CN102395401B - 经由水凝胶塞的药物递送 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于阻断或减少穿过人眼的泪点或泪小管的泪流并将药物递送至眼的医疗假体，其包含尺寸能通过泪点的脱水的共价交联的合成亲水聚合物水凝胶，该脱水的水凝胶吸收生理水而在截面宽度上膨胀至至少1mm且顺从地安装在泪小管中，该水凝胶包含分散在该水凝胶以释放至眼的治疗剂，该水凝胶当容许在体外于生理盐水中完全水合时具有以重量或体积计至少约50％的含水量。

Description

经由水凝胶塞的药物递送

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月12日提交的US 61/152,081的优先权，在此通过引用将其收入本文用于所有目的。

技术领域

本发明的技术领域广泛涉及眼科假体，且更具体地涉及医疗用泪小管插入物，例如泪点塞(punctum plug)。

发明背景

向眼的药物递送常规通过定期施用滴眼剂、糊剂-和-绷带(pastes-and-bandages)、用施用至角膜的药物浸透的镜片、直接注射或插入眼的药物储库来实现。例如，在白内障和玻璃体视网膜手术之后，可能必须在几天里每几小时施用抗生素。另外，可能还需要频繁给予其它药物，例如非甾体抗炎药(NSAIDS)。

发明概述

一般而言，用于治疗眼疾病或症状的眼药致力于治疗眼表面症状、眼前段疾病或眼后段疾病。

大多数递送至眼表面和眼前部的药物以滴眼剂的形式来施用。这种递送形式存在几个问题。首先，对于可能患有关节炎的老年患者，可能难以使滴剂入眼。第二，估计滴剂中多达95％的药物最终没有渗透进眼且被浪费。此损耗不仅导致药物利用效率低，而且还可导致系统性副作用(例如用于青光眼的β阻断剂可导致心血管问题)。最后，为了能够实现所需治疗浓度，使用者不得不施用更大浓度的药物，其可导致局部问题，例如烧伤和刺伤或眼表面不适，其导致不顺从以及不适。然而，迄今为止，滴剂仍然是眼科药物递送的主要方式。

多种药物储库已经被生产以试图递送眼药。自二十世纪五十年代药物释放的第一次大规模商品化起，随时间递送一致剂量的药物成为了整个药物释放工业的一个难题。一些办法包括玻璃体内的植入物储库型系统或需要取出的(不可腐蚀的)植入物。因此将这些植入物制成很小的植入物，且具有很高的药物浓度。尽管它们较小，但是它们仍需要用大小大于25G(25号)的针头来使用，或者在需要时以手术方法递送系统用于植入或取出。例如，POSURDEX(碘脱氧尿苷(Allergan))是一种用于糖尿病性黄斑水肿(DME)或视网膜静脉闭塞而植入的可生物降解团粒，使用22G递送系统来递送入玻璃体腔。又例如，MEDIDURE植入物直径为约3mm，形状为圆柱体，且是不可腐蚀的。它用25G注射器递送系统来放置且具有18或36个月的标定递送寿命。

已知眼递送的许多其它办法，例如，如US2008/0038317背景部分所综述(在此通过引用收入本文用于所有目的，在冲突的情况中以本说明书为准)，其教导了用内部储库和一些可生物降解聚合物制成的泪点塞，该聚合物进一步具有不可渗透膜或其它特殊释放控制器以控制塞中药物释放速率。而且，例如，U.S.6,196,993(在此通过引用收入本文用于所有目的，在冲突的情况中以本说明书为准)教导了一种带内部药物加载储库的泪点塞，该储库可具有大小和形状适宜以有用速率释放储库中药物的孔。

尽管有这些进展，塞的保持现在仍是问题，过高百分比的塞在它们的预定使用寿命完成之前就已脱落。需要一种稳固的递送系统。事实上，由于递送、剂量和大小限制，常规系统只可用于少数类型的药物和有限数目的疾病。

某些实施方案使用水凝胶塞解决了这个问题，该水凝胶塞原地膨胀和锁定而保持，由不需要取出的可降解水凝胶制成，且释放不依赖储库系统。该塞尤其良好地适于将药物递送至眼表面或眼前房。本文中公开了合成的水凝胶泪管塞(punctal plug)，其高度膨胀从而牢固地固定在某位置，而且以可根据药物和疾病症状而调整的预定速率释放药物。这些水凝胶柔软且有弹性，因而舒适，而且以可预测的速率生物降解，因此该塞在治疗时间结束后消失或容易冲出用于置换。这些系统提供高度的患者顺从性，同时避免在眼中打孔以放置药物释放系统。本文中的实施方案提供一种一致的基质配方，其适于与化学性质非常不同的药物一起使用，根据需要递送以达到较宽范围的递送剂量和时间。对极其多种条件使用一致的工具是一项非常重要的进步，因为它提供能反复使用而无需根据客户制作整个系统的单一平台。这种办法提高了安全性，因为临床技能用一种系统就能获得，且由于减少了创建未来治疗的步骤而提供效率。

附图说明

图1是眼和泪系统的示例图；

图2A图示了施药器抓住的泪管塞；

图2B图示了使用图2A的施药器来放置所述泪管塞；

图2C图示了所述塞原地完全进入泪小管内；

图2D图示了所述塞原地膨胀；

图2E图示了所述塞的替代性放置，近端部分延伸到泪小管外而远端部分放置在泪小管内；

图2F图示了图2E实施方案的所述塞的膨胀；

图3A图示了用于将前体置入位点以原位形成泪管塞的注射器型施药器；

图3B图示了用于导入前体以原位形成泪管塞的施药器；

图4A图示了放置原位形成塞的前体后的施药器；

图4B图示了图3B的塞的形成；

图4C图示了图4B的塞的膨胀；

图5是描绘用于药物递送而形成微粒的选项的流程图；

图6是含有药物的微球的显微照片；

图7是描绘各式形成的泪管塞实施方案的膨胀的图，如实施例10中所详述；

图8是泪管塞的尺寸变化的图，如实施例11中所详述；

图9是各式形成的泪管塞的体积变化的图，如实施例12中所详述；

图10图示了自泪管塞水凝胶和/或自微球的药物的释放，如实施例13中所详述；

图11图示了自泪管塞水凝胶和/或自微球的药物的释放，如实施例14中所详述；

图12是显示通过掺入疏水域来降低水凝胶塞膨胀的图；

图13图示了泪管塞放置的某些选项。

图14是显示自水凝胶-微粒组合释放药物的图，如实施例18-19中所详述；

图15A是显示制造和释放速率动力学的图，如实施例18-19中所详述；

图15B是涉及微球大小范围的释放动力学的图；

图15C是PLGA分子量对释放动力学的影响的图；

图15D是显示经由分子量和浓度的释放动力学调整的图；

图15E是涉及体内和体外动力学的图；

图16是显示微球的多种实施方案的释放概况的图，如实施例20中所详述；

图17A提供了混合多种类型的含有相同药剂的聚合物的影响的一个实施例，如实施例20中所详述；

图17B提供了粒径范围的影响的一个实施例；

图17C提供了混合多个微球的影响的一个实施例；

图18图示了自水凝胶释放药物的药代动力学数据，如实施例21中所详述；

图19图示了自水凝胶释放药物的药代动力学数据，如实施例22中所详述；

图20是显示水凝胶中包裹的药物与盐水溶液中单独的药物物质的体外释放的图，其中水凝胶影响释放速率，如实施例23中所详述；

图21A涉及水凝胶的伸展；

图21B涉及水凝胶的伸展；以及

图22是显示通过操控用于制作微球的聚合物分子量来改变释放概况的图。

发明详述

一个实施方案是共价交联的亲水聚合物(吸收水形成水解性可生物降解的水凝胶)制成的泪管塞，其接触并吸收水而在原位膨胀以扩大泪小管用于牢固且稳定的放置以及用于顺从地安装在泪小管中，其中该水凝胶包含以控制释放至眼的药物并且具有高含水量。

控制释放是一个复杂的主题领域。许多药物需要以至少达到阈值的浓度存在。同时，太高的浓度可能具有不想要的副作用。一般而言，零级释放特性是有用的。零级释放指如下的系统：其中释放随时间是恒定的，速率不依赖反应物浓度的变化。然而，扩散过程趋于为药物浓度的函数，因此单位时间释放的药物量趋于随药物浓度下降而降低。在可降解材料的情况中，如果降解影响药物释放速率，则情况会更加复杂。已经开发出了多种方法。一种方法是将基质包裹在装置中，其容许液体只能触及一部分储库，使用扩散限制材料控制释放。或者，另一种方法是容许恒定面积的表面被腐蚀的材料。或者，已使用基于储库的方法。

然而，本文中讨论和例示的为水凝胶材料，其具有在预定时间里基本上为零级的药剂释放速率，其中该材料中含有遍及该材料分散的药剂，进行或不进行包封。这些药剂可以不含非-水凝胶材料，例如无储库区、无扩散膜屏障，以及无控制释放速率的套管。水凝胶材料是亲水的且容许水溶液(生理液体)渗透穿过该材料。此外，水凝胶系统可以是可降解的，以及可水解性降解的。显然，要获得零级释放水凝胶系统的设计因素彼此竞争。在如上所述进行实验之前，不知道是否能开发此类系统以将有效量的药物递送至眼。

在泪管塞的情况中，不局限于特定的理论，假设生理液体在泪小管塞的顶部上积累并提供液柱，其趋于使得药剂释放受到塞的近端部分的截面面积限制。泪小管的壁似乎以相对于治疗剂穿过液柱的损耗慢得多的速率洗脱药物。或者/另外，泪小管壁可变成被药物饱和，因此穿过壁的释放减缓，而药物的出路转移至塞末端。因此，常规建议的许多屏障或储库或其它相对更为复杂的系统可提供很少的实际好处。在有一部分在泪小管外的塞的情况中，假设液柱渗透入水凝胶以实现相同的效果。尽管因此，将药物浓缩至小体积同时单位时间只释放小部分要克服许多挑战。

水凝胶塞吸收水并由此产生力以留在泪点或泪管中；在一些实施方案中，水凝胶当其不受约束时在水中膨胀500％或更多。水凝胶为共价交联的，因此它有弹性，将水吸入自身并将水保持在水凝胶中以产生膨胀力，而且当患者揉眼或水凝胶以其它方式受到拉伸和变形时不再形成不同形状。将药物掺入水凝胶以提供期望的释放特性，进行微囊化、胶束化或分散，作为药物释放的实施方案。将药物缀合至水凝胶分子网络或在水凝胶基质内包裹的大分子也是可用于调控药物释放的主题。

泪管塞落入以下两组之一：放置在泪点顶部的泪管塞(在本文中称作泪点塞)或插入泪小管的泪小管内塞。永久(稳定直至收回)和暂时塞(可生物降解)均可获得。暂时塞通常由胶原制成且常规设计成持续足够长时间以确定患者是否会受益于插塞。延长持续时间的暂时塞通常由合成材料制成，例如聚(己内酯-共-丙交酯)和聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)。永久泪点塞和泪小管内塞通常由硅酮(silicone)制成。一种永久塞由疏水丙烯酸聚合物制成，它在被温暖至体温时改变形状且自刚性变成柔性。另一种永久塞由非-可降解的干燥水凝胶制成，它在暴露于泪液时膨胀。

图1图示了泪点和泪管。眼100具有上眼睑102、下眼睑104、瞳孔106、泪腺108、上泪点110、下泪点112、上泪管114、下泪管116、泪囊118和鼻泪管120。泪小管(lacrimal canaliculi)，也称作泪管(lacrimal canal)112、114或泪管(lacrimal duct)，是每个眼睑102、104中的小通道，始于泪乳头定点上称作泪点或点110、112的微小孔，在泪湖侧端处的睑边缘上看到。上泪管114，二者中较小且较短者，首先上升，然后以锐角弯曲，并向内向下行至泪囊118。下泪管116首先下降，然后大致水平通行至泪囊118。在角处，它们扩大成壶。在显微镜下，它们的衬里是无角化成层鳞状上皮，周围是纤维组织，进一步有条纹肌外层，接着是眼轮匝肌的泪部。在每个泪乳头的基部，肌纤维环状排列并形成一类括约肌。

图2A图示了夹住脱水塞202的镊子200。图2B显示了使用镊子200来将塞202放置入下泪点112和/或下泪管116。该塞最初不膨胀，如图2C图示了将整个塞放入至泪管。该塞自其周围吸收生理液体并膨胀，如图2D所示。或者，可将塞放置成至少一部分通过泪点，如图2E所示，随后膨胀，留下头部分。水凝胶在其聚合成员之间具有内部共价交联，因此即使当它在所有方向上膨胀时，由管的内腔引起的对其体积的约束阻止它过度延长；膨胀牢固地将该塞原位定位，但该膨胀不会迫使该塞偏离该位置。

US 3,949,750(在此通过引用而收入本文用于所有目的)记载了一种常规的泪点塞。形成了一种杆样塞，其具有特大的尖端或倒钩部分(其扩大并阻断性凸入泪小管)、较小的颈或腰部分(泪点括约肌环在它上面夹紧)和相对较大的光滑头部分(其留在泪点开口顶部及防止塞下行入泪小管)。头部分位于体部分上方，任选有腰部分。用于将塞插入泪点开口的典型方法利用扩张器工具(用来扩大泪点以及关联的泪小管)和插入器工具(用来便于夹住、操控和插入塞)。

图3A图示了注射器系统300，其具有针桶302、针头柄303、带具有出口308的圆形尖端306的针头304，和带推动器312的柱塞310。可将水凝胶前体溶液314放置在针桶302中，并分配穿过针头304，从出口308出去。图3B图示了注射器系统300的一个实施方案，显示了具有疏水涂料320的替代性针头318，在针头和前体溶液314之间产生高接触角以帮助形成液滴322和/或在将它放置在患者中之后依靠针头对溶液314蔓延的阻抗来帮助留下溶液314。

图4A图示了用于将水凝胶前体314导入至泪管112的注射器系统300，其中该前体留在泪管112中。前体彼此形成共价键，从而产生交联的水凝胶塞402。水凝胶402在自其周围吸收液体时膨胀，如图4C显示了塞402处于膨胀状态404，挤压泪管112的内腔并扩大该管。以液体状态导入水凝胶前体及随后形成水凝胶称作原位形成水凝胶，这是因为在预定使用位点产生水凝胶。

水凝胶是在水中不溶解且在它们的结构内保留显著部分(超过20％)的水的材料(Szycher′s dictionary of Biomaterials and Medical Devices，TechnomicPub.Co.，Lancaster，1992)。事实上，已知含水量常常超过90％。水凝胶常常通过交联水溶性分子形成分子量本质上无限的网络来形成。具有高含水量的水凝胶通常是柔软，柔韧的材料。当用柔韧材料制成时，高含(水)量水凝胶在眼中佩戴舒适且没有异物感，其可伴有更加刚性的材料，例如由聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)制成的塞。经过干燥的水凝胶在本文中称作脱水水凝胶(dehydrated hydrogel)，如果暴露于水时它会返回水凝胶状态(也称作干凝胶(xerogel))；此水凝胶若保留于过量的水且不受约束时则体积会扩大。术语干燥的(desiccated)指水凝胶基本上没有液体，注意，尽管因此，可存在一些痕量的水。

水凝胶网络可以在非水溶剂中形成，任选在水凝胶网络形成时存在治疗剂或在水凝胶网络形成后加载治疗剂。然后可以通过合适手段用水替换非水溶剂以形成水凝胶。术语治疗剂包括诊断剂、成像剂和药物。术语药物指旨在引发生物学应答以治疗患者的药剂。水凝胶可以是可生物降解的或不可生物降解的。

治疗剂可以在水凝胶内分散(意味着基本上遍及其结构散布，作为溶液、悬浮液或胶体)。药剂可以在与水凝胶水合的液体相同的相中分散，或者它可以包含在与水凝胶中液体不连续的相中。与水凝胶不连续的相可以是胶束、小液滴或颗粒。因而，在水凝胶内分散的微球内包裹的药物是在水凝胶内分散的药物。相反，位于储库的药物不是分散的。胶束、小液滴或颗粒可以包括例如药物与其它材料(例如聚合物)的混合物。颗粒的一个实施方案是胶囊，胶囊中有药物。颗粒的另一个实施方案是由与药物关联的聚合物形成的固体。颗粒可以在它降解时，通过扩散来释放药物，或它们的组合。这些特征可以组合来提供期望的药剂释放特性。具有遍及该水凝胶分散的药剂的水凝胶是指具有遍及该结构的基本上均匀分布的药剂的连续的水凝胶基质。

放置

可将泪管塞放置在泪管中，或部分放置在泪管内。可使用镊子或施药器夹住塞并将它们插入。或者，可将前体放置入泪管并容许交联从而形成塞。另一个选择是将微球和/或水凝胶(脱水的、干燥的、部分水合的或水合的)放置在结膜穹窿内，在下睑与眼之间。使用此放置位点的前体装置的实例披露于美国专利No.3,618,604、美国专利No.3,626,940、美国专利No.3,845,770、美国专利No.3,962,414、美国专利No.3,993,071和美国专利No.4,014,335，在此通过引用将每一篇收入本文用于所有目的，在冲突的情况中以本说明书为准。

另一个选择是将微球和/或水凝胶于结膜下放置在结膜与虹膜之间。例如，可使用注射器来刺穿结膜但不刺穿虹膜，并注射水凝胶和/或微球和/或水凝胶前体以形成储库。一种或多种这些成分可以由可降解材料制成。另一个选择是在眼表面(例如角膜或角膜以外的表面的位点)上表面形成此类材料。然后可随时间释放这些材料中的治疗剂以实现治疗。显然，可因此施行本文所列各种实施方案。

微储库可以用此类材料形成，且任选在结膜下位点处。例如，可形成5-400μl的体积；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如约5至约30μl或约20至约100μl。

水凝胶前体

水凝胶可以由前体制成。前体不是水凝胶但是彼此共价交联而形成水凝胶，且因此是水凝胶的一部分。交联可以通过共价或离子键、通过前体分子区段的疏水关联，或通过前体分子区段的结晶来形成。可以触发前体以反应而形成交联的水凝胶。前体可以是可聚合的，而且包括交联剂(其常常是但非始终是可聚合前体)。可聚合前体因此是具有如下官能团的前体：该官能团彼此起反应而形成由重复单元制成的聚合物。前体可以是聚合物。

一些前体因此通过链生长聚合反应，也称作加成聚合起反应，而且涉及将掺入化学双键或三键的单体连接到一起。这些不饱和单体具有额外内部键(其能够断裂并与其它单体连接而形成重复链)。单体是具有至少一个如下基团的可聚合分子，该基团与其它基团起反应而形成聚合物。大分子单体(macromonomer)(或大分子(macromer))是具有至少一个反应性基团的聚合物或寡聚物，该反应性基团常常位于末端，使其能够作为单体起作用；每个大分子单体分子通过反应性基团的反应而附着至聚合物。因此，具有两个或更多个单体或其它官能团的大分子单体趋于形成共价交联。加成聚合涉及制造于例如聚丙烯或聚乙烯氯。一类加成聚合是活性聚合(living polymerization)。

一些前体因此通过当单体经由缩合反应而键合在一起时发生的缩合聚合起反应。通常，这些反应可经由掺入醇、胺或羧酸(或其它羧基衍生物)官能团的分子起反应来实现。当胺与羧酸起反应时，形成酰胺或肽键，释放水。一些缩合反应遵循亲核酰基取代，例如美国专利No.6,958,212中所述，在此通过引用将其完整收入本文，其程度为它与本文中明确公开内容不抵触。

一些前体通过链生长机制来起反应。链生长聚合物定义为通过具有反应性中心的单体或大分子单体的反应而形成的聚合物。反应性中心是指化合物内的特定位置，它是涉及该化学品的反应的引发剂。在链生长聚合物化学中，这也是生长中的链增长的点。反应性中心的性质通常是自由基、阴离子或阳离子，但是也可以采取其它形式。链生长系统包括自由基聚合，其涉及引发、增长和终止的过程。引发指产生增长所必需的自由基，如由自由基引发剂例如有机过氧化物分子所产生。当自由基以阻止进一步增长的方式起反应时发生终止。终止的最常见方法是通过偶联，其中两个自由基种类彼此反应而形成单一分子。

一些前体通过分步生长机制(step growth mechanism)起反应，而且是通过单体的官能团之间的逐步反应而形成的聚合物。大多数分步生长聚合物也归类为缩合聚合物，但是并非所有分步生长聚合物释放缩合产物(condensate)。

单体可以是聚合物或小分子。聚合物是通过以规则样式组合许多较小分子(单体)而形成的高分子量分子。寡聚物是具有小于约20个单体重复单元的聚合物。小分子一般指小于约2000道尔顿的分子。

因此，前体必须是小分子，例如丙烯酸或乙烯基己内酰胺，含有可聚合基团的较大分子，例如丙烯酸酯封端(acrylate-capped)的聚乙二醇(PEG-二丙烯酸酯)，或含有烯键不饱和基团的其它聚合物，例如Dunn等人的美国专利No.4,938,763、Cohn等人的美国专利No.5,100,992和4,826,945或DeLuca等人的美国专利No.4,741,872和5,160,745的那些，在此通过引用将每一篇完整收入本文，其程度为与本文中明确公开内容不抵触。

为了形成共价交联水凝胶，前体必须交联到一起。一般而言，聚合前体会形成聚合物，它会在两个或更多个点连接其它聚合前体，每个点连接相同或不同聚合物。具有至少两个反应性基团的前体可充当交联剂，因为每个反应性基团可参与不同正在生长的聚合物链的形成。在没有反应性中心的官能团的情况中，交联格外需要前体上有三个或更多个此类官能团。例如，许多亲电-亲核反应消耗亲电和亲核官能团，使得前体形成交联需要第三官能团。此类前体因此可具有三个或更多个官能团，而且可以通过具有两个或更多个官能团的前体来交联。交联分子可以经离子或共价键、物理力或其它引力而交联。然而，共价交联通常会提供反应物产物体系结构的稳定性和可预测性。

在一些实施方案中，每种前体是多功能的，意味着它包含两个或更多个亲电或亲核官能团，使得一种前体上的亲核官能团可以与另一种前体上的亲电官能团起反应而形成共价键。至少一种前体包含超过两个官能团，使得由于亲电-亲核反应，前体组合而形成交联的聚合产物。

前体可具有生物学惰性和亲水性部分，例如核。在分支聚合物的情况中，核是指分子的连续部分，其连接自核伸出的臂，臂具有官能团，官能团常常位于分支的末端。亲水性前体或前体部分优选具有水溶液中至少1g/100mL的溶解度。亲水性部分可以是例如聚醚，例如聚氧化烯烃(polyalkylene oxide)例如聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚氧化乙烯-共-聚氧化丙烯(PPO)、共-聚氧化乙烯嵌段或随机共聚物，和聚乙烯醇(PVA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(氨基酸)、葡聚糖或蛋白质。前体可具有聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)部分且可以是基于聚乙二醇的，至少约80％或90％重量的聚合物包含聚氧化乙烯重复单元。聚醚和更具体的聚(氧烯烃)(poly(oxyalkylenes))或聚(乙二醇)(poly(ethylene glycol))或聚乙二醇(polyethylene glycol)一般是亲水性的。

前体也可以是高分子(或大分子)，其为具有几千至数百万范围的分子量的分子。然而，在一些实施方案中，至少一种前体是约1000Da或更少的小分子。当与约1000Da或更少的小分子组合反应时，高分子优选分子量比小分子大至少5倍至50倍，且优选小于约60,000Da；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值。一个更优选的范围是分子量比交联剂大约7倍至约30倍的高分子，且最优选的范围是约10倍至20倍的重量差异。另外，5,000至50,000的高分子分子量是有用的，又如7,000至40,000的分子量或10,000至20,000的分子量。

一些大分子前体是Hubbell等人的美国专利No.5,410,016(在此通过引用而将其完整收入本文，其程度为它与本文中明确公开内容不抵触)中记载的可交联、可生物降解、水溶性的大分子。这些大分子特征在于具有由至少一个可降解区隔开的至少两个可聚合基团。

可使用合成前体。合成是指在自然界中不存在或在人体中通常不存在的分子。一些合成的聚合物不含氨基酸或不含天然存在的氨基酸序列。一些合成的分子是在自然界中不存在或在人体中通常不存在的多肽，例如二、三或四赖氨酸。一些合成分子具有氨基酸残基，但是只有一个、两个或三个是连续的，该氨基酸或其簇由非天然聚合物或基团隔开。多糖或其衍生物因此不是合成的。

前体可以制成有疏水部分，前提是所得水凝胶保留必要量的水，例如至少约20％。但是在一些情况中前体在水溶可溶，因为它还具有亲水部分。在其它情况中，前体在水中分散(悬浮液)，但是可反应以形成交联材料。一些疏水部分可包括多种烃基、聚丙烯、烷基链或其它基团。一些具有疏水部分的前体以商品名PLURONIC F68、JEFFAMINE或TECTRONIC销售。疏水部分指足够疏水以在含水连续相中引起大分子或共聚物聚集而形成胶束的部分，或当单独测试时足够疏水以自水溶液中沉淀或以其它方式改变相并同时在水溶液内的部分，该水溶液在约7至约7.5的pH在约30至约50摄氏度的温度。

前体可具有例如2-100个臂，每个臂具有一个末端，注意，一些前体可以是树状聚物或其它高度分支的材料。水凝胶前体上的臂是指将可交联官能团连接至聚合物核的化学基团的线性链。一些实施方案是具有3至300个臂的前体；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如4至16、8至100或至少6个臂。

因此，可以例如自具有第一组官能团的多臂前体和具有第二组官能团的低分子量前体制成水凝胶。例如，六臂或八臂前体可具有亲水臂，例如末端为伯胺的聚乙二醇，臂的分子量为约1,000至约40,000；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值。可将此类前体与相对较小的前体混合，例如分子量介于约100和约5000之间或不超过约800、1000、2000或5000，具有至少约三个官能团，或介于约3至约16个官能团的分子；本领域的普通技术人员会领会，涵盖在这些明确所述数值之间的所有范围和数值。此类小分子可以是聚合物或非聚合物，而且是天然的或合成的。

可使用不是树状聚物的前体。树状分子是高度分支的放射对称聚合物，其中原子排列成自中央核辐射出的许多臂和子臂。树状聚物特征在于它们的结构完美程度，如基于对称性和多分散性二者的评估，而且需要特定化学方法来合成。因而，技术人员会容易地区分树状聚物前体与非树状聚物前体。树状聚物具有通常取决于其成分聚合物在给定环境中的溶解度的形状，而且会根据它周围的溶剂或溶质(例如温度、pH或离子含量的变化)而实质性变化。

前体可以是树状聚物，例如专利申请公开号US20040086479、US20040131582、WO07005249、WO07001926、WO06031358或其对应美国申请；树状聚物也可用作多功能前体，例如美国专利公开号US20040131582、US20040086479和PCT申请号WO06031388和WO06031388；在此通过引用将每一篇美国和PCT申请完整收入本文，其程度为它们与本文中明确公开内容不抵触。树状聚物是高度有序的，拥有高表面积/体积比，且显示众多端基用于潜在官能化。实施方案包括不是树状聚物的多功能前体。

一些实施方案包括基本上由不超过五个残基，例如包含至少一个胺、硫醇、羧基或羟基侧链的氨基酸的寡肽序列组成的前体。残基为氨基酸，或是天然存在的或是其衍生物。此类寡肽的主链可以是天然的或合成的。在一些实施方案中，将两个或更多个氨基酸的肽与合成主链组合而制成前体；此类前体的一些实施方案具有约100至约10,000或约300至约500范围中的分子量。本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在这些明确所述边界之间的所有范围和数值。

前体可制备成不含可被导入位点存在的酶切割的氨基酸序列，包括不含容易被金属蛋白酶和/或胶原酶附着的序列。另外，前体可制成不含所有氨基酸，或不含超过约50、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸的氨基酸序列。前体可以是非蛋白质，意味着它们不是天然存在蛋白质且不能通过切割天然存在蛋白质来制成且不能通过对蛋白质添加合成材料来制成。前体可以是非胶原、非纤维蛋白、非纤维蛋白原和非白蛋白，意味着它们不是这些蛋白质之一且不是这些蛋白质之一的化学衍生物。使用非蛋白质前体和有限使用氨基酸序列可有助于避免免疫反应，避免不想要的细胞识别，以及避免与使用自天然来源衍生的蛋白质有关的危险。前体也可以是非糖(不含糖)或基本上非糖(不含超过约5％的糖，以w/w前体分子量计)。因此，前体可以例如排除透明质酸、肝素或胶凝糖。前体也可以是非蛋白质和非糖二者。

肽可用作前体。一般而言，优选具有小于约10个残基的肽，尽管可使用更大的序列(例如蛋白质)。本领域的普通技术人员会立即领会，包括在这些明确边界内的每个范围和数值，例如1-10、2-9、3-10、1、2、3、4、5、6或7。一些氨基酸具有亲核基团(例如伯胺或硫醇)或能根据需要衍生化以掺入亲核基团或亲电基团(例如羧基或羟基)的基团。如果它们在自然界中不存在及改造成与天然存在生物分子不同的话，合成生成的聚氨基酸聚合物通常被认定为合成的。

一些水凝胶是用含聚乙二醇的前体制成的。聚乙二醇(PEG，当以高分子量存在时也称作聚氧化乙烯)指具有重复单元(CH₂CH₂O)_n的聚合物，n为至少3。具有聚乙二醇的聚合前体因此具有至少三个线性串联的彼此连接的这些重复基团。聚合物或臂的聚乙二醇含量通过叠加聚合物或臂上的所有聚乙二醇基团(即使它们被其它基团中断)来计算。因此，具有至少1000MW聚乙二醇的臂具有足够的CH₂CH₂O基团以达到至少1000MW。作为这些领域的惯例术语，聚乙二醇聚合物并非必然指以羟基为末端的分子。

引发系统

一些前体使用引发剂来反应。引发剂基团为能够引发链生长(例如自由基)聚合反应的化学基团。例如，它可以作为分开的成分或作为前体上的悬挂的基团而存在。自由基引发剂基团包括热引发剂、光可活化引发剂和氧化-还原(氧化还原)系统。长波UV和可见光光可活化引发剂包括例如乙基伊红基团、2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯基团、其它乙酰苯衍生物、噻吨酮基团、二苯甲酮基团和莰醌基团。热反应性引发剂的实例包括4，4′-偶氮双(4-氰基戊酸)基团，和苯甲酰基过氧化物基团类似物。数种商品化低温自由基引发剂(例如V-044，可得自Wako Chemicals USA，Inc.，Richmond，Va.)可用于于体温引发自由基交联反应而用上述单体形成水凝胶。

金属离子可用作氧化还原引发系统中的氧化剂或还原剂。例如，亚铁离子可以与过氧化物或氢过氧化物组合使用以引发聚合，或作为聚合系统的部分。在这种情况中，亚铁离子会充当还原剂。或者，金属离子可充当还原剂。例如，铈离子(铈的4+价状态)与多种有机基团相互作用，包括羧酸和尿烷，将一个电子交给金属离子，并在有机基团上留下一个引发基团。在此类系统中，金属离子起氧化剂的作用。对任一作用潜在合适的金属离子为任何过渡金属离子、镧系元素和锕系元素，它们具有至少两种易于到达的氧化状态。特别有用的金属离子具有至少两种只是电荷相差一个的状态。当然，最常用的是铁/亚铁；铜/亚铜；铈/三价铈(cerous)；钴/亚钴；V价钒酸盐/IV价钒酸盐；高锰酸盐；和锰/亚锰。可使用含过氧(Peroxygen)的化合物，例如过氧化物和氢过氧化物，包括过氧化氢、叔丁基氢过氧化物、叔丁基过氧化物、苯甲酰基过氧化物、枯基过氧化物(cumyl peroxide)。

引发系统的一个实例是一种溶液中的过氧化合物和另一种溶液中的反应性离子(例如过渡金属)的组合。在这种情况中，当两种含有互补反应性官能团的部分在应用位点处相互作用时，不需要外部聚合引发剂，而且聚合自发进行，无需应用外部能量或使用外部能量源。

官能团

前体具有能彼此反应以形成所述材料(或是在患者体外或是原位)的官能团。官能团一般具有供聚合用的可聚合基团或在亲电体-亲核体反应中彼此反应或配置成参与其它聚合反应。本文中前体部分讨论了聚合反应的各个方面。

因此，在一些实施方案中，前体具有通过例如聚合领域中利用的光引发或氧化还原系统活化的可聚合基团，或者亲电官能团，其为羰基二咪唑(carbodiimidazole)、磺酰氯、氯碳酸酯、正羟基琥珀酰亚氨基酯、琥珀酰亚氨基酯或磺基琥珀酰亚氨基酯，或者如美国专利No.5,410,016或6,149,931中所述，在此通过引用将每一篇完整收入本文，其程度为它们与本文中的明确公开内容不抵触。亲核官能团可以是例如胺、羟基、羧基和硫醇。另一类亲电体是酰基类化合物，例如如美国专利No.6,958,212中所述，其记载了用于使聚合物反应的Michael加成方案等。

某些官能团例如醇或羧酸在生理条件(例如pH 7.2-11.0，37℃)下通常不与其它官能团(例如胺)反应。然而，通过使用活化基团例如N-羟基琥珀酰亚胺，此类官能团可变得更具反应性。某些活化基团包括羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)、磺酰氯、芳基卤、磺基琥珀酰亚氨基酯、N-羟基琥珀酰亚氨基酯、琥珀酰亚氨基酯、环氧化物、醛、马来酰亚胺、亚氨酸酯等等。N-羟基琥珀酰亚胺酯或N-羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS)基团是蛋白质或含胺聚合物(例如以氨基为末端的聚乙二醇)交联有用的基团。NHS-胺反应的一个优点是反应动力学有利，但是可经由pH或浓度来调整胶凝速率。NHS-胺交联反应导致N-羟基琥珀酰亚胺作为副产物形成。磺化或乙氧基化形式的N-羟基琥珀酰亚胺具有相对升高的水中溶解度，因此它们自身体快速清除。NHS-胺交联反应可以在水溶液中和在缓冲剂(例如磷酸盐缓冲液(pH 5.0-7.5)、三乙醇胺缓冲液(pH 7.5-9.0)或硼酸盐缓冲液(pH 9.0-12)或碳酸氢钠缓冲液(pH9.0-10.0))存在下进行。由于NHS基团与水的反应，基于NHS的交联剂和功能性聚合物的水溶液优选在临交联反应前制备。这些基团的反应速率可以通过将这些溶液保持于较低pH(pH 4-7)来延迟。

在一些实施方案中，每种前体只包含亲核或亲电官能团，只要在交联反应中使用亲核前体和亲电前体二者。因此，例如，如果交联剂具有亲核官能团例如胺的话，功能性聚合物可具有亲电官能团例如N-羟基琥珀酰亚胺。另一方面，如果交联剂具有亲电官能团例如磺基琥珀酰亚胺的话，那么功能性聚合物可具有亲核官能团例如胺或硫醇。因此，可使用功能性聚合物例如蛋白质、聚(烯丙胺)或以胺为末端的双或多官能团的聚(乙二醇)。

一个实施方案具有每种有3至16个亲核官能团的反应性前体物质和每种有2至12个亲电官能团的反应性前体物质；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值。

官能团可以是例如能与亲核体反应的亲电体、能与特定亲核体例如伯胺反应的集团、与生物液中的材料形成酰胺键的基团、与羧基形成酰胺键的基团、活化的酸官能团或其组合。官能团可以是例如强亲电官能团，意味着于室温和室压在pH 9.0水溶液中与伯胺有效形成共价键的亲电官能团和/或通过Michael型反应起反应的亲电基团。强亲电体可以是不参与Michaels型反应的类型或参与Michaels型反应的类型。

Michael型反应指共轭不饱和系统上亲核体的1，4加成反应。加成机制可以是纯粹极性的，或者经由自由基样中间体状态来进行；Lewis酸或恰当设计的氢键物质可以起催化剂的作用。术语共轭既可以指用单键替代碳-碳、碳-杂原子或杂原子-杂原子多重键，又可以指官能团对高分子(例如合成聚合物或蛋白质)的连接。Michael型反应的详细讨论见美国专利No.6,958,212，在此通过引用完整收入本文用于所有目的，其程度为与本文中的明确公开内容不抵触。

不参与Michaels型反应的强亲电体的实例有：琥珀酰亚胺，琥珀酰亚氨基酯，或NHS酯。Michael型亲电体的实例有丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯和其它不饱和可聚合基团。

水凝胶和水凝胶形成

一般而言，可以混合前体来制作共价交联的水凝胶。水凝胶可包含一种或多种治疗剂，在合适的时间段里释放。水凝胶可预先或原位制作。

当原位制作时，一般在生理条件下在水溶液中进行交联反应。交联反应优选不释放聚合热或需要外源能量源来引发或触发聚合。例如，在眼中一般避免光化学引发以避免对眼的损伤。在注射材料的情况中，可以控制粘度，使得经由小直径导管或针头来导入材料。当预先制成水凝胶时，在含水和/或有机溶剂中制作聚合物。

水凝胶一般高度膨胀，如可通过水凝胶在物理约束缺失下在暴露于生理溶液24小时具有的重量相对于水凝胶在形成时的重量增加超过约50％测量。膨胀可以以重量或体积来测量或表示。在一些实施方案中，膨胀以重量计或以体积计超过约1000％、超过约500％或超过约100％；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如超过约200％或约300％至约1000％。因而，一些实施方案包括膨胀以重量计或以体积计介于约100％至约2000％之间、介于约200％至约1500％之间或介于约300％和约1100％之间的水凝胶；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值。

高度膨胀的一种办法是控制交联的数目。另一个实施方案是将不与前体共价交联的高分子量水溶性合成或天然聚合物混合入水凝胶前体以用其中分散的这些其它材料实现交联水凝胶。此类材料的实例包括羧甲基纤维素、透明质酸和高分子量PEG，例如高分子量为超过约100,000MW，例如约100,000至约10,000,000；本领于的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如约250,000至约1,000,000。这些添加的材料能大大提高交联水凝胶的膨胀，因为高水溶性大聚合物保留在网络内，引起水凝胶结构内的渗透压升高，因此引起水凝胶更多地膨胀。

在预形成脱水的水凝胶中，可以通过伸展材料，然后容许它固化，锁定分子取向来给予分子取向的角度。这可以通过吸取材料同时加热至材料的可结晶区的熔点以上的温度，然后容许可结晶区结晶来实现。或者，可使用经过干燥的水凝胶的玻璃转化温度来锁定分子取向。又或者，在完全脱水(或干燥)之前拉伸凝胶，然后在张力下使材料干燥。分子取向提供了导入水合介质时的各向异性膨胀的一种机制。然而，可以形成只在径向尺寸上膨胀，在长度上既不延长也不缩短的杆。在泪点塞中可能想要径向膨胀，但是长度上的生长或收缩有时使装置保留在外科医生放置它的位置处成问题。长度上的变化引起泪管塞被挤出或难以收回。因而，可制成没有纵向收缩和/或膨胀的径向膨胀泪管塞。术语各向同性意指当不受约束时所有方向上的膨胀是一致的。术语各向异性意指一个方向上的膨胀比另一个方向优先，如以下圆柱体，其主要在径向方向上膨胀以适合泪小管和/或泪点，但是在纵向尺寸没有可观的扩张或收缩，因此保持外科医生放置它的位置。最低限度的长度增加与显著的径向增加组合在治疗过程期间提供了改良的塞保留。

提高膨胀的另一个实施方案是选择在交联时具有低度溶剂化但随后变得更加溶剂化且具有有效增大的溶剂化半径的前体；换言之，前体在交联后在溶液中伸展开但在交联时相对收缩。改变pH、温度、固体浓度(solidconcentration)和溶剂环境会引起此类变化。

除非另外指明，水凝胶的膨胀是指它在交联有效完成时形成的时间和以无约束状态在体外任何溶液中放置24小时之后的时间(此时可合理假设它实现了平衡膨胀状态)之间的体积(或重量)变化。对于大多数实施方案，交联在不超过约15分钟内有效完成，使得一般可记录形成后约15分钟的初始重量作为初始形成时的重量。因而，使用如下公式：

％膨胀＝[(在24小时的重量-初始形成时的重量)/初始形成时的重量]*100

水凝胶的重量包括水凝胶中溶液的重量。但是，在受到约束的位置形成的水凝胶也可认定为高度膨胀的水凝胶，因为无约束状态中的膨胀限定了膨胀量。例如，在身体中产生的可膨胀水凝胶的膨胀可受到它的环境的约束，但是尽管因此，其可以是高度可膨胀水凝胶，如测量不受约束和/或对抗约束的力量时的膨胀所证明。

反应动力学一般由于特定官能团而受到控制，除非需要外部引发剂或链转移剂，在这种情况中触发引发剂或操控转移剂可以是控制步骤。在一些实施方案中，使用前体的分子量来影响反应时间。由于反应性基团的浓度较高，分子量较低的前体趋于加快反应，使得一些实施方案使用至少一种分子量小于约1000或约2000道尔顿的前体；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如100至约900道尔顿或500至约1800道尔顿。优选地，导致胶凝的交联反应在小于约2至约10或至约30分钟内发生；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如至少120秒或介于180至600秒之间。胶凝时间通过将前体应用于平坦表面并测定当以约60度的角度(即陡的角度，接近垂直)倾斜时平面上基本上没有向下流动时的时间来测量。在原位形成水凝胶的情况中，小于约2分钟或约1分钟或约30秒凝胶时间是有用的；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如约5至约90秒或约10至约40秒。

所得生物相容的交联聚合物的交联密度受到交联剂和功能性聚合物的总体分子量和每个分子可用官能团的数目的控制。交联之间的较低分子量例如500会产生与较高分子量例如10,000相比高得多的交联密度。交联密度还可以受到交联剂和功能性聚合物溶液的总体百分比固体的控制。提高百分比固体则提高在通过水解而灭活之前亲电官能团会与亲核官能团组合的概率。还有一种控制交联密度的方法是通过调整亲核官能团对亲电官能团的化学计量。1比1的比导致最高交联密度。交联之间具有较长距离的前体一般更柔软，更加顺从，且更加有弹性。因此，延长的水溶性区段(例如聚乙二醇)的长度趋于提高弹性以产生期望物理特性。因此，一些实施方案致力于水溶性区段的分子量在3,000至100,000或例如10,000至35,000的范围中的前体。

水凝胶的固体含量会影响它的机械特性和生物相容性，而且反映各竞争性要求之间的平衡。相对较低的固体含量是有用的，例如介于约2.5％至约25％之间，包括其间的所有范围和数值，例如约2.5％至约10％、约5％至约15％或小于约15％。

令人惊讶地发现以足够浓度给水凝胶加载疏水域会有效减低水凝胶的膨胀。图12显示了这种效果。提高水凝胶中的环孢菌素A加载减低总体膨胀。

用于制作水凝胶的方法

用于制作掺有药物的水凝胶的方法包括例如在有机溶剂中或在水溶液中制作水凝胶，药物在水凝胶形成时就存在或在水凝胶形成后添加至水凝胶中。水凝胶可预先制作(预形成装置(preformed device))且至少部分脱水或变干，或在形成位点处在溶液中原位制作。

用于制作水凝胶的一个实施方案是在治疗剂存在下在有机溶剂中制作预形成装置。在有机溶剂中在治疗剂(其在该有机溶剂中可混溶)存在下溶解具有第一类型官能团的第一水凝胶前体及具有第二类型官能团的第二水凝胶前体。将该溶液导入模具并静置直至前体通过第一官能团和第二官能团之间的共价键形成而彼此交联。将水凝胶完全或部分干燥以形成脱水的或干燥的水凝胶(干凝胶)。然后取出水凝胶并任选切割或以其它方式修整成另一种形状或大小。此实施方案可用于例如给水凝胶加载非水溶性药剂或耐受有机相的包封的药剂。

用于在治疗剂存在下在有机溶剂中制作预形成装置的一个实施方案是在含有治疗剂的甲醇中溶解每个臂末端有亲核前体的亲电官能团的分支聚乙二醇。使前体形成水凝胶，干燥，并根据需要定形。

用于制作水凝胶的另一个实施方案是在有机溶剂中制作预形成装置，并在水凝胶形成后给水凝胶加载治疗剂。在有机溶剂中溶解具有第一类型官能团的第一水凝胶前体及具有第二类型官能团的第二水凝胶前体。将该溶液导入模具并静置直至前体通过第一官能团和第二官能团之间的共价键形成而彼此交联。将水凝胶完全或部分干燥以形成脱水的或干的水凝胶。添加使交联水凝胶膨胀的有机溶剂(与交联期间使用的相同或不同)。此溶剂含有以高浓度溶解的药剂。容许水凝胶以有机药物溶液膨胀，引起一些药物渗透入水凝胶基质。取出凝胶，如上所述再次干燥或放置入非溶剂，例如己烷。非溶剂引起有机溶剂有机溶剂离开凝胶剂且药剂在凝胶基质中沉淀出来，留下药剂加载的塞。此实施方案可用于例如加载与特定交联官能团不相容的药剂，例如当想要前体胺官能团在交联期间反应时具有伯胺的药剂。药物加载和交联步骤的这种分离消除了治疗剂和交联反应之间化学不相容的问题。

用于制作水凝胶的一个实施方案因此是溶解每个臂末端有亲电官能团的分支聚乙二醇及亲核前体。可以将前体混合或以其它方式活化以在模具中形成交联水凝胶，然后干燥溶剂。将预形成装置添加至溶剂，其使交联水凝胶膨胀。溶剂含有以高浓度溶解的药物。容许塞以溶剂-药剂溶液膨胀，引起一些药物渗透入水凝胶基质。取出凝胶，并如上所述干燥或放置入沉淀剂例如己烷。如果沉淀剂与溶剂相容但与凝胶网络和治疗剂不相容的话，它引起溶剂自凝胶移出，留下药物在凝胶基质中沉淀出，形成药物加载的塞。

用于制作水凝胶的另一个实施方案是在治疗剂存在下在含水溶剂中制作预形成装置。在含水溶剂中在溶剂中存在治疗剂下溶解具有第一类型官能团的第一水凝胶前体及具有第二类型官能团的第二水凝胶前体。将溶液倒入模具并静置直至前体通过第一官能团和第二官能团之间的共价键形成而彼此交联。将水凝胶完全或部分干燥以形成脱水的或干的水凝胶。然后取出水凝胶并任选切割或以其它方式修整成另一种形状或大小。此实施方案可用于例如给水凝胶加载非水溶性药剂或耐受水相的包封的药剂。可以在含水溶剂中，例如在溶液或悬浮液中分散药剂。悬浮液可以是例如包含药剂的颗粒或包封的药剂的悬浮液。此实施方案可用于例如给水凝胶加载早就在其它聚合物系统中包封的药剂。也可使用基于水的制造来避免提取包封的药剂，这会在一些有机溶剂中发生。

用于制作水凝胶的一个实施方案因此是在含有药剂的水(例如药物悬浮液)中溶解具有被亲核前体亲电活化的末端的分支聚乙二醇。使水凝胶在模具中形成并干燥。自模具取出经过干燥的塞，并任选进一步加工，例如为了大小或形状。

用于在治疗剂存在下原位制作水凝胶的一个实施方案是在水溶液中组合前体，其可以用施药器施用于泪点和/或泪小管，此后形成水凝胶。可以在施用之前、期间或之后将前体与活化剂混合。水凝胶可以与其中分散的治疗剂(例如作为溶液、悬浮液、颗粒、胶束或包封)一起放置。在一个实施方案中，交联包裹药剂。在另一个实施方案中，交联引起药剂沉淀或自溶液移动至悬浮液。

因此，一个实施方案涉及在溶剂中治疗剂存在下，在含水溶剂中混合具有第一类型官能团的第一水凝胶前体与具有第二类型官能团的第二水凝胶前体。在一个实施方案中，分开溶解前体并在提供有效交联的活化剂存在下混合。或者，仅仅混合前体就触发交联。因而，一个实施方案是提供在含有低分子量前体(其包含亲核体)的低pH(4.0)稀释溶液中溶解的具有多个琥珀酰亚氨基末端的分支聚合物。通过与较高pH溶液(8.8)混合来活化此溶液，引发交联机制。作为稀释溶液中的悬浮液预加载药剂。将溶液应用于泪小管，或吸入带有合适套管(例如27G)的小(例如1cc)注射器并注射入泪小管。原位形成凝胶。

交联化学也可在挥发性有机溶剂中进行。因此，一个实施方案涉及在挥发性有机溶剂中混合具有第一类型官能团的第一水凝胶前体与具有第二类型官能团的第二水凝胶前体，任选溶剂中存在治疗剂。或者，可以将前体与挥发性有机溶剂混合，任选有药剂存在，从而以其它方式制作水凝胶。使前体反应以形成装置，例如杆形泪管塞。挥发性有机溶剂指沸点小于约100℃的溶剂。挥发性有机溶剂的实例有：甲醇(65℃)，乙醇(78℃)，乙腈(81℃)。在一些实施方案中，治疗剂具有低水溶解度。此方法有利地提供在交联水凝胶中容易地包裹药剂。

在一些实施方案中，在制作水溶液之前或在无菌制造功能性聚合物期间将治疗剂与前体混合。然后将此混合物与前体混合以生成交联材料，其中包裹生物学活性物质。

用于递送的药剂的相分离

在一些实施方案中，当前体起反应以生成交联的聚合物水凝胶时，一种或多种治疗剂存在于分开的相中。这种相分离防止治疗剂在化学交联反应例如NHS酯和胺基团之间的反应中沉淀。分开的相还有助于调控来自交联材料或凝胶的活性剂的释放动力学，其中“分开的相”可以是油(水包油乳剂)、可生物降解媒介等等。其中可存在活性剂的可生物降解媒介包括：包封媒介，例如微粒、微球、微珠、微团粒等等，其中活性剂包封在可生物腐蚀或可生物吸收聚合物中，例如下述各项的聚合物和共聚物：聚(酐)，聚(羟酸)，聚(内酯)，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(乙醇酸)，聚(乳酸)，聚(乙醇酸)-共-聚(乙醇酸)，聚(原碳酸酯)，聚(己内酯)，笼状分子和包裹分子，如环糊精，分子筛等等。自聚(内酯)和聚(羟酸)的聚合物和共聚物制成的微球是有用的可生物降解包封媒介。

本发明的一些实施方案通过提供使用水凝胶控制相对较低分子量的治疗剂种类的释放的组合物和方法来实现。首先将治疗剂分散或溶解在一种或多种相对疏水的速率调节剂内以形成混合物。可将该混合物制成颗粒或微粒，然后包裹在可生物吸收水凝胶基质内，从而以受控方式释放水溶性治疗剂。或者，可以在水凝胶交联期间原位形成微粒。为了控制释放的目的，在掺入泪管塞之前，可使用多种技术来包封药物。这些控制释放系统可以是悬浮液、油溶液、乳剂、脂质体、胶束、植入物和微粒的形式。聚合控制释放系统常用于药物工业以提供持续释放，且对多种基于可生物降解聚合物的在售产品效果较好。合成形式的可生物降解聚合物可包括聚原酸酯、聚酐、聚磷腈(polyphosazene)、聚氨基酸、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚酯(例如聚己内酯、聚二氧杂环己酮(polydioxanone)、聚三亚甲基碳酸酯等)，和更常用的聚酯(聚(丙交酯)(PLA)和聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA))。

关于微粒制作技术，通常在内部水相中(见复合型乳剂方法(multipleemulsion method))或作为油相中分散的固体(见分散方法(dispersion method))掺入亲水性药物，而一般在有机/油相中溶解亲脂性药物(见共溶剂方法(cosolvent method))。关于溶剂浇铸(solvent casting)，与共溶剂方法类似地掺入药物，减去微粒形成所必需的连续相。关于熔体挤出或压缩技术，可以在溶剂缺失下以它们的初始状态掺入药物。存在这些掺入技术的变型，而且可以调整，因为多个变量(例如药物加载、溶解度、溶剂选择和混合、聚合物浓度、聚合物类型，以及共混物、赋形剂、靶定释放持续时间、药物稳定性等)在选择将药物掺入聚合物基质的最好选项中发挥作用。

在一种方法中，通过在第二不可混溶相中分散可聚合相自可聚合大分子或单体形成水凝胶微球，其中可聚合相含有引发导致交联的聚合所需要的至少一种成分且不可混溶体相含有引发交联所需要的另一种成分以及相转移剂。可以在可聚合相中分散或原位形成含有水溶性治疗剂的预形成微粒以形成乳剂。在将可聚合相分散入适当大小的微球之后，以受控方式引发乳剂和不可混溶相的聚合和交联，因此在水凝胶微球中包裹微粒。可以例如在微球、微粒和/或微滴中包括显色剂。

本发明的实施方案包括用于形成基于复合水凝胶的基质和具有包裹治疗性化合物的微球的方法和组合物。在一个实施方案中，在具有疏水性质(也称作疏水微域)的微粒中包裹生物活性药剂，以延迟包裹药剂的渗漏。在一些情况中，该复合材料具有两种相分散，其中两种相都是可吸收的，但是不是可混溶的。例如，连续相可以是亲水网络(例如水凝胶，其可以是或不是交联的)，而分散相可以是疏水的(例如油、脂肪、脂肪酸、蜡、氟代烃或其它合成或天然水不混相，在本文中一般称作“油”或“疏水”相)。

油相包裹药物且通过药物较慢地分配入水凝胶来提供释放屏障。水凝胶反过来又保护油免于被酶(例如脂肪酶)降解及被天然存在的脂质和表面活性剂溶解。预期后者只有限地渗透入水凝胶，例如由于疏水性、分子量、构造、扩散阻力等。在溶解度在水凝胶基质中有限的疏水药物的情况中，颗粒形式的药物也可充当释放速率改进剂。

疏水微域当体内施用时自身可被降解或被快速清除，使之难以在体内直接使用含有包裹药剂的微滴或微粒来实现延长的释放。然而，根据本发明，疏水微域被保留在凝胶基质中。凝胶基质保护疏水微域免于被快速清除，但是不损害微滴或微粒缓慢释放它们内容物的能力。可(例如)在凝胶基质或微域中包括显色剂。

在一个实施方案中，制备疏水相和水溶性分子化合物(例如蛋白质、肽或其它水溶性化学品)水溶液的微乳剂。该乳剂是“油包水(water-in-oil)”型(油作为连续相)，而非“水包油(oil-in-water)”系统(其中水是连续相)。药物递送的其它方面见美国专利6,632,457；6,379,373；和6,514,534，在此通过引用将每一篇完整收入本文。此外，2008年2月6日提交的美国流水号12/012,808及其优先权文件2007年2月6日提交的60/899,898(在此通过引用将每一篇完整收入本文)记载的药物递送方案也可用于本文中的水凝胶和泪管塞和颗粒。

治疗剂递送的受控速率也可以用本文中公开的系统通过治疗剂对交联水凝胶网络的可降解的共价附着来获得。可以控制共价附着的性质以能够控制释放速率从几小时至几周或更长。通过使用自具有一定水解时间范围的多种连接制成的复合物，可以将控制释放概况延长更长的持续时间。

为了控制释放的目的，在掺入泪管塞之前，可使用多种技术来包封药剂。这些控制释放系统可以是悬浮液、油溶液、乳剂、脂质体、胶束、植入物和微粒的形式。聚合控制释放系统常用于药物工业以提供持续释放，且对多种基于可生物降解聚合物的在售产品效果较好。合成形式的可生物降解聚合物可包括聚原酸酯、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚酯(例如聚己内酯、聚二氧杂环己酮、聚三亚甲基碳酸酯等)，和更常用的聚酯(聚(丙交酯)(PLA)和聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA))。

由于它们的生物相容性、可生物降解性和机械强度，聚酯例如聚(丙交酯)(PLA)及其乙醇酸共聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)可用作药物载体。它们通过酯主链的水解被降解，而且它们的降解产物(即乳酸和乙醇酸)是代谢化合物。通过水解的降解是指共价键在水中无需酶的作用，自发断裂；可水解降解材料因此会在不含酶的水溶液中随时间降解。由于它们卓越的生物相容性、可生物降解性和机械强度，聚酯例如聚(丙交酯)(PLA)及其乙醇酸共聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)最常用作药物载体。它们通过酯主链的水解被降解，而且它们的降解产物(即乳酸和乙醇酸)是代谢化合物。将药物掺入聚酯可使用多种技术来实施，例如：熔体挤出，压缩，溶剂浇铸，注射模制，原位聚合和微粒和/或纳米颗粒。微粒可通过上述挤出、压缩或浇铸的聚合物系统的粒化来形成，或者它们可使用下述技术来形成，例如：喷雾干燥，喷雾-冷冻干燥，相分离(凝聚)和溶剂蒸发。溶剂蒸发可采用不同技术(如下文的图所例示)来包封药物，这取决于药物的亲脂性和/或亲水性。

将药物掺入聚酯可使用多种技术来实施，例如：熔体挤出，压缩，溶剂浇铸，注射模制，原位聚合和微粒和/或纳米颗粒。微粒可通过上述挤出、压缩或浇铸的聚合物系统的粒化来形成，或者它们可使用下述技术来形成，例如：喷雾干燥，喷雾-冷冻干燥，相分离(凝聚)和溶剂蒸发。溶剂蒸发可采用不同技术(如下文图5所例示)来包封药物，这取决于药剂的亲脂性和/或亲水性。

关于微粒制作技术，通常在内部水相中(见图5的复合型乳剂方法)或作为油相中分散的固体(见图5的分散方法)掺入亲水药剂，而一般在有机/油相中溶解亲脂药剂(见图5的共溶剂方法)。关于溶剂浇铸，与共溶剂方法减去微粒形成所必需的连续相类似地掺入药剂。关于熔体挤出或压缩技术，一般在溶剂缺失下以它们的初始状态掺入药剂。存在这些掺入技术的变型，而且应当根据案例来调整，因为多个变量(例如药物加载、溶解度、溶剂选择和混合、聚合物浓度、聚合物类型，以及共混物、赋形剂、靶定释放持续时间、药物稳定性等)在选择将药物掺入聚合物基质的最好选项中发挥作用。

来自植入物、微粒和很大程度上的原位形成装置的药剂释放依赖于多个因素且可通过多个因素来调整以调控持续和/或爆发释放(burst release)。表1列出了影响来自这些可生物降解聚合物系统的药剂释放的一些因素。

表1

生物降解

水凝胶一般是水可降解的，如可通过水凝胶在体外在过量的水中可溶解(通过水可降解基团的降解来实现)而测量。此测试预示体内水解驱动的溶解，与细胞或蛋白酶驱动的降解不同。水凝胶可选择成在几天、几周或几个月里可吸收，这取决于选择的药物、治疗的疾病、需要的释放持续时间和选择的具体药物的释放概况。

可生物降解连接可以是水可降解或酶可降解的。例示性的水可降解可生物降解连接包括乙交酯、dl-丙交酯、1-丙交酯、二氧杂环己酮(dioxanone)、酯、碳酸酯和三亚甲基碳酸酯的聚合物、共聚物和寡聚物。例示性的酶可生物降解连接包括金属蛋白酶和胶原酶可切割的肽连接。可生物降解连接的实例包括聚(羟酸)、聚(原碳酸酯)、聚(酐)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(碳酸酯)、聚(膦酸酯)的聚合物和共聚物。

然而，重要的是，聚酐或其它降解成酸性成分的常规使用可降解材料趋于在眼中引起炎症。然而，水凝胶可排除此类材料，而且可不含聚酐、酐键或降解成酸或二酸的前体。或者，例如，可使用SG(琥珀酰亚氨基戊二酸酯)、SS(琥珀酰亚氨基琥珀酸酯)、SC(琥珀酰亚氨基碳酸酯)、SAP(琥珀酰亚氨基己二酸酯)、羧甲基羟基丁酸(CM-HBA)，而且它们具有水解不稳定的酯连接。也可使用更多疏水连接，例如辛二酸酯连接，这些连接的可降解性比琥珀酸酯、戊二酸酯或己二酸酯连接低。

如果想要生物相容交联聚合物是生物可再吸收或可吸收的话，可使用一种或多种在官能团之间具有可生物降解连接的前体。可生物降解连接任选还充当一种或多种前体的亲水核。对于每种办法，可生物降解连接可选择成所得可生物降解生物相容交联聚合物会在期望时间段里降解或被吸收。

交联水凝胶降解一般会通过使用水可降解材料时可生物降解区段的水驱动水解来进行。如果使用聚乙醇酸酯作为可生物降解区段的话，例如交联聚合物可制成在约1至约30天里降解，这取决于网络的交联密度。类似地，基于聚己内酯的交联网络可制成趋于在约1至约8个月里降解。降解时间一般随使用的可降解区段的类型而变化，次序如下：聚乙醇酸酯＜聚乳酸酯＜聚三甲基碳酸酯＜聚己内酯。也可包括包含酯连接的聚合物以提供期望的降解速率，在酯附近增加或减少基团以提高或降低降解速率。因此，有可能使用可降解区段来构建具有期望降解概况(自几天至多月)的水凝胶。

类似地，可制作可生物降解胶囊或颗粒，包括在水凝胶基质内。胶囊或颗粒可具有与水凝胶基质相同或不同的降解时间。

用于泪管塞的水凝胶

水凝胶可用作泪管塞(泪管塞或泪小管内塞)。已知多种形状和大小的泪管塞。最简单的形状可能是固体杆，它的末端是平的或圆的。杆的外部形状可以基本上是圆柱体，意味着它没有突起，而是具有直的侧面。或者，杆可以在膨胀之前具有头部分和轴部分。对于用作泪管塞，干的或脱水的水凝胶的长度可以是例如约0.5mm至约15mm；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如约2至约4mm。对于大体长方形的水凝胶，可使用例如约0.1至约1.0mm的宽度。例如，在放置后膨胀约2倍的情况中，约0.3mm直径会为大多数患者提供松紧合适。阅读此公开文本后显然的是，更大的膨胀率会支持使用更小直径的塞，而且涵盖此类更小的大小。“通配”塞比需要为特定点裁大小的塞(如聚(己内酯-共-丙交酯)或硅酮塞的情况)优选。

本文所述水凝胶可用作泪管塞。高度膨胀水凝胶对在原地膨胀时提供牢固定位是有用的。柔韧且平滑水凝胶的牢固定位和舒适有助于自塞递送药物的治疗的高度保留和高度患者顺从。高度膨胀还支持“一种大小适合所有使用者”，因为它可以制成膨胀至适合。全合成性质消除了变异性及污染物、杂质、免疫原和变应原的来源。塞可以作为单一材料来制作和使用，意味着塞整体用一种基质材料制成，例如不添加覆盖物、套管、包套、外涂层、储库部分或其它添加材料。一些实施方案制成具有均匀的宏观结构，使得它们没有进入水凝胶的开口，即该材料缺乏通道或大孔结构，注意，水凝胶会具有某些天然孔隙度。均质塞可包括其中分散的药剂。与眼科药物释放系统不同，无需切割或侵入过程，就可以塞裁大小以进行放置。

塞可以是水解可生物降解的。根据解释，水解降解是指水溶液中自发的一种过程，即无需酶作用就能发生。生物降解可以介于约5至约365天之间；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如约1周至约30周，至少约30天，约30天至约90天；约45天。相对于基于细胞或基于酶的降解，水解降解的优点在于降解速率可预测。

共价交联水凝胶具有通常没意识到的胜过非交联水凝胶的优点。一个优点是团聚体(藻酸盐)或离子交联在凝胶应变时趋于断裂和再形成，使得产生永久形状改变。因此，水能自泪管塞设置中的此类材料挤出。但是共价交联的水凝胶响应应变而吸收水且不再形成它们的交联。共价交联还可用于提供具有甚至在水合时也容许用镊子或工具牢固夹住并用力取出的结构强度的凝胶。

一些泪管塞包括在颗粒或胶囊中包裹的治疗剂，该颗粒或胶囊以与泪管塞中的水凝胶不同的速率降解。更快的速率加速药物递送，而更慢的速率延迟药物递送。可使用此类速率的组合来随时间递送期望剂量方案。例如，附图所示一种或多种递送系统的组合容许作为所述速率之和的递送概况。例如，图10显示了既以非包封形式包括又作为微球提供的药物。非包封药物更加快速地递送药物，而包封药物延迟递送，从而实现持续且有效的剂量。

图13图示了用于放置泪管塞的方法。一个实施方案是将泪管塞完全放置在患者内，使得塞丝毫没有在泪点外。塞的顶部可放置成与泪点齐平，以在泪点中提供场所，不自患者伸出。另一个实施方案是泪管塞放置成一部分在泪点外，使得在膨胀时产生塞的“头”。头可以易于夹住，以易于在材料充分膨胀(例如体积增大至少2倍或4倍)的情况中取出。

一些实施方案包括泪管塞有疏水涂层，其延迟膨胀，不阻止膨胀。涂层能帮助使用者，即通过足够久地延迟膨胀以确保合适的贴合。在一些实施方案中，选择并应用涂层，其厚度有效延迟膨胀，延迟的平均值介于约10至约300秒之间；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如平均延迟约15秒或30秒或约30秒至约60秒。例示性的厚度为约1至约1000微米；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，例如约10至约100微米，小于约800微米，或约100至约500微米。

泪管塞可使用本文所述材料来制作，而且可如本文所述用于药物递送。因而，泪管塞及其制作方法的一个实施方案是自微粒碱性盐(例如硼砂二水合物或磷酸氢二钠)和微粒三赖氨酸形成的杆。将各成分添加入经修饰聚乙二醇(PEG)在碳酸二甲酯(DMC)中的溶液以形成悬浮液。然后使该悬浮液干燥以形成含有悬浮颗粒的固体。然后将该固体熔化并定形以形成泪管塞。PEG是经过修饰的，使得它能与三赖氨酸反应而形成交联水凝胶。通过形成在DMC(它是PEG的溶剂但三赖氨酸和盐的非溶剂)中的悬浮，反应性种类不能共混合和反应。添加水提供所有三种成分的共同溶剂，这容许反应进行。然后将塞插入潮湿的点。一旦与湿气接触，塞吸收水，液化并膨胀，它起反应而原位形成水凝胶。形成悬浮液的方法可如本文所述改变，以实现凝胶时间、膨胀和模数。出于治疗目的，可以将药物掺入悬浮液，以释放入泪液或组织。

用于递送的治疗剂

水凝胶可包括治疗剂。具有水凝胶的泪管塞可用于递送治疗剂。特定眼疾病的治疗依赖于在合适的时间段里将合适剂量的药剂递送至眼。表2列出了病症和治疗的一些实施方案。

表2：病症及相应治疗

水凝胶可用于递送多类药物，包括类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)、降眼内压药、抗生素等等。水凝胶可用于递送药物和治疗剂，例如抗炎药(例如双氯芬酸)、疼痛缓解药(例如布比卡因)、钙通道阻断剂(例如硝苯地平)、抗生素(例如环丙沙星)、细胞周期抑制剂(例如辛伐他汀)、蛋白质(例如胰岛素)。自水凝胶释放的速率会取决于药物和水凝胶的特性，因素包括药物大小、相对疏水性、水凝胶密度、水凝胶固体含量和其它药物递送主题(例如微粒)的存在。

水凝胶前体可用于递送多类药物，包括类固醇、NSAID(见表3)、降眼内压药、抗生素、疼痛缓解药、抑制剂或血管内皮生长因子(VEGF)、化疗剂、抗病毒药等。药物自身可以是小分子、蛋白质、RNA片段、蛋白质、糖胺聚糖、碳水化合物、核酸、无机和有机生物学活性化合物，其中特定生物学活性剂包括但不限于：酶，抗生素，抗肿瘤剂，局部麻醉药，激素，血管发生剂，抗血管发生剂，生长因子，抗体，神经递质，精神药物，抗癌药，化疗药，影响生殖器官的药物，基因，和寡核苷酸，或其它构造。可掺入具有较低水溶解度的药物，例如作为颗粒或作为悬浮液。较高水溶解度药物可加载在微粒或脂质体内。微粒可以自例如PLGA或脂肪酸形成。

表3：可递送的NSAID

多种药物或其它治疗剂可使用这些系统来递送。提供了药剂或药物家族及药剂的适应证的实例的列表。药剂还可用作治疗指示症状或制作用于治疗指示症状的组合物的方法的一部分。例如，AZOPT(布林唑胺眼科悬浮液)可用于治疗具有眼高压或开角型青光眼(open-angle glaucoma)的患者中升高的眼内压。聚维酮碘眼科溶液中的BETADINE可用于眼周区域的准备和眼表面的冲洗。BETOPTIC(盐酸倍他洛尔)可用于降低眼内压或用于慢性开角型青光眼和/或眼高压。CILOXAN(盐酸环丙沙星眼科溶液)可用于治疗由易感微生物菌株引起的感染。NATACYN(那他霉素眼科悬浮液)可用于治疗真菌性睑炎、结膜炎和角膜炎。NEVANAC(奈帕芬胺眼科悬浮液)可用于治疗与内障外科有关的疼痛和炎症。TRAVATAN(曲伏前列素眼科溶液)可用于降低升高的眼内压-开角型青光眼或眼高压。FML FORTE(氟米龙眼科悬浮液)可用于治疗皮质类固醇响应性睑和球结膜、角膜和眼球前段的炎症。LUMIGAN(比马前列素眼科溶液)可用于降低升高的眼内压-开角型青光眼或眼高压。PRED FORTE(乙酸泼尼松龙)可用于治疗类固醇响应性睑和球结膜、角膜和眼球前段的炎症。PROPINE(盐酸地匹福林)可用于在慢性开角型青光眼中控制眼内压。RESTASIS(环孢菌素眼科乳剂)可用于在患者例如具有与干燥性角膜结膜炎有关的眼部炎症的患者中提高泪液生成。ALREX(依碳酸氯替泼诺眼科悬浮液)可用于暂时缓解季节性变应性结膜炎。LOTEMAX(依碳酸氯替泼诺眼科悬浮液)可用于治疗类固醇响应性睑和球结膜、角膜和眼球前段的炎症。MACUGEN(哌加他尼钠注射液)可用于治疗新血管(湿性)老年性黄斑变性。OPTIVAR(盐酸氮卓斯汀)可用于治疗与变应性结膜炎有关的眼痒。XALATAN(拉坦前列素眼科溶液)可用于降低例如具有开角型青光眼或眼高压的患者中升高的眼内压。BETIMOL(噻吗洛尔眼科溶液)可用于治疗具有眼高压或开角型青光眼的患者中升高的眼内压。拉坦前列素是游离酸形式的前药，它是一种类前列腺素选择性FP受体激动剂。拉坦前列素降低青光眼患者中的眼内压，副作用少。拉坦前列素在水溶液中具有相对较低的溶解度，但是在通常用于使用溶剂蒸发来制作微球的有机溶剂中易溶。

一个实施方案包含用于变应性结膜炎的药物的延长释放。例如，可以如本文所述以有效量将酮替芬，一种抗组胺和肥大细胞稳定剂，释放至眼以治疗变应性结膜炎。季节性变应性结膜炎(SAC)和全年性变应性结膜炎(PAC)是变应性结膜病症。症状包括痒和粉红色至淡红色眼。这两种眼疾病是由肥大细胞介导的。改善症状的非特异性措施常规包括：冷敷，用泪液代替物清洗眼，和避免变应原。治疗常规由抗组胺肥大细胞稳定剂、双重机制抗变应原剂或表面抗组胺组成。皮质类固醇可能是有效的，但是因为副作用，被保留用于更加严重形式的变应原结膜炎例如春季角膜结膜炎(VKC)和特异性角膜结膜炎(AKC)。

莫西沙星是VIGAMOX中的活性组分，它是一种批准用于治疗或预防眼科细菌感染的氟喹诺酮。剂量通常是一滴的0.5％溶液，每天施用3次，持续1周或更久。本文中描述了莫西沙星加载的水凝胶，例如泪管塞，其具有经过干燥的基于聚乙二醇(PEG)的水凝胶杆，设计成在探针膨胀后用镊子放置在垂直泪小管中。放置后，塞在接触湿气时膨胀，由此阻塞内腔并在治疗持续时间原地锁定。在杆中包埋含有包封莫西沙星的聚丙交酯-共-乙交酯微球和非包封游离药物物质(莫西沙星)二者。微球是可生物吸收颗粒，其包封药物且配制成在延长的时间段里经水解来释放药物。非包封游离药物物质在塞水合时速释。此类装置可用于例如治疗由具有预先确定的对表面眼药莫西沙星易感性的细菌菌株引起的细菌性结膜炎。莫西沙星泪管塞在约10天的过程里要保留在泪小管中。或者，可将其它制剂用于不同的时间过程，例如约6或约14天或在约3天至约30天范围内的其它时间；本领于的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值。例示性加载为约100至约1000mg每个塞，塞具有小于约1立方毫米的体积。

VKC和AKC是慢性变应性疾病，其中嗜酸性细胞、结膜成纤维细胞、上皮细胞、肥大细胞和/或TH2淋巴细胞加重结膜的生物化学和组织学。VKC和AKC可通过用于抗击变应性结膜炎的药疗来治疗。

因而，实施方案包括掺入一种或多种药剂的水凝胶。可使用本文中的一种或多种方法来掺入药物，例如有或无微球。可使用水凝胶来制作药物，从而在预定时间里施用有效量的药剂以治疗指示的症状。

一些治疗剂是显色剂。显色剂可以与水凝胶一起使用；它反射或发射波长为人眼可检测的光，使得应用水凝胶的使用者能观察凝胶。一些有用的显色剂是FD&C BLUE#1、FD&C BLUE#2和亚甲蓝。此类药剂可以与本文所列泪管塞和/或微球和/或水凝胶实施方案一起使用。

这些药剂当在水凝胶中分散时优选以超过0.05mg/ml的浓度、且优选以至少0.1至约12mg/ml的浓度范围、且更优选以0.1至4.0mg/ml的范围存在，尽管可潜在使用更大的浓度，直至显色剂的溶解度限制。这些浓度范围可给水凝胶产生颜色，但不干扰亲电-亲核反应性前体实施方案的交联时间(如通过反应性前体物质的胶凝时间测量)。

显色剂可选自任一各种适合于在医疗可植入医疗装置中使用的无毒性有色物质，例如FD&C BLUE染料3和6、曙红、亚甲蓝、吲哚菁绿或通常见于合成手术缝合线的有色染料。显色剂可以与反应性前体物质，例如交联剂或功能性聚合物溶液一起存在。优选的有色物质可以以或不以化学方式连接至水凝胶。显色剂一般可以以小数量使用，优选不到1％的重量/体积，更优选不到0.01％的重量/体积，且最优选不到0.001％的重量/体积浓度。

可使用别的机器辅助成像剂，例如荧光化合物、用于在x-射线成像设备下成像的x-射线对比剂(例如碘化化合物)、超声对比剂或MRI对比剂(例如含钆化合物)。

显色剂具有在研究用于点应用的材料的降解之前没有预见的优点。塞或水凝胶在材料降解时受到压缩力，趋于使它们移位。但是材料在用于药物递送时需要保留在原地。然后，舒适放置的材料会在患者未察觉下移位。然而，以有效显现的浓度掺入显色剂容许使用者监测材料的即时存在并在治疗方案完成前在塞或其它材料移位的情况中采取步骤来实现再放置。无需机器帮助就对裸眼可见的药剂因此可以以对患者有效的量使用，以显现材料的存在或缺失。因而，实施方案包括使用有效量的显色剂并定期(例如每天)对塞或其它材料检查它们的存在。

本文中描述的材料或装置可用于将药物或其它治疗剂(例如成像剂或标记物)递送至眼或附近组织。例如，泪管塞可用于将药剂递送至眼的表面，即以表面方式。还已经发现可以在眼的前段中以有效具有治疗效果的量递送药剂。此类递送可通过塞或通过在眼上或附近放置的储库或微储库来实现。

一些可因此治疗的疾病状态是眼后部疾病。术语眼后部疾病是这些领域的技术人员认可的，而且一般指任何影响视网膜、斑或脉络膜的完整性和脉管系统，导致视敏度扰动、失明或盲的后段眼疾病。后段的疾病状态可源自年龄、外伤、手术干预和遗传因素。一些眼后部疾病是老年性黄斑变性(AMD)、囊样黄斑水肿(CME)、糖尿病性黄斑变性(DME)、后葡萄膜炎和糖尿病性视网膜病。一些眼后部疾病源自不想要的血管发生或血管增生，例如黄斑变性或糖尿病性视网膜病。本文中别处进一步讨论了用于这些和其它状况的药物治疗选项。

在如上所述使用交联组合物来进行药物递送时，导入宿主的可交联聚合物、交联剂和剂量药剂的量必然会取决于具体的药物和要治疗的症状。施用可以通过任何便利的手段，例如注射器、套管、套针、导管等等。

试剂盒或系统

可制备用于制作水凝胶的试剂盒或系统。使用医学可接受条件来制造试剂盒，而且试剂盒含有具有药学可接受的无菌度、纯度和制备的前体。试剂盒可在恰当时含有施药器，以及使用说明。可包括预混合的或可供混合的治疗剂。可在试剂盒中或分开地提供溶剂/溶液，或者可将各成分与溶剂预混合。试剂盒可包括用于混合和/或递送的注射器和/或针头。

在一些实施方案中，试剂盒具有至少一种前体和施药器。在一些实施方案中，通过每条臂的每个末端具有琥珀酰亚氨基酯的多臂聚乙二醇(PEG)与三赖氨酸(其具有伯胺亲核体)在磷酸盐或其它缓冲溶液中的反应来形成可生物降解聚合合成的水凝胶。

在一些实施方案中，可提供具有与治疗剂原位形成水凝胶需要的前体和其它材料的试剂盒，各成分部分包括本文中描述的那些。在一些方面，可因此选择水凝胶的特征来制作高度膨胀且经由小针头递送的水凝胶。水凝胶不是炎性的或血管发生性的，依赖于生物相容前体，而且是柔软的、亲水的，而且膨胀适合放置它的空间。水凝胶可以是易于移动或自我移动的，而且可以是可生物降解或适合于递送至容易到达的区域，不发生扩散。它可以制成容易混合和使用，一个选项是在单一容器中组合所有前体。水凝胶可以用安全的、全合成的材料制成。可以控制降解和/或递送速率来适应描述的时间段。可以通过避免反复剂量给药来提高患者顺从。类似地，可制作带施药器的试剂盒，该施药器包括本文所列材料，例如预形成的脱水的水凝胶。

使用流畅水性前体来原位形成泪管塞容许经由小(例如30号)针头来施用。还有，由于可制成酸性副产物最小化的水凝胶，因此塞得到敏感组织(例如眼)的较好耐受。

制造和动力学，释放概况

列出了用于制造水凝胶和水凝胶泪管塞(其具有药物递送能力)的方法的多个实施例。一般而言，实例为可腐蚀或非可腐蚀装置方面的浇铸，其制成包含聚乙二醇，含有旨在眼的泪液表面递送的药剂。药剂的实例包括前列腺素、抗炎药、免疫调节药、抗组胺药、NSAIDS、抗生素、类固醇和麻醉药。装置可作为经过干燥的药物加载装置预形成和提供，或者作为液体制剂提供，施用于眼并在泪点中原位形成。显然，工作例展现了更多一般公开文本但不限于它。

实施例1、2和3分别描述了基于有机溶剂的、基于甲醇的或基于水的方法的选项，其用于形成水凝胶，例如泪管塞或储库(或微储库)。水凝胶也可以原位形成，例如在泪小管中或作为储库，例如以表面或结膜下的方式，见实施例4。描述了多种微球形成方法。实施例5使用疏水药物拉坦前列素作为实例。术语疏水是技术人员已知的，而且指即使调节pH和离子条件，在水中基本上不溶解的材料，认识到疏水材料理论上具有一些很小量的溶解度。水溶性药物或聚合物具有水溶液中至少1g/100mL的溶解度。基本水溶性材料不是疏水的，但是在水中不以1g/100mL溶解。图6图示了使用基于有机溶剂的方法制成的微球的集合；通过其它方法制成的颗粒的图像是类似的。实施例6提供了这种方法的一种变型的实施例，其中使用转移剂。

可制成含有药物的薄膜和薄片，药物在薄膜和薄片中分散。可砍劈或研磨该材料以制成颗粒，或整体作为水凝胶使用。实施例7-9和18描述了如何实施此方法，或者可实施的变型。

实施例10描述了高度膨胀的水凝胶，也可见图7。观察到超过500％的体积变化。观察到使用有机或水化学形成的各式水凝胶对于制作可膨胀的水凝胶是有用的，见实施例11-12和图7-9。

图10(实施例5和13)显示了在特定水凝胶内包裹的、在水凝胶内自由分散的或在微球中包封后分散的疏水药物的释放动力学。纯(游离)药物被快速释放，但是重要的是，为零级概况。相反，在水凝胶中包裹的微球中的药物具有漫长的延迟释放(无初始爆发(initial burst))。药物以2.5％加载入水凝胶。发现百分比加载对释放具有出乎意料的影响：图11(实施例14)显示了不包封的疏水药物(环孢菌素)的释放，只改变百分比加载。更多加载引起释放动力学下降，如在相对于来自材料的总释放的百分比方面所测量。这种影响指向系统的不可预测的特性，其可用于帮助实现期望的释放概况。不限于特定理论，似乎水凝胶仅仅具有有限量的内部空间容纳液体，该空间变成饱和并限制释放。另一方面，这种特性对预测能否实现一种释放概况可具有混乱影响。

疏水药物也限制膨胀，如图12所示。随着加载增多，观察到膨胀减少。这种影响无法事先预测。可预期，在大部分药物释放后，所有水凝胶的终末膨胀会是相同的，但是情况并非因此。实质性释放后的收缩也在预期之外。

实施例15和16例示了短期可降解水凝胶和相对较长期可降解水凝胶的形成。短期材料(实施例15)是用琥珀酰亚氨基戊二酸酯制成的，而相对较长(期)可降解材料(实施例16)是用琥珀酰亚氨基己二酸酯制成的。展现长期释放的实施例使用较长期材料(如植入含拉坦前列素的材料对较长效插入物在几周里释放药物)，而短期释放研究使用短期降解材料(如莫西沙星在几天里释放)。

实施例17描述了为短期或长期释放亲水或疏水材料制作的技术方案。为这些系统制备微球，实施例17C描述了可使用的变型。

已发现可操控微球的大小范围来实现含有颗粒的水凝胶系统的控制释放动力学。图15A(实施例19A)显示了较小的微粒更加快速地释放药物，如通过比较曲线和观察小和大分子的释放趋势所证明。图15B的曲线图的一些数据与15A相同，显示了更加平坦的趋势。微球中PLGA的分子量和分布是另一个可操控来控制释放动力学的变量。较高的分子量在释放之前产生2-3天的迟滞期，而较低的速率显示自约第1天起的线性释放(图15C)。如图15D所示，通过进一步改变浓度和分子量二者，产生了容许速释但持续时间延长的制剂。较高的聚合物浓度显然产生更致密的微球，以容许释放期延长较长时段。

消除迟滞期对于立即作用治疗剂(如抗生素)是特别有用的。在图15D中观察到的体外迟滞期直接转变成图15E中的体内迟滞释放期。与较高分子量制剂C(称作B-ITX-124-1)相比，使用较低分子量制剂(称作CB-ITX-152-2)的再配制在动物模型中显示速释机会。

对微球内容物中聚合变异的进一步调查显示了也能控制其它药物(拉坦前列素)的释放动力学，如图16(实施例20)所示。图17A、17B和17C详述了事实上如何有可能平衡竞争性设计因素来混合微球大小和组成以获得期望的控制释放速率。

动物中的测试显示了泪管塞系统事实上能在预定时间里递送药物，而且泪薄膜能接受药物并建立如下的浓度，高度初始上升，然后是持续、有效量的药物，如图18和19所示(实施例21和22)。泪小管提供有限体积来接受塞，使得临床应用想要的药物总体积、释放速率、有效阈浓度和保留持续时间及对约束其中的塞而言必要的水凝胶体积成为限制性和竞争性因素。这个难题的一个方面是加载(表述为百分比w/w)水凝胶，较高的加载影响寿命、释放速率、眼剂量、动力学和还有机械完整性，即对能实现多少加载有限制。因此，要领会这个结果的不可预测性。

进一步用其它药物(多种类固醇)测试显示了进一步释放动力学控制(图20)。

使用水凝胶-微粒系统的另一项考验是水凝胶在加工期间的断裂。已确定影响此结果的变量是微粒大小(表4，实施例24)。考虑到涉及的水凝胶系统的柔韧性质和颗粒的微观大小，此变量是不可预测的。实施例25(表5)列出其它结果，显示如何可操控变量来实现多种设计因素的平衡。

已确定影响装置成功与否的另一个因素是微球密度(图22)。简言之，发现更高密度的颗粒具有更多药物，而且开发了多种技术来制作更高密度的分子，注意装置总体性能的可操控因素的相互关系。

实施例

实施例1：预形成装置(Pre-formed device)的基于有机溶剂的制造

基于在有机溶剂中可溶混的药物的第一方案开发如下。使用在含有24.2mg药物物质的329.1mg甲醇(MeOH)中的6.7mg三赖氨酸溶解90mg的8臂15,000分子量聚乙二醇，其中每个臂末端有琥珀酰亚氨基戊二酸酯(8a15KPEG SG)。这相当于20％浓度的聚合物的MeOH溶液，以及最终干燥的泪管塞中20％w/w药物加载。

将该溶液吸入具有已知直径的硅橡胶管，用夹子关闭，并垂直放置，直至交联反应完全。取下夹子，并将充满凝胶的管放置入真空室。使凝胶于100mTorr干燥24小时，并在次日取出。自硅橡胶管取出经过干燥的塞，并切割大小；最佳长度范围介于2.0和4.0mm之间。

这种方法可用于加载非水溶性药物或掺入耐受有机相的包封的药物。

实施例2：预形成装置的基于甲醇的制造

使用在353.3mg的MeOH中的6.7mg三赖氨酸溶解90mg的8a15K PEGSG。这相当于20％浓度的聚合物的MeOH溶液。将该溶液吸入具有已知直径的硅橡胶管，用夹子关闭，并保持垂直，直至交联反应完全。取下夹子，并将充满凝胶的管放置入真空室。使凝胶于100mTorr干燥24小时，并在次日取出。自硅橡胶管取出经过干燥的塞，并切割大小；最佳长度范围介于2.0和4.0mm之间。

将该预形成装置添加至溶剂(例如MeOH，已知使交联ITX水凝胶膨胀)中。该MeOH含有以高浓度溶解的药物。将塞使用有机药物溶液膨胀，引起一些药物渗透入水凝胶基质。取出凝胶，并如上所述再次干燥或放置入非溶剂例如己烷中。这使得MeOH离开凝胶，且药物在凝胶基质中沉淀出来，得到加载有药物的塞。

这种方法适于例如加载与交联技术不相容的药物，例如具有伯胺的药物。这将药物加载和交联步骤分开以消除不相容的问题。

实施例3：预形成装置的基于水的制造

使用在含有24.2mg药物悬浮液的329.1mg水中的6.7mg三赖氨酸溶解90mg的8a15K PEG SG。这相当于20％浓度的聚合物的MeOH溶液，以及最终干燥的泪管塞中20％w/w药物加载。该药物悬浮液可以是(例如)不溶药物颗粒或包封的药物制剂的悬浮液。

将该溶液吸入具有已知直径的硅橡胶管，用夹子关闭，并保持垂直，直至交联反应完全。取下夹子，并将充满凝胶的管放置入真空室。使凝胶于100mTorr干燥24小时，并在次日取出。自硅橡胶管取出经过干燥的塞，并切割大小；最佳长度范围介于2.0和4.0mm之间。

这种方法适于例如加载在其它聚合物系统中包封的药物。可使用该基于水的制造来避免提取包封的药物(这会在一些有机溶剂中发生)。

实施例4：液体原位形成装置

在含有小分子量三赖氨酸交联剂的低pH(4.0)稀释剂溶液中以20％浓度溶解8a15K PEG SG聚合物。通过与较高pH溶液(8.8)组合，引发胶凝机制来活化此溶液。作为稀释剂溶液中的悬浮液预加载药物。该药物悬浮液可以由(例如)不溶性药物颗粒或包封的药物制剂的悬浮液组成。

将该溶液应用于垂直的泪小管，或吸入带27G套管的小1cc注射器并注射至垂直的泪小管。原位形成凝胶。由于高聚合物浓度，该制剂显著膨胀，提供对泪小管的定制安装。

实施例5：微球形成

一般而言，通过溶剂蒸发，掺入作为药物物质的拉坦前列素来制备微球。拉坦前列素是游离酸形式的前药，它是一种类前列腺素选择性FP受体激动剂。拉坦前列素降低青光眼患者中的眼内压，副作用少。拉坦前列素在水溶液中具有相对较低的溶解度，但是在用于使用溶剂蒸发来制作微球的有机溶剂中通常易溶。

将大约250mg的PLGA(50∶50丙交酯∶乙交酯，约60kD分子量，Lakeshore Biomaterials，Inc.)溶于1.67mL二氯甲烷中。向此溶液添加大约25mg拉坦前列素，并混合，直至均质。然后将该药物/聚合物溶液经由25号针头在大约20秒时段里注射入装有67mL 1.5％聚乙烯醇(31-50kD，89％水解的)的注射用水(WFI)溶液的150mL烧杯中，同时使用1英寸搅动棒以300rpm搅动。将该溶液搅动过夜，大约18小时以蒸发溶剂。在真空下在膜滤器上收集微球，并用50mL WFI漂洗3次。然后将经过清洗的微球以约3mL的体积转移至20mL闪烁管形瓶，并将此管形瓶冷冻，随后在周末里冻干以干燥微球，之后掺入泪管塞。图6显示了该微球的代表性照片。

实施例6：微球形成

此方法与实施例5相似，增加了将二氯甲烷添加至连续相以维持1％浓度。此添加会降低溶剂从不连续相到连续相的转移速率且会导致更紧密的皮(skin)形成。

实施例7-9：经溶剂浇铸来制作聚合物薄片/薄膜

将大约200mg的PLGA(50∶50丙交酯∶乙交酯，约60kD分子量，Lakeshore Biomaterials，Inc.)溶于1mL二氯甲烷中。在20mL闪烁管形瓶中，向此溶液添加大约10mg拉坦前列素，并混合，直至均质。然后在通风橱中容许来自药物/聚合物溶液的溶剂蒸发大约72小时。然后另外使所得薄膜在真空下于环境温度干燥过夜。类似地，可分别使用丙酮和氯仿作为溶剂实施这些方法。

实施例10：预形成塞(Pre-Formed Plug)的膨胀能力

使用实施例1或实施例3的方法来制造塞。分支的聚乙二醇为末端有琥珀酰亚氨基戊二酸酯的8臂15,000MW(8a15KSG)。亲核性前体为三赖氨酸。在甲醇(MeOH)或水(WFI)中交联水凝胶。膨胀所致百分比变化以塞的具体尺寸(例如长度或宽度)的变化的数值评价，其为时间的函数。水凝胶形成时水凝胶中的固体含量自10％至30％变化。如图7所示，获得了平衡时的无约束的体积变化，范围为约500％至约1200％，取决于形成时的溶剂或固体含量。

实施例11：8A15kSG的可腐蚀泪管塞

使用实施例1或实施例3的方法来制造塞。分支的聚乙二醇为末端有琥珀酰亚氨基戊二酸酯的4臂20,000MW(4a15KSG)。亲核性前体为三赖氨酸。在甲醇(MeOH)或水(WFI)中交联水凝胶。膨胀所致百分比变化以塞的具体尺寸(例如长度或宽度)的变化的数值评价，其为时间的函数。水凝胶形成时水凝胶中的固体含量自20％至30％变化。如图8所示，获得了平衡时的无约束的尺寸变化，范围为约500％至约1200％，取决于形成时的溶剂或固体含量。

实施例12

使用实施例1或实施例3的方法来制造塞。分支的聚乙二醇为末端有琥珀酰亚氨基戊二酸酯的4臂20,000MW(4a20KSGA)。亲核性前体为三赖氨酸。在甲醇(MeOH)或水(WFI)中交联水凝胶。膨胀所致百分比变化以塞的具体尺寸(例如长度或宽度)的变化的数值评价，其为时间的函数。水凝胶形成时水凝胶中的固体含量自20％至30％变化。如图9所示，获得了平衡时的无约束的尺寸变化，范围为约1100％至约1700％，取决于形成时的溶剂或固体含量。

实施例13：PLGA包封的8A15kSG泪管塞

使用实施例3的方法来制造水凝塞，在治疗剂缺失下于水中制备该水凝胶。使具有琥珀酰亚氨基戊二酸酯末端的8臂15,000MW聚乙二醇与三赖氨酸反应。给水凝胶加载拉坦前列素或依照实施例5制备的含拉坦前列素的微球。如图10所示，不包封的纯拉坦前列素以零级释放概况自水凝胶高效地释放，直至它达到约90％递送。加载有300微米微球的水凝胶不释放该药剂，直至约第6天，然后随时间释放，该时间的大部分约为零级释放。相似地，自二氯甲烷浇铸的薄膜具有相似但不同的概况。

实施例14：环孢菌素

使用实施例1的方法来制造水凝胶，在用于制作水凝胶的有机介质中预溶解环孢菌素，且不包封。本文中报告的出乎意料的结果之一是增大的药物加载能引起更慢的释放，这与药物递送的预期相反。如图11所示，对于作为总释放百分比的释放速率，较低加载的塞出乎意料地快于较高加载的塞。

实施例15：预形成装置的基于水的制造-短期

称取432mg的4A20kSG至10mL注射器中，并与1.2mL的1.7％莫西沙星溶液(400mg莫西沙星碱在20mL的WFI中，用1N HCl调节至pH 4.5)混合。除去过量的空气。在第二个注射器中，将2g莫西沙星微球与2.4mL的1.7％莫西沙星溶液(400mg莫西沙星碱在20mL的WFI中，用1N HCl调节至pH 4.5)混合。通过这两个注射器之间缓慢进出交换材料来组合注射器。将材料收集入单一10mL注射器中。在第三个注射器中，添加1.2mL三赖氨酸溶液(在3mL磷酸氢二钠中溶解31.2mg三赖氨酸)。将这个注射器与先前混合的注射器交换，然后注射入具有已知直径的硅橡胶管，用夹子关闭，并悬挂，直至交联反应完全。取下夹子，并将凝胶/硅橡胶管伸展至其初始长度的2.5倍。使它于30℃干燥48小时。取出存储干燥塞，并切割成3.5-4.5mm长度。这种方法适于加载在其它聚合物系统中包封的药物。

实施例16：预形成装置的基于水的制造-长期

称取432mg的4A20kSAP至10mL注射器，并与1.2mL的WFI(用磷酸二氢钠调节至pH 4.5)混合。除去过量的空气。在第二个注射器中，将2g拉坦前列素微球与2.4mL的WFI(调节至pH 4.5)混合。通过这两个注射器之间缓慢进出交换材料来组合注射器。将材料收集入单一10mL注射器。在第三个注射器中，添加1.2mL三赖氨酸溶液(在3mL磷酸氢二钠中溶解31.2mg三赖氨酸)。将这个注射器与先前混合的注射器交换，然后注射入具有已知直径的硅橡胶管，用夹子关闭，并悬挂，直至交联反应完全。取下夹子，并将凝胶/硅橡胶管伸展至其初始长度的2.5倍。使它于30℃干燥48小时。取出存储干燥塞，并切割成3.5-4.5mm长度。

实施例17：微球的制造

通过溶剂蒸发，掺入作为药物物质的拉坦前列素或莫西沙星来制备微球。拉坦前列素是游离酸形式的前药，它是一种类前列腺素选择性FP受体激动剂。拉坦前列素降低青光眼患者中的眼内压，副作用少。拉坦前列素在水溶液中具有相对较低的溶解度，但是在使用溶剂蒸发来制作微球的有机溶剂中通常易溶。莫西沙星是VIGAMOX中的活性组分，它是一种批准用于治疗或预防眼科细菌感染的氟喹诺酮。莫西沙星在水溶液中易溶。因此，在微球形成中例示疏水药剂和亲水药剂二者。

实施例17A：在8mL二氯甲烷中溶解大约2.8g莫西沙星碱。向其中添加5.18g的2A 50∶50PLGA，并混合，直至溶解。然后将药物/聚合物溶液快速注射入1升0.5％聚乙烯醇、0.2％磷酸氢二钠、2.5％氯化钠溶液，同时以880rpm搅动。将该溶液搅动过夜，在40℃大约60分钟蒸发溶剂。以500mL小份用8L的WFI清洗微球，然后以约3mL的体积转移至多个20mL闪烁管形瓶。将这些管形瓶冷冻，随后在约48小时里冻干以干燥微球，之后掺入水凝胶或用于其它用途。然后将经过干燥的微球掺入泪管塞，即在注射器中混合各成分(经过加载的微球/大分子/三赖氨酸/缓冲液)，并注射入硅酮管使水凝胶交联，同时于室温滚转与防止微球沉降至底部。然后将管伸展至期望长度，并在炉中于30℃干燥1-2天。自管取出经过干燥的材料，并切割成指定长度的塞。

实施例17B：在1.67mL二氯甲烷中溶解大约250mg的PLGA或PLA。将此溶液添加至大约25mg拉坦前列素，并混合，直至均质。然后将药物/聚合物溶液经由25号针头在大约20秒时段里注射入装有67mL的1.5％聚乙烯醇(31-50kD，89％水解的)的注射用水(WFI)溶液的150mL烧杯，同时使用1英寸搅动棒以300rpm搅动。将该溶液搅动过夜，大约18小时蒸发溶剂。在真空下在膜滤器上收集微球，并用50mL水漂洗3次。然后将经过清洗的微球以约3mL的体积转移至20mL闪烁管，并将此管形瓶冷冻，随后在约48小时里冻干以干燥微球，之后掺入水凝胶或用于其它用途。利用下述PLGA和PLA系统来生成微球：1.50∶50PLGA 2.5A；2.50∶50PLGA 4A；3.75∶25PLGA 4A；4.100PLA 4A；5.100PLA 2.5E；6.100PLA 4.5E；7.100PLA 7E。这些缩写遵循技术人员知道的及Lakeshore Biomaterials发表的命名法，其中A代表羧酸端基，E代表酯端基。数目2.5和4是指相对于分子量的IV数目(在氯仿中特定浓度的溶液的特性粘度)。比为L∶G比例(丙交酯∶乙交酯)。此命名法来自制造商Lakeshore Biomaterials(Surmodics部门)。

实施例17C：与实施例17A相似，增加了将二氯甲烷添加至连续相以维持1％浓度。依靠更紧密的皮形成，这降低溶剂从不连续相到连续相的转移速率。

实施例18：经由溶剂浇铸的聚合物薄片/薄膜的制作

实施例18A：将约200mg的PLGA(50∶50丙交酯∶乙交酯，约60kD分子量，Lakeshore Biomaterials，Inc.)溶于1mL二氯甲烷中。在20mL闪烁管形瓶中，将此溶液添加至大约10mg拉坦前列素，并混合，直至均质。然后在通风橱中容许来自药物/聚合物溶液的溶剂蒸发大约72小时。然后另外使所得薄膜在真空下于环境温度干燥过夜。

实施例18B：如实施例18A，用丙酮作为溶剂。

实施例18C：如实施例18A，用氯仿作为溶剂。

实施例19A：体外短期释放

使用莫西沙星作为治疗剂来实施此实施例。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中于37℃评估如实施例17A的原型莫西沙星泪管塞的体外释放概况。图14显示了该释放。来自上述原型的释放利用Lakeshore 2A 50∶50PL∶GA聚合物进行包封。图15A显示了制作和释放速率动力学。图15B图示了如何通过改变粒径范围来操控释放动力学。如图15B所示，CB-ITX-152-2的较宽颗粒范围导致更长的自水凝胶塞的药物释放持续时间(与粒径范围较小的制剂CB-ITX-152-10相比)。

实施例19B：释放概况

对实施例19A的改进包括通过改变制作期间使用的PLGA的平均分子量和分布来改变释放持续时间和概况。如图15C所示，制剂CB-ITX-124-1中使用的较高分子量PLGA显示持续释放发生前有明显的迟滞期，而制剂CB-ITX-114-11中使用的较小分子PLGA显示自第1天起的线性释放。对PLGA或PLA微球制剂观察到迟滞期，但是这可以通过调整聚合物的分子量和微球粒径范围和分布来解决。

实施例19C：释放概况

对实施例19A和19B的改进包括通过改变制作反应中使用的聚合物浓度和PLGA的平均分子量和分布二者来改变释放持续时间和概况。如图15D所示，通过改变浓度和分子量二者，可产生容许持续时间延长的速释的制剂。较高的聚合物浓度显然产生更致密的微球，其可容许释放期延长较长时段。

消除迟滞期对于立即作用治疗剂(如抗生素)是特别有用的。在图15D中观察到的体外迟滞期直接转变成图15E中的体内迟滞释放期。与较高分子量制剂CB-ITX-124-1相比，使用较低分子量CB-ITX-152-2制剂的再配制在临床前模型中显示速释。

实施例20：体外长期释放拉坦前列素塞

用于生成拉坦前列素泪管塞的个别微球类型的体外释放概况会随使用的分子量、组成(L∶G比)和端基(酸对酯端)而变化。图16显示了个别释放速率的一个实例。

图17显示了混合多种类型含有相同药剂的聚合物的效果的一个实例。图17A显示了混合多种类型含有相同活性剂的聚合物的效果的一个实例。通过以不同量混合经过干燥的微球，能使释放概况适应应用需要。较小的粒径产生与较大粒径相比更少的迟滞释放期(更快的初始释放)，如图17B所示。图17C显示了混合产生的其它效果。

实施例21：相对较短持续时间的水凝胶

使用莫西沙星作为模型评估水凝胶-和-微球释放系统的药代动力学性能。在犬眼模型中评估莫西沙星泪管塞以确定莫西沙星释放的体内相关性。将含有2A 50∶50PLGA溶剂蒸发微球的9％4A20kSG的原型塞植入犬的下泪点，在16天里通过LC-MS/MS来分析泪样。图18显示了药代动力学数据。药动学概况指示该水凝胶泪管塞能够在预定的10天递送时间里在体内以恒定速率将治疗量递送至犬眼。

一项包括细菌学数据的大型手术后眼内炎研究确定了94.2％经过证实的对手术后眼内炎有关的生长隔离群是革兰氏阳性病原体，最常见的是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(Han DP et al，Spectram and susceptibilities of microbiological isolates in theEndophthalmitis Victrectomy Study，Am J Ophthalmol，1996；122：1-17)。图18中的曲线显示了10天时段里莫西沙星的泪液水平超出为金黄色葡萄球菌(60ng/mL)和表皮葡萄球菌(130ng/mL)报告的莫西沙星MIC₉₀(Hariprasad，S.et al.，Penetration Pharmacokinetics of Topically Administered 0.5％Moxifloxacin Ophthalmic Solution in Human Aqueous and Vitreous，ArchOphthalmology，Jan 2005；123：39-44)。

实施例22：较长持续时间的带微球的水凝胶

使用莫西沙星作为模型评估水凝胶-和-微球释放系统的药动学性能。在犬眼模型中评估莫西沙星泪管塞的性能以确定莫西沙星释放的体内相关性。将含有PLGA/PLA溶剂蒸发微球混合物的20％4A20kSAP的原型塞植入犬下泪点，在16天里通过LC-MS/MS来分析泪样。图19显示了药代动力学数据。

实施例23：将药物包裹入水凝胶基质

制备9％4a20KSG水凝胶，掺入三种不同类固醇(氟尼缩松、布地奈德，和曲安奈德)。图20显示了与PBS中的游离药物相比，水凝胶中的类固醇的释放概况。可以看出，在水凝胶中限制或包裹类固醇导致较慢的更加持续的药物释放概况。

实施例24：伸展和粒径

一些实施方案涉及伸展水凝胶。已经发现粒径影响干燥期间的可伸展长度，其为管大小的函数。在较小直径管中制作泪管塞及掺入相对较大颗粒范围在干燥过程期间更易断裂，产生不能用的水凝胶塞。通过对特定管直径控制粒径范围和伸展因子，然后能成功干燥水凝胶/微球杆，用于随后切割成例如泪管塞，如表4所示。较大的粒径微球降低水凝胶成功伸展的能力。

表4：微球大小、伸展因子和管道ID对经过干燥的塞断裂的影响。

实施例25：水凝胶大小和参数

伸展、干燥、药物加载、膨胀、降解、释放速率、总体积和药物剂量呈现为竞争设计参数。改变微球加载/总塞体积、干燥期间的伸展因子和硅酮管内径对最终塞长度和估算药物(使用莫西沙星作为模型)剂量/3.5mm长度塞进行可行性实验。表5所列结果显示了当在1.47mm ID管中制备时用2.5倍伸展因子能实现＞200μg的靶定塞剂量及0.50mm的最终干燥直径。

表5：管直径、微球加载和伸展因子对最终干燥塞直径和莫西沙星剂量/3.5mm塞的影响

实施例26：伸展因子实验

对实施例1的改进包括如下的理解，伸展干燥会产生如下的塞，其具有与最适合泪管塞或其它应用的目标大小不同的干燥直径，但是相似的水合直径，如图21A所示。较短的水合长度与较大的伸展因子有关，尽管它们都具有相似的干燥长度，如图21B所示。因此，有可能产生具有长干燥长度但短水合长度的塞，这可适于在泪管塞中使用，因为塞在泪点中水合时缩入泪小管。

实施例27：微球聚合物重量混合

有可能采取混合聚合物重量来改变释放概况，如图22所示。这容许更宽范围的PLGA分子量和因此对释放概况的改进。通过将更大比例的较低分子量PLGA掺入制剂，有可能对亲水药物得到更快的释放或更高的药物包封效率。相反，较大分子量提供较长的释放持续时间。

发现更致密的微球含有更多药剂。在没有氯化钠的PVA/连续相中制备的微球具有0.4g/mL的振实密度，而有氯化钠的情况具有更高的1g/mL的散装振实密度。通过多种因素来控制密度调整，但是观察到一些因素显著提高药物包封效率且产生致密微球。PLGA浓度高加含有氯化钠的连续相体积大(有机相的100倍)的组合产生致密微球及高包封效率(＞70％)。PLGA浓度高和连续相体积大导致PLGA在微球表面快速沉淀，形成假半透膜。在连续相中添加盐提高渗透压，这防止连续/水相流入分散/有机相且减少穿过微球表面的通道形成。另外，氯化钠提高连续相的极性，由此降低二氯甲烷在极性连续相中的溶解度，由此聚合物沉淀更加缓慢且形成相对较密的微球。

其它公开内容

1.一种用于阻断或减少穿过人眼泪点或泪小管的泪流并将药物递送至眼的医疗假体，其包含尺寸能通过泪点的脱水的共价交联的合成亲水聚合物水凝胶，该脱水的水凝胶吸收生理水而在截面宽度上膨胀至至少约1mm(或至少约1.5mm或至少约2mm)且顺从地安装在泪小管中，该水凝胶包含分散在该水凝胶以释放至眼的治疗剂，该水凝胶当容许在体外于生理盐水中完全水合时具有以重量或体积计至少约50％的含水量。该假体的体积可以例如介于0.2和100立方毫米之间；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值。

2.1的假体，其中该脱水的水凝胶在泪小管中放置10分钟内膨胀至至少1mm的宽度。

3.1或2的假体，其中将该水凝胶在长度上伸展并是干燥的。

4.1-3项任一项的假体，其中伸展的量使该水凝胶的长度增加至少约1或1.5或2倍。

5.1-4项任一项的假体，其进一步包含显色剂，该显色剂以在没有机器帮助的情况下有效提供该药剂对人的可见性的浓度存在。

6.1-5项任一项的假体，当将该脱水的水凝胶在体外放置入生理溶液时其对于该药物提供基本上零级的释放动力学，如可通过该药物随时间的释放曲线的斜率测量，该曲线在约第2天时的总累积释放百分比与约75％总累积释放之间基本上为直线。

7.1-6项任一项的假体，其中将该药物包封在遍及该水凝胶分散的微球集合内，该集合选择成具有只有约20至约300微米的颗粒直径范围以及提供零级释放所必需的大小分布，因为相对较小的微球释放药物相对于该范围内的较大颗粒更加快速。

8.1-7项任一项的假体，其中该直径范围为约20至约150微米，或25至150微米；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值。

9.1-8项任一项的假体，其进一步包含额外量的药物，该额外量分散在该水凝胶内而没有包封在微球内，该额外量提供该额外量药物释放的初始爆发，如可通过该药物随时间的累积释放曲线测量，当将该脱水的水凝胶在体外放置入生理溶液时该初始爆发介于0％与约35％(本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值，或10％至20％，w/w)总药物累积释放之间，且其中与该微球关联的药物基本上不促成该初始爆发。

10.1-9项任一项的假体，该水凝胶在水中通过化学水解而自发降解。

11.1-10项任一项的假体，其基本上由水凝胶、含有该药物的微球和额外量的该药物组成。缓冲液和盐水对于本发明的特征不是必须的。或者，该装置可以基本上由显色剂、水凝胶和含有该药物的微球和/或不在微球中的额外量的药物组成。

12.1-10项任一项的假体，其中该药物在水溶液中基本上不溶。

13.1-10、12项任一项的假体，其中该药物在水溶液中基本上可溶。

14.1-10、12-13项任一项的假体，其中该水凝胶是包含多个通过自由基引发而聚合的可聚合基团的第一合成聚合物的反应产物。

15.1-12、10-14项任一项的假体，其中该水凝胶是包含至少三个第一官能团的第一合成水溶性聚合物和包含至少三个第二官能团的第二合成水溶性聚合物的反应产物，该第一和第二官能团彼此反应而形成共价键且由此形成该水凝胶作为合成的交联水凝胶。

16.1-12、10-15项任一项的假体，其中该第一聚合物包含聚乙二醇且该第一官能团是琥珀酰亚胺，且其中该第二官能团选自胺和硫醇。

17.1-12、10-16项任一项的假体，其中该药物为拉坦前列素，且该拉坦前列素在至少约4周的时间里在体内自泪小管中放置的该水凝胶中释放，且其以有效降低罹患开角型青光眼或眼高压的患者中升高的眼内压的量释放，该水凝胶原地膨胀时具有不超过约1立方毫米的体积。

18.1-10或10-17项任一项的假体，其中该药物为莫西沙星，且该莫西沙星在至少约6天的时间里在体内自泪小管中放置的该水凝胶中释放入眼的泪膜，且其以有效实质性减少该眼处的金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的量释放，该水凝胶原地膨胀时具有不超过约1立方毫米的体积。

19.18的假体，其中该莫西沙星为碱形式。

20.一种制作用于阻断或减少穿过人眼泪点或泪小管的泪流并将药物递送至眼的假体的方法，其包括：自可水解降解材料形成多个微球，该微球含有该药物，清洗该微球，将该微球分开以获得直径范围介于约20和约300微米之间的微球集合，将该微球与合成的聚合物水凝胶前体混合并在管中自该前体形成水凝胶，该微球遍及该水凝胶分散，自该管挤出该水凝胶，将该水凝胶的长度伸展至少约2倍(或至少1.5倍或至少2.5倍或介于1倍和3倍之间；本领域的普通技术人员会立即领会，涵盖在明确所述范围内的所有范围和数值)，该水凝胶的所得最大截面宽度小于约1mm，使该水凝胶脱水，将经过干燥的水凝胶切割或折断成小于约5mm的长度，并在该集合的范围内选择微球直径分布，使得当将该脱水的水凝胶假体在体外放置入生理溶液时，对于该药物显示基本上零级的释放动力学，如可通过该药物随时间自该假体的释放曲线的斜率测量，该曲线在约第2天时的总累积百分比药物释放与约75％总累积释放之间基本上为直线；该脱水的水凝胶吸收生理水而在截面宽度上膨胀至至少1mm且顺从地安装在泪小管中，且该水凝胶当容许在体外于生理盐水中完全水合时具有以重量或体积计至少约50％的含水量。

21.20的方法，其中该脱水的水凝胶在泪小管中放置10分钟内膨胀至至少1mm的宽度。

22.20或21的方法，其进一步包括将显色剂放置入该水凝胶，该显色剂的浓度在没有机器帮助的情况下有效提供该假体对人的可见性。

23.20-22项任一项的方法，其进一步包括在该水凝胶内混合没有包封在该微球内的额外量的药物，该额外量提供该额外量的药物的释放的初始爆发，如可通过该药物随时间的累积释放曲线测量，当将该脱水的水凝胶在体外放置入生理溶液时该初始爆发介于0％与约35％总药物累积释放之间，且其中微球制造或加载期间与该微球关联的药物基本上不促成该初始爆发。

24.20-23项任一项的方法，其中该水凝胶在水中通过化学水解而自发降解。

25.20-24项任一项的方法，其中该水凝胶是包含多个通过自由基引发而聚合的可聚合基团的第一合成聚合物的反应产物。

26.20-25项任一项的方法，其中该水凝胶进一步包含至少三个第一官能团的合成聚合物水凝胶前体和包含至少三个第二官能团的第二合成水溶性聚合物的反应产物，该第一和第二官能团彼此反应而形成共价键且由此形成该水凝胶作为合成的交联水凝胶。

27.一种方法，其包括使用1-26项任一项。

28.一种方法，其包括制作1-26项任一项的假体。

29.使用1-28项任一项的假体或方法的用途或方法，其中该药物为拉坦前列素，且该拉坦前列素在至少约4周的时间里在体内自泪小管中放置的该水凝胶中释放，且其以有效降低罹患开角型青光眼或眼高压的患者中升高的眼内压的量释放。

30.使用1-28项任一项的假体或方法的用途或方法，其中该药物为莫西沙星，且该莫西沙星在至少约6天的时间里在体内自泪小管中放置的该水凝胶中释放入眼的泪膜，且其以有效实质性减少该眼处的金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的量释放。

31.使用本文中所列药物来治疗与之相关的症状或制备用于该治疗的药物的用途或方法。

32.1-30项任一项中的或由1-30项任一项形成的药物。

33.本文中所列微球，其结膜下放置用于从该微球中释放药物，或其药物或用途或在患者中使用它的治疗方法。

本说明书中的标题和小标题旨在方便读者。它们并非以任何方式限制该部分内的公开内容或实施方案。列出了各种具有特定特征的实施方案。本领域技术人员可以根据需要自由混合和匹配这些各式特征以制作可工作的装置。

Claims (37)

1.一种用于阻断或减少穿过人眼泪点或泪小管的泪流并将药物递送至眼的医疗假体，其包含：

泪管塞，其为尺寸能通过泪点的塞，其包含脱水的共价交联的合成亲水聚合物水凝胶，该脱水的水凝胶吸收生理水而在截面宽度上膨胀至至少1mm以扩大所述塞且顺从地安装在泪小管中，该水凝胶在扩大状态直接接触泪小管的组织，且所述泪管塞还包含分散在该水凝胶以释放至眼的泪膜的治疗剂，该水凝胶当容许在体外于生理盐水中完全水合时具有以重量或体积计至少50％的含水量，其中所述塞以不添加覆盖物、套管、包套、外涂层或储库部分来制作和使用，并且其中该治疗剂在至少七天的时间内以有效量提供。

2.权利要求1的假体，其中该脱水的水凝胶在泪小管中放置10分钟内膨胀至至少1mm的宽度。

3.权利要求2的假体，其中该水凝胶为在长度上伸展且干燥的。

4.权利要求3的假体，其中伸展的量使该水凝胶的长度增加至少1.5倍。

5.权利要求1的假体，其进一步包含显色剂，该显色剂以在没有机器帮助的情况下有效提供该药剂对人的可见性的浓度存在。

6.权利要求3的假体，提供治疗剂持续释放至泪膜，以在泪膜中提供超过0.05mg/ml的治疗剂浓度。

7.权利要求1的假体，其中所述药物被包封在遍及该水凝胶分散的微球内，该微球为多种微球集合的混合物，且所述集合具有不同的材料组成和不同的药物释放速率概况。

8.权利要求7的假体，其中该微粒的直径范围为20至150微米。

9.权利要求7的假体，其进一步包含额外量的药物，该额外量分散在水凝胶内而没有包封在微球内，该额外量提供该额外量药物释放的初始爆发，如可通过该药物随时间的累积释放曲线测量，其中，当将该脱水的水凝胶在体外放置入生理溶液时该初始爆发介于0％与35％总药物累积释放之间，且其中与该微球关联的药物不促成该初始爆发。

10.权利要求7的假体，其中该水凝胶和加载治疗剂的微球在水中通过共价键的水解而自发可降解。

11.权利要求10的假体，其由水凝胶、含有该药物的微球和额外量的药物组成。

12.权利要求9的假体，其中该药物在水溶液中不溶。

13.权利要求9的假体，其中该药物在水溶液中可溶。

14.权利要求1的假体，其中该水凝胶是包含多个通过自由基引发而聚合的可聚合基团的第一合成聚合物的反应产物。

15.权利要求1的假体，其中该水凝胶是包含至少三个第一官能团的第一合成水溶性聚合物和包含至少三个第二官能团的第二合成水溶性聚合物的反应产物，其中该第一和第二官能团彼此反应而形成共价键且由此形成水凝胶作为合成的交联水凝胶。

16.权利要求15的假体，其中该第一聚合物包含聚乙二醇且该第一官能团是琥珀酰亚胺，且其中该第二官能团选自胺和硫醇。

17.权利要求1的假体，其中该药物为拉坦前列素，且该拉坦前列素在至少4周的时间里在体内自泪小管中放置的水凝胶中以有效降低罹患开角型青光眼或眼高压的患者中升高的眼内压的量释放，该水凝胶原地膨胀时具有不超过1立方毫米的体积。

18.权利要求1的假体，其中该药物为莫西沙星，且该莫西沙星在至少6天的时间里可在体内自泪小管中放置的水凝胶中以有效减少该眼处的金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的量释放入眼的泪膜，该水凝胶原地膨胀时具有不超过1立方毫米的体积。

19.权利要求18的假体，其中该莫西沙星为碱形式。

20.权利要求10的假体，其由水凝胶、含有该治疗剂的微球和额外量的药物组成。

21.权利要求5的假体，其中在包裹在水凝胶中的微球和/或微粒和/或微滴中存在显色剂。

22.权利要求5的假体，其中显色剂与该水凝胶以化学方式连接。

23.权利要求1的假体，其中该水凝胶不含糖。

24.权利要求1的假体，其中该假体在该水凝胶和组织之间不含包套。

25.权利要求1的假体，其中该塞由基质材料制成。

26.一种制造用于阻断或减少穿过人眼泪点或泪小管的泪流并将药物递送至眼的假体的方法，其包括：

自可水解降解的材料形成多个微球，其中该微球含有所述药物，

清洗该微球，

将该微球分开以获得直径范围介于20和300微米之间的微球集合，

将该微球与合成聚合物水凝胶前体混合，并在管中自该前体形成水凝胶，其中该微球遍及该水凝胶分散，

自所述管挤出水凝胶，

将该水凝胶的长度伸展至少2倍，所得的水凝胶的最大截面宽度小于1mm，

使该水凝胶脱水，

将经过干燥的水凝胶切割或折断成小于5mm的长度，

该脱水的水凝胶吸收生理水而在截面宽度上膨胀至至少1mm且顺从地安装在泪小管中，且

该水凝胶当容许在体外于生理盐水中完全水合时具有以重量或体积计至少50％的含水量。

27.权利要求26的方法，其中该脱水的水凝胶在泪小管中放置10分钟内膨胀至至少1mm的宽度。

28.权利要求26的方法，其进一步包括将显色剂以在没有机器帮助的情况下有效提供该假体对人的可见性的浓度放置入该水凝胶中。

29.权利要求26的方法，其进一步包括在该水凝胶内混合额外量的没有包封在微球内的药物，该额外量提供该额外量的药物释放的初始爆发。

30.权利要求26的方法，其中该水凝胶在水中通过化学水解而自发降解。

31.权利要求26的方法，其中该水凝胶是包含多个通过自由基引发而聚合的可聚合基团的第一合成聚合物的反应产物。

32.权利要求26的方法，其中该水凝胶是进一步包含至少三个第一官能团的合成聚合物水凝胶前体和包含至少三个第二官能团的第二合成水溶性聚合物的反应产物，该第一和第二官能团彼此反应而形成共价键且由此形成该水凝胶作为合成的交联水凝胶。

33.权利要求26的方法，其中该药物为拉坦前列素或莫西沙星。

34.权利要求33的方法，其中该药物为莫西沙星且为碱形式。

35.权利要求26的方法，其中该药物包括拉坦前列素或曲伏前列素，且该拉坦前列素或曲伏前列素在至少4周的时间里在体内自泪小管中放置的水凝胶中以有效降低罹患开角型青光眼或眼高压的患者中升高的眼内压的量释放。

36.权利要求26的方法，其中该药物为莫西沙星，且该莫西沙星在至少6天的时间里在体内自泪小管中放置的水凝胶中以有效减少该眼处的金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的量释放入眼的泪膜。

37.权利要求36的方法，其中该莫西沙星为碱形式。