CN102119167A - 核苷环状磷酸酯 - Google Patents

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Abstract

用于治疗哺乳动物中的病毒感染的核苷衍生物的环状磷酸酯，其是由下述结构表示的化合物、它的立体异构体、盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂化物或其结晶形式：

Description

核苷环状磷酸酯
本申请于2009年6月8日作为PCT国际专利申请提交，对于除了美国以外的所有指定国，申请人为美国公司Pharmasset，Inc.，仅对于指定国为美国时，申请人为Jinfa Du和Dhanapalan Nagarathnam(两人都是美国公民)、Ganapati Reddy Pamulapati(印度公民)和Bruce S.Ross和Michael Joseph Sofia(两人都是美国公民)。
优先权声明
本申请要求于2008年6月11日提交的美国临时专利申请号61/060,683、2008年12月23日提交的美国临时专利申请号61/140,369和2009年6月5日提交的美国非临时专利申请号12/479,075的优先权。每篇上述申请的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及核苷环状磷酸酯和它们作为治疗病毒疾病的药剂的应用。这些化合物是RNA-依赖性的RNA病毒复制的抑制剂，且可以用作HCVNS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂，并用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染。本发明提供了新颖的化学化合物和这些化合物单独地或与其它抗病毒药剂组合地用于治疗HCV感染的应用。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病(如肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题，有大量的受感染个体，估计占世界人口的2-15％。根据美国疾病控制中心的数据，单美国估计就有450万受感染人口。根据世界卫生组织的数据，全世界有超过2亿受感染人口，并且每年有至少300-400万人被感染。一旦被感染，约20％的人可清除病毒，但其余的人在其余生中将携带HCV。10-20％的慢性受感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。通过污染的血液和血液制品、污染的针或性行为以及从受感染的母亲或怀孕母亲垂直地到其后代，胃肠外地传播该病毒性疾病。HCV感染的现有治疗局限于单用重组干扰素α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，由于耐药性快速发展，所述治疗取得有限的临床益处。此外，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗剂。
HCV病毒体是有包膜的正链RNA病毒，其具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，所述单寡核糖核苷酸基因组序列编码约3,010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白产物由结构蛋白C、E1和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、和NS5A和NS5B组成。认为非结构(NS)蛋白提供病毒复制的催化机制。NS3蛋白酶释放NS5B，即来自多蛋白链的RNA依赖性的RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，所述单链病毒RNA在HCV的复制循环中作为模板。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合体中的必要组分(K.Ishi，等人，肝病学(Heptology)，1999，29：1227-1235；V.Lohmann，等人，病毒学(Virology)，1998，249：108-118)。HCV NS5B聚合酶的抑制会阻止双链HCV RNA的形成，因而构成发展HCV-特异性的抗病毒疗法的具有吸引力的方法。
HCV属于具有许多共性的很大的病毒家族。
黄病毒科(Flaviviridae)病毒
病毒的黄病毒科家族包括至少三个不同的属：瘟病毒属(pestiviruses)，它可导致牛和猪的疾病；黄病毒属(flavivruses)，它是导致诸如登革热和黄热病等疾病的主要原因；和丙型肝炎病毒属(Hepaciviruses)，其唯一成员是HCV。基于血清学相关性的分组，黄病毒属包括超过68个成员(Calisher等人，基因病毒学杂志(J.Gen.Virol)，1993，70，37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(病毒学领域(Fields Virology)，编者：Fields，B.N.，Knipe，D.M.，和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959)。全球关心的与人类疾病相关的黄病毒属包括登革出血热病毒(Dengue Hemorrhagic Fever viruses)(DHF)、黄热病病毒、休克综合征(shock syndrome)和日本脑炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，科学(Science)，239：476-481，1988；Monath，T.P.，新英格兰医学杂志(New Eng.J.Mef)，1988，319，64 1-643)。
瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、典型性猪瘟病毒(classical swine fever virus)(CSFV，也称为猪霍乱病毒)和绵羊边界病病毒(border disease virus)(BDV)(Moennig，V.等人 病毒学研究进展(Adv.Vir.Res.)1992，41，53-98)。家畜(牛、猪和绵羊)的瘟病毒感染造成世界范围内巨大的经济损失。BVDV导致牛的粘膜病，且对于家畜产业具有显著的经济重要性(Meyers，G.和Thiel，H.J.，病毒学研究进展(Advances in Virus Research)，1996，47，53-118；Moennig V.，等人，病毒学研究进展(Adv.Vir.Res).1992，41，53-98)。尚未像动物瘟病毒那样充分表征人的瘟病毒。然而，血清学研究显示，人类中有相当多的瘟病毒暴露。
瘟病毒属和丙型肝炎病毒属是黄病毒科家族内密切相关的病毒属。该家族内其它密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-样病原体、GB病毒-B和GB病毒-C(也称为G型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)由许多感染人体的密切相关但基因型不同的病毒组成。至少有6种HCV基因型和超过50种亚型。由于瘟病毒和丙型肝炎病毒之间的相似性，加上丙型肝炎病毒在细胞培养中很难有效生长，所以，在HCV病毒研究中经常使用牛病毒性腹泻病毒(BVDV)作为代用品。
瘟病毒和丙型肝炎病毒的遗传组构非常相似。这些正链RNA病毒具有单个大的开放阅读框(ORF)，其编码病毒复制所需的所有病毒蛋白。这些蛋白表达为多蛋白，所述多蛋白被细胞和病毒编码的蛋白酶在翻译同时加工和在翻译后加工，产生成熟的病毒蛋白。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白位于接近羧基末端之内。2/3的ORF被称为非结构(NS)蛋白。瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF的非结构蛋白部分的基因组构和多蛋白加工非常相似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒二者，按照从非结构蛋白编码区的氨基末端到ORF的羧基末端的先后次序，成熟的非结构(NS)蛋白由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B组成。
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共有这样的序列结构域，所述序列结构域是特定蛋白功能的特征。例如，两组内病毒的NS3蛋白都具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特有的氨基酸序列基序(Gorbalenya等人，自然(Nature)，1988，333，22；Bazan和Fletterick病毒学(Virology)，1989，171，637-639；Gorbalenya等人，核酸研究(Nucleic Acid Res.)，1989，17，3889-3897)。类似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有RNA-指导的RNA聚合酶特有的基序(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.，Crir.Rev.Biochem.Molec.Biol.1993，28，375-430)。
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的实际作用和功能是直接类似的。在两种情况下，NS3丝氨酸蛋白酶负责ORF中在其位置下游的多蛋白前体的所有蛋白水解加工(Wiskerchen和Collett，病毒学(Virology)，1991，184，341-350；Bartenschlager等人，病毒学杂志(J.Virol).1993，67，3835-3844；Eckart等人生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm).1993，192，399-406；Grakoui等人，病毒学杂志(J.Virol.)1993，67，2832-2843；Grakoui等人，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad Sci.USA)1993，90，10583-10587；Hijikata等人，病毒学杂志(J.Virol).1993，67，4665-4675；Tome等人，病毒学杂志(J.Virol.，)1993，67，4017-4026)。在两种情况下，NS4A蛋白起NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子的作用(Bartenschlager等人，病毒学杂志(J.Virol.)1994，68，5045-5055；Failla等人，病毒学杂志(J.Virol.)1994，68，3753-3760；Xu等人，病毒学杂志(J.Virol.)，1997，71：5312-5322)。两种病毒的NS3蛋白还都起解旋酶的作用(Kim等人，生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)，1995，215，160-166；Jin和Peterson，生物化学生物物理进展(Arch.Biochem.Biophys.)，1995，323，47-53；Warrener和Collett，病毒学杂志(J.Virol.)1995，69，1720-1726)。最后，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有预测的RNA-指导的RNA聚合酶活性(Behrens等人，EMBO，1996，15，12-22；Lechmann等人，病毒学杂志(J.Virol.)，1997，71，8416-8428；Yuan等人，生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)1997，232，231-235；Hagedorn，PCT WO 97/12033；Zhong等人，病毒学杂志(J.Virol).，1998，72，9365-9369)。
目前，受到丙型肝炎病毒感染的个体具有有限的治疗选择。目前批准的治疗选择是，单独使用重组干扰素-α或联合使用干扰素-α与核苷类似物利巴韦林的免疫疗法。该疗法的临床有效性有限，且仅50％的受治疗的患者对治疗有响应。因此，非常需要更有效的和新颖的疗法来解决未得到满足的由HCV感染引起的医学需要。
现已鉴定了可用于药物开发作为抗-HCV治疗剂的直接作用性抗病毒药的许多潜在分子靶标，这些靶标包括但不限于：NS2-NS3自我蛋白酶(autoprotease)、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性的RNA聚合酶是单链正义RNA基因组复制所绝对必需的，并且该酶已经引起了医药化学家的极大兴趣。
HCV NS5B的抑制剂作为HCV感染的潜在治疗已经综述在：Tan，S.-L.，等人，药物发现天然综述(Nature Rev.Drug Discov.)，2002，1，867-881；Walker，M.P.等人，Exp.Opin.Investigational Drugs，2003，12，1269-1280；Ni，Z-J.，等人，在药物发现和开发中目前的观点(Current Opinion in Drug Discovery and Development)，2004，7，446-459；Beaulieu，P.L.，等人，在研究药物中的目前观点(Current Opinion in Investigational Drugs)，2004，5，838-850；Wu，J.，等人，目前药物靶标-感染性疾病(Current Drug Targets-Infectious Disorders)，2003，3，207-219；Griffith，R.C.，等人，在药物化学中的年度报告(Annual Reports in Medicinal Chemistry)，2004，39，223-237；Carrol，S.，等人，感染性疾病-药物靶标(Infectious Disorders-Drug Targets)，2006，6，17-29中。出现抗性HCV毒株的可能性和鉴别具有广基因型覆盖度的药剂的需求支持了继续努力鉴别新颖的且更有效的作为HCV NS5B抑制剂的核苷的需要。
NS5B聚合酶的核苷抑制剂可以用作造成链终止的非天然底物，或用作与核苷酸竞争结合聚合酶的竞争性抑制剂。为起到链终止剂的作用，核苷类似物必须被细胞摄取，并在体内转化成三磷酸酯，以竞争聚合酶核苷酸结合位点。这种向三磷酸酯的转化通常由细胞激酶介导，所述细胞激酶对潜在的核苷聚合酶抑制剂提出了额外的结构要求。不幸的是，这将作为HCV复制抑制剂的核苷的直接评价局限至能原位磷酸化的基于细胞的测定法。
在有些情况下，核苷的生物活性受到将它转化成有活性的三磷酸酯形式所需的一种或多种激酶中的差底物特性的阻碍。核苷激酶形成单磷酸酯，通常被视作三磷酸化事件的限速步骤。为了回避核苷向有活性的三磷酸酯类似物代谢中的起始磷酸化步骤的需求，已经报道了稳定的磷酸酯前药的制备。已经显示，核苷环状磷酸酯前药是有活性的核苷三磷酸酯的前体，且当给予至病毒感染的完整细胞时会抑制病毒复制(PCT国际申请WO 2007/027248 A2；双-有机和医学化学通讯(Bi-Organic and Medicinal Chemistry Letters)，2007，第17卷，第2452-2455页；美国化学协会杂志(Journal of American Chemical Society)，1990，第112卷，第7475-7482页)。
核苷作为可行治疗剂的实用性的另一个限制是，它们有时较差的物理化学的和药代动力学的性质。这些较差的性质可以限制药剂的肠吸收，并限制向靶组织或细胞中的摄取。为了改良它们的性质，已经采用了核苷的前药。
发明概述
本发明涉及用于治疗哺乳动物中的病毒感染的核苷衍生物的新颖的环状磷酸酯前药，其是由下述结构表示的化合物、它的立体异构体、盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂化物、氘化的类似物或其结晶形式：
Figure BPA00001309670700061
其中
R1是氢、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基，诸如C≡CH、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
R2是H、任选地取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、乙烯基、O-烷基、O-(低级烷基)，包括OCH3、OCH2CH3、羟基烷基，即-(CH2)oOH，其中o是1-10，、羟基低级烷基，即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH)、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔(任选地被取代)或卤素，包括F、Cl、Br或I；
R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN；
X是H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3；
碱基是由下述结构表示的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基：
其中
Z是N或CR9；
R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基，诸如C≡CH、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
R9是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、NO2、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
备选地，所述碱基可以选自下式c′的组：
其中对于结构c′，
如果Z是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自N或C-G；或者，如果Z不是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自O、S、Se、NR11、NOR11、NNR11 2、CO、CS、CNR11、SO、S(O)2、SeO、Se(O)2或C(G)2；
每个G独立地选自由下列各项组成的组中：H、卤素、OR11、SR11、NR11 2、NR11OR11、N3、COOR11、CN、CONR11 2、C(S)NR11 2、C(＝NR11)NR11 2和R11；且其中任意2个邻近的Z不同时选自O、S和Se、或不同时选自CO、CS、CNNR11、SO、S(O)2、SeO和Se(O)2；
其中，如果X是π键(双键)的参与者，则X是C；或如果X不是π键(双键)的参与者，则X是CR11或N；
其中，如果R10是π键(双键)的参与者，则R10是O、S、Se、NR11、NOR11或NNR11 2；或如果R10不是π键(双键)的参与者，则R10是OR11、SR11、F、Cl、R10或SeR10；且
虚线(---)指示可能的π或双键；
每个R独立地选自由下列各项组成的组中：H、CF3、任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基、任选地取代的酰基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的芳烷基；或
碱基可以是选自由结构d’-n组成的组中的结构
Figure BPA00001309670700091
其中Z、X和R10如在结构c′中所定义；
碱基可以是选自由结构o-ff组成的组中的结构
Figure BPA00001309670700101
其中G和R如在结构c′中所定义；
碱基可以是结构gg
Figure BPA00001309670700102
其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)，且R10、R11和Z如在结构c′中所定义；
碱基可以是结构hh
Figure BPA00001309670700111
其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR11(如果不是π键的参与者)，且每个Z独立地是CG(如果是π键的参与者)或＞C(G)2(如果不是π键的参与者)，其中R10和G如在结构c′中所定义；
碱基可以是结构ii
Figure BPA00001309670700112
其中R11和G如在结构c′中所定义；
碱基可以是结构jj
Figure BPA00001309670700113
其中R11和G如在结构c′中所定义；或
碱基可以是结构kk
Figure BPA00001309670700121
其中对于结构kk：
R12选自由氢和C1-C3烷基组成的组中；
Q不存在，或选自由O、S和NH组成的组中，条件是当Q不存在时，V和NH二者都连接到CH2基团上；
V选自N和C-G组成的组中；
Z选自N和C-G′组成的组中；
G和G′独立地选自由下列各项组成的组中：氢、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰氨基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰基氨基、氧基羰基氨基、HR13NCHR14C(O)NH-、叠氮基、氰基、卤素、羟基氨基和肼基，其中R13是氢且R14是氨基酸的侧链，或其中R13和R14与分别连接各个基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；
条件是V和Z不相同，且当V是C-H时，Z是N；
T1和T2独立地选自由下列各项组成的组中：氢、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷氧基、氨基、取代的氨基和卤素；且
每个W、W1和W2独立地选自由氢、C1-C4烷基和前药基团组成的组中；或
碱基可以是结构ll
Figure BPA00001309670700122
其中对于结构ll：
R15是氢或C1-C3烷基；
Q′选自由NH、O和S组成的组中；
G′选自由下列各项组成的组中：氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰氨基、-SO3H、-SO2NH2、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、氧基羰基氨基、HR13NCHR14C(O)NH-、叠氮基、氰基、卤素、羟基氨基和肼基，其中R13是氢且R14是氨基酸的侧链，或其中R13和R14与分别连接各个基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；或
碱基可以是结构mm
Figure BPA00001309670700131
其中对于结构mm
A和B独立地选自由C＝Q、NH和任选地被1-2个卤素基团取代的亚甲基组成的组中，条件是A和B不同时是NH；
D是NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q)-CH2-(C＝Q)-、-(C＝Q)-NH-(C＝Q)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q)-或-CH＝CH-NH-基团，其中X′是卤素；
每个Q独立地选自由O、S和NH组成的组中；
R16选自由氢和C1-C3烷基组成的组中；
T1和T2独立地选自由氢、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷氧基、氨基、取代的氨基和卤素组成的组中；且
Y选自由键、O和CH2组成的组中；和每个W、W1。
备选地，所述碱基可以选自下述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk。
Figure BPA00001309670700141
Figure BPA00001309670700151
定义
本文所用的短语“一(a)”或“一个(an)”实体是指一个或多个该实体；例如，一个化合物指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一”(或“一个”)(“a”(or“an”))、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。
本文所用的术语“任选的”或“任选地”表示接下来描述的事件或情况可以但不一定发生，该描述包括所述事件或情况发生和不发生的实例。例如，“任选的键”表示该键可以存在或不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。此外，“任选地取代的”是指，列出的取代基是被取代的或未取代的。在取代基被取代的情况下，除非另有说明，所述取代基携带任一个下面定义的取代基。例如，任选地取代的烷基可以是指，烷基是被取代的或未取代的。在烷基被取代、即被一个或多个取代基取代的情况下，所述一个或多个取代基可以包括烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、……芳基等。例如，烷基可以被烷基(即，甲基、乙基、丙基等)、环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)或芳基(苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基等)取代。
本文所用的术语“独立地”是指，某变量适用于任一种情况，而不用考虑同一化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，如果某化合物中R出现两次并且R定义为“独立地是碳或氮”，则两个R′均可以是碳，两个R′均可以是氮，或者一个R是碳而另一个是氮。
术语“烷基”是指直链的或支链的、饱和的单价烃残基，其含有1-30个碳原子。术语“C1-M烷基”是指包含2至N个碳原子的烷基，其中M是具有下述值的整数：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基。术语“低级烷基”表示包含1-6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的“C1-20烷基”是指包含1-20个碳原子的烷基。本文所用的“C1-10烷基”是指包含1-10个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于：低级烷基基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。术语(芳)烷基或(杂芳基)烷基是指分别被芳基或杂芳基任选地取代的烷基。
术语“卤代的烷基”(或“卤代烷基”)是指包含F、Cl、Br和I中的至少一个的直链或支链烷基。术语“C1-3卤代烷基”是指包含1-3个碳和F、Cl、Br和I中至少一个的卤代烷基。术语“卤代的低级烷基”是指包含1-6个碳原子和F、Cl、Br和I中至少一个的卤代烷基。实例包括但不限于：氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、碘代甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2-二溴代甲基、2-2-二碘代甲基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、2，2，2-三氟乙基或1，1，2，2，2-五氟乙基。
术语“环烷基”是指包含3-8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的术语“C3-7环烷基”是指在在碳环中包含3-7个碳的环烷基。
术语“烯基”是指具有2-10个碳原子且具有1个或2个烯双键(优选1个烯双键)的未取代的烃链原子团。术语“C2-N烯基”是指包含2-N个碳原子的烯基，其中N是具有下述值的整数：3、4、5、6、7、8、9或10。术语“C2-10烯基”是指包含2-10个碳原子的烯基。术语“C2-4烯基”是指包含2-4个碳原子的烯基。实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
术语“卤代的烯基”是指包含F、Cl、Br和I中至少一个的烯基。
术语“炔基”是指具有2-10个碳原子(优选2-5个碳原子)且具有1个三键的直链或支链烃链原子团。术语“C2-N炔基”是指包含2-N个碳原子的炔基，其中N是具有下述值的整数：3、4、5、6、7、8、9或10。术语“C2-4炔基”是指包含2-4个碳原子的炔基。术语“C2-10炔基”是指包含2-10个碳的炔基。实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
术语“卤代的炔基”是指具有2-10个碳原子(优选2-5个碳原子)且具有1个三键和F、Cl、Br和I中至少一个的直链或支链烃链原子团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中所述烷基如上所定义。实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。本文所用的“低级烷氧基”表示含有如前定义的“低级烷基”基团的烷氧基。“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中所述烷基是C1-10。
术语“烷氧基烷基”是指烷基-O-烷基，其中所述烷基如上所定义。实例包括但不限于：甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基，和类似物、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丁氧基乙基、异丁氧基乙基、叔丁氧基乙基等、甲氧基丙基、乙氧基丙基、正丙氧基丙基、异丙氧基丙基、正丁氧基丙基、异丁氧基丙基、叔丁氧基丙基，和类似物，等。
术语“卤代的烷氧基”是指-O-烷基，其中所述烷基包含F、Cl、Br和I中的至少一个。
术语“卤代的低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)基团，其中所述低级烷基包含F、Cl、Br和I中的至少一个。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别是指具有1或2个烷基或芳基取代基的氨基。
除非另有定义，本文所用的术语“保护的”是指，加到氧、氮、或磷原子上以防止这些原子进一步反应或出于其它目的基团。有机合成领域的技术人员已知许多种氧和氮保护基。非限制性的实例包括：C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基(disiloxanylidene))。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指取代的或未取代的苯基(Ph)、联苯或萘基，优选地，该术语芳基是指取代的或未取代的苯基。芳基可以被选自下述的一个或多个结构部分取代：羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯(盐)、膦酸、磷酸酯(盐)或膦酸酯(盐)，该基团未被保护或在需要时保护，正如本领域技术人员所知，例如，如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“在有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，”第3版，John Wiley & Sons，1999中所教导。
术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基。应当理解，“烷芳基”或“烷基芳基”的芳基取代基可以被下述的至少一个取代基取代：卤素(F、Cl、Br或I)、-羟基、低级烷氧基(诸如-OCH3)、-氨基或烷基氨基，诸如-NHR或-NR2，其中R是低级烷基，诸如-NHCH3或-N(CH3)2。此外，术语“低级烷基芳基”表示包含1-6个碳原子的直链或支链烃残基，其被取代的或未取代的芳基(例如，苄基)取代。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有烷基取代基的芳基。
本文所用的术语“卤素”包括氯、溴、碘和氟。
术语“酰基”是指含有羰基结构部分和非羰基结构部分的取代基。羰基结构部分含有在羰基碳和杂原子之间的双键，其中所述杂原子选自O、N和S。当杂原子是N时，该N被低级烷基取代。所述非羰基结构部分选自直链、支链或环状烷基，其包括但不限于：直链、支链或环状C1-20烷基、C1-10烷基或低级烷基；烷氧基烷基，包括甲氧基甲基；芳烷基，包括苄基；芳氧基烷基，诸如苯氧基甲基；或芳基，包括苯基，其任选地被下述取代基取代：卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、磺酸酯(诸如烷基或芳烷基磺酰基(包括甲磺酰基))、单、二或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基三苯甲基、取代的苄基、三烷基甲硅烷基(如二甲基叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。当非羰基结构部分中存在至少一个芳基时，优选地，芳基包含苯基。
术语“低级酰基”是指这样的酰基，其中非羰基结构部分是低级烷基。
术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于：腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔属嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔属嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰胺基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘代嘧啶、C6-碘代-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不限于：鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯代嘌呤。碱基上的官能氧和氮基团必要或需要时可被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的，包括：三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基以及酰基，所述酰基诸如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指任意的3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-元饱和的或不饱和的环，其含有碳原子和独立地选自由1、2或3个氮，1个氧和1个氮，和1个硫和1个氮组成的组中的1-3个杂原子，且包括任意的二环基团，其中任意的定义的杂环稠合到苯环上；其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，其中所述氮杂原子可以任选地被季铵化，且其中1个或多个碳或氮原子可以被低级烷基取代。在一个公开的实施方案中，杂环包括但不限于：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基等。在一个替代实施方案中，“杂环”或“杂环基”包括但不限于下述：氮杂环庚基(azepanyl)、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻喃基、苯并氧杂氮杂
Figure BPA00001309670700201
基(benzoxazepinyl)、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二氮杂环庚基(diazepanyl)、diazapinonyl、二氢苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并苯硫基、二氢苯并噁唑基、二氢环戊二烯并吡啶基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异喹啉基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二噁烷基、二氧桥四氢噻吩基、二氧桥硫代吗啉基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、indolazinyl、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉酮、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、亚甲基二氧苯甲酰基、吗啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、氧杂环丁烷基、氧代氮杂
Figure BPA00001309670700202
基(oxoazepinyl)、噁二唑基、氧桥硫代吗啉基、氧代二氢酞嗪基、氧代二氢吲哚基、氧代咪唑烷基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代嘧啶基、氧代吡咯基、氧代三唑基、哌啶基(piperidyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、喹啉酮基、喹噁啉基、四氢环庚烯并吡啶基、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂
Figure BPA00001309670700203
基等。
术语“互变异构现象”和“互变异构体”具有它们的可接受的平常含义。
术语“氘化的类似物”是指这样的化合物，其中式I化合物的至少一个氢原子被替换为至少一个氘原子。
术语“P*”是指，磷原子是手性的，且它具有对应的“R”或“S”的Cahn-Ingold-Prelog命名，所述“R”或“S”具有它们的可接受的平常含义。
发明详述
本发明的一个方面涉及由式I表示的化合物、它的立体异构体、盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂化物、氘化的类似物或其结晶形式等：
其中
(a)R1是氢、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、任选地取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、乙烯基、O-烷基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基烷基(即-(CH2)oOH(其中o是1-10))、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔(任选地被取代)或卤素(包括F、Cl、Br或I)；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN；
(d)X是H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3；
碱基是由下述结构表示的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基：
Figure BPA00001309670700221
其中
Z是N或CR9；
R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
R9是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、NO2、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
备选地，所述碱基可以选自式c′的组
Figure BPA00001309670700231
其中对于结构c′，
如果Z是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自N或C-G；或者，如果Z不是π键(双键)的参与者，则Z独立地选自O、S、Se、NR11、NOR11、NNR11 2、CO、CS、CNR11、SO、S(O)2、SeO、Se(O)2或C(G)2；
每个G独立地选自由下列各项组成的组中：H、卤素、OR11、SR11、NR11 2、NR11OR11、N3、COOR11、CN、CONR11 2、C(S)NR11 2、C(＝NR11)NR11 2和R11；且其中任意2个邻近的Z不同时选自O、S和Se或不同时选自CO、CS、CNNR11、SO、S(O)2、SeO和Se(O)2；
其中，如果X是π键(双键)的参与者，则X是C；或如果X不是π键(双键)的参与者，则X是CR11或N；
其中，如果R10是π键(双键)的参与者，则R10是O、S、Se、NR11、NOR11或NNR11 2；或如果R10不是π键(双键)的参与者，则R10是OR11、SR11、F、Cl、R10或SeR10；且
虚线(---)指示可能的π或双键；
每个R独立地选自由下列各项组成的组中：H、CF3、任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基、任选地取代的酰基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基和任选地取代的芳烷基；或
碱基可以是选自由结构d’-n组成的组中的结构
Figure BPA00001309670700241
其中Z、X和R10如在结构c′ 中所定义；
碱基可以是选自由结构o-ff组成的组中的结构
Figure BPA00001309670700242
Figure BPA00001309670700251
其中G和R如在结构c′中所定义；
碱基可以是结构gg
Figure BPA00001309670700252
其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR(如果不是π键的参与者)，且R10、R11和Z如在结构c′中所定义；
碱基可以是结构hh
Figure BPA00001309670700253
其中每个Z′独立地是N(如果是π键的参与者)或NR11(如果不是π键的参与者)，且每个Z独立地是CG(如果是π键的参与者)或＞C(G)2(如果不是π键的参与者)，其中R10和G如在结构c′中所定义；
碱基可以是结构ii
Figure BPA00001309670700261
其中R11和G如在结构c′中所定义；
碱基可以是结构jj
Figure BPA00001309670700262
其中R11和G如在结构c′中所定义；或
碱基可以是结构kk
其中对于结构kk：
R12选自由氢和C1-C3烷基组成的组中；
Q不存在，或选自由O、S和NH组成的组中，条件是当Q不存在时，V和NH二者都连接到CH2基团上；
V选自由N和C-G组成的组中；
Z选自由N和C-G′组成的组中；
G和G′独立地选自由下列各项组成的组中：氢、氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰氨基、烷氧基氨基、-SO3H、-SO2NH2、氨基羰基氨基、氧基羰基氨基、HR13NCHR14C(O)NH-、叠氮基、氰基、卤素、羟基氨基和肼基，其中R13是氢且R14是氨基酸的侧链，或其中R13和R14与分别连接各个基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；
条件是V和Z不相同，且当V是C-H时，Z是N；
T1和T2独立地选自由下列各项组成的组中：氢、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷氧基、氨基、取代的氨基和卤素；且
每个W、W1和W2独立地选自由氢、C1-C4烷基和前药基团组成的组中；或
碱基可以是结构ll
Figure BPA00001309670700271
其中对于结构ll：
R15是氢或C1-C3烷基；
Q′选自由NH、O和S组成的组中；
G′选自由下列各项组成的组中：氨基、氨基羰基、甲基氨基、二甲基氨基、酰氨基、-SO3H、-SO2NH2、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、氧基羰基氨基、HR13NCHR14C(O)NH-、叠氮基、氰基、卤素、羟基氨基和肼基，其中R13是氢且R14是氨基酸的侧链，或其中R13和R14与分别连接各个基团的氮和碳一起形成吡咯烷基；或
碱基可以是结构mm
Figure BPA00001309670700272
其中对于结构mm
A和B独立地选自由下列各项组成的组中：C＝Q、NH和任选地被1-2个卤素基团取代的亚甲基，条件是A和B不同时是NH；
D是NH，或-D-A-B-一起形成-N＝CH-NH-、-(C＝Q)-CH2-(C＝Q)-、-(C＝Q)-NH-(C＝Q)-、-(CX′)＝(CX′)-(C＝Q)-或-CH＝CH-NH-基团，其中X′是卤素；
每个Q独立地选自由O、S和NH组成的组中；
R16选自由氢和C1-C3烷基组成的组中；
T1和T2独立地选自由下列各项组成的组中：氢、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷氧基、氨基、取代的氨基和卤素；且
Y选自由键、O和CH2组成的组中；和每个W、W1。
备选地，所述碱基可以选自下述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk。
Figure BPA00001309670700281
Figure BPA00001309670700291
从上面式I所示的结构可以理解，存在众多方式来表示本发明的几个实施方案和每个实施方案的不同方面。从下面可以看出，基于修饰的嘌呤或嘧啶碱基的同一性，发明人已经公开了几个实施方案，每个实施方案具有几个方面。这并不意味着明确地或暗示地承认这几个实施方案是独立的或分离的，也不应当如此解释。相反，其意在传递信息，从而可以明白本发明完全的的覆盖范围。此外，下述的实施方案和其方面无意限制如式I结构所述的本发明完全的覆盖范围。
本发明的第一个实施方案涉及由式I-1表示的化合物：
Figure BPA00001309670700301
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基诸如C≡CH、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、CH3、乙烯基、低级烷氧基(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔(任选地被取代)或卤素(包括F、Cl、Br或I)；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN；
(d)X是H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3；且
(e)R4、R5、R6独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第一个实施方案的第一个方面涉及由式I-1表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；且
(e)R4、R5、R6独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第一个实施方案的第二个方面涉及由式I-1表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
(e)R4和R5独立地是H、F、Cl、OH、OCH3、CH3、CH3-qXq(其中X是F、Cl、Br或I且q是1-3)、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；且
(f)R6选自OH，OCH3，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHR′2 +，NR′3 +，OC(O)(C1-20烷基)(包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3)、NHC(O)(C1-20烷基)(包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3)、N(C(O)(CH2)sCH3)2(包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2)，其中s是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第一个实施方案的第三个方面涉及由式I-1表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
(e)R4和R5独立地是H、F、Cl、OH、OCH3、CH3、CH3-qXq(其中X是F、Cl、Br或I，且q是1-3)、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；且
(f)R6选自OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHR′2 +、NR′3 +、OC(O)(C1-20烷基)(包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3)、NHC(O)(C1-20烷基)(包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3)、N(C(O)(CH2)sCH3)2(包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2)，其中s是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第一个实施方案的第四个方面涉及由式I-1表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；
(d)X是F；
(e)R4和R5独立地是H、F、Cl、OH、OCH3、CH3、CH3-qXq(其中X是F、Cl、Br或I，且q是1-3)、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；且
(f)R6选自OH、OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NR′2、OC(O)(C1-20烷基)(包括但不限于OC(O)(CH2)sCH3)、NHC(O)(C1-20烷基)(包括但不限于NHC(O)(CH2)sCH3)、N(C(O)(CH2)sCH3)2(包括但不限于N(C(O)(CH2)sCH3)2)，其中s是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和19的整数；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第一个实施方案的第五个方面涉及由式I-1表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R4和R5独立地是H、F、CH3、CH3-qFq(且q是1-3)、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；且
(f)R6选自-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第一个实施方案的第六个方面涉及由式I-1表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、低级烷基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R4和R5独立地是H、F、CH3、CH3-qFq(且q是1-3)、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；且
(f)R6选自-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2，
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第一个实施方案的第七个方面涉及由式I-1表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R4和R5独立地是H、F、CH3、CH3-qFq(且q是1-3)、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；且
(f)R6选自-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
本发明的第二个实施方案涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是由上面式b表示的结构，其中R1、R2、R3、X、Y、R4和R5如在上面的发明概述部分中所定义。
第二个实施方案的第一个方面涉及由式I-2表示的化合物
Figure BPA00001309670700381
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；且
(e)R4和R5独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第二个实施方案的第二个方面涉及由式I-2表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；且
(e)R4和R5独立地是H、F、Cl、OH、OCH3、CH3、CH3-qXq(其中X是F、Cl、Br或I，且q是1-3)、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第二个实施方案的第三个方面涉及由式I-2表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；且
(e)R4和R5独立地是H、F、Cl、OH、OCH3、CH3、CH3-qXq(其中X是F、Cl、Br或I，且q是1-3)、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第二个实施方案的第四个方面涉及由式I-2表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；
(d)X是F；且
(e)R4和R5独立地是H、F、Cl、OH、OCH3、CH3、CH3-qXq(其中X是F、Cl、Br或I，且q是1-3)、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第二个实施方案的第五个方面涉及由式I-2表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；且
(e)R4和R5独立地是H、F、CH3、CH3-qFq、(且q是1-3)、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第二个实施方案的第六个方面涉及由式I-2表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；且
(e)R4和R5独立地是H、F、CH3、CH3-qFq、(且q是1-3)、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第二个实施方案的第七个方面涉及由式I-2表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被至少一个下述取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；且
(e)R4和R5独立地是H、F、CH3、CH3-qFq、(且q是1-3)、乙烯基、CO2CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，其彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
本发明的第三个实施方案涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是由上面式c表示的结构。
第三个实施方案的第一个方面涉及由式I-3表示的化合物
Figure BPA00001309670700441
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
(e)R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(f)Z是N或CR9；且
(g)R9是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第二个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
(e)R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(f)Z是N或CR9；且
(g)R9是H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，其彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第三个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(1)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
(e)R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(f)Z是N或CR9；且
(g)R9是H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第四个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′，其中R′是任选地取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限于：C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基烷基；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；
(d)X是F；
(e)R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(f)Z是N或CR9；且
(g)R9是H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环；
第三个实施方案的第五个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′，其中R′是任选地取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限于：C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基烷基；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(f)Z是N或CR9；且
(g)R9是H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，其彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第六个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(a)R1是H、杂环、低级烷基、低级烷基芳基，或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基，其中R′是任选地取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限于：C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基烷基；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(f)Z是N或CR9；且
(g)R9是H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第七个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基，其中R′是任选地取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限于：C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基烷基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(f)Z是N或CR9；且
(g)R9是H、F、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′2、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第八个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基，其中R′是任选地取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限于：C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基烷基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R7是OR′，诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基，且R8是NH2
(f)Z是N；且
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，其彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第九个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(a)R1是H或低级烷基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R7是OR′，诸如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基，且R8是NH2；
(f)Z是N；且
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第十个方面涉及由式I-3表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基，其中R′是任选地取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限于：C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基烷基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；
(d)X是F；
(e)R7是NHR′、NR′2、NHR′2 +或NR′3 +，且R8是NH2；
(f)Z是N；且
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第十一个方面涉及由式I-3表示的化合物，其中(a)R1是CH3或iPr；(b)R2是H；(c)R3是CH3；(d)X是F；(e)R7和R8独立地是H、F、OH、OCH3、SH、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NR′2、CH3、CH3-qXq(其中X是F、Cl、Br或I，且q是1-3)、乙烯基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2或OR′(诸如OMe、OEt、OBn)；且(f)Z是N；其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第三个实施方案的第十二个方面涉及由式I-3表示的化合物，其中(a)R1是CH3或iPr；(b)R2是H；(c)R3是CH3；(d)X是F；(e)R7是-N(-CH2CH2CH2-)(氮杂环丁烷-1-基)；且R8是NH2；且(f)Z是N。
第三个实施方案的第十三个方面涉及由式I表示的化合物，其中(a)R1是CH3或iPr；(b)R2是H；(c)R3是CH3；(d)X是F；(e)R7是OEt，且R8是NH2；且(f)Z是N。
第三个实施方案的第十四个方面涉及由式I-3表示的化合物，其中(a)R1是CH3或iPr；(b)R2是H；(c)R3是CH3；(d)X是F；(e)R7是OEt，且R8是NH2；且(f)Z是N。
第三个实施方案的第十五个方面涉及由式I-3表示的化合物，其中(a)R1是CH3；(b)R2是H；(c)R3是CH3；(d)X是F；(e)R7是-N(-CH2CH2CH2-)(氮杂环丁烷-1-基)；且R8是NH2；且(f)Z是N。
第三个实施方案的第十六个方面涉及由式I-3表示的化合物，其中(a)R1是CH3；(b)R2是H；(c)R3是CH3；(d)X是F；(e)R7是OEt，且R8是NH2；且(f)Z是N。
第三个实施方案的第十七个方面涉及由式I-3表示的化合物，其中(a)R1是iPr；(b)R2是H；(c)R3是CH3；(d)X是F；(e)R7是OEt，且R8是NH2；且(f)Z是N。
第三个实施方案的第N个方面涉及下面例证的化合物。
本发明的第四个实施方案涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是由上面式d表示的结构，其中R1、R2、R3、X和Y如在上面的发明概述部分中所定义。
第四个实施方案的第一个方面涉及由式I-4表示的化合物
Figure BPA00001309670700551
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第四个实施方案的第二个方面涉及由式I-4表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第四个实施方案的第三个方面涉及由式I-4表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第四个实施方案的第四个方面涉及由式I-4表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第四个实施方案的第五个方面涉及由式I-4表示的化合物
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第四个实施方案的第六个方面涉及由式I-4表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基，其中R′是任选地取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限于：C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基烷基；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第四个实施方案的第七个方面涉及由式I-4表示的化合物
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基，其中R′是任选地取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限于：C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷氧基烷基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
本发明的第五个实施方案涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上面的结构c′、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm，其中R1、R2、R3、X和Y如在上面的发明概述部分中所定义。
第五个实施方案的第一个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上面的结构c′、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第五个实施方案的第二个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上面的结构c′、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第五个实施方案的第三个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上面的结构c′、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第五个实施方案的第四个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上面的结构c′、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第五个实施方案的第五个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上面的结构c′、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被选自下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第五个实施方案的第六个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上面的结构c、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm，
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第五个实施方案的第七个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上面的结构c′、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm，
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基，或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
本发明的第六个实施方案涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，其中R1、R2、R3、X和Y如在上面的发明概述部分中所定义。
第六个实施方案的第一个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第六个实施方案的第二个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第六个实施方案的第三个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；且
(d)X是H、OH、F、OMe、NH2或N3；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第六个实施方案的第四个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH3、OCH2CH3)、羟基低级烷基(即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3、CH2F、CHF2、CF3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第六个实施方案的第五个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，
其中
(a)R1是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基(诸如C≡CH)、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I；
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第六个实施方案的第六个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基；
(b)R2是H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、-CH2F、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
第六个实施方案的第七个方面涉及由式I表示的化合物，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，
其中
(a)R1是H、低级烷基、低级烷基芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列各项中的至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基；
(b)R2是H；
(c)R3是CH3；且
(d)X是F；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
本发明的第七个实施方案涉及由式I′表示的化合物、它的立体异构体、盐、药用盐、水合物、溶剂化物、晶体或其代谢物形式，它们通过水解式I化合物、随后磷酸化得到的式I′化合物的水解产物而得到：
Figure BPA00001309670700731
其中
其中R7如本文上面所定义。
剂量、给药和用途
本发明的第八个实施方案涉及用于治疗本文公开的任一种病毒性病原体(viral agent)的组合物，所述组合物包含药用介质(选自赋形剂、载体、稀释剂或等效介质)和由式I表示的化合物，所述化合物意在包括可以得到的它的盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂化物和结晶形式。
预见到，第八个实施方案的制剂可以含有单独的或与本发明的另一种化合物组合的在第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个和第七个实施方案的任一个方面预期的任意化合物。
可将本发明化合物配制在多种口服给药剂型和载体中。口服给药可以是片剂、包衣片剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液、糖浆或混悬液等形式。当采用栓剂给药等其它给药途径给予时，本发明的化合物也是有效的。最方便的给药方式一般是采用方便的每日给药方案的口服给药，该方案可根据疾病的严重程度及患者对抗病毒药物的反应而作出调整。
可将本发明的一种或多种化合物以及它们的药用盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂量的形式。所述药物组合物和单位剂型可以包含惯用比例的常规成分，可以含或不含其它活性化合物，并且该单位剂型可包含与要使用的预期每日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。对于口服给药，所述药物组合物可以是固体(例如片剂或填充的胶囊)、半固体、散剂、缓释制剂或液体(如混悬液、乳状液)或填充胶囊的形式；或者，对于直肠或阴道给药，可以是栓剂形式。典型的制备物可含有约5％到约95％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制备物”或“剂型”应包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员会理解，根据所需剂量和药代动力学参数，活性成分可存在于不同的制备物中。
本文所用的术语“赋形剂”指用于制备药物组合物的化合物，该化合物通常安全、无毒并且既无生物学活性又无其它不期望的性质，且包括适合于兽医学应用以及人药用的赋形剂。可单独施用本发明的化合物，但通常与根据预期给药途径和标准药学实践而选择的一种或多种合适的药学赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
活性成分的“药用盐”形式还可以在最初赋予该活性成分非盐形式所不具备的理想药代动力学特性，甚至可以有利地影响该活性成分与体内治疗活性有关的药效学特性。本文所用的化合物的短语“药用盐”是这样的盐，它是药学上可接受的，并且具有母体化合物的所需的药理学活性。这样的盐包括：(1)用以下无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、粘康酸等，或(2)用上面列出的任一种无机酸的共轭碱形成的碱加成盐，其中所述共轭碱包含选自Na+、K+、Mg2+、Ca2+、NHgR″′4-g +(其中R″′是C1-3烷基，且g是选自0、1、2、3或4的数字)的阳离子组分。应当理解，述及药用盐均包括同一酸加成盐的本文所述的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型)。
固体形式制备物包括，例如，散剂、片剂、丸剂、胶囊、栓剂和可分散粒剂。固体载体可以是还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料的一种或多种物质。在散剂中，载体通常是精细分级的固体，其是含精细分级的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与适当比例的具有所需结合能力的载体混合，并包装成所需形状和大小。合适的载体包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性组分以外，固体形式制备物还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、稠化剂、增溶剂等。在EP 0524579、US 6,635,278、US 2007/0099902、US 7,060,294、US 2006/0188570、US 2007/0077295、US 2004/0224917、US 7,462,608、US 2006/0057196、US 6,267,985、US 6,294,192、US 6,569,463、US 6,923,988、US 2006/0034937、US 6,383,471、US 6,395,300、US 6,645,528、US 6,932,983、US 2002/0142050、US 2005/0048116、US 2005/0058710、US 2007/0026073、US 2007/0059360和US 2008/0014228(它们每篇通过引用并入)中，例证了固体制剂的实例。
液体制剂也适合于口服给药，液体制剂包括乳液、糖浆、酏剂和水性混悬液。这些制剂包括预期在使用前不久转换成液体形式制备物的固体形式制备物。在美国专利号3,994,974、5,695,784和6,977,257中，例证了液体制剂的实例。乳液可制成溶液，例如丙二醇水溶液，或可含有乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将精细分级的活性组分分散在含粘性物质的水中，可以制备水性混悬液，所述粘性物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂。
可将本发明化合物配制成作为栓剂给药。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，随后例如通过搅拌，使活性组分均匀分散。然后将融化的均匀混合物倒入方便尺寸的模具中，冷却并固化。
可将本发明化合物配制成用于阴道给药。本领域已知，除活性组分以外，还含有载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是合适的。
含有药物载体、稀释剂和赋形剂的合适制剂描述在雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，E.W.Martin编，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania，它通过引用并入本文。熟练的制剂科学家可在本说明书的指导内改进所述制剂，以提供用于特定给药途径的许多制剂，而不会使得本发明组合物不稳定或损害其治疗活性。
例如，通过本领域普通技术人员熟知的微小改进(例如，盐制剂)，可以容易地修饰本发明化合物，从而使得它们在水或其它赋形剂中的溶解性更大。本领域普通技术人员还熟知，改进具体化合物的给药途径和剂量方案，以便为患者的最大益处而调控本发明化合物的药代动力学。
另外，式I的化合物可以独立地与脂质体或胶束一起配制。关于脂质体，预见到，可以以在美国专利号5,013,556、US 5,213,804、5,225,212、5,891,468；6,224,903、6,180,134、5,192,549、5,316,771、4,797,285、5,376,380、6,060,080、6,132,763、6,653,455、6,680,068、7,060,689、7,070,801、5,077,057、5,277,914、5,549,910、5,567,434、5,077,056、5,154,930、5,736,155、5,827,533、5,882,679、6,143,321、6,200,598、6,296,870、6,726,925和6,214,375(它们中的每篇通过引用并入)中公开的方式配制纯化的化合物。关于胶束，预见到，可以以在美国专利号5,145,684和5,091,188(它们二者通过引用并入)中公开的方式配制纯化的化合物。
本发明的第九个实施方案涉及由式I表示的化合物在药物制备中的应用，所述药剂用于治疗任一种下述病毒性病原体的感染造成的任意病症：丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒和日本脑炎病毒。
术语“药物”是指在需要它的受试者的治疗和/或预防方法中使用的物质，其中所述物质包括但不限于：包含式I化合物的组合物、制剂、剂型等。预见到，在用于制备治疗第九个实施方案公开的任一种抗病毒病症(antiviral condition)的药物中使用的由式I表示的化合物，可以是在第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个和第七个实施方案的任一个方面预见到的任意化合物，或具体例证的那些化合物，它是单独的或与本发明的另一种化合物相组合。药物包括但不限于本发明的第八个实施方案预见到的任一种组合物。
本发明的第十个实施方案涉及治疗和/或预防需要它的受试者的方法，所述方法包括，将治疗有效量的由式I表示的化合物给药至受试者。
第十个实施方案的第一个方面涉及治疗和/或预防需要它的受试者的方法，所述方法包括，将治疗有效量的至少2种落入由式I表示的化合物范围内的化合物给药至受试者。
第十个实施方案的第二个方面涉及治疗和/或预防需要它的受试者的方法，所述方法包括，交替地或同时地将治疗有效量的至少2种落入由式I表示的化合物范围内的化合物给药至受试者。
需要它的受试者意指这样的受试者，其具有由本文公开的任一种病毒性病原体的感染造成的任意病症，所述病毒性病原体包括但不限于：丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒或日本脑炎病毒、黄病毒科病毒或瘟病毒或丙型肝炎病毒或造成与任一种上面列出的病毒等同或相当的症状的病毒性病原体。
术语“受试者”是指哺乳动物，其包括但不限于：牛、猪、羊、鸡、火鸡、水牛、美洲驼、鸵鸟、狗、猫和人，优选地，受试者是人。预见到，在第十个实施方案的治疗需要它的受试者的方法中，可以是在第一个、第二个、第三个、第四个、第五个、第六个和第七个实施方案的任一个方面预见到的任意化合物，或在上表中具体列举的那些化合物，它是单独的或与本发明的另一种化合物相组合。
本文所用的术语“治疗有效量”是指减轻个体的疾病症状所需的量。在各种具体情况中，可按个体需要调整剂量。该剂量可以在宽限度内变化，这取决于许多因素，例如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、治疗患者的其它药物、给药途径和形式以及有关医师的偏好和经验。对于口服给药，在单一疗法和/或组合疗法中，每天约0.001至约10g的日剂量应是适宜的，包括其间的所有值，例如0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.050、0.075、0.1、0.125、0.150、0.175、0.2、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9和9.5。具体的日剂量是每天约0.01至约1g，包括其间的所有0.01g(即，10mg)的增加值，优选日剂量每天约0.01至约0.8g、更优选每天约0.01至约0.6g、最优选每天约0.01至约0.25g，它们每个包括其间的所有0.01g增加值。通常，治疗从大起始“负荷剂量”开始，以快速减少或消除病毒，然后将剂量降低至足以防止感染复发的水平。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多实验，只依靠个人知识、经验和本申请的内容，即能确定本发明化合物对于给定的疾病和患者的治疗有效量。
从肝功能检验可确定疗效，所述检验包括但不限于：蛋白水平，例如血清蛋白(如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酸)、5’-核苷酶、γ-谷氨酰胺酰基转肽酶等)、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆汁酸的合成；肝代谢功能，包括但不限于碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢。或者，可通过检测HCV-RNA来监测疗效。这些检验的结果可用于优化剂量。
第十个实施方案的第三个方面涉及治疗和/或预防需要它的受试者的方法，所述方法包括，给予所述受试者治疗有效量的由式I表示的化合物和治疗有效量另一种抗病毒剂；其中所述给药是同时的或交替的。应当理解，交替给药之间的时间范围可以是1-24小时，包括其间的任意子范围，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23小时。“另一种抗病毒剂”的实例包括但不限于：HCV NS3蛋白酶抑制剂(参见WO 2008010921、WO 2008010921、EP 1881001、WO 2007015824、WO 2007014925、WO 2007014926、WO 2007014921、WO 2007014920、WO 2007014922、US 2005267018、WO 2005095403、WO 2005037214、WO 2004094452、US 2003187018、WO 200364456、WO 2005028502和WO 2003006490)；HCV NS5B抑制剂(参见US 2007275947、US20072759300、WO2007095269、WO 2007092000、WO 2007076034、WO 200702602、US 2005-98125、WO 2006093801、US 2006166964、WO 2006065590、WO 2006065335、US 2006040927、US 2006040890、WO 2006020082、WO 2006012078、WO 2005123087、US 2005154056、US 2004229840、WO 2004065367、WO 2004003138、WO 2004002977、WO 2004002944、WO 2004002940、WO 2004000858、WO 2003105770、WO 2003010141、WO 2002057425、WO 2002057287、WO 2005021568、WO 2004041201、US 20060293306、US 20060194749、US 20060241064、US 6784166、WO2007088148、WO 2007039142、WO 2005103045、WO 2007039145、WO2004096210和WO 2003037895)；HCV NS4抑制剂(参见WO2007070556和WO 2005067900)HCV NS5a抑制剂(参见US 2006276511、WO 2006120252、WO 2006120251、WO 2006100310、WO 2006035061)；Toll-样受体激动剂(参见WO 2007093901)；和其它抑制剂(参见WO 2004035571、WO 2004014852、WO 2004014313、WO 2004009020、WO 2003101993、WO 2000006529)。
第十个实施方案的第四个方面涉及治疗和/或预防需要它的受试者的方法，所述方法包括，交替地或同时地将治疗有效量的由式I表示的化合物和另一种抗病毒剂给药至受试者。应当理解，交替给药之间的时间可以范围是1-24小时，包括其间的任意子范围，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23小时。
预见到另一种抗病毒剂诸如干扰素-α、干扰素-β、聚乙二醇化的干扰素-α、利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、viramidine、另一种核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV非核苷聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或HCV融合抑制剂。当与另一种抗病毒剂组合地给予活性化合物或其衍生物或盐时，活性可能会升高超过母体化合物。当治疗是联合疗法时，这种给药可以与所述核苷衍生物的给药同时或先后进行。因此，本文所用的“同时给药”包括在同一时间或在不同时间给予这些药物。通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂，或通过基本上同时给予含有一种活性剂的两种或更多种剂型，可以实现同时给予两种或更多种药剂。
应该理解，本文述及的治疗延伸至对已有病症的预防以及治疗。此外，本文所用的术语HCV感染的“治疗”还包括与HCV感染有关的或由其介导的疾病或病症或其临床症状的治疗或预防。
本发明的第十一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其包括根据下述流程图，使III与R1OP(NR2)2反应，然后氧化II，形成I
Figure BPA00001309670700801
其中R1、R2、R3、X和碱基如上面所定义；
其中R1OP(NR2)2是二烷基氨基-R1亚磷酸酯，B是布朗斯台德碱，且[O]是氧化剂，例如，间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、NO2/N2O4等。
本发明的第十二个实施方案涉及通过根据下述流程图的方法制备的产物I，所述方法包括使III与R1OP(NR2)2反应，然后氧化II
Figure BPA00001309670700802
其中R1、R2、R3、X和碱基如上面所定义；
其中R1OP(NR2)2是二烷基氨基-烷基亚磷酸酯，B是布朗斯台德碱，且[O]是氧化剂，例如，如间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、NO2/N2O4等。
化合物和制备
通过在美国公开申请号2005/0009737、2006/0199783、2006/0122146和2007/0197463(它们中的每篇通过引用整体并入)中的任一篇中公开的常规程序，制备核苷类似物。使用本领域已知的方法，例如，如在WO2006/094347、WO 2005/021568、US 2006/0252715和US 2006/0194749(它们中的每篇通过引用整体并入)中所公开的，制备由结构c′、d′、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、ll和mm表示的碱基，并偶联至给定的糖上。使用本领域已知的方法，例如，如在WO2007/027248(它通过引用整体并入)中所公开的，制备由结构式I表示的碱基，其中所述碱基是这样的结构，它选自上述的结构ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、ay、az、ba、bc、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和bk，并偶联至给定的糖上。
在Varian AS-400仪器上记录公开的1H-NMR值。使用Micromass-Quattromicro API或Waters Acquity，得到质谱数据。
制备双(N，N′-二异丙基氨基)烷基亚磷酸酯的一般实验程序：
Figure BPA00001309670700811
在搅拌的同时，将醇(1.0当量)非常缓慢地逐滴加入到三氯化磷(1.0当量)中。反应烧瓶的内部温度保持在20至30℃，并将产生的盐酸吸收进装有碳酸氢钠水溶液的气体分离器中。在减压下蒸馏残余物，得到纯的烷氧基二氯膦。在0℃将该化合物非常缓慢地逐滴加入到搅拌的N，N-二异丙胺(6.0当量)在无水的醚(5mL/mmol)中的溶液中。加入结束后，使混合物加温至室温，在该温度搅拌过夜。通过过滤去除铵盐，并浓缩滤液。在减压下蒸馏残余物，得到双(N，N-二异丙基氨基)烷基亚磷酸酯，为无色液体(10-40％)。(参见，例如，N.L.H.L.Breeders等人，J.Am.Chem.Soc.1990，112，1415-1482)
制备3′，5′-环状磷酸酯的一般方法
Figure BPA00001309670700821
一般实验程序：在室温，向3′，5′-二羟基核苷a(1.0当量)在无水吡啶(5mL/mmol)中的搅拌溶液中，加入0.45M四唑在乙腈(2.5当量)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)烷基亚磷酸酯(1.0当量)。在室温搅拌该混合物2h后，TLC指示原料A的消失和两种非极性产物的形成。在减压下在室温浓缩反应混合物，并与EtOAc(10mL/mmol)一起研磨残余物。通过过滤去除沉淀的四唑盐，并在减压下浓缩滤液。色谱分离残余物，得到约1∶1比例的顺式和反式环状亚磷酸酯b。
在室温，向亚磷酸酯b(1当量)在二氯甲烷(10mL/mmol)中的搅拌溶液中，加入77％m-CPBA(1.2当量)。5min后，TLC指示反应结束。蒸发溶剂，并使用短硅胶柱色谱分离残余物，得到纯产物，为白色固体(20-25％总产率，2步)。1H NMR指示，产物c是2种非对映异构体的混合物。
这些环状磷酸酯也可以通过下述的替代途径来制备。可以使核苷III与POCl3反应，生成核苷单磷酸酯，其在环化和脱水后，得到环状磷酸酯。因而，使用在例如Beres等人J.Med.Chem.1986，29，1243-1249和WO 2007/027248(它们二者通过引用并入)中公开的和在下述流程图中所述的程序，在诸如DMF、乙腈等溶剂中，在有诸如TEA、DIEA等碱存在下，用适当的卤代烷烷基化后，或在有诸如DCC或EDC或MSNT的试剂存在下，与醇偶联后，会得到希望的产物。
Figure BPA00001309670700831
1-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯(dioxaphosphinin)-6-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(1)的制备
Figure BPA00001309670700832
在室温，向搅拌的1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(730mg，2.8mmol)在无水吡啶(15mL)中的溶液中，加入0.45M四唑在乙腈(15mL)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)甲基亚磷酸酯(0.971mL，3.3mmol)。2h后，TLC指示原料消失和两种非极性产物。在减压下在室温浓缩反应混合物，并与EtOAc(30mL)一起研磨残余物。滤出沉淀的四唑盐，并在减压下浓缩滤液。使用0-40％EtOAc/己烷梯度，色谱分离残余物，得到纯产物2(92mg)和产物1和2的混合物(102mg)。1H NMR证实，产物2是需要的化合物的单一异构体。立体化学没有测定。
在室温，向搅拌的亚磷酸酯(30g，0.09mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中，加入77％m-CPBA(26mg，0.113mmol)。5min后，TLC指示反应结束。蒸发溶剂，并使用短硅胶(2g)柱色谱分离残余物，其中使用70-100％EtOAc/己烷梯度，得到纯产物，为白色固体(21mg)。1H NMR表明，产物(1)是指定为1a和1b的异构体的混合物。
1a的数据：31P NMR(162MHz，CD3OD)：δ-1.54(次要非对映异构体)，-2.30(主要非对映异构体)。；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.60-7.58(m，1H)，6.36(d，J＝20.8Hz，1H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.787-4.484(m，4H)，3.85(d，J＝12Hz，3H)，1.44(d，J＝22.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
1b的数据：31P NMR(162MHz，CDCl3+DMSO)：δ-3.82(次要)，-4.54(主要)；1H NMR(400MHz，CDCl3+DMSO)：δ11.41和11.25(2个s，1H)，7.32(bs，1H)，6.38(d，J＝21.2Hz，1H)，5.75-5.70(m，1H)，5.45-5.20(，1H)，4.64-4.01(m，4H)，1.59和1.45(2个d，J＝22.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
1-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2)的制备
Figure BPA00001309670700841
在室温，向搅拌的1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.04g，4mmol，1.0当量)在无水吡啶(22mL)中的溶液中，加入0.45M四唑在乙腈(22.2mL，10mmol，2.5当量)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)苄基亚磷酸酯(1.35mL，4.6mmol，1.0当量)。在室温搅拌该混合物2h后，TLC指示原料消失和一种非极性产物。在减压下在室温浓缩反应混合物，并色谱(Analogix，SF25-40g，35-100％EOAc/己烷梯度，1h)分离残余物，得到纯产物，为白色粉末(640mg，40.4％产率)。
在室温，向搅拌的亚磷酸酯(640mg，1.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入77％m-CPBA(430mg，1.92mmol，1.2当量)。5min后，TLC指示反应结束和2种充分分离的极性产物。蒸发溶剂，并色谱(Analogix，30-85％EtOAc/己烷梯度，60min)分离残余物，得到纯产物1(340mg，51.1％产率)和产物2(194mg，29.1％产率)，为白色固体。1H-NMR表明，产物2是需要的化合物(2a)的单一非对映异构体，基于文献将其指定为反式异构体。顺式产物(2a)是非对映异构体的混合物。
2a的数据：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-2.79；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.34(bs，1H)，7.39(s，5H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，6.38(d，J＝19.2Hz，1H)，5.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.24-5.15(m，2H)，4.60(bs，2H)，4.38-4.35(m，2H)，1.46(d，J＝22Hz，3H)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+。
2b的数据：31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ4.76(次要)，-5.64(主要)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.64(bs，1H)，7.45-7.39(m，5H)，7.17和6.90(2个bs，1H)，6.29(d，J＝18.8Hz，1H)，5.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.20-5.14(m，3H)，4.54-4.48(m，1H)4.27(bs，2H)，3.53(bd，J＝12.0Hz，1H)，1.37和1.16(2个d，J＝20.8Hz，3H)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+。
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(3)的制备
在室温，向搅拌的(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(100mg，0.3mmol)在无水吡啶(1.5mL)中的溶液中，加入0.45M四唑在乙腈(1.64mL，0.74mmol)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)甲基亚磷酰胺(101μL，0.35mmol)。在室温搅拌该混合物2h后，TLC指示原料消失。在减压下在室温浓缩反应混合物，并与EtOAc(30mL)一起研磨残余物。滤出沉淀的四唑盐，并在减压下浓缩滤液。粗的化合物(120mg)不经进一步纯化地用于下一步。
在室温，向搅拌的环状-亚磷酸酯(119mg，来自前一实验的粗产物，0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入77％m-CPBA(78mg，0.35mmol)。5min后，蒸发溶剂，并使用色谱(Analogix，SF10-8g柱)分离残余物，其中使用0-2.5％MeOH/CH2Cl2梯度，得到纯产物，为白色固体(23mg，2步是18.6％)。
3的数据：31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ-1.26，-3.58；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45和7.44(2个s，1H)，5.45(d，J＝20Hz，1H)，4.89-4.41(m，10H)，3.93(app.t，J＝13.0Hz，3H)，2.49(bs，2H)，1.39(重叠d，J＝22.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
2-氨基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇(4)的制备
Figure BPA00001309670700861
在室温，向搅拌的2-氨基-9-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-醇(116mg，0.33mmol，1.0当量)在无水吡啶(1.65mL)中的溶液中，加入0.45M四唑在乙腈(1.8mL，0.85mmol，2.5当量)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)甲基亚磷酸酯(114μL，0.396mmol，1.2当量)。在室温搅拌该混合物2h后，TLC指示原料消失和一种非极性产物。在减压下在室温浓缩反应混合物，并与EtOAc(5mL)一起研磨残余物。滤出沉淀的四唑盐，并在减压下浓缩滤液。
在室温，将上述残余物重新溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入77％m-CPBA(21mg，0.395mmol，1.2当量)。5min后，TLC指示反应结束。蒸发溶剂，并使用短的硅胶柱色谱分离残余物，得到纯产物，为白色固体(3.4mg，9％总产率，2步)。
4的数据：31P NMR(162MHz，CD3OD)：δ-3.33；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.03(s，2H)，7.81(s，1H)，6.17(d，J＝20.4Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，4.62-4.54(m，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.82(d，J＝11.2Hz，3H)，3.37(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
4-氨基-1-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-1H-嘧啶-2-酮(5)的制备
Figure BPA00001309670700871
在室温，向搅拌的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(1.0g，3.86mmol，1.0当量)在无水吡啶(21mL)中的溶液中，加入0.45M四唑在乙腈(21mL，9.5mmol，2.5当量)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)甲基亚磷酸酯(1.3mL，4.6mmol，1.2当量)。在室温搅拌该混合物2h后，TLC指示没有原料和一种非极性产物。在减压下在室温浓缩反应混合物，并与EtOAc(25mL)一起研磨残余物。滤出沉淀的四唑盐，并在减压下浓缩滤液。使用柱色谱法(SF25-40g，Analogix 0-20％MeOH/CH2Cl2梯度，1h)分离粗化合物，得到纯产物，为白色粉末(334mg，27％产率)。
在室温，向搅拌的亚磷酸酯(334mg，1.05mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入77％m-CPBA(309mg，1.26mmol，1.2当量)。5min后，TLC指示反应结束。蒸发溶剂，并使用短硅胶柱色谱分离残余物，得到纯产物，为白色固体(80mg，23％产率)。1H NMR表明，产物是顺式和反式异构体和它们的非对映异构体的混合物。
5的数据：31P NMR(162MHz，CD3OD)：δ-0.70，-2.22，-2.77(次要)，-3.46(主要)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，6.41(d，J＝21.2Hz，1H)，5.97(d，J＝7.2Hz，1H)，4.77-4.57(m，2H)，4.48-4.18(m，4H)，3.88(d，J＝11.2Hz)和3.87(d，J＝12.0Hz，总3H)，1.55和1.39(2个d，J＝22.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 336(M+H)+。
N6-环丁基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(6)
Figure BPA00001309670700881
使用关于化合物4的制备所述的类似程序，制备化合物6。例外是，使用N6-环丁基-氨基-嘌呤衍生物，而不是6-羟基-嘌呤衍生物。
6的数据：31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ-1.26，-3.64；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49和7.48(2个s，1H)，6.02(bs，2H)，5.97(d，J＝19.2Hz，1H)，4.88(bs，1H)，4.73(bs，1H)，4.65-4.58(m，2H)，4.53-4.37(m，2H)3.95和3.91(2个d，J＝11.6Hz，3H-，2.42(bs，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.38(重叠d，J＝22.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+。
下面包括了制备具有下述结构的化合物的方法：
Figure BPA00001309670700882
下面的流程图的检查表明，化合物17和3是相同的。
Figure BPA00001309670700883
Figure BPA00001309670700891
通过在美国公开申请号2008/0139802(它对应着WO 2008/045419)的第5页、在WO 2006/012440的第11-13页和在WO 2006/031725的第20-22和30-31页(它们每篇通过引用并入本文)中公开的方法，可以得到化合物(7)。
随着3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基核糖酸内酯(ribonolactone)的合成的发展(Chun，K.；Wang，P.国际专利申请WO 2006/031725)，将会聚性的糖基化途径用于制备2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基嘌呤核苷和它们的对应的核苷酸氨基磷酸酯。
使用Vorbrueggen-型路易斯酸介导的偶联和3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基核糖酸内酯的核糖酸内半缩醛1-O-醋酸酯尝试几次后，我们观察到非常低的偶联产率，且不希望的α-端基异构体是主要产物。与核糖酸内半缩醛(8)进行Mitsunobu偶联虽然产生了希望的产物，但是没有立体选择性，且非常困难的色谱分离导致仅该步6-10％的分离产率，并且该方法不可放大。
优选的方案是，使用卤素-糖和嘌呤碱基的盐的SN2型反应。另外，该方案的挑战是如何高产率地立体特异性地获得α卤素-糖，以利用对于SN2型反应预期的构型反转。一种典型的方法用在醋酸中的HCl或HBr处理糖的1-O-醋酸酯的端基异构混合物。但是，该方法导致不利的端基异构混合物的生成。还原内酯(例如，使用LiAlH(t-BuO)3或Red-Al)最初会产生2∶1比例的β/α端基异构体，但是通过硅胶过滤柱初步纯化后，得到的油缓慢地正向异构化(anomerize)，形成内半缩醛(8)的纯的晶体β-端基异构体。通过接种β-晶体，可以使该过程从在环境温度几天加速至在50℃5-17h。我们观察到，一旦内半缩醛进入溶液中，它在环境温度缓慢地向后正向异构化，趋向在溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中2∶1平衡。通过冷却溶液(例如，-20℃)，可以使该过程明显减速。
通过SN2机制用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)氯化，以立体特异性的方式产生α-氯代糖(9)，接近定量产率。
为了得到α-溴代糖(10)，尝试了多种溴化条件，包括N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和在醋酸中的HBr。其中，我们使用三苯基膦(PPh3)和四溴化碳(CBr4)的组合，进行一般的溴化反应(例如，Hooz等人，加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)，1968，46，86-87)。在使用二氯甲烷作为溶剂并维持低温(-10至-20℃)的条件下，我们得到了最佳结果，其中希望的α/β异构体比例大于10∶1，产率大于80％。申请人认为，没有描述该反应类型的该立体选择性水平的文献先例。另一个实用的发现是，通过在低温条件(例如，最优选地约-20℃)下进行溴化和在反应结束后尽可能快地将冷反应溶液暴露于硅胶，会使溴代糖的正向异构化最小化。通过硅胶过滤柱，可以纯化溴代糖。一旦经过硅胶处理，溴代糖甚至在高温实际上也是稳定的。
以类似的方式制备碘代糖(11)，其可以与嘌呤偶联，生成关键的中间体(12)。
按照Bauta等人(国际专利申请WO 2003/011877)的一般嘌呤偶联方法，我们用在叔丁醇的乙腈溶液中的6-氯-2-氨基-嘌呤的钾盐偶联了α-溴代糖(10)。该反应在环境温度进行一周。优化反应至在50℃在24h内结束。通过硅胶过滤柱部分纯化后，以63％产率分离出端基异构体混合物，β/α比例为14∶1。β-端基异构体(12)可以选择性地从甲醇溶液中结晶，以55％产率从溴代糖(10)得到纯的希望的β-端基异构体(6)。
将得到的关键的中间体12转化成未保护的2-氨基-6-取代的嘌呤(例如，13-16)。如在加拿大化学杂志(Can J.Chem.)，1993，71，855中所述或如在2008年6月11日提交的美国临时专利申请号61/060,683第79-89页中所公开的，制备环状磷酸酯衍生物(例如，17-19)。
((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(8)的合成
向安装了机械搅拌器、加料漏斗和温度计的5L干燥的3颈圆底烧瓶中，装入内酯((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯)(7，379g，1.018mol)。在氮气氛下，将固体溶于无水的THF(1.75L)中，并冷却至-30℃。在搅拌的同时，在1h内将三叔丁氧基氢化铝锂溶液(1.0M在THF中，1.527L)加入该内酯溶液，并维持-30℃温度。结束加入后，使温度缓慢升高，通过TLC监视反应(内半缩醛Rf0.4，30％EtOAc在己烷中)。1h 15min后结束反应(温度达到-10℃)。通过经由加料漏斗加入醋酸乙酯(900mL)，猝灭反应。在0℃加入饱和的NH4Cl(40mL)。将混浊的混合物倾析进10L圆底烧瓶。过滤剩下的固体残余物，并用醋酸乙酯(2x200mL)洗涤。将滤液与倾析的溶液合并，并在减压下浓缩合并的溶液。将油状残余物溶于醋酸乙酯(2L)中，并用3NHCl(600mL)洗涤。将水层萃取回醋酸乙酯(3x400mL)。用水(3x800mL)、饱和的NaHCO3(400mL)和盐水(400mL)洗涤合并的有机层。有机溶液经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到浅褐色油状残余物。通过填料柱(2.2kg的40-63微米硅胶，填在6L烧结玻璃漏斗中，硅胶长度是22cm，直径15cm)纯化残余物，其中使用抽吸和5％、10％、20％和30％醋酸乙酯在己烷中的不连续梯度(step gradient)(各自约5L)。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩成无色的、非常粘稠的液体(310.4g)。
在真空下(0.2mmHg)、在50℃，加入晶体β产物作为种子(约100mg展开)后，液体缓慢固化。在有或没有真空下，在50℃，该固化过程在20小时内结束。如此收集的白色固体(293.8g，77％)具有79-80℃的熔点，且基于NMR获知β/α的比例是20∶1。
1H-NMR(DMSO-d6)β-异构体，δ＝5.20(dd，1H，OH)；α-异构体，δ＝5.40(dd，1H，OH)。(β-内半缩醛)。(DMSO-d6)：δ7.99(m，2H，芳族)，7.93(m，2H，芳族)，7.70(m，1H，芳族)，7.61(m，1H，芳族)，7.55(m，2H，芳族)，7.42(m，2H，芳族)，7.32(dd，1H，C1-H)，5.54(dd，1H，C3-H)，5.20(dd，1H，OH)，4.55-4.50(m，1H，C5-Ha)，4.46-4.40(m，2H，C5-Hb和C4-H)，1.42(d，3H，CH3)。
((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(9)的合成
在0℃，向化合物8(1.0g，2.67mmol)和PPh3(1.4g，5.34mmol)的混合物在CH2Cl2(15mL)中的溶液中，逐份加入NCS(1.07g，8.01mmol)。然后将得到的混合物在室温搅拌1h，并倒入硅胶柱，在压力下用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱。合并收集的正确的级分，浓缩，并与CH2Cl2共蒸发几次，用于下一步(1.0g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.13-8.02(m，4H，芳族)，7.78-7.50(m，芳族，2H)，7.53-7.43(m，4H，芳族)，6.01(s，1H，H-1)，5.28(dd，1H，J＝3.2，5.6Hz，H-3)，4.88(m，1H，H-H-4)，4.77(dd，1H，J＝3.2，12.4Hz，H-5)，4.61(dd，1H，J＝4.0，12.4Hz，H-5′)，1.73(d，3H，J＝21.6Hz，CH3)。
((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(10)的合成
将无水的二氯甲烷(5.6L)装入反应器中，并冷却至-22℃或以下。将三苯基膦(205.4g，0.783mol)加入冷溶剂，并搅拌混悬液，形成溶液。将固体形式的内半缩醛(8，209.4g，0.559mol)加入到冷溶液中，并搅拌15分钟。在氮气流下，逐份加入四溴化碳(278.2g，0.839mol)，同时维持溶液温度在-22℃至-20℃(约30min)。加入CBr4结束后，在20分钟内使温度缓慢升高至-17℃。通过TLC(Rfs 0.61(α)，0.72(β)，0.36内半缩醛；20％EtOAc在己烷中)判断反应＞95％结束。将反应溶液立即转移至装有230g快速色谱级硅胶(40-63微米)的罐中。使搅拌的混合物立即穿过在2.5L烧结玻璃布氏漏斗中的硅胶垫(680g)。在减压下浓缩滤液至约800mL，通过1H-NMR测得，粗产物的α/β异构体的比例是10∶1。(CDCl3)δ＝6.35，(s，αC1-H)，6.43，(d，βC1-H)。使用在6L烧结玻璃布氏漏斗中的2.1kg硅胶，通过填料柱色谱法纯化残余物，并用1％、5％、8％12％EtOAc在己烷中(各自约4L)的分步梯度洗脱进行洗脱(通过抽吸)，以去除非极性的杂质，随后是12％、25％EtOAc在己烷中(共6L)，以洗脱产物。将含有产物的级分合并成2个级分，在减压下浓缩，在真空下干燥(0.1mmHg，环境温度，20h)，得到无色油。主要级分(197g，89％α/β＝20∶1)。在0℃静置几周后，α异构体从小部分油中结晶，得到大薄板，熔点59-61℃。纯的β异构体从来自以前更低选择性批次的α和β产物油的混合物结晶，得到针状物，熔点77-79℃。
1H-NMR(β-溴化物)(CDCl3)：δ＝8.08(m，2H，芳族)，8.04(m，2H，芳族)，7.62(m，1H，芳族)，7.54-7.45(m，3H，芳族)，7.35(m，2H，芳族)，6.43(d，1H，C1-H)，6.04(dd，1H，C3-H)，4.78-4.73(m，2H，C4-H和C5-Ha)，4.63-4.58(m，1H，C5-Hb)，1.76(d，3H，CH3)。α-溴化物，α/β＝20∶1)(CDCl3)：δ8.13(m，2H，芳族)，8.02(m，2H，芳族)，7.63-7.56(m，2H，芳族)，7.50-7.42(m，4H，芳族)，6.34(s，1H，C1-H)，5.29(dd，1H，C3-H)，4.88(m，1H，C4-H)，4.78(dd，1H，C5-Ha)，4.63(dd，1H，C5-Hb)，1.72(d，3H，CH3)。
((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-碘-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(11)的合成
向化合物8(1g，2.67mmol)、三苯基膦(700mg，2.67mmol)和咪唑(180mg，2.67mmol)在无水的CH2Cl2(10mL)中的溶液中，加入碘(680mg，2.68mmol)。将得到的混合物搅拌30min，并倒入硅胶柱，用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱，得到浆状产物(1.3g，定量)，并用于下一反应，不经进一步表征。
(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(12)的合成
向12L 3颈圆底烧瓶中，装入6-氯-2-氨基嘌呤(225.4g，1.329mol)。在环境温度，加入无水的tert-BuOH(4.5L)，并用机械搅拌器搅拌溶液。在氮气流下，在搅拌的同时，逐份加入叔丁氧化钾(固体，151.6g，1.35mol)。在室温搅拌混合物另外30min。在环境温度，向5L圆底烧瓶中装载α-溴化物(10，197g，0.451mol)和3L无水乙腈。在环境温度，在1min内，将溴化物溶液加入到嘌呤碱基混悬液中。用乙腈(2x1L)冲洗5L烧瓶，以将溴化物彻底转移至反应混合物。在2h内，用加热套和控制器将该混合物逐渐加热至50℃，并搅拌20h。通过TLCβ(Rf0.28，30％EtOAc在己烷中)证实反应几乎结束。通过加入饱和的NH4Cl(200mL)猝灭反应，以形成混悬液。通过经由2.5L陶瓷布氏漏斗中的3cm硅藻土垫过滤，去除悬浮的固体1。用甲苯(3x100mL)洗涤固体。通过加入6N HCl溶液直到pH 7(约220mL)，中和合并的滤液。在减压下浓缩混合物。当混合物的体积降低至约1/3体积时，通过以类似方式过滤去除其它沉淀的固体。进一步浓缩滤液至约800mL体积。将残余物装载上填料柱(1.6kg快速色谱级硅胶，在6L烧结玻璃布氏漏斗中)，并用下述梯度洗脱(通过抽吸)：10％醋酸乙酯在己烷(6L)中(以去除非极性的杂质)，30％醋酸乙酯在己烷(6L)中(以得到小量内半缩醛)，和然后的40％～45％醋酸乙酯在己烷(4L)中(以洗脱主要量的产物)。合并含有产物的级分，在减压下浓缩，并在真空下干燥(0.2mmHg，24h，环境温度)，得到白色泡沫状固体(150.7g，通过NMR测得β/α＝14∶1)。
1H-NMR。(CDCl3)β：δ＝1.33(d，22.4Hz，2′-C-CH3)，α：1.55(d，22Hz，2′-C-CH3)。
在环境温度，将产物混合物泡沫溶于甲醇(700mL)中。静置后，固体在2h内缓慢形成。在冰箱中将混悬液冷却至-5℃17h。通过过滤收集得到的白色固体，并用冷的MeOH(-5℃，3x60mL)和乙醚(3x100mL)洗涤。在真空下干燥固体(0.2mmHg，24h，环境温度)，得到110.5g β-产物，其具有优良的de(通过HPLC测得β/α 99.8∶1)。部分地浓缩滤液(约400mL)，然后用更多的MeOH(400mL)稀释，同时加热至60℃。将溶液冷却至环境温度，接种，并冷却至-5℃。收集第二批产物，以类似方式洗涤并干燥，得到更多产物，为白色固体(12.26g)，具有类似的非对映纯度。将母液在减压下浓缩至干燥(约25g)。残余物是β和α-异构体的混合物。进行自动化的硅胶柱色谱法(Analogix，240g筒，40％-50％醋酸乙酯在己烷中)得到14.52g产物泡沫，使其从MeOH重结晶，以类似方式洗涤并干燥，得到高纯度的另外8.46g产物。
判断3种固体具有类似的纯度，合并它们，得到131.2g白色晶体产物12(55％来自溴代糖，49％来自内半缩醛)。熔点160.5-162.0℃。HPLC纯度99.5％，包括0.20％α。
1H-NMR(纯的β-端基异构体，CDCl3)：δ＝8.03(m，2H，芳族)，7.93(m，2H，芳族)，7.88(s，1H，C8-H)，7.60(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.44(m，2H，芳族)，7.33(m，2H，芳族)，6.44(dd，1H，C1′-H)，6.12(d，1H，C3′-H)，5.35(s，2H，NH2)，5.00(dd，1H，C5′-Ha)，4.76(m，1H，C4′-H)，4.59(dd，1H，C5′-Hb)，1.33(d，3H，CH3)。
1H-NMR(α-异构体，CDCl3)：δ＝8.11-8.09(m，3H，芳族和C8-H)，8.01(m，2H，芳族)，7.63(m，1H，芳族)，7.55(m，1H，芳族)，7.48(m，2H，芳族)，7.39(m，2H，芳族)，6.35(d，1H，C1′-H)，5.76(dd，1H，C3′-H)，5.18(s，2H，NH2)，4.93-4.89(m，1H，C4′-H)，4.75-4.71(m，1H，C5′-Ha)，4.58-4.54(m，1H，C5′-Hb)，1.55(d，3H，CH3)。
从化合物9合成(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(12)
在室温，向化合物9(450mg，2.68mmol)在氯苯(1.5mL)中的溶液中，加入在叔丁醇(5mL)中的碱基钾盐(1.37g，8.05mmol)，随后加入无水乙腈(5mL)。在密闭的试管中，将得到的混合物在80-140℃搅拌7天，在用HCl中和后，在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝2∶1)纯化残余物，得到化合物12(90mg，15％)，为白色泡沫。
从化合物11合成(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(12)
在环境温度，向化合物11(1.3g，2.68mmol)在叔丁醇(10mL)中的溶液中，加入在DMF(10mL)中的碱基钠盐(1.37g，8.05mmol)。将得到的混合物搅拌15h，然后在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝2∶1)纯化残余物，得到化合物12(220mg，16％)，为白色泡沫。
(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(13)的合成
向250mL干燥的圆底烧瓶中，装入(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(12，7.50g，14.26mmol)。加入无水的甲醇(30mL)，形成白色混悬液。在氮气氛下，在50℃，通过干燥的注射器，加入甲醇钠在甲醇中的溶液(25％，19.7mL，64.17mmol)。形成白色混浊的反应混合物。在50℃3.5h后，反应结束，通过TLC检验证实没有原料剩下。将混合物冷却至室温，并通过加入冰醋酸(3mL)进行中和。滤出白色固体，并用甲醇(3x5mL)洗涤。将滤液与20g硅胶混合，并浓缩至干燥。将混合物装载硅胶筒，并通过柱色谱法分离，其中使用在二氯甲烷中的甲醇梯度(0-15％MeOH)。产物在12％甲醇(在二氯甲烷中)处洗脱出。合并含有产物的级分，在减压下浓缩，并在真空下干燥(0.2mmHg，50℃，24h)，得到白色粉末固体(4.45g，98％产率)，熔点199-202℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝8.18(1H，s，C8-H)，6.61(2H，s，NH2)，6.05(1H，d，C1′-H)，5.68(1H，d，3′-OH)，5.26(1H，m，5′-OH)，4.23-4.13(1H，m，C3′-H)，3.96(3H，s，OCH3)，3.92-3.83(2H，m，C4′-H和C5′-Ha)，3.70-3.67(1H，m，C5′-Hb)，1.06(3H，d，C2′-CH3)。
(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(14)的合成
向350ml干燥的密封耐压烧瓶(Chemglass)中，加入(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(12，3.6g，6.85mmol)和150ml无水乙醇。加入氮杂环丁烷盐酸盐(2.56g，27.4mmol)，然后加入三乙胺(4.16g，41.1mmol)。搅拌混悬液，并加热至70℃，同时密封5小时。通过TLC测得，所有原料被消耗，但是苯甲酰基有剩余。向该混合物加入甲醇钠(7.8mL，34.3mmol，25％甲醇溶液)，并在50℃加热。3.5h后结束反应。使反应混合物冷却至室温，并通过加入冰醋酸(0.41g，6.85mmol)进行中和。在减压下浓缩混合物，然后与醋酸乙酯一起研磨残余物。通过过滤去除得到的固体，并用EtOAc(2x 15mL)洗涤固体。在减压下浓缩滤液，并通过柱色谱法(Analogix，120g筒，在DCM中的0-15％MeOH梯度)纯化残余物。合并含有纯产物的级分，在减压下浓缩，并干燥(50℃，0.2mmHg，17h)，得到浅粉红色泡沫固体(2.15g，6.35mmol，93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.00(s，1H，C8-H)，6.03(s，2H，NH2)，6.00(d，1H，C1′-H)，5.64(d，1H，3′-OH)，5.24(t，1H，5′-OH)，4.24-4.10(m，5H，氮杂环丁烷的N-CH2，C3′-H)，3.90-3.81(m，2H，C4′-H和C5′-Ha)，3.69-3.64(m，1H，C5′-Hb)，2.37(penta，2H，氮杂环丁烷的中心CH2)，1.05(d，3H，C2′-CH3)。
(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(15)的合成
向500ml干燥的圆底烧瓶中，加入(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(12，8.0g，15.2mmol)和无水的苯甲醇(128mL)。向另一个250ml干燥的圆底烧瓶中，装入NaH(60％在矿物油中，2.44g，60.8mmol)和无水的DMF(40mL)。在0℃在冰水浴中搅拌混悬液。通过注射器逐滴加入苯甲醇(27mL)。溶液缓慢形成，在氮气氛下在室温将它迅速转移至核苷混悬液。将该混合物加热至50℃，并搅拌。3h后反应结束，并冷却至环境温度。通过加入4N HCl至约pH＝7(12mL)，进行中和。在减压下浓缩溶液(4毫巴，90℃浴)。用二氯甲烷(100mL)稀释混浊的残余物，并用水(3x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤混悬液，并在减压下浓缩滤液，得到油状残余物。通过柱色谱法(Analogix，在DCM中的0-8％MeOH梯度)进行纯化。产物在4％MeOH(在DCM中)处洗脱出。合并含有产物的级分，在减压下浓缩，并干燥(50℃，0.2mmHg，17h)，得到白色泡沫固体(4.57g，11.7mmol，77.2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.18(s，1H，8-H)，7.53-7.51(m，2H，芳族-H)，7.43-7.34(m，3H，芳族-H)，6.66(s，2H，NH2)，6.05(d，1H，C1′-H)，5.67(d，1H，3′-OH)，5.48(dd，2H，苄基的CH2)，5.25(t，1H，5′-OH)，4.18(dt，1H，C3′-H)，3.92-3.82(m，2H，C4′-H和C5′-Ha)，3.71-3.66(m，1H，C5′-Hb)，1.07(d，3H，C2′-CH3)。
(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(16)的合成
向500ml干燥的圆底烧瓶中，装载(12，11g，20.92mmol)。加入无水乙醇(210mL)，随后加入无水的K2CO3(28.91g，209.2mmol)。在氮气下在75℃搅拌和加热混悬液5.5h。在TLC检验时，所有原料耗尽。将混合物冷却至室温，并滤出固体。通过加入冰醋酸(2.52g)至pH～7，中和滤液，并在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇中，并与硅胶(15g)混合。将粗产物和硅胶的干燥的混合物转移至空筒，并通过柱色谱法(Analogix 220g，0-15％MeOH在DCM中的梯度)分离，得到产物(5％MeOH在DCM中)，为白色泡沫固体(3.73g，54.5％)。从柱分离第二种白色固体(10％MeOH在DCM中，1.44g)，它是核苷的两种二聚体的混合物。从柱收集更高极性的第三种白色固体(15％MeOH在DCM中，0.47g)，它是核苷的三聚体的混合物。HPLC证实产物的纯度是99.94％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.16(s，1H，8-H)，6.55(s，2H，NH2)，6.04(d，1H，C1′-H)，5.66(d，1H，3′-OH)，5.24(m，1H，5′-OH)，4.44(q，2H，6-OCH2)，4.23-4.08(m，1H，C3′-H)，3.91-3.82(m，2H，C4′-H和C5′-Ha)，3.71-3.66(m，1H，C5′-Hb)，1.36(t，3H，乙基的CH3)，1.06(d，3H，C2′-CH3)。
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-四氢-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺亚磷酸酯前体向17的合成
在环境温度，将(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氮杂环丁烷-1-基-嘌呤-9-基)-4-氟-2-羟基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-醇(14，340mg，1.0mmol)溶于无水的吡啶(6ml)中。加入0.45M 1H-四唑在乙腈(5.5mL，2.5mmol)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)甲基亚磷酰胺(317μL，1.1mmol)。在环境温度搅拌混合物17h。在减压下浓缩溶剂，并与醋酸乙酯(20mL)一起研磨残余物。通过过滤去除得到的盐沉淀物，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，其中使用醋酸乙酯在己烷中的梯度(40-80％)。合并含有产物的级分，并浓缩，得到白色固体，47mg(12％产率)。
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(17，参照3)的合成
在环境温度，向搅拌的环状亚磷酸酯(47mg，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入77％mCPBA(32mg，0.14mmol)。5min后，在减压下浓缩溶液，通过硅胶柱色谱法(4g)纯化残余物，其中使用在己烷中的醋酸乙酯梯度(80-100％)。合并纯产物级分，并在减压下浓缩，得到白色固体，21mg(43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.45和7.44(2个s，1H)，5.45(d，J＝20Hz，1H)，4.89-4.41(m，10H)，3.93(app.t，J＝13.0Hz，3H)，2.49(bs，2H)，1.39(重叠d，J＝22.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
31P-NMR(162MHz，CDCl3)：δ＝-1.26，-3.58；
6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2，5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(18)的合成
将(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-4-氟-2-羟基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-醇(16，150mg，0.46mmol)溶于0℃的无水的吡啶(2ml)中。加入0.45M 1H-四唑在乙腈(2.55mL)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)甲基亚磷酰胺(0.16mL，0.55mmol)。在5h内，使混合物缓慢温热至环境温度。TLC指示完全反应。在加入水(0.1mL)后，猝灭反应。在减压下浓缩反应溶液，然后与醋酸乙酯(5mL)一起研磨残余物。通过过滤去除得到的白色沉淀，并在减压下浓缩滤液。将得到的中间体环状亚磷酸酯残余物溶于乙腈(2mL)中，然后用叔丁基过氧化氢(70％在水中，0.25mL)在环境温度处理17。TLC指示完全反应。在减压下浓缩反应溶液，并通过柱色谱法(Analogix，使用0-10％在DCM中的IPA梯度)纯化残余物。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，得到白色固体，80mg(34％产率)，为2种非对映异构体的约2∶1的混合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.16(s，1.5H)，6.65(s，2H)，6.55(bs，1H)，6.28(d，J＝20.8Hz，1.5H)，4.78-4.60(m，4.5H)，4.45(q，J＝6.8Hz，1H)，4.44(q，J＝6.8Hz，2H)，4.28-4.22(m，1.5H)，3.83(d，J＝11.6Hz，1.5H)，3.76(d，J＝11.6Hz，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.46(d，J＝22.4Hz，1.5H)，2.44(d，J＝22.8Hz，3H)。
31P-NMR(162MHz，DMSO-d6)：δ-3.25，-4.16。
LRMS(ESI)：[M+H]+C14H20FN5O6P的计算值是404.3，实测404.3。
6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2，5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(19)的合成
将(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-4-氟-2-羟基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-醇(16，150mg，0.46mmol)溶于0℃的无水的吡啶(2ml)中。加入0.45M 1H-四唑在乙腈(2.55mL)中的溶液，随后加入双(N，N-二异丙基氨基)异丙基亚磷酰胺(0.16mL，0.55mmol，1.2当量)。在3h内，使混合物缓慢温热至环境温度。TLC指示完全反应。在加入水(0.1mL)后，猝灭反应。在减压下浓缩反应溶液，然后与醋酸乙酯(5mL)一起研磨残余物。通过过滤去除得到的白色沉淀，并在减压下浓缩滤液。将得到的中间体环状亚磷酸酯残余物溶于乙腈(2mL)中，然后用叔丁基过氧化氢(70％在水中，0.19mL)在环境温度处理5h。TLC指示完全反应。在减压下浓缩反应溶液，并通过柱色谱法(Analogix，使用0-5％在DCM中的IPA梯度)纯化残余物。2种非对映异构体(19a和19b)是可分离的。分别合并含有每种非对映异构体的级分，并在减压下浓缩成白色固体，得到20mg每种非对映异构体(合并的产率20％)。
19a
31P-NMR(162MHz，DMSO)：δ-6.49；
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝8.17(s，1H)，6.47(bs，2H)，6.27(d，J＝21.2Hz，1H)，4.73-4.62(m，4H)，4.45(q，J＝7.0Hz，2H)，4.27-4.21(m，1H)，1.39-1.34(m，9H)，1.20(d，J＝22.8Hz，3H)。
MS(ESI)：m/z 432.4[M+H]+。
19b
31P-NMR(162MHz，DMSO)：δ＝-4.68；
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.15(s，1H)，6.63(s，2H)，6.27(d，J＝21.2Hz，1H)，4.74-4.58(m，4H)，4.45(q，J＝6.4Hz，2H)，4.42-4.37(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(d，J＝3.6Hz，3H)，1.30(d，J＝3.6Hz，3H)，1.22(d，J＝22.8Hz，3H)。
MS(ESI)：m/z 432.4[M+H]+。
下面显示了19a和19b的结构。
Figure BPA00001309670701011
基于本文所述的程序，制备了下述化合物。通过实施例44的催化氢化，制备实施例41，且以类似方式，从实施例48制备实施例45。已经拆分了某些化合物的非对映异构体，但是其中未知绝对立体化学，所以提供了相同的结构。
Figure BPA00001309670701021
Figure BPA00001309670701031
Figure BPA00001309670701041
Figure BPA00001309670701081
Figure BPA00001309670701091
Figure BPA00001309670701101
Figure BPA00001309670701111
Figure BPA00001309670701121
Figure BPA00001309670701131
Figure BPA00001309670701141
Figure BPA00001309670701151
Figure BPA00001309670701171
Figure BPA00001309670701181
HCV复制子测定法。在含有10％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠、1×非必需氨基酸和G418(1,000μg/ml)的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(高葡萄糖)中，使含有HCV复制子RNA的Huh7细胞(克隆A细胞；Apath，LLC，St.Louis，Mo.)保持指数生长。在不含有G418的相同培养基中进行抗病毒试验。以1,500细胞/孔，将细胞接种进96-孔板，在接种后立即加入实验化合物。温育4天。在温育步骤结束时，分离全细胞RNA(RNeasy 96试剂盒；Qiagen)。按照生产商的推荐，在单步多重RT-PCR方法中扩增复制子RNA和内部对照(TaqMan rRNA对照试剂；Applied Biosystems(应用生物系统))。用Primer Express软件(Applied Biosystems(应用生物系统))设计HCV引物和探针，并覆盖高度保守的5′-非翻译区(UTR)序列(正义引物，5′-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3′，和反义引物，5′-TTCCGCAGACCACTATGG-3′；探针，5′-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3′)。
为了表示化合物的抗病毒有效性，从无药物的对照的平均阈值RT-PCR周期减去实验化合物的阈值RT-PCR周期(ΔCtHCV)。3.3的ΔCt等同于在复制子RNA水平的1-log 10降低(等于90％有效浓度[EC90])。通过计算ΔCtrRNA值，也可以表达实验化合物的细胞毒性。然后可以引入ΔΔCt特异性参数(ΔCtHCV-ΔCtrRNA)，其中对于rRNA水平标准化HCV RNA的水平，并相对于无药物的对照进行校正。
                        
编号       克隆A EC90
                        
1a         5.35
1b         17.39
2a         25.25
2b         17.74
3          0.75
4          11.68
5          8.06
6          1.55
17         0.71
18         0.48
19         0.60
32a        8.54
32b        4.7
38b        26.6
41         0.098
43a        0.29
43b        0.06
                       
编号      克隆A EC90
                       
44        0.053
45        0.70
48        0.32
                       
于2008年3月21日提交的美国专利申请号12/053,015(也参见WO2008/121634)、于2008年6月11日提交的美国临时专利申请号61/060,683、于2008年12月23日提交的美国临时专利申请号61/140,317和于2009年6月5日提交的美国非临时专利申请号12/479,075的内容，都通过引用整体并入本文。此外，本文公开的专利和非专利参考文献都通过引用并入。在并入的主题含有的术语与本申请文本中公开的术语相冲突的情况下，以本申请中包含的术语的含义为准，条件是，并入的主题的总含义没有丧失。

Claims (10)

1.由式I表示的化合物、它的立体异构体、盐(酸或碱加成盐)、水合物、溶剂化物、氘化的类似物或其结晶形式：
Figure FPA00001309670600011
其中
R1是氢、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中所述苯基或萘基任选地被下列至少一个取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基，诸如C≡CH，、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
R2是H、任选地取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、乙烯基、O-烷基、O-(低级烷基)，包括OCH3、OCH2CH3、羟基烷基，即-(CH2)oOH，其中o是1-10、羟基低级烷基，即-(CH2)pOH，其中p是1-6，包括羟基甲基(CH2OH))、氟代甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔(任选地被取代)或卤素，包括F、Cl、Br或I；
R3是H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或CN；
X是H、OH、F、OMe、卤素、NH2或N3；
碱基是由下述结构表示的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基：
其中
Z是N或CR9；
R4、R5、R6、R7和R8独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NHR′2 +、NR′3 +、杂环、低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基，诸如C≡CH、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
R9是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、NR′2、NO2低级烷基、卤(F、Cl、Br、I)代的低级烷基、C2-C6低级烯基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级烯基、C2-C6低级炔基、卤(F、Cl、Br、I)代的C2-C6低级炔基、C1-C6低级烷氧基、卤(F、Cl、Br、I)代的C1-C6低级烷氧基、CO2H、CO2R′、CONH2、CONHR′、CONR′2、CH＝CHCO2H或CH＝CHCO2R′；
其中R′是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的炔基、任选地取代的烯基、或任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基烷基，其中对于NR′2或NHR′2 +的情形，每个R′包含至少一个C原子，所述至少一个C原子彼此独立或连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环，且其中对于NR′3 +的情形，每个R′包含至少一个彼此独立的C原子，或每个R′包含至少一个C原子，其中至少2个R′连接到一起形成包含至少2个碳原子的杂环。
2.一种化合物、它的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或其结晶形式，所述化合物选自下列：
Figure FPA00001309670600031
1-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；
Figure FPA00001309670600032
1-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；
Figure FPA00001309670600033
1-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；
Figure FPA00001309670600034
1-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；
Figure FPA00001309670600035
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600036
2-氨基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
Figure FPA00001309670600041
4-氨基-1-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-1H-嘧啶-2-酮；
Figure FPA00001309670600042
N6-环丁基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
Figure FPA00001309670600043
6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2，5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600044
6-乙氧基-9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600045
6-乙氧基-9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600046
9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
Figure FPA00001309670600051
9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-乙氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
Figure FPA00001309670600052
9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
Figure FPA00001309670600053
9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
Figure FPA00001309670600054
9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
Figure FPA00001309670600055
9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-苯氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
Figure FPA00001309670600061
N6-环戊基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
6-氮杂环丁-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-乙氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600063
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600064
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600066
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600071
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600072
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环戊氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600073
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环戊氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600074
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环己氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600075
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环己氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环丙基甲氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环丙基甲氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600083
6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-苯氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600084
2-氨基-9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
Figure FPA00001309670600085
2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
Figure FPA00001309670600091
2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
Figure FPA00001309670600092
2-氨基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环丙基甲氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
2-氨基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环丙基甲氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
Figure FPA00001309670600094
2-氨基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-环戊氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
Figure FPA00001309670600095
2-氨基-9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-2-环己氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
Figure FPA00001309670600101
2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-2-环己氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；
Figure FPA00001309670600102
(4aR，6R，7R，7aR)-6-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-2-醇；
Figure FPA00001309670600103
9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600104
9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600105
9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600106
9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600111
9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600112
(4aR，6R，7R，7aR)-6-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-2-醇；
Figure FPA00001309670600113
6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600114
6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600115
6-乙氧基-9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600121
9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-乙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-苯氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600123
9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600124
9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-2-乙氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600125
9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600126
9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600131
9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600132
9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600133
9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600134
9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-苯氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺；
Figure FPA00001309670600135
6-苄氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；以及
Figure FPA00001309670600141
6-苄氧基-9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧-2-丙氧基-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷杂苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺。
3.用于治疗和/或预防本文公开的任一种病毒性病原体的组合物，所述组合物包含药用介质和权利要求1的化合物，所述介质选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质。
4.用于治疗和/或预防本文公开的任一种病毒性病原体的组合物，所述组合物包含药用介质和权利要求2的化合物，所述介质选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质。
5.权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒或日本脑炎病毒的感染造成的任意病症。
6.权利要求2的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒或日本脑炎病毒的感染造成的任意病症。
7.一种治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括：
将治疗有效量的权利要求1的化合物施用于所述受试者。
8.一种治疗有此需要的受试者的方法，所述方法包括：
将治疗有效量的权利要求2的化合物施用于所述受试者。
9.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括根据下述流程图，使III与R1OP(NR2)2反应，然后氧化II以形成I
Figure FPA00001309670600142
其中R1、R2、R3、X和碱基如上面所定义；
其中R1OP(NR2)2是二烷基氨基-R1亚磷酸酯，B是布朗斯台德碱，且[O]是氧化剂。
10.通过权利要求9的方法得到的组合物。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804417A (zh) * 2012-11-13 2014-05-21 北京美倍他药物研究有限公司 抗乙肝病毒药物
CN103980332A (zh) * 2013-12-09 2014-08-13 南京迈勒克生物技术研究中心 2′-氟-2′-(氟甲基)-2′-脱氧核苷类化合物及其磷酸酯潜药
CN104379591A (zh) * 2012-05-29 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
CN104395330A (zh) * 2012-05-25 2015-03-04 爱尔兰詹森研发公司 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
CN105073766A (zh) * 2012-12-21 2015-11-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CN106810515A (zh) * 2017-02-06 2017-06-09 抚州市星辰药业有限公司 一种合成索非布韦的中间体化合物及其合成方法
CN111253454A (zh) * 2020-03-19 2020-06-09 江苏工程职业技术学院 一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
MXPA05005192A (es) 2002-11-15 2005-09-08 Idenix Cayman Ltd Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae.
SI3521297T1 (sl) 2003-05-30 2022-04-29 Gilead Pharmasset Llc Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
TW201031675A (en) * 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CN102421293A (zh) * 2009-03-20 2012-04-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸类似物
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2011123672A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate
KR101715981B1 (ko) 2010-03-31 2017-03-13 길리애드 파마셋 엘엘씨 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트
US8940313B2 (en) 2010-04-23 2015-01-27 University Of Southern California Tyrosine-based prodrugs of antiviral agents
KR20130110170A (ko) 2010-09-22 2013-10-08 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오타이드 유사체
US8877731B2 (en) 2010-09-22 2014-11-04 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
EP3042910B1 (en) 2010-11-30 2019-01-09 Gilead Pharmasset LLC 2'-spiro-nucleosides for use in the therapy of hepatitis c
EP2655392B1 (en) * 2010-12-22 2018-04-18 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
US9550803B2 (en) 2011-05-06 2017-01-24 University Of Southern California Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
DE202012013382U1 (de) 2011-09-16 2016-08-23 Gilead Pharmasset Llc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
US8507460B2 (en) * 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013090420A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
RS56212B1 (sr) 2011-12-20 2017-11-30 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-metilom supstituisani nukleozidni derivati kao inhibitori replikacije rna hcv-a
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
DK2794627T3 (en) 2011-12-22 2019-01-14 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGUES THEREOF
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177219A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177188A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
TR201809048T4 (tr) 2012-10-08 2018-07-23 Centre Nat Rech Scient Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları.
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
JP2016501200A (ja) 2012-11-19 2016-01-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ウイルス性疾患を処置するための２−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体
US20140205566A1 (en) * 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
PT2950786T (pt) 2013-01-31 2020-03-03 Gilead Pharmasset Llc Formulação de combinação de dois compostos antivirais
US10034893B2 (en) * 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014186637A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US9765107B2 (en) 2013-06-18 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
SI3650014T1 (sl) 2013-08-27 2022-01-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP3074412A4 (en) * 2013-11-28 2017-05-31 Janssen Sciences Ireland UC Crystal form of nucleoside inhibitor of hcv
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN106536538A (zh) * 2014-04-24 2017-03-22 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒家族病毒和癌症的2’‑双取代核苷类似物
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016066283A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Sandoz Ag Improved fluorination process
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
CN104817599B (zh) * 2015-03-20 2018-02-27 南京欧信医药技术有限公司 一种5‑羟基四氢呋喃衍生物的合成方法
US10766917B2 (en) * 2015-05-27 2020-09-08 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer
CN108026136A (zh) 2015-08-06 2018-05-11 奇默里克斯公司 作为有用的抗病毒剂的吡咯并嘧啶核苷及其类似物
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
PL3512863T3 (pl) * 2016-09-07 2022-04-04 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-Podstawione-N6-podstawione nukleotydy purynowe do leczenia zakażeń wirusem RNA
KR102335193B1 (ko) 2017-02-01 2021-12-03 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
KR20200056420A (ko) 2017-09-21 2020-05-22 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-플루오로-2'-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체
EP3684771A1 (en) 2017-09-21 2020-07-29 Chimerix, Inc. MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7-(3,4-DIHYDROXY-5-(HYDROXYMETHYL)TETRAHYDROFURAN-2-YL)-2-METHYL-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND USES THEREOF
CN109956975B (zh) 2017-12-22 2020-11-06 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 肝递送恩替卡韦前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
KR20200140865A (ko) 2018-04-10 2020-12-16 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료
US20220220145A1 (en) * 2019-04-22 2022-07-14 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Cyclic phosphate compounds
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
CN115605492A (zh) 2020-04-21 2023-01-13 配体制药股份有限公司（Us） 核苷酸前药化合物
EP4232456A1 (en) * 2020-10-21 2023-08-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Antiviral prodrug compounds
AU2022256476A1 (en) 2021-04-16 2023-10-12 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852267A (en) * 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
JPH05238939A (ja) * 1992-02-27 1993-09-17 Noda Sangyo Kagaku Kenkyusho 肝炎治療剤
WO2003104250A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Kylix, B. V. New compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by camp (epacs)
WO2005082144A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer Methylation inhibitor compounds
CN101108870A (zh) * 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用

Family Cites Families (349)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US2563707A (en) 1947-12-12 1951-08-07 American Cyanamid Co Process for preparing pteridines
GB768821A (en) 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
US3097137A (en) 1960-05-19 1963-07-09 Canadian Patents Dev Vincaleukoblastine
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
FR1533151A (fr) 1962-05-18 1968-07-19 Rhone Poulenc Sa Nouvel antibiotique et sa préparation
US3300479A (en) * 1965-08-05 1967-01-24 Upjohn Co Deazapurine riboside cyclic 3', 5'-phosphates and process therefor
US3376380A (en) * 1965-09-15 1968-04-02 Sylvania Electric Prod Synchronous demodulator with stabilized amplifiers and blanking
NL6613143A (zh) 1965-09-21 1967-03-22
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
CH514578A (de) 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US3849397A (en) 1971-08-04 1974-11-19 Int Chem & Nuclear Corp 3',5'-cyclic monophosphate nucleosides
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
BE799805A (fr) 1973-05-23 1973-11-21 Toyo Jozo Kk Nouvel agent immunosuppresseur et sa preparation
US3991045A (en) 1973-05-30 1976-11-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N4 -acylarabinonucleosides
JPS535678B2 (zh) 1973-05-30 1978-03-01
US3888843A (en) 1973-06-12 1975-06-10 Toyo Jozo Kk 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate
SU508076A1 (ru) 1973-07-05 1976-10-05 Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Амн Ссср Способ получени карминомицина 1
GB1457632A (en) 1974-03-22 1976-12-08 Farmaceutici Italia Adriamycins
US3923785A (en) 1974-04-22 1975-12-02 Parke Davis & Co (R)-3-(2-deoxy-{62 -D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo{8 4,5-d{9 {8 1,3{9 diazepin-8-ol
GB1467383A (en) 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
GB1509875A (en) 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
SE445996B (sv) 1977-08-15 1986-08-04 American Cyanamid Co Nya atrakinonderivat
US4197249A (en) 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4203898A (en) 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4210745A (en) 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4303785A (en) 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
US4307100A (en) 1978-08-24 1981-12-22 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Nor bis-indole compounds usable as medicaments
DK160616C (da) 1979-02-03 1991-09-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf
JPS57109799A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Kikkoman Corp Novel 2-halogeno-adenosine-3',5'-cyclic alkyl triphosphate, its preparation and antitumor agent containing the same
NZ200204A (en) 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS5976099A (ja) 1982-10-22 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd アミノナフタセン誘導体とその製造方法
IT1155446B (it) 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
DE3485225D1 (de) 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CA1269659A (en) 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US4760137A (en) 1984-08-06 1988-07-26 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
DE3689976T2 (de) 1985-05-15 1995-03-16 Wellcome Found Therapeutische Nucleoside und deren Herstellung.
US5246937A (en) 1985-09-18 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
US4751221A (en) 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US4797285A (en) 1985-12-06 1989-01-10 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Lipsome/anthraquinone drug composition and method
NZ219974A (en) 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US5154930A (en) 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
EP0303697B1 (en) 1987-03-09 1997-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5130421A (en) 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
ZA898834B (en) * 1988-11-21 1990-08-29 Syntex Inc Antiviral agents
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5077057A (en) 1989-04-05 1991-12-31 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5549910A (en) 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5277914A (en) 1989-03-31 1994-01-11 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5041246A (en) 1990-03-26 1991-08-20 The Babcock & Wilcox Company Two stage variable annulus spray attemperator method and apparatus
JPH05506230A (ja) 1990-04-06 1993-09-16 ジーンラブス　テクノロジイズ　インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスエピトープ
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
DK0527736T3 (da) 1990-05-18 1997-10-20 Hoechst Ag Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler.
US6060080A (en) 1990-07-16 2000-05-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomal products
JP2599492B2 (ja) 1990-08-21 1997-04-09 第一製薬株式会社 リポソーム製剤の製造法
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
JP3008226B2 (ja) 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
NZ241868A (en) 1991-03-08 1995-05-26 Univ Vermont 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
HU9202318D0 (en) 1991-07-22 1992-10-28 Bristol Myers Squibb Co Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
TW224053B (zh) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
DE4200821A1 (de) 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
CA2098887C (en) 1992-06-22 2003-10-28 Ta-Sen Chou Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl derivatives
US5256798A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL106840A (en) 1992-09-01 1998-09-24 Lilly Co Eli Process for basic anatomization of pentopornosyl nucleosides
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
CN1078478C (zh) 1993-02-24 2002-01-30 王瑞駪 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法
US6180134B1 (en) 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
CA2167537A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tsuneo Ozeki Hepatitis c virus proliferation inhibitor
FR2707988B1 (fr) 1993-07-21 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
US7375198B2 (en) 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
ATE214940T1 (de) 1993-11-10 2002-04-15 Enzon Inc Verbesserte interferon-polymerkonjugate
DE4447588C2 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
AU710074B2 (en) 1994-06-22 1999-09-16 Proligo Llc Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
GB9618952D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Sandoz Ltd Process
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
EP0914421A2 (en) 1996-02-29 1999-05-12 Immusol, Inc. Hepatitis c virus ribozymes
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
PL185932B1 (pl) * 1996-10-04 2003-09-30 Du Pont Włókna poliestrowe i wypełniony wyrób zawierającywłókna poliestrowe
US6224903B1 (en) 1996-10-11 2001-05-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
SK284054B6 (sk) 1996-10-16 2004-08-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
BR9714349A (pt) 1996-10-16 2000-11-14 Icn Pharmaceuticals L-nucleosìdeos purina, seus análogos e utilizacões dos mesmos
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
US20020127371A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
FR2765191B1 (fr) * 1997-06-26 1999-08-20 Cermex Procede et machine de collage automatique d'un film plastique thermoretractable sur le fond d'une caisse ouverte
EP1009732B1 (en) 1997-06-30 2003-05-21 MERZ + CO. GmbH & Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
JP3773148B2 (ja) * 1997-10-29 2006-05-10 キッコーマン株式会社 虚血性疾患予防、治療剤及び臓器保存剤
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
CN1192102C (zh) 1998-01-23 2005-03-09 新生物生物公司 酶催化的治疗剂
DE69933860T2 (de) 1998-02-25 2007-05-31 Emory University 2'-fluoronukleoside
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
WO1999049873A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6653455B1 (en) 1998-10-16 2003-11-25 Mercian Corporation Crystallization of doxorubicin hydrochloride
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
CN1079473C (zh) 1999-05-31 2002-02-20 李岭群 预制梁连接筋
WO2001005433A2 (en) 1999-07-14 2001-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery and retention of activity agents to lymph nodes
EP1232166A2 (en) 1999-11-12 2002-08-21 Pharmasset Limited Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
KR20080021797A (ko) 2000-05-26 2008-03-07 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6680068B2 (en) 2000-07-06 2004-01-20 The General Hospital Corporation Drug delivery formulations and targeting
NZ536942A (en) 2000-07-21 2006-03-31 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
AR039558A1 (es) 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6555677B2 (en) 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2002243791B2 (en) 2001-01-22 2006-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
NZ530000A (en) 2001-07-11 2007-03-30 Vertex Pharma Peptidomimetic bridged bicyclic serine protease inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
WO2003022861A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
EP1440069B1 (en) 2001-11-02 2007-08-15 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2003045327A2 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
US7105527B2 (en) 2001-12-14 2006-09-12 Otto Michael J N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
JP2005514401A (ja) 2001-12-21 2005-05-19 マイクロロジックス　バイオテック，インコーポレイテッド 抗ウイルス性７−デアザｌ−ヌクレオシド
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7070801B2 (en) 2002-01-30 2006-07-04 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Sugar-modified liposome and products comprising the liposome
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
AU2003209045B2 (en) 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
WO2003073989A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
BR0309557A (pt) 2002-04-26 2005-03-01 Gilead Sciences Inc Inibidores da transcriptase reversa não nucleosìdeos
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
MXPA04012245A (es) 2002-06-04 2005-09-30 Neogenesis Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazolo[1,5a]pirimidina como agentes antivirales.
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
CA2489552A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0305258A (pt) 2002-07-01 2004-10-05 Upjohn Co Inibidores de polimerase de ns5b de hcv
WO2004002977A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Llc Inhibitors of hcv ns5b polymerase
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004011478A2 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
US7186700B2 (en) 2002-09-13 2007-03-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. β-L-2′-deoxynucleosides for the treatment of resistant HBV strains and combination therapies
EP1554271A1 (en) 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
JP4537315B2 (ja) 2002-11-01 2010-09-01 バイロファーマ・インコーポレイテッド ベンゾフラン化合物、組成物およびｃ型肝炎感染症および関連疾患の治療または予防方法
MXPA05005192A (es) 2002-11-15 2005-09-08 Idenix Cayman Ltd Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae.
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
WO2004052899A2 (en) 2002-12-12 2004-06-24 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
DE602004014470D1 (de) 2003-01-14 2008-07-31 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
EP1745573A4 (en) 2003-03-20 2010-05-26 Microbiol Quimica Farmaceutica PROCESS FOR PREPARING 2-DEOXY-BETA-L-NUCLEOSIDES
US20040202993A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Poo Ramon E. Apparatus and method for organ preservation and transportation
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096210A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
SI3521297T1 (sl) 2003-05-30 2022-04-29 Gilead Pharmasset Llc Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
DE602004028841D1 (de) 2003-07-25 2010-10-07 Centre Nat Rech Scient Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
RU2006109491A (ru) 2003-08-27 2006-08-10 Байота, Инк. (Au) Новые трициклические нуклеозиды или нуклеотиды в качестве терапевтических средств
TW200526686A (en) 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050148534A1 (en) 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
CN100384237C (zh) 2004-02-28 2008-04-23 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 音量调整装置及方法
US8759317B2 (en) 2004-03-18 2014-06-24 University Of South Florida Method of treatment of cancer using guanosine 3′, 5′ cyclic monophosphate (cyclic GMP)
GB0408995D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006000922A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7217523B2 (en) 2004-07-02 2007-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
CN101027062A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 吉里德科学公司 Hiv抑制剂化合物的膦酸酯类似物
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
DE602005015466D1 (de) 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
CN101048403B (zh) 2004-08-23 2010-06-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环的抗病毒化合物
ES2725457T3 (es) 2004-09-14 2019-09-24 Gilead Pharmasset Llc Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados
WO2006035061A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting bi-cyclic pyrimidines
KR20070100237A (ko) 2004-10-29 2007-10-10 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 치료용 푸로피리미딘 및 티에노피리미딘
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CN101128474A (zh) 2005-02-28 2008-02-20 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的三环核苷前药
EP1858889A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2006100310A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Heterobicylic inhibitors of hcv
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006119347A1 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
WO2007027248A2 (en) * 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
JP2009502969A (ja) 2005-07-28 2009-01-29 アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド 非晶質エファビレンツ及びその製造
DE602006019883D1 (de) 2005-07-29 2011-03-10 Medivir Ab Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
DK1912996T3 (da) 2005-07-29 2012-09-17 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis C-virus
WO2007013047A2 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PL1912997T3 (pl) 2005-07-29 2012-02-29 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
US8012939B2 (en) 2005-07-29 2011-09-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Co Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JP2009504704A (ja) 2005-08-15 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート
GB0519478D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519488D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007065829A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
JP2009526850A (ja) 2006-02-14 2009-07-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート
EP1987030B1 (en) 2006-02-17 2011-11-09 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
ES2343914T3 (es) 2006-05-25 2010-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de ns5b de hcv de indolobenzazepina condensada con ciclopropilo.
EP2043613A1 (en) 2006-07-14 2009-04-08 Fmc Corporation Solid form
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
WO2008045419A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Pharmasset, Inc. Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US8148349B2 (en) 2006-12-20 2012-04-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
EP2136626A4 (en) 2007-03-19 2011-02-23 Oregon State MANNICH N-OXIDE BASED MEDICINES
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
US20100256098A1 (en) 2007-08-31 2010-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compounds for inhibiting wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
JP5238939B2 (ja) 2007-11-07 2013-07-17 三菱化学株式会社 長繊維強化複合樹脂組成物および成形品
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009086192A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2009142822A2 (en) 2008-03-26 2009-11-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2-f modified rna interference agents
WO2009129120A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Rfs Pharma, Llc Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
RS57092B1 (sr) 2008-04-23 2018-06-29 Gilead Sciences Inc 1' –supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
ES2435799T3 (es) 2008-10-09 2013-12-23 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Un método de inhibición del virus de la hepatitis C mediante combinación de una 5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona y de uno o más compuestos antivirales adicionales
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
TW201031675A (en) 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
WO2010080878A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Scynexis, Inc. Combination of a cyclosporine derivative and nucleosides for treating hcv
JO3027B1 (ar) 2009-05-14 2016-09-05 Janssen Products Lp نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8719767B2 (en) 2011-03-31 2014-05-06 Commvault Systems, Inc. Utilizing snapshots to provide builds to developer computing devices
BR122021021135B1 (pt) 2009-09-21 2022-08-30 Gilead Sciences, Inc Compostos análogos de 2-flúor substituído carba-nucleosídeo, composição farmacêutica e uso dos compostos análogos de 2´-flúoro substituído carbonucleosídeo
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR101715981B1 (ko) 2010-03-31 2017-03-13 길리애드 파마셋 엘엘씨 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP3042910B1 (en) 2010-11-30 2019-01-09 Gilead Pharmasset LLC 2'-spiro-nucleosides for use in the therapy of hepatitis c

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852267A (en) * 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
JPH05238939A (ja) * 1992-02-27 1993-09-17 Noda Sangyo Kagaku Kenkyusho 肝炎治療剤
WO2003104250A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Kylix, B. V. New compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by camp (epacs)
WO2005082144A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer Methylation inhibitor compounds
CN101108870A (zh) * 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERHARD BASCHANG,等: "New Derivatives of Thymidine 3",5"-cyclophosphate", 《ANGEWANDTE CHEMIE》 *
JOACHIM ENGELS,等: "Synthesis and properities if uridine 3"5"-cyclophosphate esters", 《CHEMISCHE BERICHTE》 *
NELSON K A,等: "The Question of chair-twist equilibria for the phosphate rings of nucleoside cyclic 3"5"monophosphates of thymidine phenyl cyclic 3"5"monophosphates", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
NIEK L.H.L.BROEDERS,等: "A 400- and 600-MHz 1H NMR Conformational Study on Nucleoside Cyclic 3",5"PV-TBP Systems. Conformational Transmission Induces Diequatorial Orientation of the 3",5"-Dioxaphosphorinane Ring in a Nonchair Conformation", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104395330A (zh) * 2012-05-25 2015-03-04 爱尔兰詹森研发公司 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
CN104395330B (zh) * 2012-05-25 2018-03-13 爱尔兰詹森科学公司 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷
CN104379591A (zh) * 2012-05-29 2015-02-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
CN103804417B (zh) * 2012-11-13 2017-09-19 北京美倍他药物研究有限公司 抗乙肝病毒药物
CN103804417A (zh) * 2012-11-13 2014-05-21 北京美倍他药物研究有限公司 抗乙肝病毒药物
US10112966B2 (en) 2012-12-21 2018-10-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN105073766A (zh) * 2012-12-21 2015-11-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
US10144755B2 (en) 2012-12-21 2018-12-04 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10487104B2 (en) 2012-12-21 2019-11-26 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN110684067A (zh) * 2012-12-21 2020-01-14 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸
US10683320B2 (en) 2012-12-21 2020-06-16 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10793591B2 (en) 2012-12-21 2020-10-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US11485753B2 (en) 2012-12-21 2022-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN103980332A (zh) * 2013-12-09 2014-08-13 南京迈勒克生物技术研究中心 2′-氟-2′-(氟甲基)-2′-脱氧核苷类化合物及其磷酸酯潜药
CN106810515A (zh) * 2017-02-06 2017-06-09 抚州市星辰药业有限公司 一种合成索非布韦的中间体化合物及其合成方法
CN111253454A (zh) * 2020-03-19 2020-06-09 江苏工程职业技术学院 一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法
CN111253454B (zh) * 2020-03-19 2022-03-08 江苏工程职业技术学院 一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法

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KR101682494B1 (ko) 2016-12-05
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WO2009152095A3 (en) 2010-11-04
IL209916A (en) 2014-04-30

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