CN1025332C - 含二氢苯并噻喃基团的酚酯与对苯二酸酯的制备方法 - Google Patents

含二氢苯并噻喃基团的酚酯与对苯二酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

通式I化合物的制备方法，式中
R是H或低级烷基；A和B之一为O或S，另一个是-C(O)-，A与二氢苯并噻喃环的6或7位相连；
n是0-5以及
Z是氢，酸或酸的衍生物，醇或醇的衍生物，乙缩醛或乙缩醛的衍生物，酮或酮的衍生物，或是具有类维生素A类活性的药物可接受的盐。

Description

本发明涉及具有类似于维生素A类（retinoidlike）活性的新的化合物。这些化合物是含有二氢苯并噻喃基团的酯。
化合物4-（5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化-2-萘甲酰胺）苯甲酸已被Sporn等人公开（J.Amer    Acad.Derm.15：756-764（1986））。也可参见由Shudo等人描述的几种化合物（Chem.Pharm.Bull.33：404-407（1985））。
本发明涉及下列的化合物：
Figure 891064176_IMG5
其中：
各个R基团各自独立地为H或低级烷基;A和B中的一个为O或S，而另一个是-C（O）-，A在6或7位与二氢苯并噻喃环相连;
n是0-5;以及
z为H;或Z为-COD其中D是-OH或药物可接受的盐，或 D是-OR1其中R1是一个可形成酯的基团，或D是-N（R4）2其中R4是H或一个脂肪族或取代的脂肪族基团;或Z为-OE其中E是H或一个可形成醚的基团或一个可形成酰基酯的基团;或Z为-CHO或一个它的乙缩醛衍生物;或Z为-COR3或它的酮缩醇衍生物，其中R3是-（CH2）mCH3，（其中m是0-4，并且n与m之和不超过4）
本发明还涉及一种含有式Ⅰ化合物与药用赋形剂相混合的药物组合物。
另外，本发明涉及使用式Ⅰ化合物治疗皮肤病，如痤疮，毛囊角化病，牛皮癣，鳞癣湿疹，特应性皮炎以及皮癌。这些化合物也用于治疗关节炎和其它免疫病（如红斑狼疮），促进伤口愈合，治疗干燥性眼综合症，以及预防和/或恢复由阳光引起的皮肤衰老与损伤。
另一方面，本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其中包括把式Ⅱ或式Ⅲ的化合物式中A′或B′为可形成酯的酸或酸的衍生物与相应的式Ⅱ或式Ⅲ化合物反应，其中A′或B′为-OH或-SH最好在成酯催化剂存在下。
Figure 891064176_IMG6
其中，R、n和Z在上文中已被定义，另外，如果Z是一个酸或醇功能团，最好将其保护。如果Z是醛或酮则该功能团不必保护，以利实行反应。
如果已制备了被保护的化合物并为了将其转变成母体功能基，第二步的已被保护的化合物的脱保护可通过前面的成酯反应物用脱保护方法得到相应的式Ⅰ的酸、醇、醛或酮。在温和的条件下用适当的碱处理它们可将式Ⅰ的酸转化成盐。式Ⅰ的酸也可被转化为酯。式Ⅰ的醇也可以通过还原法以相应的醛制得。
要合成n等于1或更大的化合物，而相应的式Ⅲ不能从商业途径购买到时，可以在Ⅲ的酸（Z是COOH）中插入所需数目的亚甲基。然后可将所得到的酸还原成相应的醛或醇。醛可以转化成为其酮的类似物。然后可将此化合物与相应的式Ⅱ化合物偶联，如果必要可以将由Z代表的功能基进行保护。
在此使用的专业术语由下面二氢苯并噻喃部分的结构作为示范。
在此使用的术语“酯”涉及和包括了所有落在有机化学通常使用 的该术语定义中的化合物。它包括了有机和无机酯。如果Z是-COOH，这个术语包括了该功能团与醇或硫醇反应得到的产物。如果这个酯由Z是-OH的化合物衍生而来，这个术语就包括了由可形成酯的包括了基于亚磷酸与基于硫酸的有机酸衍生而得到的化合物。
优选的酯是从10个或少于10个碳原子的饱和脂肪醇或酸，或5-10个碳原子的环或饱和脂肪环醇或酸衍生而来。特别优选的脂肪酯是由较低级烷基酸和醇衍生的。苯基或较低级烷基苯酯也是优选的。
在此使用的术语“较低级烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基基团。
任何Z是-OH的化合物都可以制备醚的衍生物。优选的醚是由1至20个碳原子的脂族基，苯基或脂族苯基（其中脂族基团有最多20个碳原子）得来的。最后，苯基可位于脂族链的W位或链的另一位置。5-7个碳原子的环基和最多20个碳的脂环基也是优选的。
胺的含意是指通常有机化学中该术语的含意。在申请中，它特别包括非取代的胺以及所有脂族和芳香族的单取代和双取代胺。优选的胺是由10或少于10个碳原子的饱和脂肪族基团或环状或5-10个碳原子的饱和脂环状基团产生的单和双取代胺。特别优选的胺是由取代的和非取代的较低级烷基胺产生的。由取代和非取代的苯基或较低级烷基苯胺得到的单取代和双取代胺也是较好的。非取代胺也是较好的。
乙缩醛和酮缩醇包括分子式-CK的基团，其中K是（-OR）2，R是较低级烷基。K也可以是-OR3O-，其中R3是2-5个碳原子的较低级烷基，可以是直链或支链。
在式Ⅰ的优选的化合物中，A连接在二氢苯并噻喃环6或7位上。 较好的是式Ⅰ中的（CH2）n-Z取代基位于苯环上的酯功能基团的对位，n等于0、1或2，Z是-COOH、硷金属盐或有机胺盐、或较低级烷基酯、或-OH和它的较低级烷基酯及其醚的化合物。特别优选的化合物是：
4-（2、2、4、4、7-五甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸乙酯;
4-（2、2、4、4、7-五甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸;
4-（4、4、7-三甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸;
4-（2、2、4、4-四甲基-7-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸乙酯;
4-（4、4、7-三甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸乙酯;
4-（4、4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸乙酯;
4-（4、4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸;
4-（4、4-二甲基-7-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸;
4-（4、4-二甲基-7-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸乙酯;
4-（2、2、4、4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸乙酯;和
4-（2、2、4、4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸。
任何一个具有能形成药用盐的官能团例如酸官能团的本发明的化合物都可以制备成一种药用盐;药物可接受的盐是任何保持源化合物的活性并且不会对施药的受试者产生有害或不良作用的盐。
药物可接受的盐可以由有机或无机碱产生。该盐可以是单价或多价离子。特别有意义的是无机离子，钠、钾、钙和镁。有机盐可以由胺制成，特别是从单，双和三烷基胺或乙醇胺所得到的铵盐。也可以由咖啡碱、氨基丁三醇和相似的分子形成盐。
根据受治疗的情况，特定治疗部位的需要，用药量以及许多其它因素，本发明的化合物可以全身系统或局部施用。
在皮肤病治疗中，通常最好是局部用药，尽管在一些病例如严重囊肿性痤疮或牛皮癣的治疗中也可以口服使用。任何普通的局部制剂如溶液、悬浮液、凝胶、软膏或油膏以及类似的制剂都可以使用。这些局部制剂已作为例证在药物配方技术中描述，例如Remington′s    Pharmaceutical    Science    17版，Mack出版公司;Easton，Pennsylvania。这些化合物也能以粉末或喷雾剂特别是气溶胶的形式局部使用。
如果该药物全身性施用，可将其制成粉剂，丸剂、片剂或类似的剂型，或制成适于口服的糖浆或酏剂。对于静脉内或腹膜内用药，可将此化合物制成可注射用的溶液或悬浮液。在某些场合下，将这些化合物制成栓剂形式或在皮下或肌肉注射时积存的延时释放配方。
也可以在这种局部配方中加入起辅助作用的其它药物，如治疗皮肤干燥，日光防护，治疗皮肤病的其它药物，以及防止感染，减少刺激与炎症等药物。
通过施用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物治疗皮肤病或其它已知的或被发现对维生素A类化合物治疗敏感的适应症将是有效的。治疗浓度是可有效减少特定症状或阻止其扩展的浓度。在一些情况下，该化合物也可以预防方式使用，用于防止一个特定症状的发作。
治疗或预防所使用的浓度将随病情而不同，在一些病例中随所治疗疾病的严重程度，以及患者对治疗的敏感性而改变。因此，没有可以同样使用的单一浓度，而是要根据所治疗疾病的特殊性需要改变。这样的浓度可以通过常规实验获得。尽管如此，仍然可以预期，在例如痤疮或相似的皮肤病治疗中，每毫升配方含有0.1到1.0mg之间的配方即可构成局部施用的治疗有效浓度。如果系统用药，在使用这些化合物治疗的各种疾病中，用量在0.01和5mg/每公斤体重每天即可达到治疗效果。
这些化合物的维生素A类活性可以通过维生素A活性的经典测量，包括维生素A类对鸟氨酸脱羧酶的作用得到证实。最初由Verma和Boutwell对维生素A类和细胞增殖减少之间的相关性进行了研究（Cancer    Research，1977，37，2196-2201）。该文献公开了在多胺生物合成增加之前鸟胺酸脱羧酶（ODC）活性的先增加。已经确定，多胺合成的增加与细胞增殖有关或有联系。因此，如果能够抑制ODC活性，就能控制细胞的增殖。尽管不知道引起ODC活性增加的全部原因，但是12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA）会诱导ODC活性是已知的。维生素A类抑制TPA诱导ODC活性。如同由一个基本上遵循Cancer    Res：1662-1670，1975中所提出的步骤一样的分析方法所表明的那样，本发明的化合物也抑制TPA对ODC的诱导。
可以预期，本发明的化合物可以通过许多不同的化学合成途径制备。为说明本发明，在此制定一系列只要遵循它或按照其要旨就可形成通式Ⅰ化合物的步骤。合成化学人员会很容易地明白，这里所列举的条件是一些特定的实施方案，它们可以推广至任何的与所有用通式 Ⅰ表示的化合物。
按如下方法制备A是-（O）C-和B是O的通式Ⅰ化合物：
反应方案Ⅰ
R和n的定义与上面给出的相同。Z是H，酯或COOH，-OH的胺或醚或酯的衍生物。-CHO或乙缩醛衍生物或-C（O）-或酮缩醇衍生物。
相反连接的化合物，即A是O，B是-C（O），的化合物可按反应方案Ⅱ描述的方法制备。
反应方案Ⅱ
Figure 891064176_IMG9
在二氢苯并噻喃环2位有二个甲基基团的化合物可按照反应方案Ⅲ的方法制备。
反应方案Ⅲ
Figure 891064176_IMG10
如果在二氢苯并噻喃环2位上只要一个甲基，可以通过修改反应方案Ⅲ中列出的步骤，如反应方案Ⅳ所指出的方法制备。
制备二氢苯并噻喃环二位上的取代基为氢的化合物的一般化学方法列举如下，或可从实施例得到。
首先用大约等摩尔量的强硷如碱金属氢氧化物，最好是NaOH在一种溶剂如丙酮中回流下处理通式1的4-溴代苯硫酚，回流进行约1至4小时，最好是2.5小时，然后用溶于所选择溶剂中的等摩尔量的通式2处理，通式2得自Aldrich化学公司（StLouis，Mo，USA）。继续回流一段时间，经大约二天，然后在室温下搅拌溶液一段时间，例如约24小时。通过常规方法分离产物3。
在惰性气体中，将硫化物（化合物3）加入P2O5和强酸的溶液如甲磺酸中使环闭合，从而形成通式4的二氢苯并噻喃。在室温下，在惰性气体如氩或氮中短时间（10分钟至2小时）搅拌该溶液。然后用水稀释该混合物，加热至一定的温度（约30°至50℃），并用适当的溶剂如乙醚萃取。通过常规方法进一步回收和纯化该产物。
在惰性气体下，在较低的温度下，通式5的酸功能借助于叔丁基锂或相似的碱引入。反应在醚型溶剂如二烷基醚或环醚，例如四氢呋喃、吡喃等中进行。
具体地说将溴化物溶液溶解在一个醚型溶剂中，冷却该溶液，最好冷却到约-70℃至-50℃之间。在该低温下分次加入等摩尔量的在适当溶剂中的烷基锂化合物，如叔丁基锂，混合一定时间。30分钟至5小时完成反应。然后用固体二氧化碳处理反应混合物并恢复到室温，将该溶液酸化并按常规方法回收该产物。
将该酸或其类似物与合适的酚或苯硫酸偶联，得到通式Ⅰ化合物。大多数酯化或硫酯化方法都可以产生所需的通式Ⅰ化合物。在这些例子中，用1，3-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶处理该适当 的酸与酚可发生酯化反该。
连接方向相反即B是-C（O）-化合物的制备可通过制备反应方案Ⅱ所描述的二氢苯噻喃化合物完成。
在与上述化学方案Ⅰ所描述的大体相同的条件下，使4-巯苯酚（通式6）与1-溴-3-甲基-2-丁烯反应。通过某些方法保护通式7的游离羟基就可能通过利用方案Ⅰ的化学讨论中所描述的方法使它形成二氢苯并噻喃。在反应过程中OH保护基团的碱性水解，使得所得到的通式9的二氢苯并噻喃的6位上形成一个游离羟基。然后将该化合物与对苯二酸酯反应，从后产生具有所需核心结构的化合物。
方案Ⅱ中所使用的对苯二酸很容易从许多化学供应机构买到。这里例举了对位取代化合物的酯化以及选择性水解为单酸，它也可以用于一般的对苯二酸酯例中。用于制备终产物的偶联反应与方案Ⅰ所给出的一般化反应程序和条件相同或是其显而易见的变化。
如果Z基团是醇、醛或酮，在将其用于前面的偶联反应之前，可以首先将其分别转化为醚、酯、乙缩醛或酮缩醇。根据如McOmie，Plenum    Publishing    Press    1973和Protecting    Groups    Ed.Greene    John    Wiley和Sons，1981中所描述的已知方法，醇可以以醚或酯的形式保护，醛和酮可以以乙缩醛或酮缩醇的形式保护。在合成过程中的某个其它时刻，可以用这些相同的方法形成醚乙缩醛和酮缩醇。
如上所述通过将相应的通式Ⅰ的酸转化为酰基氯、然后用硼氢化钠还原（March，Ibid，1124页）该酰基氯制备醇。或者也可用硼氢化钠将式Ⅰ的醛还原或相应的醇。在通式Ⅱ与通式Ⅲ的化合物发生偶联反应之前，还可用硼氢化钠将式Ⅲ的醛还原成醇。在 Williamson反应条件下（March，Ibid.357页）通式Ⅰ或通式Ⅲ的醇与合适的卤化烷进行烷基化产生相应的醚。
在偶联剂如1，3-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的存在下，可以通过该酸与合适的醇反应进行酯化。用常规方法回收和纯化该酯。
胺可以由任何该领域已知的合适的酰胺化方法制备。制备这种化合物的方法之一是，首先制备酰基氯，然后用氢氧化铵或一种合适的胺处理该化合物。例如，用醇碱溶液如乙醇KOH（约一个当量）处理该酸，在室温下反应约1/2小时，将溶剂除去，残渣溶于有机溶剂如醚中，用二烷基甲酰胺处理后用10倍过量的草酰氯处理。所有的反应均在较低的温度（约-10℃至+10℃）下进行。在该低温下搅拌最后得到的溶液约1-4小时，最好是2小时。除去溶剂，将得到的酰基氯残渣溶于一种惰性有机溶剂如苯中，冷却至约0℃用浓氢氧化胺处理。在一个较低温度中，搅拌所得到的混合物约1-4小时。按常规方法回收该产物。
使用温和的氧化剂如二氯甲烷中的重铬酸吡啶鎓，可以由相应的伯醇制备醛（Corey.E.J.，Schmidt，G.Tet.Lett.，399.1979）。
按照March，Ibid.810页描述的方法可以从相应的醛制备乙缩醛。醛可与通式Ⅱ化合物反应得到通式Ⅳ的乙缩醛。
通式Ⅰ的酸可以从通式Ⅰ的酯产生。使用三溴化硼可使最终的苄基酯选择性裂解。例如，在惰性气体环境下，将在一种惰性溶剂如二氯甲烷中的该酯冷却至低温，约-10℃。用二氯甲烷中的三溴化硼慢慢处理该冷溶液，并在低温下搅拌该混合物的1-4小时。使该混 合物骤冷，按常规方法回收该产物。
在标准条件下，通过该酸与一个合适的碱反应制备盐。
在Arndt-Eistert条件下通过连续处理同系物，然后如上所述处理所得到的酸，可以从n＝0-4和Z＝COOH的化合物制备n＝1-5的通式Ⅲ化合物。这些化合物可以用于制备n＝1-5和Z是醇、醛或酮的通式Ⅰ化合物或其衍生物。
下面所列举的实例用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
例1
4-溴苯基-3-甲基丁-2烯基硫化物
将在100ml丙酮溶液中的25g（0.132mmol）4-溴代苯硫酚与5.56g（0.139mmol）NaOH回流加热0.5小时。然后向回流混合物中滴加19.7g（0.132mmol）在30ml丙酮溶液中的1-溴-3-甲基-2-丁烯，反应混合物再回流加热1.5小时，冷却，真空除去溶剂。将残渣溶于水并用乙醚萃取。合并乙醚提取物，接续地用稀NaOH，水和饱和NaCl洗涤，然后干燥（CaCl2）。将溶液过滤，滤液进行真空浓缩。将残余物分馏（124-128℃;0.5mm）从而产生无色油状标题化合物。PMR（CDCl3）;δ1.57（3H，s）1.69（3H，s）、3.49（2H，d，J～7.7Hz），5.25（1H，m），7.15（2H，d，J8.6Hz），7.35（2H，d，J～8.6Hz）。
例2
4，4-二甲基-6-溴代二氢苯并噻喃
在搅拌下，向10ml的P2O5和甲磺酸的1∶10（w/w） 混合物中缓缓加入1.0g（3.89mmol）4-溴苯基-3-甲基丁-2-烯硫化物。室温下搅拌该混合物0.5小时后倒入150ml水中。将得到的混合物加热到高达50℃，冷却到室温，用两份乙醚提取。合并乙醚提取液，用水和饱和NaCl接续洗涤，然后干燥（MgSO4）将溶液过滤，真空除去溶剂得到淡黄色结晶的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.30（6H，s），1.92（2H，m），3.01（2H，m），6.94（1H，d，J～8.8Hz），7.13（1H，dd，J～8.8Hz，2.2Hz，7.45（1H，d，J～2.2Hz）
例3
4，4-二甲基-6-羧基二氢苯并噻喃
在搅拌下，在-78℃，在40ml无水乙醚溶液中的5.14g（0.02mmol）4，4-二甲基-6-溴代二氢苯并噻喃滴加28.2ml 1.7M（0.048mmol）叔丁基锂的戊烷溶液。在-78℃搅拌混合物2.5小时后用过量的固体二氧化碳处理。混合物恢复至室温，用足量的水处理将固体溶介，分离出水层，用稀硫酸酸化并用三份乙醚提取。合并乙醚提取液，用水和饱和NaCl接续洗涤，然后干燥（MgSO4），将溶液过滤，真空除去溶剂，用乙酸乙酯和己烷将残余物重结晶，从而产生白色固体的标题产物。PMR（CDCl3）：δ1.37（6H，5）1.97（2H.m），3.08（2H，m），7.17（1H，d，J～8.0Hz），7.74（1H，dd，J～8.0，1.9Hz），8.11（1H，d，J～1.9Hz）。
例4
4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯。
在室温下，在15ml氯仿溶液中的280mg（1.26mmol）4，4-二甲基-6-羧基二氢苯并噻喃和252mg（2.52mmol）三乙胺搅拌0.5小时后，用481mg（1.26mmol）bias（2-氧-3-噁唑烷基）次膦酸氯化物处理。搅拌反应混合物0.5小时，用209mg（1.26mmol）4-羟基苯甲酸乙酯处理后，室温下再搅拌12小时。反应混合物用稀HCl饱和NaHCO3溶液接续洗涤。将有机层真空浓缩，用闪式层析法（二氧化硅;10%乙酸乙酯的己烷溶液），然后用反相高压液相色谱法（Whatman Partisil M 10/50 ODS-2;含10%水的乙腈）纯化所得到的粗产品，从而产生无色油状的标题化合物。PMR（CDCl3：δ1.38（6H，s）1.42（3H，t，J～7.0Hz）1.98（2H，m），3.07（2H，m），4.39（2H，q，J～7.0Hz）7.20（1H，d，J～9.0Hz），7.28（2H，d，J～8.1Hz），7.82（1H，dd，J～9.0，1.8Hz）8.12（2H，d，J～8.1Hz）8.17（1H，d，J～1.8Hz）。
例5
4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸苄酯
室温下，将在50ml二氯甲烷溶液中的786mg（3.54mmol）4，4-二甲基-6-羧基二氢苯并噻喃804mg （3.53mmol）4-羟基苯甲酸苄酯，800mg（3.88mmol）1，3-二环己基碳二亚胺和60mg（0.49mmol）4-二甲氨基吡啶搅拌2小时。将反应混合物过滤，用20ml二氯乙烷清洗残余物。真空浓缩滤液，通过闪式层析法（二氧化硅，含20%乙酸乙酯的己烷溶液），然后用己烷和乙酸乙酯的混合物重结晶，对所得到的粗产品进行纯化，从而产生白色晶状固体的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.39（6H，s），1.98（2H，m），3.08（2H，m），5.37（2H，s）7.20（1H，d，J～8.3Hz），7.28（2H，d，J～8.0Hz），7.34-7.48（5H，m）7.82（1H，dd，J～8.3，2.0Hz）8.14（2H，d，J～8.0Hz）8.16（1H，d，J～2.0Hz）
应用这种方法或例4中所描述的方法，只要替代合适的前体，就可以制备下面的化合物：
4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸丁酯;
4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸环己酯;
3-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯;
2-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯;
4-（2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯;
3-（2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯;
2-（2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯 甲酸乙酯。
例6
4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸
-10℃搅拌下，在氮气环境中，向12ml二氯甲烷溶液中的580mg（1.34）4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸苄酯缓缓加入1.24ml 1.0M（1.24mmol）三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应混合物在-10℃继续搅拌2小时后加入冰使其骤冷。分离有机层，用2×25ml二氯甲烷萃取水层。合并有机提取物后用水冲洗并干燥（MgSO4）。将溶液过滤，真空除去溶剂。所得残余物用闪层析法纯化（二氧化硅;含20%乙酸乙酯的己烷，然后是100%乙酸乙酯，）然后从乙酸乙酯和乙醇的混合物中重结晶，从而产生白色固体的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.39（6H，s），2.10（2H，m），3.10（2H，m）7.21（1H，d，J-8.4Hz），7.28（2H，d，J～8.7Hz）7.82（1H，dd，J～8.4 2.1Hz），8.14（2H，d，J～8.7Hz），8.16（1H，d，J～2.1Hz
按照相同的或类似的方法，只要替代例5所制备的适当的酯，即可制备下列相应的酸;
3-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸;
2-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸;
4-（2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸;
3-（2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸; 以及
2-（2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸。
例7
4-羟苯基-3-甲基丁-2-烯硫化物
将25ml丙酮中的2.11g（52.7mmol）粉状NaOH与7.38g（52.7mmol）4-羟基苯硫酚（90%）混合物回流加热10分钟，然后在15分钟内滴加在10ml丙酮溶液中的8.35g（50.4mmol）1-溴-3-甲基-2-丁烯（90%）。将该混合物再回流加热1小时，冷却至室温，真空除去溶剂。所得到的残渣用水处理，用2×50ml乙醚萃取。合并醚提取物，用水和饱和NaCl溶液接续洗涤后干燥（CaCl2）。将溶液过滤并真空浓缩，通过闪式层析法（二氧化硅;含10%乙酸乙酯的己烷，然后用含20%乙酸乙酯的己烷）纯化所得到的残渣，从而产生淡黄色液体的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.45（3H，s）1.68（3H，m）3.42（2H，d，J～7.9Hz），5.10（1H，宽s），5.26（（1H，t，J～7.9Hz），6.76（2H，d，J～8.9Hz）7.29（2H，d，J～8.9Hz）
例8
4-乙酸基苯基-3-甲基丁-2-烯硫化物。
在氮气氛下，将6.87g（35.4mmol）4-羟基苯基-3-甲基丁-2-烯硫化物，12.96g（126mmol）乙酸酐和10ml吡啶回流加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温， 倒入水中，用2×50ml乙醚萃取。合并醚提取物，用水和饱和NaCl溶液接续洗涤，然后干燥（MgSO4）。过滤溶液，真空除去溶剂，得到淡黄色油状的标题化合物，PMR（CDCl3）：δ1.55（3H，s）1.7（3H，s），2.29（3H，s），3.51（2H，d，J～7.6Hz），5.28（1H，m），7.00（2H，d，J～8.8Hz），7.35（2H，d，J～8.8Hz）
例9
4.4-二甲基-6-羟基二氢苯并噻喃
在室温下，在氮气氛中，将6.8g（0.029mmol）4-乙酸基苯基-3-甲基丁-2-烯硫化物和17g1∶10（W/W）P2O5磷酸溶液的混合物搅拌15小时。反应混合物用水处理并搅拌40分钟。用2×50ml乙醚萃取该混合物。合并醚提取物，真空除去溶剂。在氮气氛下，将残渣在1.93g（0.034mmol）KOH-6ml水和12ml乙醇的溶液中搅拌1小时。在旋转蒸发器中除去混合物中的乙醇，用硫酸将水溶液酸化至PH＝2。酸化的溶液用2×50ml乙醚萃取。合并醚提取物，用水和饱和NaCl溶液接续洗涤后干燥（MgSO4）将醚溶液过滤，真空除去溶剂。通过闪式层析法（二氧化硅;20%乙酸乙酯的己烷）纯化所得到的粗产品，从而产生无色、低熔点固体的标题化合物，PMR（CDCl3）：δ1.25（6H，s），1.90（2H，m）2.97（2H，m）6.57（1H，dd J-8.6，2.7Hz）6.88（1H，d，J～2.7Hz）6.9（1H，d，J-8.6Hz）.
例10
对苯二酸二乙酯
向100ml无水乙醇中通入HCl气体，直到乙醇的重量增加约5g，然后将16.6g（0.1mmol）对苯二酸加入到酸化的乙醇中，并使该混合物回流加热31小时。将该反应混合物冷却，过滤，用乙醇洗涤残渣。真空浓缩滤液，然后注入水和100ml乙醚的混合物中。萃取后，分离出醚层并用水和饱和NaHCO3溶液接续洗涤，然后干燥（MgSO4）过滤醚溶液，真空除去溶剂，从而得到白色固体的标题化合物PMR（CDCl3）：δ1.42（6H，t，J～7.0Hz），4.40（4H，q，J～7.0Hz）8.10（4H，s）。
例11
对苯二酸氢乙酯
在索格利特萃取器中加入3.83g（0.022mol）无水Ba（OH）2用热的乙醇萃取到10g（0.045mmol）对苯二酸二乙酯与100ml无水乙醇的回流混合物中连续萃取10小时。将得到的白色沉淀过滤，用乙醇洗涤。将沉淀悬浮于100ml乙醚中，用过量的稀HCl处理。萃取后，分离出醚层，用水和饱和NaCl溶液接续洗涤，然后干燥（MgSO4）过滤醚溶液，真空除去溶剂。将所得残渣从乙腈中重结晶，得到白色固体的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.40（3H，t，J～7.0Hz）4.40（2H，q，J～7.0Hz），8.10（4H，s），9.1（1H，宽s）
例12
对苯二酸二苄酯
将48.5g（0.25mmol）对苯二酸二甲酯，108g（1.0mmol）苄醇和0.5g叔丁醇钾放入500ml三口园底烧瓶中，烧瓶带有电磁搅拌棒、温度计、氮气入口和空气冷凝器。混合物在搅拌下在140℃加热15小时，同时使氮气流快速通过混合物表面。分馏除去大多数过量的苄醇。将残渣溶于乙醚和二氯甲烷的混合物中，然后在该溶液中加入二氧化硅。过滤溶液，真空除去溶剂。将粗产品从己烷和叔丁基甲基醚中重结晶，得到无色晶形的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ5.38（4H，s），7.35～7.50（10H，m），8.13（4H，s）。
例13
对苯二酸氢苄酯
对9.1克（26mmol）对苯二酸二苄酯在90ml丙酮和30ml水的热的混合物中滴加1.05克（25mmol）一水合氢氧化锂在10ml水和10ml丙酮中的溶液。在剧烈搅拌下，将反应混合物回流加热0.5小时。将反应混合物冷却，用2×10ml乙醚洗涤该水溶液。水层用冰醋酸酸化，用3×25ml乙醚萃取所得到的白色沉淀。合并醚提取物，用水和饱和NaCl溶液接续洗涤后干燥（MgSO4），过滤醚溶液，真空除去溶剂。将所得残渣在丙酮和水的混合物中重结晶，得到无色晶形的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ5.40（2H，s），7.36-7.49（5H，m），8.18（4H，s）
例14
4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃氧酰基）苯甲酸乙酯
室温下，将在40ml二氯甲烷中的550mg（2.8308mmol）4，4-二甲基-6-羟基二氢苯并噻喃556.1mg（2.8637mmol）对苯二酸氢乙酯588.8mg（2.8583mmol）1，3-二环己基碳二亚胺和97.2mg（0.7956mmol）4-二甲基氨基吡啶溶液搅拌50小时。过滤反应混合物，用20ml二氯甲烷洗涤残渣。真空浓缩滤液，通过闪式层析法纯化所得到的粗产品（二氧化硅，含5%乙酸乙酯的己烷），从而产生白色固体的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.36（6H，s），1.45（3H，t，J～7.0Hz）1.99（2H，m），3.06（2H，m）4.45（2H，q，J～7.0Hz），6.95（1H，dd，J～8.7，2.4Hz），7.14（1H，d，J～8.7Hz），7.22（1H，d，J～2.4Hz），8.16（2H，d，J～8.1Hz），8.26（2H，d，J～8.1Hz）
例15
4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基对苯二酸苄酯
室温下，将在40ml二氯甲烷中的760mg（3.9117mmol）4，4-二甲基-6-羟基二氢苯并噻喃1.0095g（3.9394mmol）对苯二酸氢苄酯，8.09mg（3.9301mmol）1，3-二环己基碳二亚胺和1.338mg（1.0952mmol）4-二甲基氨基吡啶溶液搅拌70小时。将反应混合物过滤，用20ml二氯甲烷洗涤残渣。真空浓缩滤液，通过闪式层析法 （二氧化硅，含6%乙酸乙酯的己烷）纯化所得到的粗产品，从而产生淡黄色油状的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.33（6H，s），1.96（2H，m），3.03（2H，m）5.40（2H，s），6.92（1H，dd，J～9.0，2.4Hz），7.13（1H，d，J～9.0Hz），7.20（1H，d，J～2.4Hz），7.35-7.50（5H，m），8.19（2H，d，J～8.1Hz）8.25（2H，d，J～8.1Hz）
用相同的或类似的试剂和条件，只要替换适当的起始原料，即可制备下面相应的化合物：
4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基beg-对苯二酸丁酯;
4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基-对苯二酸环己酯;
4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基-间苯二酸乙酯;
4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基-苯二酸乙酯;
2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃基-对苯二酸乙酯;
2，2，4，4，-四甲基-6-二氢苯并噻喃基-间苯二酸乙酯;和
2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃基-苯二酸乙酯。
例16
4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基对苯二酸氢酯;
在氮气氛，-78℃，搅拌下，在15分钟内，向在8ml无水二氯甲烷中的480mg（1.11mmol）（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃）对苯二酸苄酯溶液中加入4.5ml    1M（4.5mmol）三溴化硼的二氯甲烷溶液。在-78℃搅拌反应混合物1小时后倒入醋酸钾水溶液中。用稀Hcl使反应混合物酸化（pH3）， 用3×10ml二氯甲烷萃取。合并有机提取物，用水和饱和NaCl洗涤后干燥（MgSO4）。过滤该溶液，真空除去溶剂。将残渣在丙酮和己烷的混合物中重结晶，得到白色晶形的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.34（6H，s），197（2H，m），3.05（2H，m），6.94（1H，dd，J～8.1Hz，2.5Hz）7.14（1H，d，J～8.1Hz），7.25（1H，d，J～2.5Hz）8.25（2H，AB的A，J～8.1Hz8.31（2H，AB的B，J～8.1Hz），
利用本方法，适当替代起始原料，可以制备如下所述的特殊异构体酸化合物：
4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基间苯二酸氢酯;
4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基苯二酸氢酯;
2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃基对苯二酸氢酯;
2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃基间苯二酸氢酯;和
2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃基苯二酸氢酯。
例17
3-溴苯-3-甲基丁-2-烯硫化物
将在50ml丙酮中的12.6g（67mmol）3-溴苯硫酚和4.1g（102.5mmol）粉状NaOH混合物回流加热10分钟。向回流混合物中滴加10.9g（73.2mmol）1-溴-3-甲基-2-丁烯的20ml丙酮溶液。反应混合物回流加热1小时，冷却，真空除去溶剂，通过闪式层析法纯化该残渣（二氧化硅;含5%乙酸乙酯的己烷），得到黄色油状透明的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.62（3H，s），1.73（3H， s），3.54（2H，d，J～8.1Hz），5.28（1H，t，J～8.1Hz），7.12（1H，t，J～7.8Hz），7.23（1H，d，J～7.8Hz），7.29（1H，d，J～7.8Hz），7.45（1H，s）。
例18
4，4-二甲基-7-溴二氢苯并噻喃与
4，4-二甲基-5-溴二氢苯并噻喃
在搅拌下，向45ml 1∶10（w/w）P2O5和甲磺酸混合物中慢慢加入7.0g（27.24mmol）3-溴苯基-3-甲基丁-2-烯硫化物。室温下搅拌该混合物15分钟后倒入冰中。用2×30ml乙醚萃取该混合物。合并醚提取物，用水和饱和NaCl溶液洗涤后干燥（MgSO4）。过滤溶液，真空除去溶剂，得到淡黄色油状的标题异构体混合物，4，4-二甲基-7-溴二氢苯并噻喃与4，4-二甲基-5-溴二氢苯并噻喃之比约为85∶15。在下一步中将使用这种未进一步纯化的异构体混合物。
例19
4，4-二甲基-7-羧基二氢苯并噻喃
在氮气氛，-78℃，搅拌下，向在12ml无水乙醚中的1.0g（3.9mmol）4，4-二甲基-7-溴二氢苯并噻喃和4，4-二甲基-5-溴二氢苯并噻喃混合物溶液中滴加6.0ml    1.7M（10.2mmol）叔丁基锂的戊烷溶液。反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在剧烈搅拌下，通入快速二氧化碳气流。反应混合物加温到-20℃后放入水中。使该混合物恢复到室温，用氢氧化铵将PH调至10。用2×10ml乙醚洗涤该碱性溶液，然后用稀 HCl酸化。用3×20ml乙醚萃取该混合物。合并醚提取物，水和饱和NaCl溶液洗涤后干燥（MgSO4）。过滤醚溶液，真空除去溶剂。将残渣在乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶，得到白色固体的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.33（6H，s），1.96（2H，s），3.04（2H，m），7.42（1H，d，J～8.1Hz），7.66（1H，dd，J～8.1Hz，1.8Hz），7.77（1H，d，J～1.8Hz）。
例20
4-（4，4-二甲基-7-二氢苯并噻喃酰氧基）-苯甲酸乙酯
将在10ml二氯甲烷中的103.5mg（0.466mmol）4，4-二甲基-7-羧基二氢苯并噻喃和77.8mg（0.468mmol）4-羟基苯甲酸乙酯的溶液接续用14.2mg（0.116mmol）4-二甲基氨基吡啶和96.9mg（0.47mmol）1，3-二环己基碳二亚胺处理。室温下将反应混合物搅拌120小时后过滤，用10ml二氯甲烷洗涤残渣。真空浓缩滤液，通过闪式层析法（二氧化硅;5%乙酸乙酯的己烷）纯化该残渣，得到无色油状的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.38（6H，s），1.42（3H，t，J～7.1Hz），2.02（2H，m），3.08（2H，m），4.41（2H，q，J～7.1Hz），7.29（2H，d，J～8.7Hz）7.51（1H，d，J～8.3Hz），7.81（1H，dd，J～8.3Hz，1.9Hz），7.95（1H，d，J～1.9Hz）8.14（2H，d，J～8.7Hz）。
同样的方法可以用于制备本发明A为-C（O）且位于二氢苯并 噻喃部分7位的其它化合物。
例21
5-（4-溴苯基）-3.3-二甲基硫代丙烯酸酯。
在氩气氛下，在1小时内，向在30ml无水四氢呋喃（THF）中的在冰浴中冷却的1.92g（80mmol）NaH（从60%的矿物油悬浮液中得到，用3×15ml己烷洗涤）溶液中缓慢加入在60ml无水THF中的15.1g（80mmol）4-溴硫代苯酚溶液。在0℃再将该混合物搅拌30分钟后，用在30ml无水THF中的10.1g（85mmol）二甲基丙酰氯溶液处理。除去冰浴后，在室温再搅拌40小时。将反应混合物倒入含2ml冰醋酸的200ml水中，分离有机层。用2×75ml水洗涤有机层，然后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂。得到黄色油状的标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.91（3H，s），2.14（3H，s），6.03-6.06（1H，m），7.28（2H，d，J～8.6Hz），7.53（2H，d，J～8.6Hz）
例22
4，4，-二甲基-6-溴-2-氧二氢苯并噻喃
在氮气氛，冰冷却下，向在140ml二氯甲烷中的15.9g（119mmol）氯化铝悬浮液中加入在100ml二氯甲烷中的21.64g（79.9mmol）5-（4-溴苯基）-3，3-二甲基硫代丙烯酸酯溶液。在室温下，将混合物搅拌2小时后倒入250g冰盐混合物中。用二氯甲烷萃取该混合物，合并有机提取物，用饱和NaCl溶液洗涤后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，将残渣在己烷中重结晶，得到白色结晶的标题化合物。PMR（CDCl3）： δ1.40（6H，s），2.67（2H，s）7.31～7.40（3H，m），
例23
+-溴-2-（1，1，3-三甲基-3-羟基丁基）苯硫酚，
在氮气氛下，向在30ml无水乙醚中的3.0g（11mmol）4，4-二甲基-6-溴-2-氧二氢苯并噻喃溶液中加入37ml3.0M（111mmol）甲基氯化镁的THF溶液。在回流温度下搅拌反应混合物40小时，然后在室温下搅拌24小时。然后将反应混合物倒入100g冰与8ml淡H2SO4的混合物中。用乙醚萃取该混合物，合并醚提取物，相续用饱和NaHCO3，水和饱和NaCl洗涤后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，通过闪式层析法（二氧化硅;15%乙酸乙酯的己烷）纯化该残渣，得到淡黄色油状的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.05（6H，s）1.52（6H，s）2.30（2H.s），3.71（1H，s），7.22（1H，dd，J～8.5Hz，2.1Hz），7.28（1H，d，J～8.5Hz），7.35（1H，d，J～2.1Hz）
例24
2，2，4，4，-四甲基-6-溴二氢苯并噻喃，
将500mg（1.49mmol）4-溴-2-（1，1，3-三甲基-3-羟丁基-苯硫酚和8ml20%的H2SO4水溶液混合物回流加热24小时。用己烷萃取该混合物，合并有机提取物，用水，饱和NaHCO3，再用水，饱和NaCl接续洗涤后干燥 （MgSO4）。真空除去溶剂，通过闪式层析法（二氧化硅，己烷）纯化该残渣，得到无色油状的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.35（6H，s），1.40（6H，s），1.40（6H，s），1.93（2H，s），7.17（1H，dd，J～8.4Hz，2.1Hz）7.23（1H，d，J～8.4Hz）7.26（1H，d，J～2.1Hz）
例25
2，2，4，4-四甲基-6-羧基二氢苯并噻喃
在氮气氛，-78℃，搅拌下，向在1ml无水乙醚中的240mg（0.84mmol）2，2，4，4-四甲基-6-溴二氢苯并噻喃溶液中滴加1ml 1.7M（1.7mmol）叔丁基锂的戊烷溶液。在-78℃将反应混合物搅拌2小时，然后用过量的干冰迅速处理。将反应混合物恢复至室温并用1ml水和1ml乙醚处理。分离水层，用4×5ml水萃取有机层。合并水提取物，用盐酸酸化至PH2然后用2×15ml乙醚萃取。合并醚提取物，用水和饱和NaCl溶液洗涤后干燥（MgSO4）。过滤醚溶液，真空除去溶剂，得到白色固体的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.42（6H，s），1.43（6H，s）2.03（2H，s）7.50（1H，d，J～8.4Hz）7.81（1H，dd，J～8.4Hz，1.8Hz），7.89（1H，d，J～1.8Hz）
例26
4-（2，2，4，4，-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯
将在2ml二氯甲烷中的90mg（0.36mmol）2，2，4，4，-四甲基-6-羧基二氢苯并噻喃和60mg（0.36mmol）4-羟基苯甲酸乙酯溶液用在1ml二氯甲烷中的1，3-二环己基碳二亚胺74.4mg（0.36mmol）和11mg（0.09mmol）4-二甲基氨基吡啶溶液处理。在氮气氛下，将反应混合物搅拌22小时后过滤。真空浓缩滤液，通过闪式层析法纯化该残渣（二氧化硅，10%乙酸乙酯的己烷）得到无色油状的标题化合物。
PMR（CDCl3）：δ1.43（3H，t，J～7.2Hz）1.46（6H，s）1.47（6H，s）2.03（2H，s）4.42（2H，q，J～7.2Hz）7.29（2H，d，J～8.8Hz）7.54（2H，d，J～8.3Hz）7.89（1H，dd，J～8.3Hz，1.8Hz）7.99（1H，d，J～1.8Hz）8.15（2H，d，J～8.8Hz）
例27
2-羟基-2，4，4-三甲基-6-溴二氢苯并噻喃
在氮气氛下，在30分钟内，向在冰浴中冷却的30ml 3.0M（90mmol）甲基氯化镁中加入在60ml（无水乙醚中的）8g（29.63mmol）4，4-二甲基-6-溴-2-氧二氢苯并噻喃溶液。然后移去冰浴，搅拌混合物13小时。将反应混合物倒入200g冰和6ml浓H2SO4的混合物中。分离有机层，用醚萃取水层。合并有机层，用水，饱和NaHCO3和饱和Nacl溶液接续洗涤后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，通过闪式层析法（二氧化硅;9%乙酸乙酯的己烷）纯化该残渣，得到白色固体标题化合 物。PMR（CDCl3）：δ1.35（3H，s）1.47（3H，s）1.71（3H，s）2.02-2.17（2H，m）2.42（1H，s）7.17-7.28（3H，m）
例28
2，4，4，-三甲基-6-溴-2，3-脱氢二氢苯并噻喃。
将300mg（0.99mmol）2-羟基-2，4，4-三甲基-6-溴二氢苯并噻喃与4ml 20%含水H2SO4水溶液混合物回流加热15小时。将该混合物冷却，用水稀释，用己烷萃取。用水和饱和NaCl溶液沉淀有机相后干燥（MgSO4）。过滤醚溶液并真空浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.33（6H，s）1.99（3H，d，J～1.4Hz）5.45（1H，宽s），7.19（1H，d，J～8.4Hz），7.27（1H，dd，J～8.4Hz，2.0Hz）7.30（1H，d，J～2.0Hz）。
例29
2，4，4-三甲基-6-溴二氢苯并噻喃。
在氮氩气氛下，使在100ml    1∶1乙醇/苯中2.69g（10mmol）2，4，4，-三甲基-6-溴-2，3-脱氢二氢苯并噻喃溶液脱气，然后用280mg（0.3mmol）三（三苯膦）氯化铑（Ⅰ）处理。在50磅/平方英寸（PSi）氢压下，将混合物在帕尔氢化装置中振动18小时。真空除去溶剂，通过闪式层析法（二氧化硅;己烷）纯化该残渣，得到标题化合物
例30
（3-甲基-4-溴-苯基）-3-甲基J-2-烯硫化物。
在搅拌下向在80ml丙酮中的9.52g（68mmol）3-甲基-4-溴-苯硫酚溶液中加入2.86g（68mmol）粉状NaOH，搅拌混合物至完全溶解。将反应混合物加热回流，然后用在20ml丙酮中的11.26g（68mmol）4-溴-2-甲基-2-丁烯溶液处理。再将该混合物回流加热0.5小时，冷至室温，真空除去溶剂。将残渣溶于35ml水中并用醚萃取。合并醚提取物，用水和饱和NaCl溶液接续洗涤后干燥（MgSO4）。真空除去溶剂，将残渣（球形管Kugelrohr）蒸馏（140-145℃0.2mm），得到无色油状的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.58（3H，s）1.70（3H，s），2.33（3H，s），3.49（2H，d，J～7.8Hz），5.26（1H，t，J～7.8Hz）6.98（1H，dd，J～8.3Hz，2.3Hz），7.17（1H，d，J～2.3Hz），7.38（1H，d，J～8.3Hz）
例31
4，4，7-三甲基-6-溴二氢苯并噻喃
在剧烈搅拌下，向40g 10%P2O5的甲磺酸混合物中缓慢加入6.0g（28.8mmol）（3-甲基-4-溴苯基）-3-甲基丁-2-烯硫化物。在室温下，再将混合物搅拌2小时后倒入冰中。用2×40ml乙醚萃取该混合物，用水和饱和NaCl溶液接续洗涤合并的醚提取物后干燥。真空除去溶剂，将残渣球形管（Kugelrohr）蒸馏（130℃;0.07mm）得到粘性油状的 标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.28（6H，s）1.84-1.93（2H，m），2.26（3H，s）2.95-3.03（2H，m），6.94（1H，s），7.46（1H，s）。
例32
4.4，7-三甲基-6-羧基二氢苯并噻喃。
在氮气氛下，将在2.3ml无水乙醚中的500mg（1.85mmol）4，4，7-三甲基-6-溴二氢苯并噻喃溶液冷却至-78℃然后滴加2.2ml 1.7M（3.74mmol）叔丁基锂的戊烷溶液。在-78℃将反应混合物搅拌3小时后，向该混合物中通入干燥的二氧化碳10分钟。使该混合物恢复到室温后，用1ml乙醚和5ml水处理。分离出水层，用稀HCl酸化后，用3×20ml乙醚萃取。合并醚提取物并干燥（MgSO4）过滤醚溶液，真空除去溶剂，从而产生白色固体的标题化合物。PMR（CDCl3）：δ1.35（6H，s），1.91-2.00（2H，m）2.55（3H，s）3.00-3.09（2H，m）6.99（1H，s）8.11（1H，s）
例33
4-（4，4，7-三甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯。
将在2ml二氯甲烷中的83.7ml（0.35mmol）4，4，7-三甲基-6-羧基二氢苯并噻喃和59.1mg（0.35mmol）4-羟基苯甲酸乙酯溶液接续用74.5mg（0.36mmol）1.3，-二环己基碳二亚胺和11.1mg（0.09m mol）4-二甲基氨基吡啶处理。在氮气氛下，将该混合物搅拌24小时后过滤。将滤液真空浓缩，通过闪式层析法（二氧化硅;15%乙酸乙酯的己烷）纯化该残渣，从而产生淡黄色油状的标题化合物。PMR（CDCl3）δ1.37（6H，s）1.41（3H，t，J～7.1Hz）1.92-2.00（2H，m）2.56（3H，s）3.02～3.10（2H，m）4.40（2H，q，J～7.1Hz）7.03（1H，s）7.29（2H，d，J～8.7Hz）8.13（2H，d，J～8.7Hz），8.18（1H，s）
例34
优选的是，将这些化合物以各种配方局部施用。这样的配方如下
成份    重量/百分数
溶液
化合物    0.1
BHT（丁基化羟基甲苯）    0.1
USP乙醇    58.0
聚乙二醇400    41.8
凝胶
化合物    0.1
BHT（丁基化羟基甲苯）    0.1
USP乙醇    97.8
羟丙基纤维素    2.0

Claims (11)

1、一种制备通式Ⅰ化合物
Figure 891064176_IMG2
的方法，其中R各自独立地为H或低级烷基；
A和B之一是O，另一个是-C(O)-，A与二氢苯并噻喃环的6或7位相连；
n是0；以及
Z是H、-OH、-COOH或-COOR1，其中R1是低级烷基或低级烷基苯基，该方法包括：
(A)将通式Ⅱ与通式Ⅲ化合物按照形成酯的方式反应，同时当Z是酸或醇官能团时，需将之保护，产生相应的式Ⅰ化合物，式Ⅱ与Ⅲ为
Figure 891064176_IMG3
其中A′和B′之一是-OH，另一个是-COL，其中L是OH，Cl或另一个离去基团，R，n和Z的定义与式Ⅰ化合物给出的相同；以及
(B)当Z是酸或醇官能团时，将有关的保护基去除。
2、按照权利要求1的方法，其中使用了形成酯的催化剂。
3、按照权利要求2的方法，其中A′是与二氢苯并噻喃环6位相连的-OH。
4、按照权利要求3的方法，其中所得到的化合物是4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃对苯二酸乙酯或4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃对苯二酸苄酯。
5、按照权利要求2的方法，其中A′是与二氢苯噻喃环7位相连的-OH。
6、按照权利要求2的方法，其中A′是与二氢苯并噻喃环6位相连的-COOH。
7、按照权利要求6的方法，所得到的化合物是4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯、4-（4，4，7-三甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯、4-（2，2，4，4-四甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯、4-（4，4，-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸苄酯。
8、按照权利要求2的方法，其中A′是与二氢苯并噻喃环7位相连的-COOH。
9、按照权利要求8的方法，其中所得到的化合物是4-（4，4-二甲基-7-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酸或4-（2，2，4，4-四甲基-7-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸乙酯。
10、按照权利要求1的方法，生成对苯二酸4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃基单酯、4-（4，4-二甲基-6-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸、4-（2，2，4，4-四甲基-7-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸或4-（4，4-二甲基-7-二氢苯并噻喃酰氧基）苯甲酸。
11、一种制备通式Ⅰ化合物，
Figure 891064176_IMG4
的药物可接受的盐的方法，其中R、A、B、和n与权利要求1的定义相同，Z是-COOH或-COOR1，其中R1是低级烷基或低级烷基苯基，该方法包括在温和条件下用一种碱处理所述化合物。
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