体。
这种小分子,在本文中也称为低分子量前体,可以是聚合物或非聚合物,并且可以是天然的或合成的。合成的是指在自然界中找不到的分子,并且不包括天然生物分子的衍生形式,例如,带有改性侧基的胶原。如果用合成方法制备的聚氨基酸聚合物在自然界中不能找到并且被精心设计成与天然产生的生物分子不相同,则通常认为其是合成产生的。例如,三赖氨酸是合成的,因为在自然界中找不到它(尽管一些细菌会产生相对较大的聚赖氨酸)。
在一些实施方式中,适合的低分子量前体可以包括这样的前体:该前体含有不超过大约五个残基的低聚肽序列,所述残基具有至少两个赖氨酸基团。如在本文中所使用的,残基包括在自然界中产生或者由其衍生的氨基酸。这种低聚肽的骨架可以是天然的或合成的。在一些实施方式中,可以将两个以上的赖氨酸与合成骨架结合在一起来制备前体;这种前体的某些实例可以具有大约100至大约10,000的分子量,在一些实施方式中具有大约300至大约5000的分子量;技术人员会立即理解在这些明确阐明的界限间的所有范围和数值都是预期的。
一些水凝胶可以用含聚乙二醇的前体来制备。聚乙二醇(PEG,本文中也称为聚环氧乙烷)指的是具有重复基团(CH2CH2O)n的聚合物,其中n至少为3。因此,含有聚乙二醇的聚合物前体可以含有至少三个这样的以线性序列方式相互连接的重复基团。即使其它基团隔断了这些聚乙二醇基团,也可以通过将在聚合物或分枝上的所有聚乙二醇基团加起来计算聚合物或分枝的聚乙二醇含量。因此,至少含有1000MW聚乙二醇的分枝具有总量至少为1000MW的足够的CH2CH2O基团。作为本领域的常规技术名词,聚乙二醇聚合物不是必然以羟基封端。
在某些实施方式中,前体可以包括可生物降解的、可交联的并且基本上为水溶性的大分子单体组合物。所述大分子单体可以具有至少一个水溶性区域和至少一个可降解区域,并且这种前体的分枝在统计学上平均可具有不止一个可聚合区域,因此三分枝前体会具有至少三个可聚合区域。在一些实施方式中,所述可聚合区域可以通过至少一个可降解区域彼此分开。或者,当不需要生物可降解性时,可以使用不含生物可降解链段但在生理可接受的条件下为水溶性的且在体内交联的组合物。
交联键之间距离较长的前体通常更软、更具柔性且更有弹性。因此,增加水溶性链段(例如聚乙二醇)的长度可以增强由该前体形成的水凝胶的弹性而产生所需的物理性能。因此,本发明的某些实施方式涉及带有分子量为大约200至大约100,000的水溶性链段(在实施方式中,分枝)的前体,在一些实施方式中,涉及带有分子量为大约250至大约35,000的水溶性链段的前体,在另一些实施方式中,涉及带有分子量为大约300至大约5,000的水溶性链段的前体。
可以使用能交联形成生物相容性材料的单体前体或大分子单体前体来形成水凝胶。这些前体可以为:小分子,如丙烯酸或乙烯基己内酰胺;含有可聚合基团的较大分子,如丙烯酸酯封端的聚乙二醇(PEG-二丙烯酸酯);或者含有烯键式不饱和基团的其它聚合物,如Dunn等人的第4,938,763号美国专利、Cohn等人的第5,100,992和4,826,945号美国专利或De Luca等人的第4,741,872和5,160,745号美国专利中的那些聚合物,这些专利的全部公开内容通过引用方式并入本文。
在一些实施方式中,可以使用的适合的大分子单体前体包括在Hubbell等人的第5,410,016号美国专利中描述的可交联的、可生物降解的水溶性大分子单体,该专利的全部公开内容通过引用方式并入本文。这些单体的特征在于,可以含有至少两个被至少一个可降解区域分开的可聚合基团。当在水中聚合时,这些单体可以形成内聚凝胶,该内聚凝胶持续存在直至通过自降解而除去。所述大分子单体是可以自缩聚的,即它们可以彼此反应而不与邻近组织上的蛋白质或其它部分反应。
可生物降解键
如上所述,在一些实施方式中,可以使用具有存在于官能团之间的可生物降解键的一种或多种前体来使本发明的水凝胶变成可生物降解的或可吸收的。在一些实施方式中,例如,这些键可以是酯键,其可以在生理溶液中水解降解。这种键的用途与可以通过蛋白水解作用降解的蛋白质键相反。可生物降解键也可以非必须地形成一种或多种所述前体的水溶性核的一部分。或者/另外,可以选择前体的官能团使得官能团之间的反应产物生成可生物降解键。对于每一种方法,都可以选择可生物降解键以使所得到的可生物降解的、可生物相容的交联聚合物在所期望的时间段内降解或被吸收。通常,可以选择那些在生理条件下使水凝胶降解成无毒或低毒性产物的可生物降解键。
可生物降解键可以是可化学水解的或酶水解的或者是可吸收的。示例性的可化学水解的可生物降解键包括乙交酯、外消旋丙交酯、左旋丙交酯、己内酯、二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯的聚合物、共聚物和低聚物。其它可化学水解的可生物降解键可以是单体形式的,例如通过戊二酸酐与聚乙二醇的开环反应形成戊二酸键的那些形式。其它键包括琥珀酸、马来酸、甲基琥珀酸、二甘醇酸、甲基戊二酸、它们的组合等。示例性的可酶水解的可生物降解键包括可通过金属蛋白酶和胶原酶裂解的肽键。其它示例性的可生物降解键包括多羟基酸、聚原碳酸酯、聚酸酐、聚内酯和聚膦酸酯的聚合物和共聚物。
通过机体内存在的蛋白酶可以以蛋白水解的方式降解天然聚合物,所述蛋白酶是识别例如氨基酸序列的特定生物部分的酶。相反,通过例如水解降解的其它机制可以降解不具有这种特定可裂解序列的合成聚合物。在脊髓中,可以预期,通过特定酶的作用很少或不能降解不具有这种序列的合成聚合物。通过非特异性作用酶进行的非特异性攻击和降解可以导致不同的生物学反应和降解时间,并且不等同于通过对特定氨基酸序列具有特异性的酶进行的降解。本发明的一些实施方式包括这样的前体,该前体不具有由酶进行的特异性识别和裂解的序列。
官能团
前体上的官能团包括这样的化学部分,该化学部分与其它官能团反应形成共价键作为制备水凝胶的部分过程。例如,官能团包括烯键式不饱和可聚合基团,如乙烯侧基、丙烯酸酯侧基、甲基丙烯酸酯侧基、乙基丙烯酸酯侧基、2-苯基丙烯酸酯侧基、丙烯酰胺侧基、甲基丙烯酰胺侧基、衣康酸酯侧基、苯乙烯侧基、它们的组合等。
官能团还可以包括参与形成水凝胶的亲电-亲核反应的亲电或亲核基团。亲电官能团的实例包括羰基二咪唑基团、磺酰氯基团、氯甲酸酯基团、N-羟基琥珀酰亚胺酯基团、琥珀酰亚胺酯基团、磺胺琥珀酰亚胺酯基团、N-羟基乙氧基化琥珀酰亚胺酯基团、甲烷二异氰酸酯基团、亚甲基-二(4-环己基异氰酸酯)基团、异氰酸酯基团、二异氰酸酯基团、1,6-己二异氰酸酯基团、马来酰亚胺基团等。亲核官能团的实例包括胺基、羟基、羧基、巯基等。
引发体系
引发剂基团是能够引发自由基聚合反应的化学基团。例如,其可以作为单独的成分或作为前体上的侧基存在。引发剂基团包括热引发剂、光敏引发剂、氧化-还原(氧化还原)体系、它们的组合等。
例如,长波UV和可见光光敏引发剂包括:乙基曙红基团、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮基团、其它苯乙酮衍生物、噻吨酮基团、二苯甲酮基团、樟脑醌基团、它们的组合等。
热反应性引发剂的实例包括4,4′-偶氮二(4-氰基戊酸)基团、过氧化苯甲酰基团的类似物、它们的组合等。可以使用市售的几种低温自由基引发剂,例如可从Wako Chemicals USA公司(Richmond(里士满),VA(弗吉尼亚))购得的V-044,来用上述单体在体温下引发自由基交联反应形成水凝胶。
在氧化还原引发体系中也可以将金属离子用作氧化剂或还原剂。例如,二价铁离子可以与过氧化物或氢过氧化物组合,或者作为聚合体系的一部分用于引发聚合反应。在此种情况下,所述二价铁离子用作还原剂。或者,金属离子可用作氧化剂。例如,高铈离子(铈的+4价态)可以与包括羧酸和氨基甲酸乙酯在内的多种有机基团反应,将一个电子转移到金属离子上,由此在有机基团上留下一个引发自由基。在这种体系中,金属离子起到氧化剂的作用。可能适用于上述两种功能之一的金属离子为任何具有至少两种容易达到的氧化态的过渡金属离子、镧系元素和锕系元素。在一些实施方式中,金属离子可以具有至少两种仅由电荷差别区分的状态。这些金属离子中,最常用的包括:三价铁/二价铁;二价铜/一价铜;四价铈/三价铈;三价钴/二价钴;钒酸盐V对IV;高锰酸盐;和三价锰/二价锰。也可以使用含过氧(peroxygen)的化合物,例如过氧化物和氢过氧化物,包括过氧化氢、叔丁基过氧化氢、叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰和过氧化二异丙苯。
引发体系的一个实例是在一种溶液中的过氧化合物与在另一种溶液中的如过渡金属的反应离子的组合。在此种情况下,可能不需要外加聚合反应引发剂,并且当含有两种互补反应官能团的部分在应用位点处发生相互作用时,在不施加外部能量或使用外部能源的情况下,聚合反应可以自发进行。
水凝胶溶胀度
已经发现,在保持其它性能大体恒定的同时改变前体上分枝的长度,可以改变所得凝胶的溶胀性能,使其从溶胀的凝胶变为收缩的凝胶。在任何给定的活性聚合物浓度下,可以使用这种分枝长度,该分枝长度能够使低溶胀凝胶具有对该凝胶的其它性能的最小程度的妥协。不受限于特定的理论,改变分枝长度可以相当准确地估算在溶胀平衡时交联键之间的距离。分枝长度越接近平衡交联距离,由溶胀所导致的分枝延伸就越少。
如本文中所描述的,可以以低(或者甚至负)溶胀量在患者体内原位制备水凝胶。可以将这种水凝胶配制成具有用于粘附和/或封闭的机械性能。相反,用于原位聚合的具有用于粘附和/或封闭的机械性能的常规水凝胶不具备低溶胀性能,并且不适用于脊柱内、限定体积或者需要最小溶胀的区域内。
因此,本文中所描述的所需的水凝胶可以包括具有反应时间、密度、强度和所需医疗性能的低溶胀水凝胶,该水凝胶是采用以下组分制备的,该组分选自具有分子量范围、溶解度、分枝长度、化学组成、化学结构、化学组成、密度、前体浓度、分枝数量等所需参数并具有所需官能团和缓冲液的一类前体。这些参数中的一些参数是相互关联的,因此选择一个范围的起始性能或材料可能影响其它性能和材料的选择。
除非另外指出,水凝胶的溶胀指的是,当交联有效完成时其形成的时刻和将其以自由状态放在生理溶液中24小时后的时刻(在该时间点可以合理地假设水凝胶已经达到了其平衡溶胀的状态)之间的体积(或重量)变化。对于大多数实施方式,在不超过大约15分钟,并且通常是在数秒钟内就有效地完成了交联,这样可以合理地将初始重量(initial weight)记为“初始形成重量(Weight at initial formation)”。因此,可以使用如下公式确定溶胀度:
%溶胀度=[(在24h时的重量-初始形成重量)/初始形成重量]*100
本发明的低溶胀性或低溶胀水凝胶可以具有如下的聚合重量(weightupon polymerization):在与生理溶液接触时增加不超过大约50wt%,或者收缩(重量和体积减少),例如,大约5%以上。这与当与生理溶液接触时可能溶胀大约300wt%至大约600wt%的其它水凝胶相反。例如,实施方式包括如下的水凝胶:从形成到水合平衡的重量增加不超过大约0%至大约50%,在一些实施方式中大约10%至大约40%的水凝胶,或者溶胀大约0%至大约50%,在一些实施方式中大约5%至大约40%的水凝胶,或者以重量减少的方式收缩大约1%至大约50%,在一些实施方式中大约5%至大约30%的水凝胶。同样,使用上述公式用水凝胶与生理溶液接触后的重量变化确定溶胀度或收缩度。
在一些实施方式中,可能将收缩度称为负溶胀度%;因此,在一些实施方式中,本发明的水凝胶可以溶胀大约-50%至大约50%,在另外一些实施方式中水凝胶可以溶胀大约-20%至大约40%。技术人员会立即理解在这些明确阐明的界限内的或与其相关的所有范围和数值均在此公开。
水凝胶的重量包括水凝胶中溶液的重量。在一个受限部位中形成的水凝胶不一定是低溶胀性水凝胶。例如,尽管通过对其在自由状态和/或施加对抗约束力时的溶胀度的测量证明其可为高度可溶胀水凝胶,但在机体中形成的可溶胀水凝胶可能受其周围环境的限制而不能溶胀。
已经交联并处于平衡状态的水凝胶的固体含量会影响其机械性能和生物相容性,并反映了竞争性要求之间的平衡。通常,可能希望相对较低的固体含量,例如,在水溶液中水凝胶总重量的大约5%至大约25%,在一些实施方式中为上述范围之间的所有范围和数值,例如,大约5%至大约10%,大约10%至大约15%,大约5%至大约15%,以及少于大约15%,或者少于大约20%。
原位聚合反应
可以制备适合于使前体交联反应“在原位”进行的制剂,即它们可以在活体动物或人体中的组织处进行。通常,通过使施用到组织时能够被活化的前体来形成交联水凝胶可以实现这个目的。只要在交联前可以使前体顺应组织的形状并且相关的凝胶化不是太提前,就可以在将该前体施用到组织之前、之中或之后进行活化作用。活化作用包括,例如,触发聚合反应过程、引发自由基聚合反应或者混合带有彼此反应的官能团的前体。因此,原位聚合反应包括,在患者体表、体内或同时在体表和体内在将要放置材料的部位处活化化学部分以形成共价键,从而产生不溶性材料,例如,水凝胶。可原位聚合的聚合物可以由这样的前体制备,该前体可以起反应从而在患者体内形成聚合物。因此,可以在含有亲核官能团的前体存在下混合或活化含有亲电官能团的前体。在另外一些实施方式中,可以在患者的组织上引发含有烯键式不饱和基团的前体进行原位聚合反应。
在生理条件(例如,pH 7.2,37℃)下,某些官能团,例如醇或羧酸,通常不会与例如胺的其它官能团反应。但是,通过使用例如N-羟基琥珀酰亚胺的活化基团可以使这种官能团反应活性更强。适合的活化基团包括:羰基二咪唑、磺酰氯、芳基卤、磺基琥珀酰亚胺酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺酯、环氧化物、醛、马来酰亚胺、亚氨酸酯等。N-羟基琥珀酰亚胺酯或N-羟基磺基琥珀酰亚胺基团可为用于交联蛋白质或胺基官能化的聚合物(例如氨基封端的聚乙二醇)的特别令人关注的基团。
通过天然和合成的亲水性聚合物(包括均聚物和共聚物)的共价、离子或疏水性键可以形成水凝胶,所述共价、离子或疏水性键通过,例如,化学交联剂或例如紫外光的电磁辐射引入。物理(非共价)交联可以由如下作用产生:例如,配位结合、氢键键合、去溶剂化、范德华相互作用或离子键合,并且可以通过混合在进行原位结合之前一直为物理分离的成分而引发,或者作为生理环境中的普遍条件(例如温度、pH值和/或离子强度)的结果。共价交联可以通过如下众多机理中的任何一个完成,包括自由基聚合反应、缩聚反应、阴离子或阳离子聚合反应、逐步增长聚合反应和亲电-亲核反应。
在一些实施方式中,水凝胶体系可以包括那些生物相容性多组分体系,即当将各组分混合时,所述生物相容性多组分体系会自发交联,但其中两种或多种组分各自在储存过程(deposition process)中都是稳定的。这种体系包括,例如,包含为双或多官能胺的大分子单体的第一组分和包含含有双或多官能环氧乙烷的部分的第二组分。也可以使用例如氧化还原型引发剂组分的其它引发剂体系。
此外,可以将按照本发明形成的水凝胶用作涂膜。这种涂膜可以被形成为层压材料(即,具有多层)。这样,例如,该层压材料的下层可以具有更牢固交联的水凝胶,从而为组织表面提供良好的粘附并作为上覆柔软涂膜的基底,反应性地与其键合。在交联键之间具有较低分子量的材料适于用作基底涂层。分子量为大约400至大约20,000的聚乙二醇对于这种应用可能是有用的,在一些实施方式中使用的是分子量为大约500至大约10,000的聚乙二醇。
形成水凝胶的一些实施方式涉及:将施用到表面(例如患者组织上)上后能够迅速交联的前体混合,从而形成可生物降解的水凝胶。就涂覆组织而言,并且不将本发明限于特定的操作理论,人们认为,在接触组织表面后迅速交联的活性前体种类可以形成与所涂覆的组织彼此物理连结的三维结构。这种彼此连结有利于粘附、紧密接触和连续覆盖组织的被涂覆区域。在一些实施方式中,导致凝胶化的交联反应可能在大约1秒钟至大约5分钟的时间内发生,在一些实施方式中在大约3秒钟至大约1分钟的时间内发生;本领域的普通技术人员会很快理解在这些明确描述的范围内的所有范围和数值均为预期的。在一些情况下,凝胶化可以在不超过大约10秒钟内发生。
可以在使用前将前体放入溶液中,并与溶液一起给予患者。所述水凝胶体系溶液不应含有有害的或有毒的溶剂。在一些实施方式中,所述前体可以基本上是水溶性的,从而能够用在生理相容性溶液(例如缓冲等渗生理盐水)中。人们可以使用双腔注射器或类似装置施用所述前体溶液,如在第4,874,368、4,631,055、4,735,616、4,359,049、4,978,336、5,116,315、4,902,281、4,932,942、6,179,862、6,673,093和6,152,943号美国专利中描述的那些装置。此外,可以将这种前体与例如染料的显色剂组合使用。合适的染料为本领域技术人员所知的,并且可以包括,例如当水凝胶在原位形成时用于显现其厚度的染料,例如,如在第7,009,034号美国专利中所述的那些染料,该专利的全部公开内容通过引用并入本文。在一些实施方式中,合适的染料可以包括FD&C蓝色#1、FD&C蓝色#2、FD&C蓝色#3、D&C绿色#6、亚甲蓝、它们的组合等。
本文所述的水凝胶的实施方式包括低溶胀的、原位形成的、基于前体的医用交联水凝胶,其原位凝胶化时间非必需地为少于大约20秒钟(或少于大约10秒钟,或少于大约5秒钟)。这种水凝胶可以用溶解度为每升大约1克至每升至少大约10克的前体制备。可以用1∶1比率的活性官能团(例如,亲电体∶亲核体)或适合于该制剂的其它比率来制备这种水凝胶。可使用缓冲液提供pH值以保持溶液中活性官能团的活性(“贮存期”),并在混合时提供所需的渗透平衡,例如,在第7,009,034号美国专利中所述的生理范围。分枝可以具有末端官能团或官能团,例如,在分枝自由端不超过大约10,000至大约5,000MW的范围内。可以存在至少一个官能团、一个以上的官能团或其组合。对于低溶胀水凝胶的至少一种前体,分枝的数量可以为大约3至大约12,在一些实施方式中为大约4至大约8。
具有用琥珀酰亚胺戊二酸酯官能化的PEG分枝的8分枝前体的实例包括,例如,下式的前体:
其中,R为如上所述的核,在一些实施方式中为六甘油核,并且n可以为大约4至大约150,在一些实施方式中为大约10至100。在一些实施方式中,8个分枝的总分子量可以为大约20,000。在另外一些实施方式中,可以使用用琥珀酰亚胺琥珀酸酯官能化的PEG分枝。
根据本发明,且如在下面的实施例中更详细地阐明的,已经发现,增加前体上分枝的数目和/或减少前体上分枝的分枝长度,会导致交联密度(交联键的数目(#)/凝胶的克数)的增加。随着交联密度的增加,平衡溶胀度会降低。因此,通过改变水凝胶的交联密度可以改变它的溶胀特性。
因此,根据本发明,通过选择适当数目的分枝和分枝长度,即分枝的总分子量,人们能够根据目的用途调整本发明组合物的溶胀度或收缩度。人们可以缩短活性PEG上的分枝,或者增加分枝的数目以实现该结果。另一个因素是所述PEG前体的浓度,例如在溶液中的浓度。
如上所述,前体上的分枝数目可以根据所需的溶胀度和/或收缩度变化。在一些实施方式中,可以使用4分枝、6分枝和/或8分枝的前体。如上所述,用分枝数目和分枝的总分子量(其与分枝长度相关)也可以控制溶胀度或收缩度。所述分枝的总分子量可以为大约750至大约20000,在一些实施方式中为大约5000至大约18000,在另外一些实施方式中为大约10000至大约17500,在又一些实施方式中为大约12000至大约15000。在一些实施方式中,PEG前体的分枝长度和浓度可以确定当凝胶形成时它多么接近于平衡溶胀度。
在脊柱的应用
脊柱附近的神经对于由于组织炎症或通过手术置入体内的材料的溶胀而导致的压迫可能很敏感。尽管机体通常可以耐受植入材料一定量的溶胀,但是由于力可能偏离骨而朝向敏感的软组织,所以可能较不耐受骨附近的溶胀或刚性植入。因此,可能希望避免以这种方式压迫神经。
组织扩张应用
本发明的低溶胀水凝胶也可以适用于美容手术中,例如用在皱纹填充中,在括约肌扩张应用中、在包括腕管综合征的腕管损伤和疾病的治疗中等。本发明的低溶胀水凝胶的其它适合用途包括眼内封闭剂、吻合封闭剂和/或用于前列腺手术的封闭剂。
无论何种用途,本发明低溶胀水凝胶的机械性能随时间的变化都与该水凝胶的降解相关,而与尺寸上的任何变化都没有关系。
使用生物相容性聚合物的方法
如上所述,在一些实施方式中,本发明的低溶胀水凝胶的应用可以是在脊柱内或其周围的应用。所述水凝胶的低溶胀特性使组织,尤其是神经对骨的压迫减到最小。可以将水凝胶施用在鞘膜(即脊髓硬脊膜)外部。在一些应用中,可以将水凝胶主要施用在脊柱内的鞘膜外,即,即使当鞘膜受损或者甚至裂口时也可以将水凝胶施用在脊柱内,但是除外的情况是:脊髓实质上被切断且水凝胶被放置在神经间隙内。因此可将本发明的水凝胶放置在邻近神经的组织上或者放置在神经和这种周围组织之间的空隙中。所述水凝胶也可以接触相关的脊柱结构,并填充一些或所有的椎孔,以及外部区域,包括鞘膜外和在例如,大约0.1cm至大约5cm的脊柱中,在一些实施方式中大约1cm至大约4cm的脊柱中神经根和神经部分。这样,水凝胶可以起到组织粘合剂、组织封闭剂、给药载体、伤口覆盖剂、防止术后粘连的屏障或者发炎或受损部位的覆盖剂的作用。水凝胶可以用作填充空隙或管腔的填塞物和/或用作顺应组织表面的涂层。
如上所述,在一些实施方式中,本发明的水凝胶也可以用在美容手术中。例如,使皮肤组织(包括筋膜、皮下和真皮组织)隆起可以用于治疗皮肤异常,包括疤痕、皮肤松弛和皮肤变薄,并且可以用在一些类型的美容和重建的整形手术中。这种皮肤异常通常表现为外形缺陷,这些外形缺陷可以用本发明的水凝胶进行治疗。下列因素可以导致发生皮肤外形缺陷:例如老化、环境暴晒、体重减少、分娩、手术或疾病。外形缺陷包括:皱眉线、烦恼线、皱纹、鱼尾纹、嘴角纹、妊娠纹、内部和外部疤痕、它们的组合等。因此,用本发明的水凝胶扩张皮肤层可以减少或消除这种外形缺陷。
可以将所述水凝胶注入所需的皮肤层中,而不用担心可能使组织膨胀的过度溶胀。作为皱纹填充剂,可以将本发明的低溶胀水凝胶以液体形式经皮下注入或者置入,同时在施用后发生凝胶化。本发明的低溶胀水凝胶可以有利地被薄薄地成形或铺展以实现所期望的效果,同时仍然处于液态。类似地,对于美容或者重建手术的应用,可将本发明的低溶胀水凝胶以液体形式施用在身体的选定区域(或如本文所述可以在插入之前形成),并且可将其制成所期望的形状或填充所期望的体积。重建手术或美容增强可以使用本发明的低溶胀水凝胶。使用本发明的低溶胀水凝胶可以以重建的方式扩张或增强面部区域,例如脸颊、鼻子、耳朵和眼周皮肤(软组织)。
而且,本发明的低溶胀水凝胶可以用在括约肌扩张应用中,包括,但并不限于,泌尿(尿道)、肛门和食道的括约肌扩张。本领域技术人员所知的任何方法都可以用于将本发明的低溶胀水凝胶施用于括约肌。对本领域技术人员而言,显而易见的是,所选择的方法部分地取决于括约肌在体内的位置。
例如,本发明的低溶胀水凝胶可以被输送到目标组织部位以扩张哺乳动物括约肌,例如食道下端括约肌(LES)。在一些实施方式中,可能使用导管组件来施用本发明的组合物。这种导管组件可以包括在远端带有注射针头的柔性导管,可以用于将本发明的低溶胀水凝胶置入括约肌中。所述导管可以在其近端与注射器相连。该注射器可以通过标准鲁尔接头(standard luerconnection)包含本发明的低溶胀水凝胶。针头可以在括约肌上或附近刺入组织,以将本发明的低溶胀水凝胶输送到括约肌部分。然后可以对注射器内芯施压,接着将本发明的低溶胀水凝胶注入导管的腔中,随后注入针头内。
在一些实施方式中,可以通过体内辅助视觉的装置,例如带有操控和可视装置的内窥镜,将导管和针头导入治疗部位。
括约肌的前几层包括粘膜层、粘膜下层和下面的平滑肌层。可以将针头定位在粘膜层和粘膜下层下面的平滑肌层中以产生可控的组织膨胀/扩张。在一些实施方式中,可以将针头定位在距离粘膜层表面大约1mm至大约4mm的平滑肌组织的部分中以注射控制量的本发明的低溶胀水凝胶。
也可以使用类似的方法纠正其它括约肌缺陷。例如,可以扩张尿道括约肌以缓解小便失禁。类似地,也可以扩张幽门括约肌以减少与肠道pH失衡相关的大便问题。
在又一些实施方式中,本发明的低溶胀水凝胶可以用于治疗腕管损伤和疾病,包括腕管综合征。在一些实施方式中,这种治疗可以包括,封闭所述腕管。例如,在一些实施方式中,通过以液体形式注入或置入腕管中可以将本发明的低溶胀水凝胶施用到腕管中,并使其凝胶化,由此封闭所述腕管并在腕管的表面与其中的肌腱和神经(包括正中神经)之间形成屏障,从而减少了炎症和疼痛感。
本发明的水凝胶还可以用于给药。可以被加入并从交联聚合物或凝胶中释放的生物活性剂或药物化合物包括,例如:蛋白质、葡糖胺多糖、碳水化合物、核苷酸、无机和有机生物活性化合物。具体的生物活性剂包括但不限于:酶、抗生素、抗微生物药、抗肿瘤剂、局部麻醉剂、激素、血管生成剂、抗血管生成剂、生长因子、抗体、神经递质、精神药物、抗癌药物、化学治疗药物、影响生殖器官的药物、基因、抗炎药、镇痛药、抗生素、抗增生剂、抗纤维变性剂和寡聚核苷酸。
可以在制备水溶液之前或在前体的无菌生产过程中将如上所述的生物活性化合物同前体混合。然后可以将此混合物与另一种前体混合,从而制备其中包封了生物活性物质的交联材料。例如,可以将由例如PLURONICS、TETRONICS或TWEEN表面活性剂的惰性聚合物制备的前体与小分子疏水性药物一起使用。
在一些实施方式中,当使前体反应以制备交联聚合物网络或凝胶时,活性剂或试剂可能以分离相存在。这种相分离可以防止生物活性物质参与到化学交联反应中。所述分离相还可以有助于调节活性剂从交联材料或凝胶中释放的动力学,其中‘分离相’可以为油(例如,水包油乳液)、可生物降解载体等。
为了使本领域技术人员能够更好地实施本文所述的本发明的特征,提供了如下的实施例来解释说明,但并非限制,本发明的特征。
实施例
实施例1:低溶胀水凝胶制剂
为了制备所述水凝胶,按亲电体∶亲核体的1∶1化学计量比,使含有伯胺官能团的三赖氨酸与多分枝聚乙二醇(PEG)亲电前体反应,所述多分枝聚乙二醇(PEG)亲电前体(有时本文也称为4a20k SG)具有四个分枝(4a),每个分枝都具有总MW为大约20,000MW的聚乙二醇且末端都含有琥珀酰亚胺酯亲电官能团(具体而言,琥珀酰亚胺戊二酸酯,SG)。
然后,除了使用含有具有总MW为大约10,000(10k)或20,000(20k)的PEG分枝的6分枝(6a)或8分枝(8a)前体(在各分枝末端都具有官能团)代替四分枝前体外,仍然用1∶1的亲电-亲核官能团比,制备基本上相同的水凝胶。
用4a20k SG为例,制备水凝胶的详细步骤如下。以0.005mg/mL的浓度将三赖氨酸混入0.075M的硼酸盐缓冲液中。该溶液的最终pH值大约为10。用pH值为4的弱磷酸盐缓冲液,以0.2g/mL的浓度复原4a20k SG。通过静态混合器将这两种液体组分压入硅胶管而使其合并在一起。将上述管切成盘状,并除去凝胶。将各个圆盘称重并放入37℃的PBS中。24小时后,再次将圆盘称重并计算溶胀度%。通过将一种组分注入含有第二种组分和搅拌棒的试管中来测量凝胶时间。当注入时秒表开始计时,而当搅拌棒表现出可察觉的速度改变时计时停止。将在凝胶时间测量中形成的凝胶用于测定持续时间。将各个凝胶栓放入37℃的磷酸盐缓冲盐溶液中,并每日观测直到肉眼不可见为止。
用不同的浓度和pH值类似地制备其它制剂:8a15k SG(8分枝PEG,具有总MW为15,000的分枝,用琥珀酰亚胺戊二酸酯封端)与0.19g PEG/mL磷酸盐、0.012g三赖氨酸/mL硼酸盐pH值10;4a10k SS(4分枝PEG,具有总MW为10,000的分枝,用琥珀酰亚胺琥珀酸酯(SS)封端)与0.19gPEG/mL磷酸盐、0.008g三赖氨酸/mL硼酸盐pH值10。
表1显示了由这些低溶胀水凝胶制剂获得的结果。在保持其它参数大体恒定的条件下,与由单个分枝长度为大约5000的前体制备的水凝胶相比,以~9%固体并且单个分枝长度少于大约2500MW而制备的水凝胶表现出低溶胀性。
表1
制剂 | 单个分枝长度/MW | 凝胶时间±标准偏差,秒 | 溶胀度±标准偏差,% | 消失时间,天 | 破裂强度(Burst Strength),磅/平方英寸 |
8a10k SGi | 1250 | 1.3±0.04 | -32.7±5.22 | 60 | 72±11 |
6a10k SGi | 1667 | 1.5±0.03 | -27.2±2.54 | 60 | |
8a20k SGi | 2500 | 1.6±0.11 | 12.3±2.18 | 60 |
制剂 | 单个分枝长度/MW | 凝胶时间±标准偏差,秒 | 溶胀度±标准偏差,% | 消失时间,天 | 破裂强度(Burst Strength),磅/平方英寸 |
4a20k SGii | 5000 | 1.2 | 80 | 40 | 93±36 |
i,n=3;ii,基于多次分别进行的试验的平均值
表1中所示的材料是合成的,并且经测试证实取代度超过95%。以1∶1化学计量比平衡制剂,并且调节pH值得到近似的凝胶时间。所有水凝胶都具有少于5秒钟的凝胶时间。
4分枝水凝胶溶胀了大约80wt%(表1,4a20k SG,4a表示4分枝,20k表示分枝的PEG总量为20,000MW,并且SG表示各个分枝均用琥珀酰亚胺戊二酸酯封端)。6分枝和8分枝凝胶仅溶胀了大约12wt%,或者收缩了大约27%或大约32%(表1)。
通过观察在透明塑料试管中的凝胶并记录其对肉眼不可见(这表示其完全降解)的时间来测量水凝胶的消失时间(表1)。经测量发现破裂强度在可接受的范围内。
实施例2:渗透环境在溶胀中的作用
通过使用如实施例1中描述的4a20k SG制备水凝胶,并将其暴露于pH值为7.0~7.4且渗透压为大约300mOs的生理缓冲盐水中或者将其暴露于相同盐水的双倍强度溶液中来测试渗透环境在溶胀中的作用。当n=3(每摩尔浓度PBS的水凝胶栓)时,从凝胶化到平衡溶胀(在24小时时记录)的溶胀度对于生理盐水平均为68%,而对于双倍强度盐水为57%。这些结果表明,溶胀环境固有的渗透压差异并不是用具有不同分枝长度的前体制备的水凝胶的溶胀度减少的原因,因为当分枝长度增加时,溶胀度的变化太小以至于不能解释普遍观察到的更大变化。
实施例3:低溶胀水凝胶在活体中的测试
在活体脊柱内植入低溶胀水凝胶。制剂1是采用如实施例1和表1中所描述的有效条件通过使三赖氨酸前体与8a15k SG(8分枝PEG前体,每个分枝都具有大约15,000的总PEG MW且在末端带有琥珀酰亚胺戊二酸酯)反应而制备的水凝胶。使用双腔加样器施用前体,所述双腔加样器将溶液混合并将其导向施用部位。
全部15只犬在L2和L5均接受了全椎板切除术,其后制造1cm的中线硬脊膜切开,然后缝合切口。随机留取动物作为对照组(n=5只动物;缝合前没有其它处理),或者使用DUOFLO双腔加样器(Hemaedics Inc.,Malibu(马里布),CA(加利福尼亚州))(n=5只动物)或MICROMYSTTM双腔加样器(Confluent Surgical Inc.(Confluent外科器械公司),Waltham(沃尔瑟姆),MA(马萨诸塞州))(n=5只动物)在两个椎板切除部位均施用制剂1。观察到在其施用后的数秒钟内制剂1就粘附到组织上。
在所有动物身上切开一个单中线皮肤切口(通常为15cm长)进行手术从而能够同时到达L2和L5。使用标准的或Kerrison咬骨钳进行椎板切除术(平均2.5cm长,1.3cm宽)。所有的硬脊膜切开均在中线并且长度为1cm,并且在缝合后,均自发漏出CSF。
所有被随机分组用作对照的动物在缝合时出现从缝合孔中漏出CSF的现象。当缝合肌肉和筋膜时,所有对照部位(10/10)继续从硬脊膜切开的针孔处漏出CSF。
在1~3天内所有对照组动物形成术后皮下积液(5/5,100%)。所有的积液均由缝合的皮肤闭口容纳,并且在1周检查时仍存在。假定积液为CSF,并且在4周检查时被吸收,同时切口平坦。与对照组的5/5(100%)相比,制剂1动物中仅有一只(10%)表现出术后皮下积液。(用DUOFLO施用的制剂1没有漏液,用MICROMYSTTM施用的制剂1有1只漏液,所有对照组均漏液。)尽管不希望受任何理论限制,制剂1的漏液可能是由于加样器(层的厚度)而不是制剂导致的。
随机分组接受制剂1处理的动物在施用后进行瓦尔萨尔瓦操作(Valsalva’s Maneuver)结果为20cm H2O。在施用水凝胶后,尽管接受了瓦尔萨尔瓦操作,但用制剂1处理的部位都没有发生漏液。
在缝合线上施用的平均体积和厚度对于MICROMYSTTM组为1.3mL体积和2.7mm厚度,对DUOFLO组为2.2mL体积和3.3mm厚度。由于椎板切除宽度是硬脊膜囊的全宽,所以在各个椎板切除部位上的槽较深并且向下延伸至神经根。因此,虽然在缝合口上制剂1的平均厚度为大约3.3mm,但是,由于一些制剂1流进槽内,所以在一些情况下该厚度可能为大约8-10mm。
在1、4、8和16周对所有动物进行神经学缺陷评估。评估集中于警觉性神经后遗症、运动功能、脑神经功能和体态。在所有参加的动物身上都没有发现神经缺陷。除了一只动物由于与手术无关的原因发生早期死亡外,从最初的手术操作开始所有动物均保持健康且没有检测到后遗症。这些结果表明,当将低溶胀水凝胶施用到脊柱内并大体上在脊柱内的鞘膜外的组织(包括硬膜外隙和硬脊膜外隙以及在脊柱附近的脊神经或神经根)上时,该低溶胀水凝胶是有效的。
实施例4:低溶胀水凝胶数据
对上述样品和其它样品进行另外的测试。对两个不同变量进行评价:PEG分枝数目和PEG分枝长度。样品是实施例1的8a20K SG、实施例1的8a10KSG、实施例1的4a10K SS和实施例1的4a20K SG。其它样品包括4a10K SG(4分枝PEG,分枝具有大约10000的总分子量,用琥珀酰亚胺戊二酸酯封端)和6a15K SG(6分枝PEG,分枝具有大约15000的总分子量,用琥珀酰亚胺戊二酸酯封端),使用上述实施例1中的步骤制备该样品。所有的样品都使用三赖氨酸作为交联剂,同时反应基团(NHS和NH2)的比值为大约1∶1。对所得的水凝胶测量凝胶时间、溶胀度(%)和消失时间。结果列在下面的表2中。
表2
从上面的表2中可以看出,增加分枝数目或者降低分枝长度都会导致交联密度(交联键的数目(#)/凝胶的克数)的增加。随着交联密度的增加,平衡溶胀度降低。高交联度制剂的耐受时间比4a20K SG(DURASEAL)长了大约33%。溶胀度数据也总结在图1中。从图1中可以看出,总分枝分子量仅为大约10K的那些组合物收缩,而增加了分枝数目(8)的那些组合物的溶胀度远远小于具有较低分枝数目(4)的那些组合物。
为了评价作为交联密度函数的凝胶机械性能,使用Instron通用测试仪(Instron Universal Testing Machine)测量至破坏时的应变(%)。简言之,以恒定速率将圆柱形凝胶栓挤压至破坏。
抗压强度测量的结果总结在图1和2中。从图1可以看出,较高交联度的材料到达脆性破坏的时间要早于DuraSeal。这是预期的,因为交联密度会使水凝胶变硬。硬度看来好像遵循下列趋势:8a10K>8a20K=4a10K>4a20K。
为了评价上述硬度是怎样影响破裂强度的,使用破裂强度固定装置评价了几个样品。将前体铺展在猪胶原上的缺陷上形成规定厚度的水凝胶。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)从缺陷下面对该样品加压,直至水凝胶被破坏。用与传感器连接的数字读出器记录最大压力。结果总结在下面的表3中。
表3
制剂 | 破裂强度(水中) |
8a10K SG | |
样品1 | 68 |
样品2 | 79 |
样品3 | 77 |
样品4 | 80 |
样品5 | 55 |
平均 | 71.8 |
10.52141 | |
4a10K SS | |
样品1 | 122 |
样品2 | 112 |
样品3 | 85 |
样品4 | 139 |
样品5 | 109 |
平均 | 113.4 |
19.73069 |
制剂 | 破裂强度(水中) |
4a20K SG(DURASEAL) | |
样品1 | 70 |
样品2 | 151 |
样品3 | 104 |
样品4 | 66 |
样品5 | 73 |
平均 | 92.8 |
35.85666 |
从上表中可以看出,分枝长度的改变对破裂强度没有太大影响。但是,最脆的制剂(8a10K SG)具有最低的破裂强度。
从上述结果可以看出,通过改变水凝胶的交联密度可以改变其溶胀特性。通过缩短活性PEG上的分枝或者增加分枝的数目可以实现这个结果,即,使凝胶变硬或可能降低破裂强度。
在8a10K和8a20K之间的凝胶可能具有0溶胀度,同时不会显著损害破裂强度。
所有本文提及的专利申请、出版物和专利通过引用方式以与本说明书的明确公开不相抵触的程度并入本文。应当理解的是,可以对本文中公开的实施方式进行多种修改。因此,上述描述不应被理解为限制性的,而应理解为仅仅是优选实施方式的例证。本领域技术人员在随附的权利要求书的范围和实质的范围内可以预见其它修改方式。
Claims (20)
1.一种方法,其包括:
使组织接触具有第一官能团的第一合成前体;和
使所述第一前体接触包含多分枝前体的第二合成前体,所述多分枝前体具有含大约3至大约12个分枝的核,所述分枝各自包含分子量为大约250至大约5000的聚乙二醇并且在其末端具有第二官能团,
其中,所述第一官能团与所述第二官能团交联,由此形成溶胀大约-50%至大约50%的水凝胶。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,在将所述第一前体与所述第二前体接触后少于约10秒的时间内,所述水凝胶交联形成凝胶。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述第一官能团包含亲核体且所述第二官能团包含亲电体。
4.根据权利要求1所述的方法,其中,所述第一合成前体选自二赖氨酸、三赖氨酸和四赖氨酸中。
5.根据权利要求1所述的方法,其中,所述第一合成前体包含不超过大约五个残基的低聚肽序列,所述残基具有至少两个赖氨酸基团。
6.根据权利要求1所述的方法,其中,所述第二前体的核选自聚醚、聚氨基酸、蛋白质和多元醇中。
7.根据权利要求1所述的方法,其中,所述第二前体的核选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷-共-聚环氧丙烷、共-聚环氧乙烷共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(氨基酸)、葡聚糖、蛋白质、它们的衍生物和它们的组合物中。
8.根据权利要求1所述的方法,其中,所述多分枝前体具有大约4至大约8个分枝。
9.根据权利要求1所述的方法,其中,所述多分枝前体的分枝的总分子量为大约750至大约20000。
10.根据权利要求1所述的方法,其中,所述多分枝前体的分枝的总分子量为大约5000至大约18000。
11.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括如下步骤:将生物活性剂与所述第一前体和第二前体一起施用。
12.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括如下步骤:将显色剂与所述第一前体和第二前体一起施用。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,所述显色剂包含选自FD&C蓝色#1、FD&C蓝色#2、FD&C蓝色#3、D&C绿色#6、亚甲蓝以及它们的组合物中的染料。
14.根据权利要求1所述的方法,其中,所述水凝胶收缩,重量减少大约1%至大约50%。
15.根据权利要求1所述的方法,其中,所述水凝胶收缩,重量减少大约5%至大约30%。
16.根据权利要求1所述的方法,其中,所述组织包括皮肤的外形缺陷。
17.根据权利要求16所述的方法,其中,所述皮肤的外形缺陷是在位于选自脸颊、鼻子、耳朵中的身体部位上的皮肤和眼周皮肤上发现的缺陷。
18.根据权利要求16所述的方法,其中,所述皮肤的外形缺陷选自皱眉线、烦恼线、皱纹、鱼尾纹、嘴角纹、妊娠纹、内部疤痕、外部疤痕以及它们的组合中。
19.根据权利要求1所述的方法,其中,所述组织包括神经、与神经相邻的组织或者神经与相邻组织之间的空隙。
20.根据权利要求19所述的方法,其中,所述与神经相邻的空隙包括腕管的内部。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/412,751 US20090227689A1 (en) | 2007-03-05 | 2009-03-27 | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
US12/412,751 | 2009-03-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101843925A true CN101843925A (zh) | 2010-09-29 |
Family
ID=42357216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201010140046A Pending CN101843925A (zh) | 2009-03-27 | 2010-03-24 | 低溶胀生物相容水凝胶 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090227689A1 (zh) |
EP (1) | EP2233161A2 (zh) |
JP (1) | JP2010227563A (zh) |
CN (1) | CN101843925A (zh) |
AU (1) | AU2010200607A1 (zh) |
CA (1) | CA2692917A1 (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106543454A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-03-29 | 山东师范大学 | 一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法 |
WO2017186168A1 (zh) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | 广州迈普再生医学科技有限公司 | 医用水凝胶组合物,医用水凝胶及其制备方法与应用 |
CN109900814A (zh) * | 2017-12-08 | 2019-06-18 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种基于糖苷键质谱可碎裂型化学交联剂的分析方法及应用 |
WO2019114108A1 (zh) * | 2017-12-14 | 2019-06-20 | 沈伟 | 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法 |
CN110114373A (zh) * | 2016-12-28 | 2019-08-09 | 株式会社柳英制药 | 交联透明质酸凝胶纯化方法 |
CN110643057A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-01-03 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用及包括其的低溶胀水凝胶 |
CN113967286A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-01-25 | 吉林大学 | 一种短肽干粉粘合剂在缺损硬膜的封堵与修复中的应用 |
CN115837093A (zh) * | 2021-12-13 | 2023-03-24 | 北京博辉瑞进生物科技有限公司 | 一种医用组织胶及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9271706B2 (en) | 2008-08-12 | 2016-03-01 | Covidien Lp | Medical device for wound closure and method of use |
US9943302B2 (en) | 2008-08-12 | 2018-04-17 | Covidien Lp | Medical device for wound closure and method of use |
US9889230B2 (en) | 2008-10-17 | 2018-02-13 | Covidien Lp | Hemostatic implant |
US8470355B2 (en) | 2009-10-01 | 2013-06-25 | Covidien Lp | Mesh implant |
US8968785B2 (en) | 2009-10-02 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Surgical compositions |
US8617206B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-12-31 | Covidien Lp | Wound closure device |
US9833225B2 (en) | 2009-10-08 | 2017-12-05 | Covidien Lp | Wound closure device |
US9445795B2 (en) | 2009-10-16 | 2016-09-20 | Confluent Surgical, Inc. | Prevention of premature gelling of delivery devices for pH dependent forming materials |
US8858592B2 (en) | 2009-11-24 | 2014-10-14 | Covidien Lp | Wound plugs |
US8697111B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-04-15 | Covidien Lp | Osteochondral implant comprising osseous phase and chondral phase |
US8754564B2 (en) | 2010-05-27 | 2014-06-17 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8968783B2 (en) | 2010-05-27 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8734930B2 (en) | 2010-05-27 | 2014-05-27 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8591950B2 (en) | 2010-05-27 | 2013-11-26 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8734824B2 (en) | 2010-05-27 | 2014-05-27 | Covidien LLP | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8591929B2 (en) | 2010-05-27 | 2013-11-26 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8883185B2 (en) * | 2010-05-27 | 2014-11-11 | Covidien Lp | Hydrogel implants with varying degrees of crosslinking |
US8302323B2 (en) | 2010-06-21 | 2012-11-06 | Confluent Surgical, Inc. | Hemostatic patch |
US8518440B2 (en) | 2010-12-21 | 2013-08-27 | Confluent Surgical, Inc. | Biodegradable osmotic pump implant for drug delivery |
US10022410B2 (en) | 2010-12-22 | 2018-07-17 | Ethicon, Inc. | Hemostatic preparation containing an extract of golden moss |
US8440309B2 (en) | 2011-01-31 | 2013-05-14 | Confluent Surgical, Inc. | Crosslinked polymers with the crosslinker as therapeutic for sustained release |
US8968760B2 (en) | 2011-04-27 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Attachment of a biomaterial to tissue |
US11382731B2 (en) | 2015-02-27 | 2022-07-12 | Covidien Lp | Medical devices with sealing properties |
CN104940998A (zh) * | 2015-06-08 | 2015-09-30 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种软组织填充材料及其制备方法 |
CN117915964A (zh) * | 2021-09-09 | 2024-04-19 | 太阳生物公司 | 6臂peg水凝胶随时间推移的溶胶-凝胶转换 |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3520949A (en) * | 1966-07-26 | 1970-07-21 | Nat Patent Dev Corp | Hydrophilic polymers,articles and methods of making same |
IL47468A (en) * | 1975-06-12 | 1979-05-31 | Rehovot Res Prod | Process for the cross-linking of proteins using water soluble cross-linking agents |
AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
AT366916B (de) * | 1980-04-02 | 1982-05-25 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes auf basis von menschlichen oder tierischenproteinen |
US4565784A (en) * | 1981-01-26 | 1986-01-21 | Trustees Of Boston University | Hydrogels capable of supporting cell growth |
AT379311B (de) | 1984-03-29 | 1985-12-27 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
US4601286A (en) * | 1984-04-20 | 1986-07-22 | Kaufman Jack W | Article for the protection of living tissues |
EP0206448B1 (en) * | 1985-06-19 | 1990-11-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide) |
AT382783B (de) * | 1985-06-20 | 1987-04-10 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
US4938942A (en) * | 1985-07-17 | 1990-07-03 | International Fuel Cells | Carbon graphite component for an electrochemical cell and method for making the component |
US5160745A (en) * | 1986-05-16 | 1992-11-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules |
US4741872A (en) * | 1986-05-16 | 1988-05-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Preparation of biodegradable microspheres useful as carriers for macromolecules |
US4646730A (en) * | 1986-05-23 | 1987-03-03 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Color stabilized hydrogel dressing and process |
DE3722904A1 (de) | 1987-01-09 | 1988-07-21 | Harald Maslanka | Injektionseinrichtung mit doppelkanuele fuer ein endoskop |
IL82834A (en) * | 1987-06-09 | 1990-11-05 | Yissum Res Dev Co | Biodegradable polymeric materials based on polyether glycols,processes for the preparation thereof and surgical artiicles made therefrom |
US4937270A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US4978336A (en) | 1987-09-29 | 1990-12-18 | Hemaedics, Inc. | Biological syringe system |
US5024742A (en) * | 1988-02-24 | 1991-06-18 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of crosslinking amino acid containing polymers using photoactivatable chemical crosslinkers |
AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
US4874368A (en) * | 1988-07-25 | 1989-10-17 | Micromedics, Inc. | Fibrin glue delivery system |
US4902281A (en) * | 1988-08-16 | 1990-02-20 | Corus Medical Corporation | Fibrinogen dispensing kit |
US5041292A (en) * | 1988-08-31 | 1991-08-20 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5306500A (en) * | 1988-11-21 | 1994-04-26 | Collagen Corporation | Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates |
US5304595A (en) * | 1988-11-21 | 1994-04-19 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
US5800541A (en) * | 1988-11-21 | 1998-09-01 | Collagen Corporation | Collagen-synthetic polymer matrices prepared using a multiple step reaction |
US5565519A (en) * | 1988-11-21 | 1996-10-15 | Collagen Corporation | Clear, chemically modified collagen-synthetic polymer conjugates for ophthalmic applications |
US5527856A (en) * | 1988-11-21 | 1996-06-18 | Collagen Corporation | Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation |
US5936035A (en) * | 1988-11-21 | 1999-08-10 | Cohesion Technologies, Inc. | Biocompatible adhesive compositions |
US5614587A (en) * | 1988-11-21 | 1997-03-25 | Collagen Corporation | Collagen-based bioadhesive compositions |
US5162430A (en) * | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
US5550187A (en) * | 1988-11-21 | 1996-08-27 | Collagen Corporation | Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation |
US5643464A (en) * | 1988-11-21 | 1997-07-01 | Collagen Corporation | Process for preparing a sterile, dry crosslinking agent |
IL90193A (en) * | 1989-05-04 | 1993-02-21 | Biomedical Polymers Int | Polurethane-based polymeric materials and biomedical articles and pharmaceutical compositions utilizing the same |
US5226877A (en) * | 1989-06-23 | 1993-07-13 | Epstein Gordon H | Method and apparatus for preparing fibrinogen adhesive from whole blood |
US5104909A (en) * | 1989-09-21 | 1992-04-14 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Water-absorbent, high capacity polyurethane foams |
US5116315A (en) * | 1989-10-03 | 1992-05-26 | Hemaedics, Inc. | Biological syringe system |
US5030215A (en) * | 1990-01-03 | 1991-07-09 | Cryolife, Inc. | Preparation of fibrinogen/factor XIII precipitate |
US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
US5219564A (en) * | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
US5246698A (en) * | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
US5292362A (en) * | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
US5391183A (en) * | 1990-09-21 | 1995-02-21 | Datascope Investment Corp | Device and method sealing puncture wounds |
US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5626863A (en) * | 1992-02-28 | 1997-05-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5529914A (en) * | 1990-10-15 | 1996-06-25 | The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
US5143662A (en) * | 1991-02-12 | 1992-09-01 | United States Surgical Corporation | Process for preparing particles of bioabsorbable polymer |
US5296518A (en) * | 1991-05-24 | 1994-03-22 | Hampshire Chemical Corp. | Hydrophilic polyurethaneurea foams containing no toxic leachable additives and method to produce such foams |
US5368563A (en) * | 1991-12-18 | 1994-11-29 | Micromedics, Inc. | Sprayer assembly for physiologic glue |
US5192743A (en) * | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
DK0627911T3 (da) * | 1992-02-28 | 2000-11-20 | Univ Texas | Fotopolymeriserbare bionedbrydelige hydrogeler somvævskontaktmaterialer og bærere med reguleret frigivelse |
US5573934A (en) * | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
US5686058A (en) * | 1992-04-30 | 1997-11-11 | Amersham International Plc | Radiolabelled nucleotide formulations stored in an unfrozen state |
IT1260154B (it) * | 1992-07-03 | 1996-03-28 | Lanfranco Callegaro | Acido ialuronico e suoi derivati in polimeri interpenetranti (ipn) |
US5514379A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-07 | The General Hospital Corporation | Hydrogel compositions and methods of use |
AU675252B2 (en) * | 1992-12-18 | 1997-01-30 | Tremco, Inc. | Fast-curing, high strength, two-part sealants using acetoacetate-amine cure chemistry |
US5395923A (en) * | 1993-02-23 | 1995-03-07 | Haemacure-Biotech, Inc. | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out" |
US5749968A (en) * | 1993-03-01 | 1998-05-12 | Focal, Inc. | Device for priming for improved adherence of gels to substrates |
ZA941881B (en) * | 1993-04-02 | 1995-09-18 | Lilly Co Eli | Manifold medication injection apparatus and method |
US5951583A (en) * | 1993-05-25 | 1999-09-14 | Vascular Solutions, Inc. | Thrombin and collagen procoagulant and process for making the same |
US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
US5446090A (en) * | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
CA2140053C (en) * | 1994-02-09 | 2000-04-04 | Joel S. Rosenblatt | Collagen-based injectable drug delivery system and its use |
US5672622A (en) * | 1994-04-21 | 1997-09-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Treatment of multiple sclerosis |
KR0141431B1 (ko) * | 1994-05-17 | 1998-07-01 | 김상웅 | 생분해성 하이드로겔 고분자 |
US5629384A (en) * | 1994-05-17 | 1997-05-13 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polymers of N-acryloylmorpholine activated at one end and conjugates with bioactive materials and surfaces |
US5419491A (en) * | 1994-05-23 | 1995-05-30 | Mattson Spray Equipment, Inc. | Two component fluid spray gun and method |
US5605541A (en) * | 1994-12-07 | 1997-02-25 | E. R. Squibb And Sons, Inc. | Fibrin sealant applicatoor |
CA2208554A1 (en) * | 1994-12-28 | 1996-07-04 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Device for applying one or several fluids |
US5932462A (en) * | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5900245A (en) * | 1996-03-22 | 1999-05-04 | Focal, Inc. | Compliant tissue sealants |
US5656035A (en) * | 1995-04-25 | 1997-08-12 | Avoy; Donald R. | Refillable fibrinogen dispensing kit |
US5817303A (en) * | 1995-05-05 | 1998-10-06 | Protein Polymer Technologies, Inc. | Bonding together tissue with adhesive containing polyfunctional crosslinking agent and protein polymer |
WO1996041818A1 (en) * | 1995-06-09 | 1996-12-27 | Drohan William N | Chitin hydrogels, methods of their production and use |
WO1997005185A2 (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Focal, Inc. | Multiblock biodegradable hydrogels for use as controlled release agents for drugs delivery and tissue treatment agents |
US6458889B1 (en) * | 1995-12-18 | 2002-10-01 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
US5752974A (en) * | 1995-12-18 | 1998-05-19 | Collagen Corporation | Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body |
EP1704878B1 (en) * | 1995-12-18 | 2013-04-10 | AngioDevice International GmbH | Crosslinked polymer compositions and methods for their use |
US5855618A (en) * | 1996-09-13 | 1999-01-05 | Meadox Medicals, Inc. | Polyurethanes grafted with polyethylene oxide chains containing covalently bonded heparin |
US20020064546A1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
US7009034B2 (en) * | 1996-09-23 | 2006-03-07 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
US6214966B1 (en) * | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
US6258351B1 (en) * | 1996-11-06 | 2001-07-10 | Shearwater Corporation | Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels |
US6371975B2 (en) * | 1998-11-06 | 2002-04-16 | Neomend, Inc. | Compositions, systems, and methods for creating in situ, chemically cross-linked, mechanical barriers |
US6150505A (en) * | 1997-09-19 | 2000-11-21 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Fibrin microbeads prepared from fibrinogen, thrombin and factor XIII |
WO1999029759A1 (en) * | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Macromed, Inc. | Heterofunctionalized star-shaped poly(ethylene glycols) for protein modification |
US6251382B1 (en) * | 1998-04-17 | 2001-06-26 | Enzon, Inc. | Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates |
US6179862B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Incept Llc | Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels |
US6152943A (en) | 1998-08-14 | 2000-11-28 | Incept Llc | Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels |
US6110484A (en) * | 1998-11-24 | 2000-08-29 | Cohesion Technologies, Inc. | Collagen-polymer matrices with differential biodegradability |
JP2002531217A (ja) * | 1998-12-04 | 2002-09-24 | チャンドラシェカー ピー. パサック, | 生体適合性架橋ポリマー |
EP1142535B1 (en) | 2000-04-07 | 2012-10-03 | Collagen Matrix, Inc. | Embolization device |
WO2004009598A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Montana State University | Novel zwitterionic fluorescent dyes for labeling in proteomic and other biological analyses |
EP1659143A4 (en) * | 2003-07-28 | 2008-10-08 | Teijin Ltd | HYDROGEL SENSITIVE AT TEMPERATURE |
JP2005264046A (ja) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Sony Corp | 刺激応答性ハイドロゲル、刺激応答性ハイドロゲルの製造方法、及び刺激応答性ハイドロゲルを用いた高分子アクチュエータ |
-
2009
- 2009-03-27 US US12/412,751 patent/US20090227689A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-12 CA CA2692917A patent/CA2692917A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-18 AU AU2010200607A patent/AU2010200607A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-18 JP JP2010063377A patent/JP2010227563A/ja active Pending
- 2010-03-24 CN CN201010140046A patent/CN101843925A/zh active Pending
- 2010-03-26 EP EP10250605A patent/EP2233161A2/en not_active Withdrawn
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017186168A1 (zh) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | 广州迈普再生医学科技有限公司 | 医用水凝胶组合物,医用水凝胶及其制备方法与应用 |
RU2724057C2 (ru) * | 2016-04-29 | 2020-06-19 | Медприн Редженератив Медикал Текнолоджиз Ко., Лтд. | Композиция медицинского гидрогеля и медицинский гидрогель, способ его получения и его применение |
CN106543454B (zh) * | 2016-11-25 | 2019-05-28 | 山东师范大学 | 一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法 |
CN106543454A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-03-29 | 山东师范大学 | 一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法 |
CN110114373B (zh) * | 2016-12-28 | 2022-03-01 | 株式会社柳英制药 | 交联透明质酸凝胶纯化方法 |
CN110114373A (zh) * | 2016-12-28 | 2019-08-09 | 株式会社柳英制药 | 交联透明质酸凝胶纯化方法 |
CN109900814A (zh) * | 2017-12-08 | 2019-06-18 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种基于糖苷键质谱可碎裂型化学交联剂的分析方法及应用 |
CN109900814B (zh) * | 2017-12-08 | 2021-06-08 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 基于糖苷键质谱可碎裂型化学交联剂的分析方法及应用 |
WO2019114108A1 (zh) * | 2017-12-14 | 2019-06-20 | 沈伟 | 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法 |
CN110643057A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-01-03 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 聚乙二醇类活化酯在制备低溶胀水凝胶中的应用及包括其的低溶胀水凝胶 |
CN113967286A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-01-25 | 吉林大学 | 一种短肽干粉粘合剂在缺损硬膜的封堵与修复中的应用 |
CN113967286B (zh) * | 2021-11-03 | 2022-10-21 | 吉林大学 | 一种短肽干粉粘合剂在缺损硬膜的封堵与修复中的应用 |
CN115837093A (zh) * | 2021-12-13 | 2023-03-24 | 北京博辉瑞进生物科技有限公司 | 一种医用组织胶及其制备方法和用途 |
CN115837093B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-08-04 | 北京博辉瑞进生物科技有限公司 | 一种医用组织胶及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090227689A1 (en) | 2009-09-10 |
JP2010227563A (ja) | 2010-10-14 |
EP2233161A2 (en) | 2010-09-29 |
CA2692917A1 (en) | 2010-09-27 |
AU2010200607A1 (en) | 2010-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101843925A (zh) | 低溶胀生物相容水凝胶 | |
CN101524560A (zh) | 低溶胀生物相容性水凝胶 | |
EP2233160A2 (en) | Low-swelling biocompatible hydrogels | |
US9682167B2 (en) | Carboxymethylcellulose polyethylene glycol compositions for medical uses | |
JP5937257B2 (ja) | カーボネートまたはジオキサノン結合を含む重合可能な生体分解性のポリマー | |
JP4799732B2 (ja) | 限局的組織癒着バリアおよび薬物送達システムの形成方法 | |
US20020111392A1 (en) | Radiation cross-linked hydrogels | |
WO2005115489A2 (en) | Adherent polymeric compositions | |
CN102844054A (zh) | 植入物和能生物降解的基准标记物 | |
US9821088B1 (en) | Compositions of carboxypolysaccharides and polyalkylene oxides ionically cross-linked using polyhydroxyl organic anions | |
CA2396229C (en) | Compliant polymeric materials formed from macromers | |
AU2002253939A1 (en) | Radiation cross-linked hydrogels |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100929 |