CN102292049B - 向移植细胞运输氧的设备 - Google Patents

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    • A61M2202/0208—Oxygen

Abstract

本申请提供一种设备，其包括构造用于插入对象身体内的外壳(24)。所述设备包括与所述外壳(24)相连的功能性细胞(32)以及构造用来向所述功能性细胞供氧的氧源。所述设备还包括氧递送界面(27)，所述氧递送界面构造用来从所述氧源接收氧，并用来促进向所述功能性细胞(32)转运氧，并且所述外壳(24)置于所述对象的身体内。本申请还描述了其他应用。

Description

向移植细胞运输氧的设备
相关申请交叉引用
本申请：
(a)是Stern和Rozy的于2008年9月7日提交的题为″Air gap forsupporting cells″的PCT专利申请PCT/IL08/001204的部分继续申请，其要求于2007年9月7日提交的题为″Air gap for supporting cells″的Rozy和Stern的美国临时专利申请60/993,052的优先权；并且
(b)是于2008年11月26日提交的题为″Apparatus for transportation ofoxygen to implanted cells″的Stern等人的美国专利申请12/315,102的部分继续申请，并主张其优先权。
以上申请全部通过援引并入本文。
技术领域
本发明的一些应用概括地涉及可植入的医学装置。具体地，本发明的一些应用涉及产生氧并向移植的细胞(如移植的胰岛中的细胞)提供氧的可植入装置。
背景技术
氧对包括有氧代谢在内的许多生理和代谢过程不可缺少。移植细胞的供氧不足常导致细胞损伤或死亡。供氧在维持移植的细胞中是至关重要的因素。
在健康的个体中，调节胰岛素释放，以使血糖水平保持在约70-110毫克/分升的范围。在糖尿病患者中，根本不产生胰岛素(I型糖尿病)，或者身体细胞对产生的胰岛素作出不适当的反应(II型糖尿病)。其结果增高血糖水平。
由于移植物-宿主排斥，以及向移植物供氧不足产生的缺血性状况，而损及许多细胞移植的成功。植入细胞后，从身体组织，在一些情况中，从借助于血管生成因子例如VEGF和bFGF围绕移植的细胞形成的血管结构，向植入的细胞供氧(主要通过扩散)。但是，自然的扩散速度太慢，不能向细胞提供可观的所需量的氧。
Vardi等人的PCT公开WO 01/50983及其进入国家阶段的美国专利申请10/466,069(通过援引并入本文)，描述了可植入的装置，其包含容纳功能性细胞的室以及向所述功能性细胞供氧的氧发生器。在一个实施方案中，所述氧发生器被描述为包含在被照射时将二氧化碳转变成氧的光合细胞。在另一个实施方案中，所述氧发生器被描述为包含通过电解产生氧的电极。
Rotem的美国专利申请公开2005/0136092(通过援引并入本文)描述了包括适合于植入个体身体中的室的设备，所述室包括功能性细胞和含叶绿素的元件(其包含专性光能自养生物的叶绿素)。典型地，所述含叶绿素的元件包括完整的光合细胞和/或分离的叶绿体。所述含叶绿素的元件向所述功能性细胞供氧，和/或消耗所述功能性细胞产生的二氧化碳。所述室具有一面或多面的壁，所述壁经过调节可以渗透营养物和所述细胞产生或分泌的物质。所述壁典型地还免疫隔离所述细胞与身体的组成。所述室适应于植入所述对象的皮肤下，或者腹膜中。所述设备还包含适应于向所述含叶绿素的元件提供光照的光源。所述室可包含氧传感器，其检测在所述功能性细胞的邻近，和/或在所述含叶绿素的元件的邻近的氧浓度。提供一系列脉冲式光通常降低所述设备的耗能，和/或提供对所述含叶绿素的元件产氧量的控制，和/或提供对所述含叶绿素的元件消耗二氧化碳量的控制。在本发明的一些实施方案中，所述室包含氧储存器，其典型地包含例如响应于所述氧储存器附近的氧浓度而储存和释放氧的材料。所述氧储存器典型地储存由所述含叶绿素的元件产生的超出所述功能性细胞目前所需的氧，并且若后来所述含叶绿素的元件产生的氧不足则释放储存的氧。
Evron等人的PCT公开WO 06/059322描述了设备，其包括适合于植入个体身体的室。所述室包括功能性细胞和含叶绿素的元件(其包含专性光能自养生物的叶绿素)。还描述了其他实施方案。
授予Neuenfeldt等人的美国专利5,713,888描述了用于宿主组织的植入组件。所述植入组件包含袋状物，所述袋状物包括界定用于容纳第二元件的室的壁构件。所述壁构件包括外血管化膜(outer vascularizing membrane)，所述外血管化膜的构造引起血管结构在所述宿主组织附近，所述血管化膜与宿主组织之间的界面的附近生长。所述组件包括第二元件，其可移动地被插入所述室中，所述室包括用于接收细胞的内部以及界定免疫隔离膜(其从所述宿主组织的免疫反应隔离所述细胞)的壁构件。
授予Colton等人的美国专利6,368,592描述用于通过将水电解成氧和氢的氧发生器产生氧来体外或体内向细胞供氧的技术。所述氧发生器被描述为向细胞供氧，所述细胞包含在用于植入身体中的密封室中，例如，由能够选择进入和离开所述室的组分的半透性屏蔽层界定的免疫隔离室。
授予Dionne等人的美国专利6,960,351描述用于植入细胞的个体中的免疫隔离性载体，所述细胞产生需要的产物或者提供所需的代谢功能。所述载体包含，含有隔离细胞的中心区，和足以维持所述细胞的材料，以及不含有所述隔离细胞的渗透选择性的生物相容的外周区，其免疫隔离所述中心并向所述个体递送分泌的产物或提供代谢功能。所述载体被描述为特别适合于从被免疫隔离的胰岛递送胰岛素，并有利地用于递送高分子量的产物，例如大于IgG的产物。还描述制备生物相容性的免疫隔离性的可植入的载体的方法，包括共挤压操作的第一实施方案，和分步操作的第二实施方案。描述了一种方法，其用于将细胞隔离在生物相容性免疫隔离性的可植入的载体内，所述载体保护被隔离的细胞免受被植入所述载体的个体中的免疫系统攻击。描述了向个体提供所需的生物产物或代谢功能的方法，其包括将免疫隔离性载体植入所述个体，所述免疫隔离载体含有产生所述产物或提供所述代谢功能的隔离的细胞。
此′351专利描述了一种载体，至少在一个方面，其能够使在所述中心内的任何隔离细胞充分地接近受体的周围组织(包括所述受体的血流)以维持所述隔离细胞的生命力和功能。但是，用于形成所述载体的材料的扩散性局限不是在所有情况中仅归结于其结构限制。可以使用某些添加剂，其改变或提高基本载体的扩散性，或营养物或氧的转运性。例如，内部介质可补充有氧饱和的全氟碳化合物，由此减低与血液携带的氧紧密接触的需要。这被描述为使隔离的细胞或组织能够维持生命力，同时，例如，血管紧张素从所述载体梯度地释放入周围组织中，刺激毛细血管向内生长。
授予Clark，Jr.等人的美国专利4,721,677描述了可植入的生物传感器，以及检测在氧存在下分析物(如葡萄糖)与酶之间的酶反应产生的产物(例如过氧化氢)的方法。所述生物传感器被描述为配置有容纳氧的密封室，并可改造用于从容器相邻的动物组织抽取氧。所述生物传感器设计用来通过光学或电学方法检测酶反应产生的用作分析物功能的产物。
关于全氟碳化合物的文献和使用方法在Faithful，N.S.Anaesthesia，42，pp.234-242(1987)和NASA Tech Briefs MSC-21480，U.S.Govt.PrintingOffice，Washington，D.C.20402中有述。
Monzyk等人的美国专利申请公开2005/0025680描述了光解细胞和植入所述细胞的光解人工肺。所述光解人工肺将水转化成氧供血液吸收，调节pH，除去二氧化碳，并且同时产生电能。所述光解人工肺包括光解细胞，所有的化学反应在所述光解细胞中发生。此外，Monzyk描述了用于产生氧的光解敏感性材料。这些材料用于无气体的人工肺的制作。所述光解细胞被描述为用于引导除肺之外的其他器官中的化学反应，并用于维持封闭系统中的呼吸空气。
以下专利和专利申请可能是相关的：
Vardi的PCT公开WO 01/050983
Gross的PCT公开WO 07/138590
Rotem的PCT公开WO 08/062417
Rotem的PCT公开WO 08/065660
Stem的PCT公开WO 09/031154
授予Hu的美国专利2,564,977
授予Yang等人的美国专利5,614,378
授予Han等人的美国专利6,268,161
授予Prokop等人的美国专利6,383,478
授予Fraker等人的美国专利6,630,154
授予Clark，Jr.等人的美国专利6,815,186
Revazova等人的美国专利申请公开2003/0113302
Vardi的美国专利申请公开2004/0133188
Kreiss的美国专利申请公开2004/0178358
Ricordi等人的美国专利申请公开2006/0024276
Lee的美国专利申请公开2006/0035370
Rotem的美国专利申请公开2009/0012502
以下文章可能是相关的：
Kaisers U等人，“Liquid ventilation，”British Journal of Anaesthesia91(1)：143-151(2003)
Lacy PE等人，“Maintenance of normoglycemia in diabetic mice bysubcutaneous xenografts of encapsulated islets，”Science 1782-4(1991)
Lorch H等人，″Central Venous Access Ports Placed by InterventionalRadiologists：Experience with 125 Consecutive Patients，″JournalCardio Vascular and Interventional Radiology，180-184页，Issue Volume 24，Number 3(2001)
Silva AI等人，“An overview on the development of a bio-artificialpancreas as a treatment of insulin-dependent diabetes mellitus，”Med Res Rev26(2)：181-222(2006)
Waschke KF和Frietsch T，″Modified haemoglobins and perfluorocarbons″(Current Opinion in Anaesthesiology.12(2)：195-202(1999)。
发明内容
在本发明的一些应用中，公开了一种设备，其包括用于容纳移植的细胞的外壳，其设计用于皮下植入对象的身体内。所述移植的细胞典型地包含功能性细胞，例如位于郎格汉斯细胞中的细胞中，并且在此情况中典型地是胰岛中。所述功能性细胞典型地位于液体或凝胶层中。所述外壳包含氧递送界面(例如可穿透的表面、一个或多个阀或者一个或多个管)，其促进氧向所述细胞转运。所述设备包含氧源，或供氧器(例如包含空气、气体的其他混合物或者纯氧的容器)，其可通过所述界面与所述外壳连接。按照规定的间隔，例如每隔几小时或每隔数周，典型地，至少一次/周，所述对象将所述氧源与所述界面相连，并且所述氧源向所述外壳供给限定量的氧。
在一些应用中，所述氧源包含容器，其容纳有包括氧在内的多种气体。所述气体位于所述容器内并且压力为1atm或更高。典型地，所述氧源包含约5％二氧化碳以保持在所述外壳内部和外部之间二氧化碳浓度的平衡。对于一些应用，所述氧源包含液体，所述液体包含在将所述载体注射入所述外壳之前充氧的载氧体(例如，基于血红蛋白的载氧体，例如，化学改性的血红蛋白，或者″微泡″(其包含碳氟化合物例如十二氟戊烷、全氟萘烷或其他全氟化学品))。
典型地，所述外壳包含氧储存器，其功能是作为氧扩散的管道，并作为储存器用于储存所述氧源供向所述外壳的过量的氧。在一些应用中，所述氧储存器包含储气器，其是所述外壳中包含氧和二氧化碳的气体区域。在一些应用中，所述氧储存器包含基于液体的载氧体。在此类应用中，所述载氧体的功能是在氧过量时储存或转运氧，并且在需氧时释放氧。
对于一些应用，所述外壳包含多个突起物，其从所述外壳的中心辐射状地突起。所述载氧体典型地储存在所述突起物内，其提高从围绕所述外壳的脉管系统吸收氧的表面积。通过所述突起物吸收的氧被所述载氧体储存在所述外壳中。
典型地，向所述外壳提供的氧的体积和浓度取决于所述外壳的大小以及位于其中的功能性细胞数。此外，向所述外壳的供氧量取决于注入所述外壳中的载氧体的组成。即，与包含游离氧的相同体积的流体相比，包含预充载氧体的一定体积的流体能使所述外壳中的功能性细胞维持更长的时间。通常，所述氧递送界面促进持续地向所述功能性细胞以足以满足所述功能性细胞在特定的时间例如12小时至2周内的耗氧速度的体积和浓度供氧。
在一些应用中，所述氧递送界面包含所述外壳的表面，其包含可刺穿的材料，例如橡胶、有机硅或塑料，并且在刺穿所述表面后能够进入所述外壳的内部。在此类应用中，所述氧源与装置(例如针)相连，所述装置透皮地进入所述外壳的氧递送界面。对于其中所述氧源与针相连的应用中，所述针刺穿所述对象的皮肤，然后刺穿所述外壳的表面。
位于所述外壳内的低氧含量的流体从其中被除去，同时向所述外壳供应高氧含量的流体。(注意，″流体″的范围内包括液体和气体)。在一些应用中，所述针包含具有输入室和输出室的双室式针。通过所述输入室(例如通过用户操作常规的注射器，或者通过电气机构)将高氧含量的流体主动地注射入所述外壳中。与所述注射同时，由于注射所述高氧含量的流体，在所述外壳内引入压力，由此，位于所述外壳内的流体通过所述输出室从所述外壳被动地抽出。
在一些应用中，所述针包含单室式针，并且所述氧源包含与泵相连的注射器。在向所述细胞供氧之前，所述注射器与所述针相连，所述针刺穿所述外壳，并且所述泵通过所述注射器从所述外壳内抽吸部分的低氧含量的流体。然后将所述注射器内的部分高氧含量的流体注射入所述外壳中。在此类应用中，所述泵促进(a)主动从所述外壳内抽取流体与(b)补充所述流体的循环。在一些应用中，在没有泵的情况下，用户实施此循环。
在一些应用中，所述外壳与一个或多个开口流体连通，所述开口各包括可穿透的表面，其便于通过针进入所述外壳的内部。所述开口与所述对象的皮下组织接触。在一些应用中，所述开口直接连接至与皮下组织接触的外壳的表面。或者，所述开口相对于所述外壳位于远处，并通过各管与其连接。
在一些应用中，所述外壳与进流体管和出流体管(它们各自的第一末端位于所述外壳内)流体连通。所述输入管和输出管各自的第二端位于所述对象身体的外部。典型地，位于所述对象身体外部的输入管的末端用作所述氧递送界面。来自所述氧源的氧通过所述输入管注射入所述外壳中以补充流体并提高所述外壳中的氧浓度。与将所述流体主动注射入所述外壳中同时，位于所述外壳内的流体通过所述输出管被动地排出所述外壳，或者通过与所述输出管连接的抽吸源主动地从所述外壳抽取。
在一些应用中，所述外壳是柔韧的，并且被植入所述对象的胸腔附近。在此类应用中，响应于胸腔的自然运动，所述柔韧外壳发生运动，从而所述含氧的流体在所述外壳内主动且连续地转运。
在本发明的一些应用中，所述设备包含容纳有所述功能性细胞的外壳，所述外壳被皮下植入所述对象的气管附近。所述外壳通过流体转运管(其第一端位于所述外壳内，并且第二端与所述气管相邻设置)间接地连接至所述气管。″T″-形气管支架将所述流体转运管连接至所述气管，并且通过形成从所述气管向所述外壳供应空气的管道而用作所述氧递送界面。所述外壳包含可下压的上表面，其与所述对象的皮下组织接触。当所述对象推动在可按压表面上的皮肤的一部分时，可按压所述可按压表面。通过推所述可下压的表面，空气被压出所述外壳，通过所述流体转运管，然后进入所述对象的气管。所述可下压的表面有弹性，并在所述对象推所述表面之后恢复至其原状态。因此，在所述外壳内产生减压，由此将空气从所述气管通过所述流体转运管吸入所述外壳中。
对于一些应用，至少一层功能性细胞层以及包含至少一个光合供氧器的氧发生器位于所述外壳内。典型地，所述功能性细胞位于液体或凝胶(例如藻酸盐、琼脂糖或聚乙二醇(PEG))层中，和/或分散于三维的可生物降解的或不可生物降解的纤维状基质中。所述氧发生器典型地连接至位于所述外壳内的支持体。
所述外壳包含气隙，例如包含氧和二氧化碳的气体区，其部分地位于所述系统的层间。在一些应用中，所述设备包含一个或多个光合供氧器，例如2-4个供氧器，典型地两个供氧器。
典型地，各光合供氧器包含至少一个光源和至少一层，例如一对，光合作用源(例如藻类)层。典型地，对于其中使用一对藻类层的应用，所述光源位于所述一对藻类层的第一和第二层之间。
所述多个光合供氧器相对于所述支持体作为层设置。典型地，各供氧器中的藻类层提供大的表面积，其中所述藻类的表面积比所述功能性细胞的表面积的比值大于1∶1。在光合供氧器的各层之间提供气隙，并且其功能是作为氧扩散的管道，并作为储存器储存所述氧发生器产生的过量氧。本发明人假设，气隙能够储存至少四倍于液体室的储氧量的氧分子。
所述气隙典型地提高氧从所述供氧器扩散到所述功能性细胞的扩散能力。
所述光合供氧器典型地包含光源和至少一层位于琼脂糖基质上的藻类层。典型地，所述光合供氧器包含第一和第二藻类层，并且所述光源位于第一和第二藻类层之间。应注意，至多12层藻类层可位于所述光源的任一侧。在一些应用中，至少一层所述藻类层物理上接触所述光源。如此的结构提高所述藻类的表面积，能够使更多的光接触所述藻类，并由此有效地促使产氧量增高。所述光合供氧器典型地位于第一和第二功能性细胞层之间，并且被各自的第一和第二透气膜隔开。所述第一和第二功能性细胞层典型地但非必要位于所述外壳的相对端。所述外壳内的气体至少部分地位于所述第一功能性细胞层与所述第一藻类层之间的气隙中，以及位于所述第二功能性细胞层与所述第二藻类层之间的气隙中。
在一些应用中，多个光合供氧器位于所述外壳内。所述供氧器典型地以层的形式设置于所述第一和第二功能性细胞层之间。各供氧器被气隙从紧邻的供氧器隔开。对于其中所述供氧器包含第一和第二藻类层的应用，各藻类层接触与其相邻的各气隙中的气体。
典型地，所述气隙构造用来储存所述藻类层产生的氧并提供缓冲。典型地，所述藻类以大致恒定的速度产生氧，而所述功能性细胞以可变的速度耗氧。对于其中所述功能性细胞(包含胰岛)的应用，当检测到需要胰岛素时，所述功能性细胞在产生胰岛素的过程中以比其休息状态更高的速度耗氧。因此，为了满足所述功能性细胞的可变需要，由所述气隙提供的储存器储存所述氧发生器产生的过量的氧。可选地或另外地，所述气隙可以使氧从所述供氧器扩散至所述功能性细胞。在此类应用中，所述外壳典型地包含与所述气隙连通的通道，所述通道构造用来从所述气隙收集氧，并用来将所述氧导向透气膜，在透气膜最终将氧扩散至所述功能性细胞。
典型地，所述氧发生器构造用来向所述功能性细胞供氧，并用来在和围绕所述外壳血管化之前的时间(例如至少数周或数月)内维持所述功能性细胞。在其中所述氧发生器向所述细胞供氧的期间，所述细胞典型地分泌诱导围绕所述外壳的纤维变性组织中的血管化的因子。当所述纤维变性组织已血管化时，由于从新生的血管化组织转运氧，即使在没有所述氧发生器产生的氧的情况下，所述移植的细胞通常也能存活。
光合系统例如光合藻类和光源的使用在Vardi等人的PCT公开WO01/50983或Rotem的美国专利申请公开2005/0136092中(通过援引并入本文)有述。
在一些应用中，所述支持体包含支架，所述支架容纳琼脂糖基质上的藻类。
在一些应用中，各藻类层位于透气膜内，并且被所述膜包围的藻类与所述光源相邻地设置。
对于一些应用，所述膜连接至所述支持体，其中气隙位于所述藻类层与所述光源之间。在此类应用中，与远离光源的所述藻类的表面(即远离所述光源的藻类的表面与远离光源的相邻藻类层的表面之间)相邻地提供第一气隙，并且与邻近光源的所述藻类的表面(即光源与邻近所述光源的藻类的表面之间)相邻地提供第二气隙。所述第一和第二气隙能够使氧通过所述层的两表面(即所述层的远离光源的表面和邻近光源的表面)扩散入所述外壳中，由此提高氧从所述藻类层扩散的速度。所述藻类在离所述光源最近的层附近(即所述邻近光源的表面)产生最多的氧。来自所述附近的氧可以通过所述邻近光源的表面扩散入所述气隙中，而不必首先通过所述藻类层扩散，然后通过所述远离光源的表面扩散向所述气隙。
对于其中至少两个光合供氧器位于所述支持体内的应用，各供氧器中的藻类层较薄，并且其宽度为150μm-500μm，典型地，约200μm。所述藻类层的宽度能够使：(a)光通过所述第一供氧器的藻类层，经过气隙，然后到达相邻第二供氧器的藻类层，和(b)增强氧从与所述光源相邻的藻类，通过所述藻类层的扩散，最终扩散至所述气隙。所述藻类层的宽度缩短氧通过所述藻类层转运所需的时间，由此促使氧通过所述层并向所述气隙扩散增强。此增强的扩散能够使所述装置更快速地供应足够的氧以满足所述功能性细胞的耗氧速度。此外，氧从与所述光源相邻设置的藻类扩散有助于降低与所述光源相邻设置的藻类氧中毒的风险。
对于其中所述功能性细胞是胰岛的应用，所述供氧器典型地以约4-40微摩尔/小时每100,000个移植的胰岛的速度向所述胰岛供氧，或者适当地依据功能性细胞的类型和数量，和/或所述对象的体重。
因此，根据本发明的一些应用，提供设备，其包括：
外壳，其构造用于植入对象身体内；
功能性细胞，其与所述外壳相连；
氧源，其构造用来向所述功能性细胞供氧；和
与所述外壳相连的氧递送界面，其构造用来从所述氧源接收氧，并用来促进向所述功能性细胞转运氧，并且所述外壳位于所述对象的体内。
对于一些应用，所述功能性细胞包含位于胰岛中的细胞。
对于一些应用，所述氧源包含多种气体。
对于一些应用，所述氧源包含预充氧的载氧体。
对于一些应用，所述氧递送界面可逆地与所述氧源相连。
对于一些应用，构造所述外壳以提供足以在12小时至2周的时间内维持所述功能性细胞的含氧气体量。
对于一些应用，定型所述外壳以提供伸入所述对象的组织中的多个突起物，所述突起物构造用来从所述对象的脉管系统吸收氧。
对于一些应用，所述功能性细胞位于至少一个水凝胶层中，所述水凝胶层构造用来免疫隔离所述细胞与所述对象的身体。
对于一些应用，定型所述外壳以提供氧储存器层，并且所述功能性细胞位于至少第一和第二水凝胶层中，所述第一和第二层位于所述氧储存器层的任一侧。
对于一些应用，所述氧储存器层的尺寸最长，比所述第一和第二功能性细胞层中最长的尺寸更长，并且所述氧储存器层提供用于从所述对象的周围脉管系统吸收氧的表面区域。
对于一些应用，定型所述氧储存器层以提供一系列通道，所述通道便于流体在所述氧储存器层内的定向转运。
对于一些应用，所述氧储存器层包含至少一个阀，所述阀构造用来便于流体在所述氧储存器层内的定向转运。
对于一些应用，构造所述外壳以植入所述对象的胸腔附近，并且构造所述外壳以随着所述对象的胸腔的运动，所述外壳响应运动，从而使氧在所述储存器层中循环。
对于一些应用，所述氧储存器层包含水凝胶，所述水凝胶被定型以界定构造用来便于氧在所述储存器层内的定向转运的通道。
对于一些应用，所述氧储存器层包含所述氧递送界面，所述氧递送界面可与所述氧源相连，并从所述氧源接收氧。
对于一些应用，所述氧递送界面包含所述储存器层与所述第一和第二细胞层之一之间的界面。
对于一些应用，所述氧储存器层包含气体。
对于一些应用，所述氧储存器层包含载氧体。
对于一些应用：
在第一时间段中，所述界面构造用来便于：
所述氧源与所述外壳连接，
从所述氧源向与所述外壳相连的细胞供氧，和
在供氧后断开所述氧源与所述界面的连接，以及
在第二时间段，所述界面构造用来便于：
所述氧源与所述外壳连接，
从所述氧源向与所述外壳相连的细胞供氧，和
在供氧后断开所述氧源与所述界面的连接。
对于一些应用：
所述界面包括可穿透的表面，
所述设备还包含针，所述针构造用于利用所述针透皮刺穿所述表面，
所述外壳通过所述针可间接地与所述氧源相连，并且
所述针便于从所述氧源向所述细胞供氧。
对于一些应用，定型所述外壳以界定上表面，并且所述可穿透的表面包含所述外壳的上表面。
对于一些应用，所述设备包含至少一个氧递送开口，所述氧递送开口具有上表面和管，所述管在其第一端与所述开口相连并在其第二端与所述外壳相连，其中所述开口的上表面包含可被所述针穿透的可穿透的表面。
对于一些应用，所述开口与所述外壳的上表面相连。
对于一些应用，所述开口远离所述外壳设置。
对于一些应用：
所述界面包含与所述外壳流体连通的至少一个进流体管，
所述外壳可以通过所述进流体管间接地与所述氧源相连，并且
所述管便于从所述氧源向所述细胞供氧。
对于一些应用，构造所述进流体管透皮地位于所述对象的体内。
对于一些应用，定型所述外壳以界定氧储存器，以储存从所述氧源供至所述外壳的氧。
对于一些应用，所述氧储存器构造用来在至少1atm的压力下储存流体。
对于一些应用，所述储存器的体积为100ml-300ml。
对于一些应用，所述氧储存器包含气体。
对于一些应用，所述氧储存器包括构造用来吸收所述氧储存器中的过量氧的载氧体。
对于一些应用，所述设备包括位于所述储存器与所述功能性细胞之间的透气膜。
对于一些应用：
所述氧递送界面包含与所述外壳流体连通的至少一个进流体管，并且
所述管的第一端可逆地与所述氧源相连，由此使所述氧源能够通过所述管向所述功能性细胞供氧。
对于一些应用，构造所述进流体管透皮地位于所述对象体内。
对于一些应用，所述设备包括与所述外壳流体连通的出流体管，并且构造所述出流体管用来促进流体从所述外壳内转运至所述外壳的外部。
对于一些应用，构造所述出流体管透皮地位于所述对象的体内。
对于一些应用，所述出流体管构造用来便于所述流体从所述外壳内被动转运，并且通过所述进流体管向所述外壳供氧。
对于一些应用，所述设备还包括抽吸源，所述抽吸源构造用来便于从所述外壳内主动抽取流体。
对于一些应用，所述氧递送界面包括可穿透的表面。
对于一些应用，所述设备包含具有至少一个室的针，所述针可与所述氧源相连，并构造用于透皮刺穿所述外壳的可穿透的表面。
对于一些应用，所述至少一个室构造用来便于从所述氧源向与所述外壳连接的所述功能性细胞递送氧。
对于一些应用：
所述至少一个室包括第一室和第二室，
所述第一室构造用来便于从所述氧源向与所述外壳连接的所述功能性细胞递送氧，并且
所述第二室构造用来便于从所述外壳内向所述对象的体外转运流体。
对于一些应用，所述第二室构造用来便于所述流体从所述外壳内被动转运，并且通过所述第一室向所述外壳供氧。
根据本发明的一些应用，还提供使用包括可植入的外壳的设备的方法，所述可植入的外壳包括功能性细胞和氧递送界面，所述方法包括：
在第一时间段中：
将所述氧源与所述界面相连；
从所述氧源向所述细胞供氧；和
断开所述氧源与所述界面的连接；并且
在第二时间段：
将所述氧源与所述界面相连；从所述氧源向所述细胞供氧；和
断开所述氧源与所述界面的连接。
对于一些应用，所述功能性细胞包含位于胰岛中的细胞，并且从所述氧源向所述细胞供氧包括从所述氧源向所述胰岛供氧。
对于一些应用，所述方法包括促进流体从所述外壳被动转运并且在所述第一和第二时间段中向所述外壳供氧。
对于一些应用，所述方法包括从所述外壳主动抽取流体并且在所述第一和第二时间段中向所述外壳供氧。
对于一些应用，所述方法包括调节从所述储存器向所述功能性细胞转运氧的速度。
对于一些应用，调节转运氧的速度包括在所述储存器中提供载氧体，所述载氧体吸收所述储存器中过量的氧并在低氧环境中释放所述氧。
根据本发明的一些应用，还提供设备，其包括：
外壳，其构造用于植入对象体内，所述外壳：
被定型以界定氧储存器，并且
包含其柔韧的上表面；
功能性细胞，其与所述外壳相连；以及
与所述外壳连接的管，所述管的第一端与所述储存器流体连通，并且其第二端构造为与所述对象的气管流体连通，所述管构造用来便于响应施于所述外壳的上表面的推力而向所述功能性细胞转运氧。
对于一些应用，构造所述外壳远离所述气管。
对于一些应用，构造所述上表面以便于将气体从所述气管泵入所述外壳中。
对于一些应用，构造所述上表面以应向其施加的推力而相应地将空气压出所述储存器并通过所述管向所述气管转移。
对于一些应用，在向所述上表面施加推力后，构造所述上表面以降低所述储存器中的压力，并通过所述管从所述气管将空气吸入所述储存器中。
对于一些应用，所述功能性细胞位于至少一个水凝胶层中，所述水凝胶层构造用来免疫隔离所述细胞与所述对象的身体。
对于一些应用，所述方法还包括提供氧储存器层，并且所述功能性细胞位于第一和第二水凝胶层中，所述第一和第二层位于所述氧储存器层的任一侧。
对于一些应用，所述储存器层构造用来从所述对象的周围脉管系统吸收氧。
对于一些应用，所述氧储存器层与所述管的第一端连通，并且通过所述管从所述气管接收氧。
根据本发明的一些应用，还提供方法，其包括：
将外壳皮下植入对象体内，定型所述外壳以界定氧储存器并提供与所述对象的皮下组织接触的柔韧上表面；
将管的第一部分植入所述对象的气管中，所述管的第二端与所述外壳的氧储存器连通；和
通过向所述外壳的上表面施加推力促进氧从所述气管转运入所述外壳的氧储存器并向所述细胞转运。
对于一些应用，施加推力包括迫使空气排出所述储存器并进入所述对象的气管中。
根据本发明的一些应用，还提供设备，其包括：
外壳，其构造用于插入对象体内；
一个或多个光合供氧器，其位于所述外壳内；
至少一层功能性细胞层，其位于所述外壳内，并构造用来从所述一个或多个供氧器接收氧；和
气体，其可使氧通过其从所述一个或多个供氧器向所述细胞转运，所述气体至少部分地位于所述功能性细胞层与至少一个所述供氧器之间。
对于一些应用，所述功能性细胞包括胰岛细胞。
对于一些应用，所述气体包含氧和二氧化碳。
对于一些应用，所述外壳包括具有截留分子量的半透膜，所述膜相对于所述功能性细胞设置以防止所述功能性细胞接触所述对象的分子量高于所述截留分子量的体液。
对于一些应用，所述膜包含透气膜。
对于一些应用，各光合供氧器包含：
光源；和
至少一层第一藻类层，其设置用来接收来自所述光源的光。
对于一些应用，所述设备包含位于所述供氧器与所述功能性细胞之间的膜，构造所述膜的截留分子量以限制藻类通过所述膜。
对于一些应用，所述光源的输入功率为5mW/(cm2的藻类)至50mW/(cm2的藻类)。
对于一些应用，通过所述光源施于所述藻类的照明能量为0.2mW/(cm2的藻类)至2.0mW/(cm2的藻类)。
对于一些应用，所述第一藻类层的宽度为100μm至2000μm。
对于一些应用，所述第一藻类层的宽度为100μm至300μm。
对于一些应用，所述至少一层藻类层与所述气体接触。
对于一些应用，所述气体部分地位于所述藻类层与所述光源之间。
对于一些应用，所述至少一层藻类层包括第一和第二藻类层，并且所述光源位于所述第一与第二层之间。
对于一些应用，所述第一和第二藻类层都与所述气体接触。
对于一些应用，所述一层或多层功能性细胞层包含第一和第二功能性细胞层，并且所述第一和第二功能性细胞层与所述第一和第二藻类层连通。
对于一些应用，所述第一功能性细胞层与所述第一藻类层的间距为1000μm至6000μm。
对于一些应用，所述第一功能性细胞层与所述第一藻类层的间距为100μm至500μm。
对于一些应用，所述气体至少部分地位于所述第一藻类层与所述第一功能性细胞层之间，和位于所述第二藻类层与所述第二功能性细胞层之间。
对于一些应用，所述第一功能性细胞层与所述第一藻类层的间距为1μm至1000μm。
对于一些应用，所述光源包含第一光源，所述第一光源构造为与所述第一藻类层的至少第一表面光学连通，并且所述设备还包含第二光源，所述第二光源构造为与所述第一藻类层的至少第一表面光学连通，所述第一藻类层位于所述第一与第二光源之间。
对于一些应用：
所述设备包含第二藻类层，所述第二藻类层与所述第二光源光学连通，
所述气体至少部分地位于所述第一和第二藻类层之间，并且
来自所述第二光源的光通过所述第二藻类层并向所述第一藻类层的第一表面传播。
对于一些应用：
所述一个或多个光合供氧器包含第一和第二供氧器，
所述第一供氧器包含所述第一藻类层和所述第一光源，
所述第二供氧器包含所述第二藻类层和所述第二光源，
设置来自所述第一光源的光以便为所述第一藻类层并为至少部分的所述第二藻类层提供光，并且
设置来自所述第二光源的光以便为所述第二藻类层并为至少部分的所述第一藻类层提供光。
对于一些应用，所述第二藻类层的宽度为100μm-2000μm。
对于一些应用，所述第二藻类层的宽度为100μm-300μm。
对于一些应用，所述一个或多个光合供氧器包含多个供氧器。
对于一些应用，所述多个供氧器各自与相邻的供氧器之一分隔开宽度为100μm至300μm的区域。
对于一些应用，所述设备包含与所述区域连通的通道，所述通道构造用来从所述区域收集部分的氧并向所述功能性细胞转运氧。
对于一些应用，所述气体至少部分地位于各光合供氧器之间。
对于一些应用，各光合供氧器包含：
光源；和
至少一层藻类层，其设置用来接收来自所述光源的光。
对于一些应用，所述至少一层藻类层与所述气体接触。
对于一些应用，所述至少一层藻类层包含第一和第二藻类层，并且所述光源位于所述第一和第二藻类层之间。
对于一些应用，所述第一和第二藻类层都与所述气体接触。
根据本发明的一些应用，还提供设备，其包括：
外壳，其具有至少一个出口；
一个或多个光合供氧器，其位于所述外壳内并与所述出口连通；和
气体，其可使所述一个或多个供氧器产生的氧通过其向所述出口转运，所述气体至少部分地位于所述出口与至少一个所述供氧器之间。
对于一些应用，各光合供氧器包含：
光源；和
至少一层第一藻类层，其设置用来接收来自所述光源的光。
对于一些应用，所述光源的输入功率为5mW/(cm2的藻类)至50mW/(cm2的藻类)。
对于一些应用，施于所述藻类层的照明能量为0.2mW/(cm2的藻类)至2.0mW/(cm2的藻类)。
对于一些应用，所述第一藻类层的宽度为100μm-2000μm。
对于一些应用，所述第一藻类层的宽度为100μm-300μm。
对于一些应用，所述光源包含第一光源，所述第一光源构造为与所述第一藻类层的至少第一表面光学连通，并且所述设备还包含第二光源，所述第二光源构造为与所述第一藻类层的至少第一表面光学连通，所述第一藻类层位于所述第一与第二光源之间。
对于一些应用：
所述设备包含第二藻类层，所述第二藻类层与所述第二光源光学连通，
所述气体至少部分地位于所述第一和第二藻类层之间，并且
来自所述第二光源的光通过所述第二藻类层并向所述第一藻类层的第一表面传播。
对于一些应用：
所述一个或多个光合供氧器包含第一和第二供氧器，
所述第一供氧器包含所述第一藻类层和所述第一光源，
所述第二供氧器包含所述第二藻类层和所述第二光源，
设置来自所述第一光源的光以便为所述第一藻类层并为至少部分的所述第二藻类层提供光，并且
设置来自所述第二光源的光以便为所述第二藻类层并为至少部分的所述第一藻类层提供光。
对于一些应用，所述第二藻类层的宽度为100μm-2000μm。
对于一些应用，所述第二藻类层的宽度为100μm-300μm。
对于一些应用，所述至少一层藻类层与所述气体接触。
对于一些应用，所述气体部分地位于所述藻类层与所述光源之间。
对于一些应用，所述至少一层藻类层包含第一和第二藻类层，并且所述光源位于所述第一和第二藻类层之间。
对于一些应用，所述第一和第二藻类层均与所述气体接触。
对于一些应用，所述第一和第二藻类层均与所述光源接触。
对于一些应用，所述一个或多个光合供氧器包含多个供氧器。
对于一些应用，所述气体至少部分地位于各光合供氧器之间。
对于一些应用，构造所述外壳以插入对象体内，并构造所述气体以使氧通过其从所述光合供氧器向所述出口转运，其后转运至所述外壳之外的对象身体中的附近。
对于一些应用，所述外壳包括具有截留分子量的半透膜，所述膜相对于所述外壳设置以防止所述光合供氧器接触所述对象的分子量高于所述截留分子量的体液。
对于一些应用，所述膜包含透气膜。
根据本发明的一些应用，还提供设备，其包括：
外壳；
至少第一光合作用源层，其位于所述外壳内，所述层具有至少第一表面；
至少第一光源与所述第一光合作用源层的第一表面光学连通；
至少第二光源与所述第一光合作用源层的第一表面光学连通；和
气体，其可使氧从所述第一光合作用源层通过其转运。
对于一些应用，所述光合作用源的第一表面与所述气体接触。
对于一些应用，所述光合作用源与所述第一光源接触。
对于一些应用，所述第一和第二光源的输入功率各为5mW/(cm2的藻类)至50mW/(cm2的藻类)。
对于一些应用，所述第一和第二光源施于所述藻类的照明能量为0.2mW/(cm2的藻类)至2.0mW/(cm2的藻类)。
对于一些应用，所述光合作用源层的宽度为100μm-2000μm。
对于一些应用，所述光合作用源层的宽度为100μm-300μm。
对于一些应用：
所述至少第一光合作用源层包括第一和第二光合作用源层，所述第二光合作用源层与所述第二光源光学连通，
所述气体至少部分地位于所述第一和第二光合作用源层之间，并且
来自所述第二光源的光通过所述第二层并向所述第一层的第一表面传播。
对于一些应用，所述第二层的宽度为100μm-2000μm。
对于一些应用，所述第二层的宽度为100μm-300μm。
对于一些应用，所述外壳包含至少一层功能性细胞层，其构造用来从所述光合作用源接收氧，并且所述气体至少部分地位于所述细胞层与所述光合作用源层之间，并且构造所述气体以使氧从所述光合作用源通过其向所述细胞转运。
对于一些应用，所述功能性细胞包括胰岛细胞。
对于一些应用，所述光合作用源包含藻类，并且所述设备还包含位于所述光合作用源与所述功能性细胞之间的膜，构造所述膜的截留分子量以限制藻类通过所述膜转移。
对于一些应用，所述膜包含透气膜。
对于一些应用，构造所述外壳以插入对象体内，并且构造所述气体以使氧从所述光合作用源通过其向所述外壳之外的所述对象身体中的附近转运。
对于一些应用，所述外壳包含具有截留分子量的半透膜，所述膜相对于外壳设置以防止所述光合作用源接触所述对象的分子量高于所述截留分子量的体液。
对于一些应用，所述膜包含透气膜。
由以下详述的应用和附图更充分地理解本发明，其中：
附图简述
图1A-B是外壳的示意图，根据本发明的一些应用，所述外壳包含可穿透的表面和外壳功能性细胞；
图2是根据本发明的一些应用连接至多个流体递送开口的外壳的示意图；
图3是根据本发明的一些其他应用连接至多个流体递送开口的外壳的示意图；
图4A-B是根据本发明的一些应用被两层功能性细胞围绕的氧储存器层的示意图；
图5A-C是根据本发明的一些应用间接地连接至对象的气管的外壳的示意图；
图6和7是根据本发明的一些应用连接至进流体管和出流体管及外壳功能性细胞的外壳的示意图；
图8是根据本发明的一些应用氧发生器的示意图；
图9是外壳的示意图，根据本发明的一些应用，所述外壳包含图1的氧发生器和功能性细胞层；
图10-12是根据本发明的一些应用氧发生器的计算的模拟的参数的图表表示；
图13是根据本发明的一些应用，氧在氧发生器与功能性细胞之间流动的示意图；和
图14是根据本发明的一些其他应用，包含所示氧发生器的外壳的示意图。
附图详述
参考图1A-B，其是系统20的示意图，根据本发明的一些应用，所述系统20包含含有功能性细胞层32(例如置于移植的胰岛中)的可植入皮下的外壳24。外壳24包含支架25(例如有机硅或金属)，其将功能性细胞层32与包含可穿透的材料(例如橡胶、有机硅或塑料)的表面28分开。典型地，上表面31，即外壳24的与对象22的皮下组织接触的表面，包含可穿透的表面28。表面28用作氧递送界面27，其被一次性针50刺穿便于接近外壳24。包含含氧流体源的氧源(未示出)，例如，容器如注射器，与针50连接，并通过针50将含氧流体供至置于外壳24内的功能性细胞(例如胰岛)。在一些应用中，所述氧源包含空气。或者，所述氧源包含纯氧。
典型地，层32包含40,000-400,000个胰岛，例如，典型地，400,000个胰岛，它们均匀地分布于单层32中。适合于特定的应用，胰岛数还可超出此范围。在一些应用中，以下述方式(图2中所示的结构)排列胰岛：其中层32中的每隔一列的胰岛与其相邻列的胰岛错开(offset)。以使各胰岛中氧分压为8-40μm或者40-200μm的体积和浓度向层32中的胰岛供氧。
在一些应用中，所述氧源包含多种气体(包括氧)。将所述气体置于容器中，并且其压力为1atm或更高。典型地，为了维持二氧化碳浓度在所示外壳内部和外部间的平衡，所述氧源包含约5％的二氧化碳。对于一些应用，所述氧源包含流体，所述流体包含载氧体(例如基于血红蛋白的载氧体，如化学改性的血红蛋白，或″微泡″(其包含碳氟化合物例如十二氟戊烷或全氟萘烷))，所述载氧体在被注射入外壳24中之前被充氧。此载体便于较大体积的压缩氧转运入外壳24中。
典型地，所述功能性细胞层32处于液体或凝胶(例如藻酸盐、琼脂糖或聚乙二醇(PEG))层中，和/或分散于三维的可生物降解的或不可生物降解的纤维状基质中。在一些应用中，层32包含容纳所述功能性细胞并用来免疫隔离细胞的藻酸盐片。此应用可与Barkai等人的美国临时专利申请61/192,412(其通过援引并入本文)中所述的技术组合实施。
层32具有与对象22的身体接触的界面30。典型地，胰岛素和/或功能性细胞的其他副产物通过界面30释放至所述身体。在一些应用中，界面30包含藻酸盐片的表面。在一些应用中，界面30包含选择透过性膜，其免疫隔离所述移植的细胞并促进(a)分子例如胰岛素从细胞转运至对象22的身体，以及(b)分子例如葡萄糖从对象22的身体转运至外壳24内的细胞。
支架25界定包含氧储存器42的空间，典型地其体积为100ml-300ml，例如150ml-200ml。氧储存器42包含泡沫，例如，开孔有机硅泡沫，或者简单地在此装置内用作储气器的气隙。储存器42用作氧扩散至功能性细胞的管道，还用作储存器，所述储存器用于储存由氧源供至所述外壳的过量的氧。本文所述的关于储存器42的技术可以与Stern等人的PCT专利申请PCT/IL08/001204(通过援引并入本文)中所述的关于气隙的技术组合实施。
在一些应用中，所述外壳包含所述载氧体。在此类应用中，所述载氧体用来在氧过量时储存或运送氧并在有需要时释放氧。
以示例而非限制性的方式，将外壳24表示为盘形。例如，外壳24可以是矩形或适合于移植于对象22的皮肤26下的任何其他适合形状。在一些应用中，将外壳24定型以提供辐射状地从外壳24突出并朝向对象22的身体的附近(包括脉管系统)的许多突起物。在此类应用中，所述突起物用作氧递送界面27，通过增大外壳24的表面积便于氧从周围脉管系统转运向外壳24。对于一些应用，外壳24的突起物含有载氧体，其储存已被所述突起物吸收入外壳24内的过量的氧。
在将外壳24植入对象22的体内后一段时间，将适量的含氧的流体注入外壳24。(所述外壳也可预先已被填充含氧的流体)。典型地，所述对象22使用针50透皮刺穿外壳24的表面28，并且针50的远端向前通过储存器42并接近功能性细胞层32。通过处于功能性细胞层32上并保护功能性细胞层32的基本上刚性的分隔层34防止细胞层32与针50的远端接触。许多直立支持体36位于分隔层34和外壳24的表面28之间。
对于一些应用，将分隔层34定型以界定许多通道38和40，它们促进(a)氧从储存器42向细胞层32，以及(b)二氧化碳从细胞层32向储存器42的双向转运。可选地，氧通过其他途径从储存器42转移至层32。
在一些应用中，外壳24包含透气膜35，例如Millipore膜和/或包含有机硅的膜，其位于功能性细胞层32与分隔层34之间。透气膜35便于气体向功能性细胞层32转运或从功能性细胞层32转运。典型地，膜35的宽度和孔径调节气体向层32转运和从层32转运的速度。
图1B的放大图像表示针50的横截面示图。针50包含双室式针(包含进流体室54和出流体室56)。针50的近端与luer连接器52连接，luer连接器52便于连接包含含氧的流体的容器(例如注射器)。Luer连接器52与进流体室54的近端流体连通。为了进入外壳24的储存器42，所述流体通过室54从注射器主动地排出，并通过针50的远端处的一个或多个孔55离开室54。
当高氧含量的流体主动地注入储存器42(即箭头1所示的方向)时，处于储存器42内的低氧含量的流体通过出流体室56中的一个或多个孔57被动地离开储存器42。此低氧含量的流体通过以箭头2所示的方向移动，并通过位于对象22的皮肤26的表面之外的室56近端部分的一个或多个孔59离开针50。
应注意，作为示例而非限制，针50包含各为55、57和59的3个孔，并且可定型针50以包含任何适合数量的孔55、57和59。
应注意，作为示例而非限制，室54的多个孔55相对于室56的多个孔57处于针50的基本上相同的横截面上。例如，孔55可位于针50的体内部分的更近的位置上，而孔57位于针50的体内部分的较远端的位置。
典型地，将过量的氧含量高的流体注射入储存器42。在一些应用中，过量的氧是游离气体的形式。可选地，如上文所述，过量氧荷载于载氧体上。为了确保在流体通过出流体室56被动转运(其与注射一起发生)后，储存器42内保持足够的含氧的流体，提供过量的氧。
典型地，以符合外壳24的大小及置于其中的功能性细胞量的体积和浓度向外壳24供氧。此外，递送至外壳24的氧量取决于注射入外壳24中的流体的组成。即与相同体积的包含游离氧的流体相比，一定体积的包含预充的载氧体的流体能够使外壳24中的功能性细胞维持更长时间。通常，氧递送界面27促进以足以满足功能性细胞在特定时间，例如，12小时-2周内的耗氧速度的体积和浓度重复地向所述功能性细胞供氧。
作为示例而非限制，下表说明，根据本发明的各种应用，就包含以各种分布于外壳24中的400,000个胰岛的外壳24的大小而论，与氧源相关的预期参数：
其中：
细胞层#是细胞层数(1层(如图1B中)或2层(如图7中))；
CTC是胰岛之间的中心距，即从一个胰岛的中心至相邻胰岛的中心的距离；
ID是胰岛密度(胰岛/cm2)；
Diam.是各藻酸盐片的直径(mm)；
K藻酸盐是氧在藻酸盐片(mm2/s)的藻酸盐中的渗透系数；
Pmin是氧在储存器42中的最低分压，以使在各胰岛内的氧分压为8-200μm，这足以维持功能性胰岛。典型地，储存器42中的氧可以被降至最低约90μm，然后恢复至约215μm(相当于约21％氧)。应注意，对于一些应用，所述分压可恢复至大于215μm的值，例如，储存器42可含有21％-50％或50％-100％的氧；并且
W是储存器42的厚度/宽度。
典型地，外壳24包含位于高渗透系数的单一藻酸盐薄片中的功能性细胞单层32。典型地，功能性细胞层32包含300,000-500,000个胰岛(例如约400,000)，密度为3200-5000个胰岛/cm2，例如，3700-4000个胰岛/cm2。
通常，外壳24的直径为100mm-150mm，例如125mm，并且其宽度为20mm-100mm，例如25mm。典型地，将含有21％氧的空气注入外壳24。典型地，以30-500μM，例如57-215μM的浓度向外壳24供氧。构造外壳24以含有1atm或更高压力的气体。
按照规定的间隔(例如至少一次/周，典型地，一次/日)，对象22将针50通过氧递送界面27再插入外壳24内。按照如此的间隔，将氧源(例如注射器或预填充的小柱)连接至针50，并向外壳24中的胰岛供应含氧的流体。
应注意，作为示例而非限制，针50表示为包含双室式针。例如，针50可包含单室式针。在此类应用中，所述氧源可被连接至泵，所述泵促进(1)部分的高氧含量的流体从所述氧源逐渐主动地注射入外壳24中，与(2)低氧含量的流体逐渐主动(或被动)地排出外壳24之间的循环。对于一些应用，使用者可实施与本文所述相同的操作替代所述泵的操作。
应注意，外壳24的可穿透的表面28可界定外壳24的仅一部分上表面。在此类应用中，外壳24的上表面包含含有可穿透的表面28的开口区。
图2表示系统160，根据本发明的一些应用，其包含连接至多个流体注入口172的可植入皮下的外壳24。上表面31包含由许多机械支持体36支持的刚性的不可穿透的表面161。开口172处于上表面31上，并包含刚性的不可穿透的基底168和界定开口室169的壁。各开口的上表面包括可穿透的表面28，其用作氧递送界面27。各管170促进氧从开口172转移至储存器42并转移向胰岛层32。各管170提供：(a)连接至开口172并与室169流体连通的第一端，(b)穿过上表面31或外壳24的侧面的主体部分，和(c)与外壳24的储存器42流体连通的第二端。
保护网格162位于外壳24的较低部分。网格162为支持体36提供基础。对于一些应用，透气膜35位于网格162与胰岛层32之间，并便于气体在储存器42与层32之间转运。第二网格164位于胰岛层32下方并为其提供支持。选择透过性膜166典型地位于外壳24与对象22的组织的界面30。选择透过性膜166包含孔径典型地为约0.5μm的Millipore膜，免疫隔离移植的细胞，并促进(a)分子例如胰岛素从细胞向对象22的身体转运，以及(b)分子例如葡萄糖从对象22的身体向外壳24中的细胞转运。
典型地，将外壳24植入对象22体内后，用适量的含氧的流体预处理外壳24。(所述外壳也可预先已填充含氧的流体)。典型地，对象22用他或她的手21摸索到至少一个开口172。当确定开口的位置时，对象22用第一针透皮刺入皮肤26，随后刺穿第一开口172的可穿透的表面28。在此类应用中，所述针包含单室式针。典型地，然后对象22摸索到第二开口172，并用第二单室式针透皮刺穿第二开口172的表面28。各开口172的不可穿透的基底168与外壳24的不可穿透的表面161共同防止所述针进入外壳24。所述第一针用来通过降低所述第一开口172的室169中的压力从外壳24抽取流体。由于压力降低，流体通过管170从储存器42抽入第一开口172的室169中，最后通过所述第一针。与抽取流体同时，如上文所述，所述第二针连接至氧源，并促进含氧的流体进入外壳24中。
在一些应用中，含氧的流体被驱动流过所述第一针，由此外壳中原先存在的低氧流体被抽出外壳24而被所述含氧的流体替换。
对于一些应用，所述第一和第二针在它们刺穿皮肤和各开口的表面28之前和刺穿过程中由共用结构支持。
在一些应用中，外壳24的上表面31是柔韧且可穿透的。在此类应用中，仅各开口的各基底168防止所述针刺入外壳24。
参考图3，其是与图2所示的上文所述的系统160相似的系统180的示意图，根据本发明的一些应用，不同的是开口172被设置于远离外壳24之处。将出口172置于远离外壳24促进流体递送至外壳24而基本上不改变外壳24的位置。
参考图4A-B，其是系统150的示意图，根据本发明的一些应用，其包含围绕氧储存器层152的两个功能性细胞层32。功能性细胞层32包含以上述方式相对于层32典型地均匀分布的胰岛。储存器层152接收并储存含氧的流体(例如包含氧分子的气体，或者包含预充有氧的载氧体的液体)。在一些应用中，层152包含水凝胶，例如藻酸盐。在一些应用中，层152包含储气器。
在一些应用中，储存器层152通过针(例如，参照图1A-B和2-3上文所述的方式)，或者通过进流体管(例如，参照图5A-C和6-7下文所述的方式)，从氧源接收含氧的流体。应注意，系统150可独立地，或者可与图1A-B、2-3、5A-C和6-7中所述的应用组合用于向储存器层152供氧。例如，储存器层152可包含载氧体并从围绕层152的脉管系统吸收氧。
在一些应用中，储存器层152预荷载载氧体(例如基于血红蛋白的载氧体，例如，化学改性的血红蛋白，或者包含碳氟化合物例如十二氟戊烷或全氟萘烷的″微泡″)。典型地，所述载氧体充有氧，并在移植系统150后以规定的间隔供至储存器层152。
细胞的各层32具有(a)与对象22的组织的界面30，以及(b)与用作递送氧界面27的储存器层152的界面。在此类应用中，系统150用作外壳24或124。因此，各层32与对象22的组织的界面30用作从围绕系统150的脉管系统吸收氧的氧递送界面27。在此类应用中，各层32的任一表面暴露于氧。即，各层32的表面在界面30从对象22的脉管系统接收氧，并且各层的表面在层32与储存器层152的界面从储存器层152接收氧。
应注意，虽然仅示出两个细胞层32，但是，任何适合数量的细胞层可连接至储存器层152。还应注意，作为示例而非限制，层32表示为平的。例如，可定型层32以限定沿着板的各种厚度。在一些应用中，层32在中心较厚而沿其边缘较薄。
在一些应用中，系统150集成入外壳24中(参照图1A-B和2-3上文所述，以及参照图5A-C如下文所述)，或者集成入参照图6-7下文所述的外壳124中。对于其中系统150集成入外壳24或124中的应用，第一层32的界面30与对象22的组织接触，而第二层32的界面30与外壳24的储存器42接触。在此类应用中，与对象22的组织接触的界面30用作氧递送界面27，因为界面30促进氧从对象22的周围脉管系统转运至层32中的胰岛。
典型地，层152的直径为约10cm，并且其厚度为1mm-3cm，例如约2mm，而各胰岛层32的直径较小约为8cm，并且其厚度小于1mm。储存器层152比胰岛层32的直径更大致使部分的层152暴露于对象22的组织。这些部分产生较大的表面积，使储存器层从对象22的周围脉管系统吸收氧。对于其中储存器层包含载氧体的应用，所述载氧体吸收层152中的过量氧。
图4B表示氧储存器层152的横截面。层152包含壁153，壁153包含柔韧性材料例如有机硅。壁153界定一系列通道157，用于通过层152定向转运氧。典型地，层152包含单向阀，例如机械阀或电机阀，其促进通道157内含氧的流体的定向转运。典型地，响应层152中氧增加而增大层152内压力，从而被动地引起此流体转运。对于一些应用，系统150被植入对象22的胸腔。在此类应用中，层152应呼吸过程中胸腔的运动而相应运动引起层152内的流体的循环。
应注意，作为示例而非限制，示出壁153和阀155的数量和空间结构，并且层152可包含任何适合数量的阀和壁，它们将氧流导向任何适合的方向。可以将壁153定向，使其提供形状与图示不同的通道157。
图5A-C表示包含可植入皮下的外壳24的系统130，根据本发明的一些应用，构造所述外壳以从对象22的气管100接收氧。外壳24典型地置于远离气管100之处，并通过空气转运管132与其连接。典型地，外壳24置于对象22的腹部中。对于一些应用，外壳24置于对象22的胸腔中。
转运管132典型地包含有机硅，并在其第一端134连接至外壳24，由此与储存器42(如图5A-B中所示)流体连通。管132的第二端与″T″-形气管支架136(如中所示图5C)的基部连接。气管支架136的142和144各端置于对象22的气管100内。142端和144端界定气管支架136的垂直腔的末端，并用作分流器将空气导向管132，以使被引导的空气最终到达外壳24。这样，气管支架136用作氧递送界面27。
外壳24包含支持上表面31的支架25。在图5A-B中所示的应用中，上表面31是柔韧且可下压的。皮下移植外壳24，以使当对象22按压表面31上的皮肤而相应地施力于表面31时，表面31可被对象22下压。如图5A中所示，响应于此按压，空气通过管132被排出储存器42(如箭头所示)，并通过气管支架136流入气管100中。
图5B表示表面31在受按压后被放开。由于表面31有弹性，正如所示，表面31恢复至其原形，这使外壳24中压力降低，并迫使含氧空气从气管100进入外壳24的储存器42中(如箭头所示)。因此，系统130用作泵送机构，这能够使对象22将含氧空气从气管100泵入外壳24中。
参考图6-7，其是系统120的示意图，根据本发明的一些应用，其包含与透皮进流体管60及透皮出流体管62流体连通和连接的可植入皮下的外壳124。管60和62各自的第一端64和66置于外壳124内，而管60和62各自的第二端61和63位于对象的皮肤26外部。进流体管60的末端61用作氧递送界面27。各塞子80分别连接至管60和62的61和63各端，并在不用管60和62时用来可逆地密封所述管60和62。
应注意，作为示例而非限制，管60和62位于外壳124的同侧。例如，管60和62可位于外壳124的相对侧。
外壳124包含支架125，正如参照图1A-B上文所述的支架25。支架125围绕储存器42，并支持一层或多层功能性细胞层32。典型地，一个层32位于外壳124的上表面上，而另一个层32位于外壳124的下表面上。各透气膜35位于各功能性细胞层32与储存器42之间。对于其中外壳124容纳400,000个胰岛的应用中，各功能性细胞层32包含200,000个胰岛。对于其中外壳124容纳40,000个胰岛的应用中，各功能性细胞层32包含20,000个胰岛。
氧源(未示出)，例如，包含含氧的流体源的容器如注射器或预填充的柱(pre-filled cartridge)，在氧递送界面27连接至管61。所述氧源通过进流体管61向外壳124供应所述流体。在一些应用中，所述氧源包含空气或气体的其他混合物。可选地，所述氧源包含纯氧。在一些应用中，所述氧源包含含有上文所述的载氧体的液体。与向外壳124供氧同时，低氧含量的流体通过出流体管62从外壳124内排出。在一些应用中，由于注射高氧含量的流体而在外壳124内产生压力，从而使所述流体被动地从外壳124排出。可选地或额外地，在管62的末端63连接抽吸源，并从外壳124内主动地抽取流体。
正如所示，管60的第一端64位于外壳124内，并且离管62的末端66的距离显著(例如大于外壳124的最长量度的50％，或者大于外壳124的最长量度的75％)。这样的结构能够使流体通过进流体管60从所述氧源转运至外壳124，同时使通过出流体管62立即抽回被转运的流体的可能性降至最低。
在本发明的一些应用中，吸湿性元件(未示出)设置于外壳124中邻近出流体管62的末端66，或者所述外壳内的其他地方。所述吸湿性元件有助于促进外壳124中的湿度平衡。外壳24(参照图1A-B上文所述)还可包含所述吸湿性元件。
在一些应用中，外壳24的储存器42包含泡沫，例如开孔有机硅泡沫，用来保持之间的距离并支持功能性细胞层32(以与参照图1A-B上文所述的外壳24的支持体36相似的方式)。可选地或另外，支持体36集成入外壳124中。
参考图1A-B和2-7。在用高氧含量的流体补充外壳24和124后，从氧递送界面27拆下所述氧源。按照规定的间隔，例如每1-7天一次，或者每7-35天一次，用户将所述氧源连接至界面27并向外壳24和124供氧。
参考图3、4、5A-C和6-7。系统150的储存器层152(参照图4上文所述)可与参照图3、5A-C和6-7上文所述的任何氧递送界面27组合使用。即，在一些应用中，储存器层152连接至管170，并以参照图3上文所述的方式通过连接至管170的开口172充氧。对于一些应用，储存器层152连接至管132，其以参照图5A-C上文所述的形式从气管100接收含氧气体。在一些应用中，储存器层152连接至透皮管60和62，并以参照图6-7上文所述的方式从进流体管60接收含氧的流体。
典型地，系统150的层32和152是柔韧的，并构造用于植入对象22的胸腔附近。在此类应用中，储存器层152响应所述对象22的胸腔的自然运动而运动和扭曲。因此，位于储存器层152内的含氧的流体被迫在其中运动，以使所述流体在层152内和向胰岛的围绕层32循环。在一些应用中，层152包含液体或凝胶，例如藻酸盐。对于其中层152包含凝胶的应用，可定型层152以界定通道和/或阀，所述通道和/或阀产生用于在层152内定向转运所述含氧的流体的路径。
再次参考图1A-B和2-7。本文所述的设备可包含功能性细胞层32，功能性细胞层32独立地包含，或者与参照图2上文所述的网格162和164和/或膜35和166组合。
再次参考图1A-B和2-7。应注意，本发明的范围包括本文所述的设备用于移植除了胰岛之外的功能性细胞(例如甲状腺细胞、肾上腺细胞、肝细胞，以及为了分泌治疗性蛋白质而被基因改造的细胞)的用途。
另外参考图1A-B和2-7。在一些应用中，外壳24和124连接至可植入皮下的氧源或储存器。所述可植入的氧源通过至少一个管连接至外壳24和124。对于一些应用，以至少一定程度上调控的方式从所述氧源向外壳24和124转运氧。例如，将被植入的氧源与外壳24或124连接的管可包含单向阀(例如机械阀或电机阀)，其有助于调节流体转运入外壳24或124的速度。典型地，所述被植入的氧源包含100ml-300ml的流体，其中压力高达1000atm(例如1-10atm，10-100atm，或100-1000atm)。
参考图8和9，其是系统1020的示意图，根据本发明的一些应用，其包含构造用来产生氧并分别向功能性细胞的第一层和第二层1070和1074供氧的氧发生器1022。典型地，置于层1070和1074内的功能性细胞包括胰岛细胞。功能性细胞的层1070和1074包含金属网格(未示出)，其包含粘附细胞的基质，例如液体或凝胶，例如藻酸盐、琼脂糖或聚乙二醇(PEG)。可选地，定型层1070和1074以提供其上分散有所述细胞的三维的可生物降解的或不可生物降解的纤维状基质。
氧发生器1022和功能性细胞的层1070和1074位于外壳1060内，其构造用于植入对象身体内。典型地，氧发生器1022产生足以在围绕外壳1060形成的纤维变性组织的在先血管化期间维持所述功能性细胞的氧。向所述细胞立即供氧使所述细胞在移植后即刻能够正常活动。典型地，氧发生器1022通过光合实时地产生氧。对于一些应用，所述氧发生器在所述纤维变性组织血管化之后的期间内继续向所述细胞供氧。
图8表示氧发生器1022，其包含供氧外壳1034，其继而包含至少一个光合供氧器1024。各光合供氧器1024继而包含光源1028，例如，至少一个与光传播构件例如照明板连接的LED，和至少一层围绕光源1028设置的藻类层1026。正如所示，藻类层1026与光源1028相邻并与其间隔适合的距离设置。在一些应用中，层1026接触光源1028(结构未示出)。
在一些应用中，光源1028的输入电功率为5mW/(cm2的藻类)至50mW/(cm2的藻类)。典型地，施于所述藻类层26的照明能量的比率是0.2mW/(cm2的藻类)至2.0mW/(cm2的藻类)。
在本发明的一些应用中，氧发生器1022包含1至4层(例如典型地，2层)的光合供氧器1024。各气隙1040与各光合供氧器1024的藻类层1026流体连通地设置，并且置于氧发生器1022与功能性细胞层1070和1074之间。光合供氧器层1024各包含一层或多层的藻类层1026。典型地，藻类层1026提供大的表面积，其中所述藻类的表面积比功能性细胞层1070和1074的表面积的比值大于1∶1。
系统1020的气隙1040提供了一种构件，通过该构件氧分子通过阻力最小的气态介质从高浓度的区域(即藻类层1026)渗透至低浓度的区域(即功能性细胞层1070和1074)。
正如所示，各供氧器1024包含支架1030，其包含光源1028和所述藻类。支架1030包含围绕光源1028的基质，例如琼脂糖或光学透明塑料。典型地，第一和第二藻类层1026设置于支架1030上并且分别与光源1028的第一和第二表面相邻。层1026相对于光源1028的如此位置提高暴露于光源1028发射的光的藻类的表面积，有效地提高所述藻类的光合速度。
在本发明的一些应用中，光源1028包含连接至塑料照明板(其传导发射自LED的光)的多个LED。。
再参考图8和9。气隙1040(包含气体，例如被氧和二氧化碳增强的空气)将各光合供氧器1024与下一供氧器1024分开。相邻供氧器1024之间的气隙1040中所含的气体使各藻类层1026与所述气体流体连通，并且所述藻类产生的氧扩散入气隙1040中。本发明人假设，位于气隙1040内的气体的存在增大氧通过气隙1040并最终向功能性细胞层1070和1074扩散的扩散能力(diffusivity)。位于气隙1040内的气体还能够使所述藻类产生的大量气态氧储存在其中。如图9中所示，将各供氧器1024(在图9的情况中，是供氧器1241、1242和1243)之间的各气隙1040定型以界定距离D3为100μm-300μm，例如200μm。
定型支架1030以提供至少一个通道1032，所述通道1032构造用于通过通道1032将供氧器1024产生的氧转运至功能性细胞层1070和1074。如图中的应用所示，通道32便于在各气隙1040之间连续的气体交流。由于所述功能性细胞的耗氧速度可随着局部条件(例如血糖水平)而变，并且因为层1026中的藻类产生氧的速度可随着局部条件(例如光强度水平)而变，故而气隙1040用作氧储存器，储存产生的氧直至在需要所述氧时扩散至所述功能性细胞。这种储存调节了外壳1060内氧的浓度。
因此，当以恒定比率提供光时，在所有其他条件均相等时，所述藻类以恒定的速度产生氧。然后，氧扩散入气隙1040中，其中取决于所述功能性细胞的耗氧需要，所述氧分子可以：(1)通过气隙1040并向所述功能性细胞扩散并在其中被立刻使用，(2)储存于气隙1040中直至所述功能性细胞需要氧时，或者(3)当气隙1040被氧饱和时，并且当所述功能性细胞不需要或不消耗储存于气隙1040中的可用氧时，分别通过细胞层1070和1074，通过膜1072和1076，并向所述对象的周围组织渗透。
此外，光调节器(未示出)典型地被连接至外壳1060，用来通过调节所述藻类产生氧的速度调节外壳1060中氧的浓度。所述光调节器典型地调节从各供氧器1024的光源1028发出的光的强度，或者发射光的脉冲速率或工作循环。
如图9中所示，定型各藻类层1026以限定宽度W2为10μm-2000μm，典型地，100μm-2000μm，例如100μm-300μm。此外，设置各藻类层1026为基本上平面的结构，尺寸为约0.05cm×0.05cm至约10cm×10cm(例如1.3cm×1.8cm)。
图9表示氧发生器1022，其包含供氧器1241、1242和1243。各供氧器1024中的各藻类层1026的宽度W2：(a)最优化层26内来自光源1028的光的传播，(b)降低层1026内所含的相对氧浓度，和(c)促进层1026与气隙1040之间适当的氧流动。藻类层1026的宽度W2能够使大多数所述藻类吸收大致约90％的由光源1028发出的光。
此外，层1026的宽度W2促进光从第二供氧器1024的相邻光源1028传播至第一供氧器1024的藻类层1026。这是因为与所述第二供氧器的光源1028相邻设置的藻类层1026的小宽度便于光通过藻类层1026并向所述第一供氧器的藻类层1026传播。例如，由于藻类层1026的宽度W2较薄，供氧器1241的光源1028产生的足量的光能够超出供氧器1241的藻类层1026的表面1261传播，并向供氧器1242的藻类层1026的表面1263传播。此外，因为藻类层1026的宽度W2较薄，光能够通过(并超出)藻类层1026传播，故而供氧器1242的藻类层1026的表面1263还接收由供氧器1242的光源1028产生的光。
因此，在特定藻类层1026的特定表面(即位于与相邻供氧器的光源光学连通的表面)上的光强度或辐照度典型地是以下光的强度的组合：(1)发射自相邻设置的光源的光，和(2)发射自相邻光源的光。
参考图10-12，其是根据本发明的一些应用，氧发生器的参数的图表表示。
图10是比较各相邻设置的光合供氧器的不同宽度(即250μm和500μm)的藻类层的光强度的图表表示。典型地，根据Beer-Lambert定律，通过具有全宽度(即500μm)和具有全宽度的一半的宽度(即250μm)的各藻类层，光成指数级地衰减(如所示)。此图代表藻类层，其中：(a)0μm限定与所述光源相邻设置的藻类层的表面，和(b)250μm或500μm限定离所述光源最远的各藻类层的表面。
因此，对于宽度为500μm的藻类层，光强度从在0μm约8.8uE/(s*m2)衰减至在500μm约0.3uE/(s*m2)，即离所述光源最远的藻类层表面。相比之下，对于宽度为250μm的藻类层，光强度从在0μm约8.8uE/(s*m2)衰减至在250μm约3.1uE/(s*m2)，即离所述光源最远的藻类层表面。参照图9，如上文所述，为了向也接收来自其相邻位置上的光源的光的相邻层补充光，通过将所述藻类层26的宽度降至约250μm，光能够通过第一供氧器的藻类层并向相邻的第二供氧器的藻类层传播。相对于在500μm宽的藻类层的表面上的光强度，在250μm宽的藻类层的表面上的所述补充光增高在此表面上的光强度。
虽然在任一曲线上，在距离光源250μm处光强度都衰减，但是代表250μm宽的藻类层的曲线显示出在250μm宽的藻类层的表面(即暴露于所述气隙并与所述气隙流体连通的表面)上的光强度较强。这是因为，如上文关于图9的所述，藻类层1026的宽度W2能够使藻类在距离光源250μm处接收来自与所述藻类层相邻设置的光源的光，以及来自相邻光合供氧器的光源的光。
因为与在500μm宽的藻类层的表面上的藻类相比，更有效地向在250μm宽的层的表面上的藻类提供足以进行光合作用的光，故此在250μm宽的藻类层的表面上的光强度优化整个藻类层的总产氧量。
图11表示位于250μm宽的藻类层内和位于500μm宽的藻类层内的相对氧浓度。此图代表藻类层，其中：(a)0μm限定与所述光源相邻设置的藻类层的表面，和(b)250μm或500μm限定离所述光源最远的各藻类层的表面。典型地，由于藻类邻近所述光源，故在0μm在任一藻类层中的氧浓度都最高。
参考图10、11和12，其是根据本发明的一些应用，氧发生器的计算的模拟的参数的图表表示。如上文参照图10所述，在暴露于所述气隙的250μm宽的层的表面上的藻类接收足量的光以产生氧。此氧立即扩散入所述气隙中。此外，在0μm的藻类层产生的氧通过250μm宽的藻类层比通过500μm宽的藻类层扩散相对较短的距离。因此，如图11中所示，在250μm宽的藻类层深处中的氧浓度(即～17μm)低于在500μm宽的藻类层深处中的氧浓度(即～48μm)。所述250μm宽的藻类层促进氧分子通过其的高扩散，由此：(a)降低所述藻类层(特别是邻近光源1028的藻类，例如，在表面1262和1264中的藻类)中的氧毒性，和(b)使更多的氧分子扩散入气隙1040中。
图12显示了各藻类层的氧通量。正如所示，250μm宽和500μm宽的藻类层通过它们的暴露表面均产生基本上相等的氧通量(即34pMoles/(s*cm2))。加之参照图10和11的信息，所述250μm宽的藻类层提供的氧通量基本上等于所述500μm宽的藻类层的氧通量，因为：(1)250μm宽的藻类层的宽度使氧向所述气隙扩散的距离更短，这降低此藻类层内的氧浓度，而(2)500μm宽的藻类层宽度使氧通过此藻类层扩散的距离更长，这有效地使氧保留在此藻类层内。因此，装置1020中的气隙促进向所述功能性细胞供氧，同时降低此装置的总占用空间(overall footprint)，为过量的氧分子提供储存器，并且便于更有效地利用整个层中的藻类。
对于其中装置1020的氧发生器1022仅包含一个光合供氧器1024的应用，气隙1040的作用是为过量的氧分子提供氧储存器，并便于更有效地利用整个层中的藻类。
对于一些应用，设置支架1030以包含矿物质和/或其他物质(例如硝酸钾、氯化钠、磷酸钠和/或镁化合物)，由此调节外壳1060内的湿度水平。通过控制气隙1040内的水蒸汽的渗透压来实现此调节。典型地，当渗透压升高超出阈值量时，水蒸汽冷凝。为了确保外壳1060内的相对湿度水平低于100％，在生产支架1030的过程中确定各支架1030的矿物质浓度，以使当外壳1060被植入所述对象身体内时所述矿物质会充分地吸收气隙1040内冷凝的水蒸汽。继而，通过降低外壳1060内的湿度水平，位于支架1030内的矿物质降低外壳1060中的渗透压。选择支架1030中的矿物质浓度以使所述矿物质正好足够吸收冷凝的水，由此：(a)降低外壳1060中的湿度水平，以及(b)使渗透压正常化以防止液体被吸收入外壳1060中(来自外壳1060的外部)，否则所述矿物质通过吸收过量的水在外壳1060内产生低渗透环境。在支架1030中适当浓度的矿物质充分吸收冷凝的水蒸汽而不损及藻类的生长条件，由此使藻类层1026内的湿度水平保持恒定。
在一些应用中，为了防止所述藻类变干，光源1028离藻类层1026的距离为0.1mm和2.0mm。在此类应用中，光源1028在远处产生光，并通过照明板、光学透明管或光纤维向所述藻类层传导。
在一些应用中，支架1030包含构造用来在一段时间内逐渐地释出所述矿物质的材料。在此类应用中，所述材料有助于调节在特定时间外壳1060中的矿物质水平，并有助于防止所述藻类变干(未经调节连续出现高浓度的矿物质的效果)。此外，所述藻类典型地消耗部分的所述矿物质，由此调节外壳1060中的渗透压。因此，按特定的间隔，释放所述矿物质的材料在矿物质缺乏时向支架1030提供更新的矿物质补充。在一些应用中，通过不受检测到的外壳1060内的参数影响的开环式控制器控制所述材料释放矿物质。在一些应用中，通过闭环式控制器例如PID控制器控制所述材料释放矿物质。在此类应用中，支架1030包含构造用来检测外壳1060内的参数例如渗透压和/或冷凝/湿度的传感器。然后，当所述传感器检测到湿度和/或渗透压水平升高时，响应于所述传感器产生的信号，所述控制器促使所述材料释放矿物质。
再参考图9，其是氧发生器1022相对于外壳1060的位置的示意图。典型地，定型外壳1060以提供外壳1060的上部1062和下部1064。上部1062和下部1064各包含各自的第一和第二功能性细胞层1070和1074。在外壳1060植入所述对象身体中之前，外壳1060装载有氧发生器1022，并且氧发生器1022位于第一和第二功能性细胞层1070和1074之间。外壳1060的上部1062和下部1064至少部分地对齐以围绕氧发生器1022。O-形环1066位于1062部分与1064部分之间的槽内，然后将上部1062和下部1064密封在一起。O-形环1066用作在1062部分与1064部分之间的界面处的机械压力密封。典型地，O-形环1066的功能是保持外壳1060内的压力并防止氧从外壳1060内泄漏。
外壳1060包含将外壳1060连接至遥控电源(未示出)的电通道(electricalchannel)1068。典型地，所述电源被植入所述对象身体内在外壳1060的附近。可选地，所述电源位于所述对象身体外部，例如在服装例如腰带上，并且通道1068透皮地将所述电源连接至外壳1060。通道1068包含电线1069，并且各电线1069向氧发生器1022的各光源1028供电。
定型供氧器外壳1034以提供构造用于使氧通过其向功能性细胞层1070和1074扩散的至少一个透气膜1050。各透气膜1050典型地位于氧发生器1022与功能性细胞层1070和1074之间。各透气膜1050的形状典型地限定为：(a)宽度W1为5μm-1000μm，例如10μm-100μm，并且(b)直径为1cm-25cm，例如3.5cm。透气膜1050被气隙1040以限定的距离D2从各自的第一和第二功能性细胞层1070和1074分隔开。距离D2典型地为约1μm-约1000μm，例如200-500μm(例如300μm)。透气膜1050继而被气隙1040(具有间距D1为约0.1mm-约6mm，例如0.5mm)从藻类层1026分隔开。如上文所述，气体位于外壳1060的各层之间的各气隙1040内。
外壳1060典型地包含选择透过性的生物相容性的膜1071，用于封装整个外壳或部分外壳(例如，正如所示，至少覆盖细胞层1070和1074)。膜1071包含与细胞层1070相邻设置的第一膜1072，并包含与细胞层1074相邻设置的第二膜1076。膜1071的特征典型地在于截留分子量约11,000-100,000道尔顿，这适用于细胞产生或消耗的营养物和物质(例如氧、二氧化碳、葡萄糖、胰岛素或水)能够转运。外壳1060的膜1071典型地还通过阻止对象身体的细胞(例如白细胞)通过其转运来免疫隔离所述功能性细胞。
此外，由于液体介质典型地促进细胞运动，所以位于外壳1060的各气隙1040中的气体还免疫隔离系统1020。
参考图13，其是根据本发明的一些应用，外壳1060内氧的流动的示意图。图13的箭头表示氧在其从氧发生器1022向功能性细胞层1070和1074扩散时的流动。因为各藻类层1026与包含气体的气隙1040接触，所以层1026中产生的氧分子扩散入气隙1040中。氧可通过通道1032在不同的气隙1040中扩散和储存，直至所述氧最终通过各透气膜1050向功能性细胞层1070和1074扩散。应注意，作为示例而非限制，所示为使用三层供氧器1024，但是本发明的范围包括其中使用1-10层例如1层的供氧器1024的应用。
参考图14，其是系统1020的示意图，根据本发明的一些应用，其包含含有两层供氧器1024(在图14的情况中，其是供氧器1241和1242)的氧发生器1022，以及位于藻类层1026与光源1028之间的多个气隙1043。藻类层1026包含位于各透气膜内的藻类。支持体1034包含支架，其便于形成膜的藻类层1026与光源1028之间适当的空间关系。
正如所示，对于各供氧器1024，藻类层1026连接至支持体1034，其中气隙1043位于各藻类层1026与光源1028之间。在此类应用中：
(1)各气隙1041与藻类层1026的各上表面1261和1263相邻地设置。例如，气隙1041与(a)暴露于气隙1041的供养器1241的藻类层1026的表面1261，和(b)暴露于相同气隙1041的供氧器1242的藻类层1026的表面1263流体连通；并且
(2)各气隙1043位于各藻类层1026与光源1028之间。例如，各气隙1043位于藻类层1026的各下表面1262和1264与光源1028之间。
气隙1041和1043使氧能够从层1026扩散并通过层1026的两表面(即各层1026的远离光源的表面1261和1263以及邻近光源的表面1262和1264)扩散入外壳中，由此增加氧从藻类层的扩散。藻类在离所述光源最近的层的邻近(即邻近光源的表面1262和1264)产生最多的氧。来自所述邻近的氧能够通过邻近光源的表面1262和1264扩散入气隙1043中，而不必首先通过藻类层1026扩散，然后通过远离光源的表面1261和1263向气隙1041扩散出。
应理解本发明的范围包括为除了胰岛细胞之外的移植的细胞，例如，本专利申请的背景技术部分中引用的文献中所述的移植的细胞充氧。对于一些应用，利用与外壳1060连接或在外壳1060邻近的一种或多种生化因子(例如VEGF)增强围绕外壳1060的血管化。
应注意，本发明的范围包括独立于功能性细胞层1070和1074的装置1020的用途。在此类应用中，装置1020用作氧发生器，并包含构造用于释放产生的氧的出口(此应用未示出)。在一些应用中，此类装置可被植入所述对象的体内。
本发明的范围包括以下专利和专利申请(它们通过援引并入本文)中所述的应用。在本发明的一些应用中，将一项或多项以下专利和专利申请中所述的技术和设备与本文所述的技术和设备组合：
●PCT专利公开WO 01/050983，提交于2001年1月12日，题为″Implantable device″；
●美国专利申请10/466,069，提交于2004年3月12日，题为″Implantable device″；
●美国专利申请公开2005/0136092，提交于2004年11月30，题为″Implantable device″；
●PCT专利公开WO 06/059322，提交于2005年11月27日，题为″Implantable device″；
●美国临时专利申请60/860,632，提交于2006年11月22日，题为″Protecting algae from body fluids″；
●美国临时专利申请60/861,592，提交于2006年11月28日，题为″Oxygen supply for cell transplant andvascularization″；
●PCT公开WO 08/065660，提交于2007年11月28日，题为″Oxygen supply for cell transplant and vascularization″；
●美国临时专利申请60/993,052，提交于2007年9月7日，题为″Air gap for supporting cells″；
●PCT公开WO 08/062417，提交于2007年11月22日，题为″Protecting algae from body fluids″；
●美国专利申请12/064,946，提交于2008年2月26日，题为″Oxygen supply for cell transplant and vascularization″；
●PCT公开WO 09/031154，提交于2008年9月7日，题为″Air gap for supporting cells″；和/或
●美国临时专利申请61/192,412，提交于2008年9月17日，题为″Optimization of alginate encapsulation of islets fortransplantation″。
本发明的范围包括Rotem等人的提交于2006年11月22日的题为″Protecting algae from body fluids″的美国临时专利申请(其被转让于本专利申请的受让方并通过援引并入本文)中所述的实施方案。对于一些应用，该临时专利申请中所述的技术与本文所述的技术组合实施。
对于一些应用，本文所述的技术与本专利申请的背景技术部分中援引的一篇或多篇文献中所述的技术组合实施。
本领域技术人员应理解本发明不限于上文中已具体所示和所述的那些。本发明的范围包括上文所述的各种特征的组合和子组合，还包括本领域技术人员在阅读上述说明书时会想到的本领域中还不存在的改变和修改。

Claims (23)

1.用于向移植细胞运输氧的设备，其包括：
移植物，其包含：
外壳，其构造用于植入对象体内，定型所述外壳以提供构造用来储存气态氧的氧储存器；
功能性细胞，其与所述外壳相连，并与所述氧储存器连通；
远离所述外壳设置的一个或多个氧递送开口，定型所述一个或多个氧递送开口中的每一个，以提供相应的氧递送界面，所述氧递送界面具有包含可穿透的表面的上表面；
相应的一个或多个管，连接所述一个或多个氧递送开口与所述外壳，并构造以促进将氧从所述一个或多个氧递送开口转运到外壳的储存器，所述一个或多个管中每一个在其第一端与所述一个或多个氧递送开口中的相应开口相连，并在其第二端与所述外壳相连，
氧源，其构造设置在对象的身体外部，并构造以通过所述一个或多个氧递送开口和相应的一个或多个管向所述功能性细胞供应氧；和
针，其构造用于透皮刺穿所述一个或多个氧递送开口的可穿透的表面，
其中：
所述外壳可间接地与所述氧源相连，
构造所述针以促进从所述氧源向所述细胞供氧，
所述氧递送界面，其构造用来通过所述针从所述氧源接收氧，并用来促进向所述功能性细胞转运氧，并且所述外壳位于所述对象的体内，和
在第一时间段，所述界面构造用来便于：
通过所述针将所述氧源与所述外壳、所述一个或多个氧递送开口和所述一个或多个管相连，
从所述氧源向与所述外壳相连的细胞供氧，和
在供氧后断开所述氧源与所述界面的连接，并且
在第二时间段，所述界面构造用来便于：
通过所述针将所述氧源与所述外壳、所述一个或多个氧递送开口和所述一个或多个管连接，
从所述氧源向与所述外壳相连的细胞供氧，和
在供氧后断开所述氧源与所述界面的连接。
2.如权利要求1所述的设备，其中所述功能性细胞包含位于胰岛中的细胞。
3.如权利要求1所述的设备，所述氧源包含多种气体。
4.如权利要求1所述的设备，其中所述氧源包含预充氧的载氧体。
5.如权利要求1所述的设备，其中所述氧递送界面可逆地与所述氧源相连。
6.如权利要求1所述的设备，其中构造所述外壳以提供足以在12小时至2周的时间内维持所述功能性细胞的含氧气体量。
7.如权利要求1所述的设备，其中定型所述外壳以提供伸入所述对象的组织中的多个突起物，所述突起物构造用来从所述对象的脉管系统吸收氧。
8.如权利要求1-7中任一项所述的设备，其中所述功能性细胞位于至少一个水凝胶层中，所述水凝胶层构造用来免疫隔离所述细胞与所述对象的身体。
9.如权利要求8所述的设备，其中所述功能性细胞位于至少第一和第二水凝胶层中，所述第一和第二水凝胶层位于所述氧储存器的任一侧。
10.如权利要求9所述的设备，其中所述氧储存器的尺寸最长，比设置有所述功能性细胞的第一和第二水凝胶层中最长的尺寸更长，并且其中所述氧储存器提供用于从所述对象的周围脉管系统吸收氧的表面区域。
11.如权利要求9所述的设备，其中定型所述氧储存器以提供一系列通道，所述通道便于流体在所述氧储存器内的定向转运。
12.如权利要求11所述的设备，其中所述氧储存器包含至少一个阀，所述阀构造用来便于流体在所述氧储存器内的定向转运。
13.如权利要求9所述的设备，其中构造所述外壳以植入所述对象的胸腔附近，并且其中构造所述外壳以随着所述对象的胸腔的运动，所述外壳响应运动，从而使氧在所述储存器中循环。
14.如权利要求13所述的设备，其中所述氧储存器包含水凝胶，所述水凝胶被定型以界定构造用来便于氧在所述储存器内的定向转运的通道。
15.如权利要求1所述的设备，其中所述氧储存器构造用来在至少1atm的压力下储存流体。
16.如权利要求1所述的设备，其中所述氧储存器的体积为100ml-300ml。
17.如权利要求1所述的设备，其中所述氧储存器包含气体。
18.如权利要求1所述的设备，其中所述氧储存器包括构造用来吸收所述氧储存器中的过量氧的载氧体。
19.如权利要求1所述的设备，其还包括位于所述储存器与所述功能性细胞之间的透气膜。
20.如权利要求1所述的设备，其中定型所述针以限定至少一个室，并且其中所述针可与所述氧源相连，并构造用于透皮刺穿所述氧递送界面的上表面的可穿透的表面。
21.如权利要求20所述的设备，其中所述至少一个室构造用来便于从所述氧源向与所述外壳连接的所述功能性细胞递送氧。
22.如权利要求20所述的设备，其中：
所述至少一个室包括第一室和第二室，
所述第一室构造用来便于从所述氧源向与所述外壳连接的所述功能性细胞递送氧，并且
所述第二室构造用来便于从所述外壳内向所述对象的体外转运流体。
23.如权利要求22所述的设备，其中所述第二室构造用来便于所述流体从所述外壳内被动转运，并且通过所述第一室向所述外壳供氧。
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