CN102985125A - 干粉药物输送系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及干粉药物输送系统和方法,公开了一种肺部药物输送系统,其包括呼吸供能的吸入器和用于输送干粉制剂的药盒。吸入器和药盒可被提供药物输送制剂,其例如包括二酮哌嗪和活性成分,活性成分包括用于治疗疾病和失调(例如诸如糖尿病和/或肥胖症等内分泌疾病)的小有机分子、包括胰岛素和胰高血糖素样肽1等的肽和蛋白质。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年11月9日提交的美国临时专利申请No.61/411,775和2010年6月21日提交的美国临时专利申请No.61/357,039的权益,这两件申请的全部公开内容通过引用结合于此。
技术领域
本公开涉及用于为治疗疾病或失调向肺呼吸道和肺循环输送药物的干粉吸入系统,该干粉吸入系统包括干粉吸入器、盒和药物组合物。
背景技术
将活性成分引入到循环系统的用于疾病治疗的药物输送系统有很多,并且包括口服,透皮吸收,吸入,皮下和静脉注射。通过吸入来输送的药物通常利用在空气中相对于大气压力的正压来输送。近年来,已经利用干粉吸入器实现了向肺组织的药物输送。干粉吸入器可以是呼吸驱动或呼吸供能的,并且通过将载体中的药物颗粒转化为细小的干粉来输送药物,其中该细小的干粉被夹带到空气中并且被病人吸入。利用干粉吸入器输送的药物不再仅用于治疗肺疾病,而且还能被吸收到体循环中,使它们可用于治疗很多疾病,包括但不限于糖尿病和肥胖症。
用于向肺输送药物的干粉吸入器包括粉末制剂的加药系统,该粉末制剂通常散装供应或者量化为存储在单位剂量室(例如硬胶囊或泡罩包装)中的个人剂量。散装容器装配有由患者操作的测量系统,以在吸入之前从粉末中分离出来单次剂量。加药的重复性要求药物制剂是均匀的并且要求剂量可以连贯并且可重复地输送给患者。因此,加药系统在当患者用药时的吸气动作期间,理想地操作以有效地完全排出全部药物。然而,只要能够实现可重复给药,则通常不需要完全排出。对于散装容器,粉末制剂的流动性和长期的物理和机械稳定性这方面,对于散装容器来说比对于单个单位剂量容器更为关键。对于诸如泡罩之类的单位剂量室来说更容易实现良好的防潮保护。然而,用于制造泡罩的材料允许空气进入药物室并且其后药物随着长期储存而失效。此外,由于泡罩的穿刺膜(puncturing film)或剥离膜所产生的空气导管结构的变化,通过吸入、利用泡罩以输送药物的干粉吸入器遭受向肺部给药的不连贯。
本领域中的干粉吸入器通过在药盒或小盒内对粉末制剂进行解聚、可以在吸气动作期间产生药物颗粒或适合的吸入羽流(inhalation plume)。在吸入期间从吸入器的嘴部(mouthpiece)排出的细小干粉的量,很大程度上取决于例如粉末制剂中的颗粒间附着力和吸入器将那些颗粒分离开以使它们适合吸入的效率。经由肺循环输送药物的好处很多,并且可以包括快速进入动脉循环,避免肝脏代谢药物降解,易于使用,即没有通过其他分配路径进行分配的不舒适。
由于缺乏实用性和/或制造成本,用于肺部给药的已开发的干粉吸入器迄今为止已取得了有限的功效。现有技术的吸入器存在的一些长期问题包括缺乏设备的耐用性、剂量不连贯、设备不便,解聚性差,根据从推进剂使用分离的输送的问题,和/或缺乏患者的依从性。因此,发明人已确定了设计和制造具有连贯性的粉末输送性能、容易使用无不适以及允许更好的患者依从性的离散(discrete)吸入器配置的吸入器的需求。
发明内容
本文所描述的一般地是用于肺部给药的干粉吸入器系统,其中所述系统包括干粉吸入器和包括用于干粉吸入器的药盒的容器,以将干粉制剂迅速有效地输送到肺呼吸道。吸入系统的干粉制剂包括用于治疗一种或多种疾病的活性剂,所述一种或多种疾病包括局部或全身疾病或功能紊乱,包括但不限于糖尿病、肥胖症、疼痛、诸如偏头痛等头痛、中枢或周围神经系统和免疫系统疾病等,以及用于疫苗配方的输送。干粉吸入器可以是呼吸供能的、紧凑的、可重复使用或一次性的系统,其可以具有各种形状和尺寸,并且包括用于有效和迅速的输送干粉药物的空气流管道通路。在一个实施例中,吸入器可以是有药盒或无药盒情况下使用的单位剂量的、可重复使用或一次性的吸入器。在无药盒的情况下使用,我们指的是这样的系统,其中设置了类似于药盒的结构并且该结构集成到吸入器,并且该吸入器是单次使用和一次性的。或者,在某些实施例中,系统包括单独地设置并且安装到例如由用户使用的吸入器中的药盒。在该实施例中,吸入器是可重复使用的吸入器,并且每次使用时在吸入器中安装新药盒。在另一实施例中,吸入器是一次性或可重复使用的多次剂量吸入器,其可以使用单次单位剂量药盒,其安装在吸入器中,或者安装在内置于吸入器或结构上作为吸入器的一部分配置的类药盒结构中。
在又一实施例中,干粉吸入系统包括有药盒或无药盒的干粉吸入设备或吸入器,以及包括用于肺部给药的活性成分的药物制剂。在某些实施例中,粉末输送是到达包括肺泡区域的深肺的,并且在这些实施例的某些实施例中,活性剂被吸收到肺循环中用于全身输送。系统还可包括有或无单位剂量药盒的干粉吸入器以及药物输送制剂,该药物输送制剂包括例如二酮哌嗪以及诸如小分子、包括胰岛素和胰高血糖素样肽1的肽、多肽和蛋白质等的活性成分。
在一个实施例中,干粉吸入器包括壳体、可移动组件和嘴部,其中可移动组件可操作地配置成将容器从粉末保持位置移动到给药位置。在该实施例和其他实施例中,可移动组件可以是通过各种机构可移动的滑板、滑动托盘或溜板。
在另一实施例中,干粉吸入器包括结构上配置成具有打开位置的壳体和嘴部,以及可操作地配置成接收、保持药盒和根据吸入器从打开位置到关闭位置的移动把药盒从保持位置重新配置到配药、给药或药物输送位置的结构。在本实施例的版本中,当吸入器打开以卸载已使用的药盒时,该机构还可以在使用后将安装在吸入器中的药盒从给药位置重新配置到更换位置,从而提示用户药盒已经用尽。在一个实施例中,该机构可在使用后将药盒重新配置到可处理或丢弃位置。在这样的实施例中,壳体在结构上被配置成通过包括铰链等的各种机构可移动地连接到嘴部。被配置成接收安装在吸入器中的药盒并将其从保持位置重新配置到给药位置的机构,可被设计为基于吸入器组件的运动(例如从打开配置关闭设备)手动或自动地操作。在一个实施例中,用于重新配置药盒的机构包括连接到嘴部并可移动地连接到壳体的滑动托盘或滑板。在另一个实施例中,该机构被安装到或适用于吸入器并且包括集成地安装在例如吸入器设备的铰链内的齿轮机构。在又一实施例中,被可操作地配置成接收药盒并将药盒从保持位置重新配置到给药配置的机构,包括凸轮,该凸轮能够基于例如壳体或嘴部的旋转重新配置药盒。
在替换实施例中,干粉吸入器可以制作为单次使用、单位剂量的一次性吸入器,其可设置有配置成保持粉末药物的容器,并且该容器可由用户从保持配置移动到给药配置,其中吸入器可具有第一和第二配置,其中第一配置是保持配置并且第二配置是定量给药的给药配置。在该实施例中,吸入器可设置成具有或无用于重新配置粉末容器的机构。根据后面的实施例的粉末,容器可以直接由用户重新配置。在该实施例的某些方面,吸入器和容器可被制造为两件式吸入系统,其中粉末药物在将设置组装为保持位置之前,被提供到容器中。在该实施例中,容器被连接到吸入器体,并且容器可例如通过相对于包括嘴部的吸入器的顶部滑动、从保持配置移动到给药配置。
在又一实施例中,吸入器包括配置成接收容器的容器安装区域,以及具有至少两个进气孔和至少一个出气孔的嘴部;其中所述至少两个进气孔的一个进气孔与容器区域流体地连通,并且所述至少两个进气孔中的一个经由被配置成绕过容器区域的流动通路与所述至少一个出气孔流体地连通。
在一个实施例中,吸入器具有诸如接触用户的唇部或嘴的近端和远端等的相对两端,并且包括嘴部和药物容器;其中所述嘴部包括上表面和底部或下表面。嘴部下表面具有第一区域和第二区域,第一区域被配置成相对平坦以将容器维持在密封或保持配置,并且第二区域邻近第一区域并相对于第一区域凸起。在该实施例中,容器可从保持配置移动到给药配置并且反之亦然,并且在给药配置中,嘴部下表面的第二凸起区域和容器形成或限定了空气进入通路,该空气进入通路允许环境空气进入容器的内部体积或将容器的内部体积暴露给环境空气。在一个实施例中,嘴部可具有多个开口,例如进气口、出气口以及用于在配药或给药位置与药物容器连通的至少一个开口,并且嘴部可被配置成具有一体连接的板,该板从吸入器的底表面侧边延伸并且具有向吸入器嘴部突出的凸缘,该凸缘用作嘴部上的容器的轨道和支撑,以使得容器能够沿着轨道从保持位置移动到配药或给药位置并且如果需要则退回到保持位置。在一个实施例中,药物容器配置有从其上边缘延伸以适用于嘴部板上的凸缘的翼状突起或小翼。在一个实施例中,药物容器可以滑板、滑动托盘或溜板的方式、由用户从保持位置移动到给药位置并且在给药后退回到保持位置。
在另一个实施例中,单次使用、单位剂量、一次性的吸入器可被构造为具有滑板,滑板结合并可操作地配置到嘴部。在该实施例中,在滑板上的桥部可以紧靠或依靠在药物容器的区域上、以沿着嘴部板轨道将容器从保持位置移动到配药或给药位置。在该实施例中,滑板可手动地操作以移动在嘴部轨道上的容器。
在一个实施例中,干粉吸入器包括一个或多个空气入口和一个或多个空气出口。当吸入器关闭时,至少一个空气入口可以允许气流进入吸入器,并且至少一个空气入口允许气流进入药盒室或药盒的内部或适用于吸入的容器。在一个实施例中,吸入器具有开口,该开口在结构上被配置成当药盒容器处于给药位置时、与药盒放置区域并且与药盒进气口连通。进入药盒内部的气流可通过排出口或给药口(一个或多个)从药盒排出;或者进入吸入器的容器的气流可通过给药口的至少一个排出。在该实施例中,药盒进气口(一个或多个)在结构上被配置成使得,进入药盒内部的空气流的全部或一部分被引导至排出口或给药口(一个或多个)。
药物容器在结构上被配置成具有能够引导空气流的两个相对的、相对曲线形状的侧面。在该实施例中,在吸入期间进入空气入口的气流可以绕与给药口的轴线相对垂直地轴、在容器的内部循环,并且从而气流可以升起、翻腾并有效地流化装在药盒中的粉末药物。在该实施例和其他实施例中,在空气管道中的流化粉末通过在流动通路中的方向或速度(即颗粒的加速度或减速度的变化)、可进一步被解聚成更细小的粉末颗粒。在某些实施例中,加速度或减速度的变化可通过改变例如给药口(一个或多个)、嘴部管道和/或其界面的角度和几何形状来实现,在这里所述的吸入器中,随着颗粒穿过吸入器的颗粒的流化和加速机制是实现干粉制剂的解决和输送的方法。
在特定实施例中,用于解聚和分散粉末制剂的方法包括一个或多个步骤,诸如通过进入容器的气流启动并加强的主要容器区域的翻腾;在通过离开容器的给药口的气流中的粉末的较快加速;在粉末排出给药口时通过方向或速度的改变引起的粉末进一步加速;在流动梯度内导致的粉末颗粒的剪切,其中颗粒的上部的流动比颗粒下部的流动块;由于在嘴部空气管道内的横截面积的增大而导致的流动的减速;由于颗粒从较高压力区移动到较低压力区而导致的困在颗粒内的空气的膨胀,在流动通路中的任意点处的颗粒与流动管道之间的碰撞。
在另一个实施例中,干粉吸入器包括嘴部;滑板、滑动托盘或溜板;配置成实现滑板或滑动托盘的运动的壳体,铰链和齿轮机构;其中嘴部和壳体通过铰链可移动地连接。
与干粉吸入器一起使用的药盒可被制造成装有用于吸入的任意干粉药物。在一个实施例中,药盒在结构上被配置成适用于特定的干粉吸入器,并且可以根据一起使用的吸入器的形状和尺寸(例如,如果吸入器具有允许平移运动或旋转运动的机构)、以任意尺寸和形状来制造。在一个实施例中,药盒可配置有紧固机构,例如,在药盒顶部具有与吸入器中的相配合的斜边对应的斜边,以使得使用时药盒被紧固。在一个实施例中,药盒包括容器和盖或盖子,其中容器可适用于盖部的表面,并且容器可相对于盖部移动,或者盖部在容器上可移动并且可根据它的位置得到各种配置,例如保持配置、给药配置或使用后配置。
示例性实施例可包括保持药物的封装,该封装配置成具有至少一个进气孔以允许气流进入封装;至少一个给药孔以允许气流从封装排出;所述进气孔配置成响应于压力梯度、引导在给药孔处或在封装内靠近给药孔的颗粒处的气流的至少一部分。给药孔(一个或多个)和进气孔各个单独地具有诸如长方形、矩形、圆形、三角形、方形和椭圆形的形状,并且可以相互靠近。在吸入期间,在吸入位置中,适用于吸入器的药盒允许空气流进入封装并与粉末混合以流化药物。流化的药物在封装内运动使得药物逐渐通过给药孔排出封装,其中正排出给药孔的流化药物被并非源于封装内部的第二气流剪切并冲淡。在一个实施例中,在内部体积中的空气流以环形方式旋转以升起在容器或封装中的粉末药物,并且使被夹带的粉末颗粒或粉末团在容器的内部体积中再循环、以在颗粒排出容器或一个或多个吸入器进气口或空气入口或给药孔之前促进气流翻腾,并且其中再循环的气流能够引起翻腾,或者在内部体积中的空气的非漩涡流用来解聚药物。在一个实施例中,旋转的轴线几乎与重力方向垂直。在另一实施例中,旋转的轴线几乎与重力方向平行。并非源于封装内部的第二气流进一步用来解聚药物。在该实施例中,通过用户的吸气产生压差。用于干粉吸入器的药盒包括:配置成保持药物的封装;允许气流进入封装的至少一个进气口;以及允许气流排出封装的至少一个给药口;所述至少一个进气口配置成响应于压差、在封装内的所述至少一个给药口处引导进入所述至少一个进气口的气流的至少一部分。
用于吸入器的单位剂量容器包括:基本平整的药盒顶部,箭头状配置,其具有一个或多个进气孔、一个或多个给药孔以及向下延伸的两个侧板,两个侧板每一个均具有轨道;以及容器,该容器可移动地配合到药盒顶部的侧板,并且该容器包括配置成具有相对杯状结构的室和限定内部体积的内表面,其中所述杯状结构具有两个相对平坦且平行的侧面和相对圆形的底部;该容器可配置成与药盒顶部一起实现保持位置和给药位置;其中在与干粉吸入器一起使用时,在吸入期间,进入内部体积的气流随着其进入内部体积而分开,气流的一部分通过一个或多个给药孔排出,并且气流的一部分在通过给药孔排出之前在内部体积的内部旋转并升起内部体积中的粉末。
在一个实施例中,提供了用于肺部药物输送的吸入系统,其包括:干粉吸入器,该干粉吸入器包括壳体和嘴部,嘴部具有进气口和出气口、在进气口和出气口之间的空气管道以及结构上配置成接收药盒的开口;诸如滑板等的药盒安装机构;药盒,其配置成适用于干粉吸入器并且装有用于吸入的干粉药物;其中药盒包括容器和具有一个或多个进气口或者一个或多个给药口的盖部;使用中的干粉吸入器系统具有相对于被输送给患者的总气流通过药盒的预定流量比例分布。
在这里所公开的实施例中,干粉吸入系统包括在吸入器中的预定量的流量比例。例如,排出吸入器并进入患者的总流量的约20%至70%的流量比例通过给药口或经过药盒输送,而约30%至80%从吸入器的其他管道产生。而且旁路气流或没有进入并排出药盒的气流可以在吸入器内与排出药盒的给药口的气流再结合、以在排出嘴部之前冲淡、加速并最终解聚流化粉末。
在这里所述的实施例中,干粉吸入器设置有相对刚性管道或管道系统以及高流动阻力水平,以最大化粉末药物的解聚和帮助输送。这里所公开的吸入系统包括管道,其在使用中对气流施加阻力以保持较低的流速,将从吸入器排出的粉末颗粒的较大惯性力减小到最小,以防止在上呼吸道中粉末颗粒的咽喉沉积或撞击,从而使在肺部的颗粒沉积最大化。因此,由于吸入器设置有保持不变并且不会被变更的空气管道几何形状,本发明的吸入系统在重复使用后、提供从吸入器排出的有效并且连贯的粉末药物。在某些实施例中,干粉药物在小于3秒内、或通常小于1秒内从吸入器连贯性地被给出。在某些实施例中,吸入系统具有例如约0.065到约0.200(√kPa)/liter每分钟的高阻力值。因此,在吸入系统中,从2到20kPa的峰值吸入压降产生约7到70升每分钟的峰值流速。这些流速导致在1到30mg之间或更大的填充量中的大于75%的药盒含量被给出。在某些实施例中,这些性能特征由最终用户在单次吸入动作中实现以产生大于90%的药盒给药比例。在某些实施例中,吸入器和药盒系统配置成通过作为被输送给患者的连续流从吸入器排出粉末来提供单次剂量。
在一个实施例中,提供了用于在干粉吸入器中在吸入期间有效地解聚干粉制剂的方法。该方法可包括以下步骤:提供包括容器的干粉吸入器,该容器具有空气入口、与嘴部空气管道连通的给药口,并且装有制剂并将制剂输送给需要制剂的受试者;通过受试者的吸气在吸入器中产生空气流,以使得进入吸入器的气流的约20%到约70%进入并排出容器;允许空气流进入容器进气口、循环并在与给药口垂直的轴线上翻腾制剂以流化制剂,从而产生被流化的制剂;通过给药口并且在空气管道中加速已计量的量的流化制剂,并且在到达受试者之前在吸入器的嘴部管道中使含有流化制剂的空气流减速。在某些特定实施例中,在药物输送期间,通过吸入器的总流量的20%到60%通过药盒。
在另一实施例中,提供了用于解聚和分散用于吸入的干粉制剂的方法,该方法包括以下步骤:在包括嘴部和容器的干粉吸入器中产生空气流,容器具有至少一个进气口和至少一个给药口,并且装有干粉制剂;容器在至少一个进气口和至少一个给药口之间形成空气通路,并且进气口将进入容器的空气流的至少一部分引导至至少一个给药口;使空气流在与所述至少一个给药口垂直的轴线上在容器内翻腾粉末、以形成空气流药物混合物;以及加速通过至少一个给药口排出容器的空气流。在一个实施例中,吸入器嘴部被配置成具有逐渐增大的横截面、以使气流减速并最小化在吸入器内部的粉末沉积以及促进粉末到患者的最大输送。在一个实施例中,例如,吸入器的口腔放置部分的横截面积在约3cm的近似长度上可以从约0.05cm2到0.25cm2。这些尺寸取决于用于吸入器的粉末的类型和吸入器本身的尺寸。
在一个实施例中,提供了用于干粉吸入器的药盒,其包括:药盒顶部和限制内部体积的容器;其中药盒顶部具有在容器上方延伸的下表面;下表面配置成与容器配合,并且包括包含内部体积的区域和将内部体积暴露给环境空气的区域。
在替换实施例中,提供了用于通过干粉输送设备输送颗粒的方法,该方法包括:将用于保持和分配颗粒的药盒插入到输送设备中,该药盒包括装入颗粒的封装、给药孔和进气孔;其中封装、给药孔和进气孔定位成使得,当进入气体进入进气孔时,颗粒通过如上所述解聚模式中的至少一种被解聚以分离颗粒,并且随同进入气体的一部分的颗粒通过给药孔被给出;同时迫使气体通过与给药孔连通的输送管道,从而使进入气体进入进气孔、解聚颗粒并且随着通过给药孔的进入气体的一部分给出颗粒;以及通过设备的输送管道(例如在吸入器嘴部中)输送颗粒。在这里所述的实施例中,为了实现粉末解聚、干粉吸入器可在结构上配置并设置有粉末解聚的一个或多个区,其中解聚区在吸入动作期间能够帮助通过进入吸入器的空气流翻腾粉末、含有粉末的空气流的加速、含有粉末的空气流的减速、粉末颗粒的剪切、困在粉末颗粒中的空气的膨胀和/或其组合。
在另一实施例中,吸入系统包括呼吸供能的干粉吸入器,装有药物的药盒,其中药物可以例如包括,诸如包括二酮哌嗪和活性剂的化合物等的用于肺部给药的药物制剂。在某些实施例中,活性剂包括诸如胰岛素、胰高血糖素样肽1、胃泌素调节素、肽YY、醋酸艾塞那肽、甲状旁腺激素、其类似物等的肽和蛋白质、小分子、疫苗等。吸入系统可用在例如用于需要局部或全身药物输送的治疗情况的方法中,例如用于治疗糖尿病、糖尿病前期情况、呼吸道感染、骨质疏松症、肺部疾病、疼痛(包括偏头等的头痛)、肥胖症、中枢和周围神经系统状况和障碍、以及诸如疫苗接种等预防性使用。在一个实施例中,吸入系统包括工具包,其包括用于治疗疾病或失调的吸入系统的各个组件中的至少一个。
在一个实施例中,通过了用于向受试者的血液流中有效地输送制剂的方法,该方法包括吸入系统,其包括吸入器,该吸入器包括装有制剂的药盒,制剂含有二酮哌嗪,其中吸入系统输送包含二酮哌嗪微粒的粉末羽流,二酮哌嗪微粒具有从约2.5μum到10μm的体积中值几何直径(VMGD)。在示例实施例中,微粒的VMGD可从约2μm到8μm。在示例实施例中,在填充量范围在3.5mg到10mg粉末的制剂的单次吸入中,微粒的VMGD可从约4μm到7μm。在该实施例和其他实施例中,吸入系统从药盒输送干粉制剂的90%。
在另一实施例中,提供了干粉吸入器,其包括:a)嘴部,其配置成通过口腔吸入将干粉输送给受试者;b)容器壳体;c)刚性空气管道,其在容器壳体和嘴部之间延伸并配置成与环境空气连通;其中干粉吸入器被配置成在单次吸入中从定位在容器壳体中的容器、以粉末颗粒排出大于75%的干粉,并且被排出的粉末颗粒具有小于5微米的体积中值几何直径(VMGD),当用户通过嘴部吸入以在2秒内产生约2kPa的峰值压力和至少约1.0、1.1和1.2kPa*sec的压力与时间曲线的1秒内曲线下面积(AUC)。在另一实施例中压力与时间曲线的1秒内AUC在约1.0到约15kPa*sec之间。
在某些实施例中,还提供了利用高阻力干粉吸入器输送干粉药物剂量的方法,所述方法包括:提供装有一剂干粉药物的高阻力干粉吸入器,并且以足够的力(作用力)从吸入器吸入以在2秒内达到至少2kPa的峰值吸入压力;以及产生至少约1.0、1.1和1.2kPa*sec的压力与时间曲线的第1秒中的曲线下面积(AUC0-1sec);其中大于75%的干粉剂量被以粉末颗粒从吸入器排放或排出。在某些实施例中,被排出颗粒的VMGD小于约5微米。
在另一实施例中,利用高阻力干粉吸入器输送充分解聚的干粉药物剂量的方法包括:提供装有干粉药物剂量的高阻力干粉吸入器;以足够的力从吸入器吸入以在2秒内达到至少2kPa的峰值吸入压力;以及产生至少约1.0、1.1和1.2kPa*sec的吸入压力-时间曲线的第1秒中的曲线下面积(AUC0-1sec);其中被排出颗粒的VMGD(x50)小于约5微米。在替换实施例中,干粉由具有中值粒径的微粒构成,并且当吸入器被最佳使用时例如约6kPa时,被排出粉末颗粒的VMGD(x50)不大于中值粒径的1.33倍。
在另一实施例中,描述了为了输送干粉的高阻力干粉吸入器的使用,其中干粉吸入器具有从约0.065(√kPa)/liter每分钟到约0.200(√kPa)/liter每分钟范围的空气流阻力值,并且装有一剂干粉,其中施加足够的力以在2秒内达到至少2kPa的峰值吸入压力;并且其中产生了至少约1.0、1.1和1.2kPa*sec的吸入压力与时间曲线的第1秒中的曲线下面积(AUC0- 1sec);并且其中大于75%的干粉剂量被以粉末颗粒从吸入器排放或排出。
在某些实施例中,这里所述的吸入系统被用于利用所述药物、治疗需要这里所述的疾病或失调治疗的患者。
在又一实施例中,描述了用于向患者输送干粉药物的高阻力干粉吸入器,其特征在于,设置了干粉吸入器,其具有从约0.065(√kPa)/liter每分钟到约0.200(√kPa)/liter每分钟范围的空气流阻力值,并且装有一剂干粉药物,其中在使用时施加足够的力以在2秒内达到至少2kPa的峰值吸入压力;并且其中产生了至少约1.0、1.1和1.2kPa*sec的吸入压力与时间曲线的第1秒中的曲线下面积(AUC0-1sec);并且其中大于75%的干粉剂量被以粉末颗粒从吸入器排放或排出。
在另一实施例中,设置了吸入系统,其包括吸入器、装有包括二酮哌嗪微粒的、用于输送到全身血液循环的干粉制剂的药盒;其中二酮哌嗪微粒输送血浆水平(暴露量)为每毫克在单次吸入中排出的二酮哌嗪、AUC0-2hr在1,300ng*min/mL和3,200ng*min/mL之间的二酮哌嗪。在另一示例性实施例中,吸入系统设置有吸入器、装有包括二酮哌嗪微粒的、用于输送到全身血液循环的干粉制剂的药盒;其中二酮哌嗪微粒输送血浆水平(暴露量)为每毫克单次吸入中排出的粉末AUC0-2hr大于2,300ng*min/mL的二酮哌嗪。在这些实施例的方面中,DKP是FDKP。在该实施例和其他实施例中,如通过肺部功能测试所评估的以及一秒钟用力呼气量(FEV1)所测量的,二酮哌嗪微粒不造成肺功能下降。在某些实施例中,在受试者中的所测量的FDKP的血浆暴露量可以是每毫克在单次吸入中排出的FDKP粉末、大于2,500ng*min/mL。在替换实施例中,所测量的血浆暴露量——受试者的FDKP的AUC0-∞可以是每毫克在单次吸入中排出的FDKP粉末大于3,000ng*min/mL。在又一实施例中,在受试者中的FDKP的AUC0-∞的所测量血浆暴露量可以是每毫克在包含FDKP的干粉合成物的单次吸入中排出的FDKP、小于或约为5,500ng*min/mL。在某些实施例中,所记录的暴露量水平表示个体的暴露量。在替换实施例中,所记录的暴露量水平表示平均暴露量。包括含量和暴露量的活性剂的数量或者可以活性单位或质量单位表示。
在这些和其他的实施例中,微粒还可以包括活性成分。在特定实施例中,活性成分是胰岛素。在其他示例性实施例中,设置了吸入系统,其包括吸入器、装有包括二酮哌嗪微粒的、用于向全身血液循环输送的干粉制剂的药盒,二酮哌嗪微粒含有胰岛素;其中二酮哌嗪输送每单位在单次吸入中排出的粉末制剂中的胰岛素、AUC0-2hr大于160μU*min/mL的血浆水平(暴露量)的胰岛素。在该实施例的方面中,吸入系统被配置成输送并获得如下血浆水平或暴露量,其中每单位在单次吸入中排出的粉末制剂中的胰岛素、所测量的胰岛素AUC0-2hr范围是从约100到约1,000μU*min/mL。在某些实施例中,所记录的暴露量水平代表个体暴露量。在替换实施例中,所记录的暴露量水平是平均暴露量。
在另一示例性实施例中,提供了吸入系统,其包括吸入系统,其包括吸入器、装有包括二酮哌嗪微粒的、用于向全身血液循环输送的干粉制剂的药盒,二酮哌嗪微粒含有胰岛素;其中二酮哌嗪输送每单位在单次吸入中排出的粉末制剂中的胰岛素、AUC0-2hr大于100μU*min/mL的血浆水平(暴露量的)胰岛素。在该实施例的方面中,吸入系统被配置成向患者输送如下胰岛素和二酮哌嗪的制剂,其得到具有在每单位在单次吸入中排出的被填充药物的胰岛素、100至200μU*min/mL范围的被测量AUC0-4hr的胰岛素的血浆暴露量。在这些实施例的方面中,AUC0-4hr可以是大于每单位在单次吸入中排出的被填充的胰岛素110、125、150或175μU*min/mL。在这些和其他实施例中,制剂的胰岛素含量包括从制剂的约10到约20%(w/w)。
在另一示例性实施例中,通过了吸入系统,其包括吸入系统,其包括吸入器、装有包括二酮哌嗪微粒的、用于向全身血液循环输送的干粉制剂的药盒,二酮哌嗪微粒含有胰岛素;其中儿童哌嗪微粒在服药的30分钟内每mg在单次吸入中排出的粉末输送Cmax大于10μU/mL的胰岛素血浆水平。在本实施例的方面中,每毫克在单次吸入中排出的粉末并且在服药后的30分钟内,所服用的胰岛素制剂产生从约10到20μU/mL的Cmax。在该实施例的另一方面中,可在服药的25、20或15分钟内得到胰岛素的Cmax。在这些Cmax实施例的替换实施例中,在制剂的肺部吸入后得到的Cmax是每单位填充在药盒中的胰岛素大于3μU/mL,或者是在每单位在药盒剂量中的胰岛素3到6或4到6μU/mL的范围。
在另一实施例中,提供了吸入系统,其包括:干粉吸入器;以及包括二酮哌嗪的多个粉末微粒的干粉制剂,其中吸入系统被配置成将二酮哌嗪输送到受试者的肺循环,并且二酮哌嗪可以在受试者的血浆中被测量为具有平均暴露量或者每毫克在单次吸入中所服药的干粉制剂中的二酮哌嗪含量、AUC0-∞大于2,300ng*min/mL。在一个实施例中,吸入系统还包括配置成适用于呼吸供能的干粉吸入器的药盒。在该实施例和其他实施例中,在制剂中的二酮哌嗪是二次-3,6-(N-延胡索酰-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪(FDKP)。
在其中在制剂中使用FDKP的实施例中,系统能够以小于1小时的Tmax将FDKP输送到全身血液循环中。在某些实施例中,在单次吸入中服药FDKP之后、FDKP的Tmax可以小于15或30分钟。在该实施例和其他实施例中,从0到2小时、0到4小时或0到无穷测量了AUC。
在另一实施例中,提供了吸入系统,其包括呼吸供能的吸入器和包括多个二酮哌嗪颗粒的干粉制剂;其中吸入系统可操作地配置为排出包括二酮哌嗪微粒的粉末羽流,其中二酮哌嗪微粒具有从2μm到8μm范围的体积中值几何直径和小于4μm的几何标准偏差。
在一个实施例中,提供了用于药物的肺部输送的吸入系统,其包括呼吸供能的吸入器和包括多个二酮哌嗪颗粒的干粉制剂;其中吸入系统可操作地配置成在粉末制剂的一次吸入后排出大于90%的粉末颗粒,粉末颗粒在小于30分钟或小于25分钟的时间内溶解并被吸收到血液中,产生二酮哌嗪的峰值浓度。在某些实施例中,系统在单次吸入中排出大于95%的粉末颗粒,其中颗粒被吸入到血液循环中。
在一个实施例中,提供了吸入系统,其包括干粉吸入器;以及包括多个粉末颗粒的干粉制剂,其中粉末颗粒包括胰岛素;其中吸入系统被配置成将胰岛素输送到受试者的肺循环,并且测量了在受试者的血浆中的胰岛素,其具有每单位在单次吸入中所服用的干粉制剂中的胰岛素、大于160uU*min/mL的平均AUC0-2hr。
在一个实施例中,提供了吸入系统,受试者通过口腔吸入服用干粉制剂,并且制剂包括胰岛素的粉末颗粒,该粉末颗粒可将胰岛素输送到受试者的全身血液循环,其中胰岛素的Cmax在单次吸入中给予患者之后小于30分钟以内测量。
在实施例中,提供了吸入系统,其包括:呼吸供能的干粉吸入器,以及包括多个二酮哌嗪颗粒的粉末制剂;其中吸入系统可操作地配置成排出包括二酮哌嗪微粒的粉末羽流,二酮哌嗪微粒具有从2μm到8μm范围的体积中值几何直径和小于4μm的几何标准偏差。
在又一实施例中,提供了用于药物的肺部输送的吸入系统,包括:呼吸供能的干粉吸入器,包括多个二酮哌嗪颗粒的粉末制剂;其中吸入系统可操作地配置成排出粉末颗粒,该粉末颗粒被吸收到血液中、以在小于等于30、25、20或15分钟内产生药物的峰值浓度。
在一个实施例中,干粉吸入器包括配置成通过口腔吸入向受试者输送干粉的嘴部、配置成保持干粉的容器、以及在容器和嘴部之间延伸并配置成与环境空气连通的空气管道,其中干粉吸入器配置成在单次吸入中以粉末颗粒排出大于75%的干粉,并且被排出的粉末颗粒具有小于5微米的体积中值几何直径,当用户通过嘴部吸入以在两秒内产生大于2kPa的峰值吸入压力、以及至少约1.0、1.1或1.2kPa*sec的吸入压力与时间曲线的AUC0-1sec;其中大于75%的干粉剂量作为粉末颗粒从吸入器中被排放或排出。
在又一实施例中,公开了用于利用高阻力干粉吸入器向受试者输送一剂干粉药物的方法,该方法包括以下步骤:提供具有从约0.065(√kPa)/liter每分钟到约0.200(√kPa)/liter每分钟的范围的流动阻力值的干粉吸入器;以足够的力从吸入器中吸入,以在2秒内达到至少2kPa的峰值吸入压力;以及产生至少约1.0、1.1或1.2kPa*sec的吸入压力与时间曲线的AUC0- 1sec;其中大于75%的干粉剂量作为粉末颗粒从吸入器中被排放或排出。
附图说明
图1描述了在吸入系统中使用的吸入器的示例实施例,示出了在关闭配置中的吸入器的等距视图。
图2、3、4、5和6分别描述了图1的吸入器的侧视图、俯视图、底视图、近端和远端视图。
图7描述了在打开配置下的包括图1的吸入器的吸入系统的实施例的立体图,示出了相应的药盒和嘴部盖。
图8描述了以通过中间纵轴的截面的、带有安装在保持器中的药盒的、在打开配置下的图6的吸入器的等轴视图。
图9描述了处于关闭状态的吸入器以及处于配药状态的药盒。
图10图示了在打开配置下的吸入器、干粉吸入系统的替换实施例的立体图,示出了可安装在吸入器中的对应的药盒的类型和取向。
图11描述了在打开位置的图10的干粉吸入器的等轴视图。
图12图示了示出了吸入器组成部分的图48的吸入器的分解图。
图13图示了在打开配置下的图10的吸入器的立体图,并且示出了安装在吸入器中的药盒。
图14示出了图12所描述的吸入器的中间纵向截面图,其示出了在保持配置中并且与滑板接触的药盒容器,并且齿轮机构与滑板接触。
图15图示了在关闭配置中的图10的吸入器的立体图,并且在吸入器中具有药盒。
图16图示了图53所描述的吸入器的中间纵向截面图,其示出了在给药配置中的药盒容器以及通过容器建立的空气流动通路。
图17图示了用于图1的吸入器的药盒实施例的立体图,并且描述了在保持配置中的药盒。
图18图示了图17的药盒实施例的俯视图,其示出了药盒上表面的组成结构。
图19图示了图17的药盒实施例的底视图,其示出了药盒下表面的组成结构。
图20图示了纵向截面和在保持配置下的图17的药盒示例的立体图。
图21图示了纵向截面和在给药配置下的图17的药盒示例的立体图。
图22描述了在保持配置中的药盒的替换实施例的立体图。
图23到图27分别以俯视图、底视图、近端视图、远端视图和侧视图描述了图22所示的药盒实施例。
图28描述了在给药配置下的图22中所示的药盒实施例的立体图。
图29和30分别是通过图22和图28的药盒实施例的纵轴的截面图。
图31是如通过箭头所示的、在干粉吸入器的粉末保持区域内的气流的运动的示意性表示。
图32是如通过箭头所示的、示出了通过吸入器的气流的流动通路和流动方向的干粉吸入器的实施例的示意性表示。
图33图示了针对示例性实施例的吸入器的流动阻力,基于伯努利远离的流速和压力关系的测量结果的图表。
图34描述了使用吸入器和装有用于吸入的干粉制剂的药盒、利用激光衍射装置得到的粒径分布,其中干粉制剂包括胰岛素和延胡索酰二酮哌嗪颗粒。
图36描述了利用没有(曲线A)和有(曲线B)粉末制剂的示例性吸入系统、由受试者进行的并且利用吸入检测系统的吸入记录的图表。
图37是对于吸入含有FDKP微粒之后的6小时、从与图36相同的受试者抽取的样本的血浆中的FDKP的浓度的图表。
图38是根据剂量分组的胰岛素浓度随时间变化的图表。
图39是根据剂量分组的FDKP浓度随时间可变化的图表。
图40是在研究中的各个个体的血糖偏移的图表。
图41是使用时的本发明设备的示例吸入概况,示出了在两秒内的峰值吸入压力。
图42是示出了本发明的吸入器的性能标准的示例吸入器的图表。
具体实施方式
这里所公开的一般地是干粉吸入器、用于干粉吸入器的药盒和用于经由肺吸入向病人输送一种或多种制药药物的吸入系统。在一个实施例中,吸入系统包括呼吸供能的干粉吸入器和装有药物制剂的药盒,该药物制剂包含药物活性物质或活性成分和药用载体。干粉吸入器被设置为各种形状和尺寸,并且可重复使用或供一次性使用、易于使用、制造成本低廉,并且能够使用塑料或其他可接受的材料以简单的步骤大量生产。除了完整的系统,吸入剂、填满的药盒和空药盒构成本文所公开的其他实施例。本吸入系统可以设计为使用任意类型的干粉。在一个实施例中,干粉是需要最佳解聚条件的相对粘性粉末。在一个实施例中,吸入系统提供了与装有预计量剂量的干粉制剂的一次性药盒相结合的、可重复使用的微型呼吸供能吸入器。
还公开了用于向全身血液循环有效和连贯地输送药物制剂的方法。
本文所使用的术语“单位剂量吸入器”是指,适于容纳干粉制剂的一次性容器并且通过吸入从容器向用户输送单次剂量的干粉制剂的吸入器。应该明白,在某些情况下将需要多个单位剂量以提供给用户指定的剂量。
本文所使用的术语“多次剂量吸入器”指的是具有多个容器的吸入器,每个容器包括预计量剂量的干粉药物,并且吸入器在任何时刻通过吸入输送单次剂量的药物粉末。
本文所使用的“容器”是配置成保持或容纳干粉制剂的封装——装有粉末的封装,并且可以是有盖或无盖的结构。该容器可以与吸入器分开设置,或者可以在结构上结合到吸入器内(例如,不可拆卸的)。此外,该容器可以被填满干粉。药盒也可以包括容器。
本文所使用的“粉末团”指的是具有不规则的诸如宽度、直径和长度之类的几何尺寸的粉末颗粒的块或团。
本文所使用的术语“微粒”指的是不考虑精确的外部或内部结构、直径约0.5至约1000μm的颗粒。然而,对于肺部给药,通常需要小于10μm的颗粒,尤其是直径的平均颗粒尺寸小于约5.8μm的颗粒。
本文所使用的“刚性空气导管”指的是与贯穿吸入系统的空气的通路相关联的、几何形状不改变或保持不变的空气导管,例如,在可重复使用的吸入器中,空气导管在重复使用后保持不变。刚性空气导管可以与嘴部、容器、吸入器壳体、容器、容器壳体等相关联。
本文所使用的“单位剂量”指的是用于吸入的预计量干粉制剂。或者,单位剂量可以是具有可以被作为已计量的单次量通过吸收输送的多次制剂的一次性容器。单位剂量药盒/容器装有单次剂量。或者其可以包括多个单独进入的室,每个室装有单位剂量。
本文所使用的术语“约”用来指示包括所采用的设备或方法的误差的标准偏差以确定值的值。
本设备可以通过若干方法制造,然而,在一个实施例中,吸入器和药盒是利用包括聚丙烯、环烯烃(cyclicolephin)共聚物、尼龙、诸如聚乙烯之类的聚酯和其他相容的聚合物等的各种类型的塑料材料,通过注塑成型技术、热成型来制造的。在某些实施例中,干粉吸入器可以利用各组成部分的自顶向下的装配来组装。在一些实施例中,吸入器在尺寸上被设置为诸如从约1英寸到约5英寸之类的紧凑尺寸。在某些实施例中,吸入器被设置为包括相对长方体、圆柱形、椭圆型、管形、方形、长方形和圆形的各种形状。
在本文所描述和例示的实施例中,吸入系统包括吸入器、药盒或容器以及干粉制剂,吸入器配置有药盒,以通过利用允许诸如空气之类的气体进入吸入器的至少一个相对刚性的流动管道通路、有效地将干粉制剂流化、解聚或雾化。例如,吸入器设置有用于进入和排出装有干粉的药盒的第一空气/气体通路,以及能够与排出药盒的第一空气流通路汇合的第二空气通路。例如,流动管道可以根据吸入器配置具有各种形状和尺寸。例如,在美国专利申请12/484,125(US 2009/0308390)、12/484,129(US2009/0308391)、12/484,137(US 2009/0308392)和12/717,884(US2010/0197565)中公开了可以用在本吸入系统中的吸入器和药盒的示例,其中所有这些申请的关于吸入系统的所有公开内容全部通过引用结合于此。
在本文所例示的实施例中,各个吸入器可以使用适合的药盒。然而,当把吸入器和药盒设计为相互对应时,吸入系统可以更有效地工作。例如,可以把吸入器的药盒安装区域设计为仅容纳特定的药盒,并且因此,例如作为安全参数帮助用户的关键区域或表面的、药盒和吸入器的开口的结构配置相互匹配或配合。本文中对应的吸入器和药盒的示例是,如吸入器302使用药盒170,吸入器900使用药盒150。在美国专利申请12/484,125,12/484,129和12/484,137中公开了这些吸入器和药盒,其中所有这些专利申请的关于吸入器和药盒的所有公开、以及(如果适合)其他的或可替换的细节、特征和/或技术管景的教导,全部通过引用结合于此。
在图1-9中例示了干粉吸入器的实施例。在该实施例中,干粉吸入器具有两种配置,即,在图1-6和图9中所示的关闭配置和在图7和图8所示的打开配置。在打开配置下的干粉吸入器302允许安装或拆除装有吸入药物的药盒。图1-6从各种视图描述了在关闭配置下的吸入器302,吸入器302具有包括壳体320,以及超出矩形体并且从矩形体向外延伸的嘴部330的相对矩形体。嘴部330的一部分朝向用于接触用户的端部呈锥形,并且具有开口335。吸入器302还包括齿轮机构363和滑板(sled)。吸入器302能够以自顶向下的装配方式、利用例如四个部分制成。嘴部330还包括沿吸入器的纵轴线延伸的空气导管340,并且具有口腔放置部分312、空气入口310、空气出口335和药盒输出开口(cartridge portopening)355,其中空气出口335配置成使其表面相对于空气导管的纵轴成角度或成斜面,药盒输出开口355与壳体320和/或安装在壳体320中的药盒流体连通,以在使用时、使空气流从壳体或从安装在吸入器中的药盒进入空气导管340。图1在等距视图中图示了处于关闭位置的吸入器302,吸入器302具有比吸入器300更细长的体305,体305由壳体320和嘴部330的盖部308形成,其沿着壳体320延伸并且通过锁定机构312(例如,突起)与壳体320配合。图2-6分别图示了图1的吸入器的侧视图、俯视图、底视图、远端和近端视图。如图所示,吸入器302包括嘴部330,嘴部330具有口腔放置部分312以及能够在至少已处连接到壳体320的、配置为盖308的延伸部分(如图7所示)。嘴部330可以通过铰链机构363在角方向上从距离用户的手的近端位置枢轴地打开。在该实施例中,吸入器302配置成还具有结合在铰链内的齿轮机构363(如图8所示),以打开吸入器或相对于壳体320打开嘴部330。
齿轮机构或齿条319(作为滑板317的一部分)和齿轮363作为铰链机构的一部分与嘴部一起配置,以与壳体320啮合,该壳体也可以配置成容纳滑板317。在本实施例中,滑板317配置为单独的零件,并且具有配置成与配置在铰链机构上的大齿轮啮合的齿条的部分。铰链机构363允许嘴部330在角方向上运动到吸入器302的打开配置或药盒卸载配置以及关闭配置或位置。当吸入器通过嘴部330的运动而实现打开和关闭时,在吸入器300、302中的齿轮机构363可以驱使滑板以使滑板317在壳体320内同时运动,其中滑板317与作为齿轮机构363的一部分的齿条319一体地配置。在与药盒一起使用时,吸入器的齿轮机构363可以在吸入器关闭期间通过滑板317的运动重新配置药盒,从药盒被安装在吸入器壳体或安装区域上之后的药盒保持配置(containment configuration)改变到当吸入器被关闭时的给药配置(dosing configuration)。嘴部330在利用药盒170的吸入后运动到打开吸入器配置或主题后的运动到可处理配置,已经实现了干粉制剂的加药。已经在本文所描述的实施例中,铰链和齿轮机构设置在吸入器的远端处,然而,可以设置其他的配置,以使得吸入器如蚌壳配置一样打开和关闭以加载或卸载药盒。
如图1所示并且在使用中,空气流通过空气入口310进入吸入器,并且通过空气入口355、同时进入经过药盒170的空气导管340。在一个示例实施例中,嘴部330的从入口355到出口335延伸的空气导管340的内部体积大于约0.2cm3。在另一个示例实施例中,该内部体积约为0.3cm3,或约为0.4cm3,或约为0.5cm3。在又一个示例实施例中,嘴部的该内部体积大于约0.2cm3。在示例实施例中,嘴部的内部体积的范围是从0.2cm3到6.5cm3。装在药盒容器175内的粉末通过粉末容纳物的翻滚而流化或夹带到进入药盒的空气流中。流化的粉末然后通过给药口(dispensing port)173、127逐渐排出并且进入嘴部空气导管340,然后在排出出口335之前、被从空气入口310的空气流进一步解聚和稀释。
在一个实施例中,壳体320包括一个或多个组成部分,例如,顶部316和底部318。顶部和底部以严密密封的方式彼此适应,形成容纳滑板317以及铰链和/或齿轮机构363的封装。壳体320还配置成具有允许空气流进入壳体的内部的一个或多个开口309,用于在吸入器302的关闭位置处配合和紧固嘴部的盖部308的、诸如突起或卡环之类的锁定机构313。壳体320还配置成具有药盒保持器或药盒安装区域315,其配置成与吸入器所使用的药盒的类型相对应。在该实施例中,药盒放置区域或保持器是在壳体320的顶部中的开口,其中药盒安装在吸入器302中以后、该开口还允许药盒的底部或容器落在滑板317上。壳体还包括抓紧区域304、307,其配置成帮助吸入器的用户结实并牢固地抓住吸入器以将其打开,来加载或卸载药盒。壳体320还包括配置成限定空气通路或导管的凸缘,例如两个平行凸缘303,其还配置成将空气流导入吸入器空气入口310,并且进入布置在吸入器中的药盒空气导管的药盒空气入口中。凸缘310还配置成防止用户挡住吸入器302的入口310。
图7图示了图1的吸入器在打开配置下的等轴测试图,其中吸入器具有嘴部覆盖物,例如,帽342和药盒170,其中药盒170配置成与药盒安装区域相对应并且允许药盒安装在药盒保持器315中以供使用。在一个实施例中,在药盒被安装在药盒保持器315中以后,可以实现药盒从保持位置(如制造后所设置的)的重新配置,其中约盒保持器315配置在壳体320内,并且配置成适用于吸入器,以使得药盒在吸入器中具有适当的取向并且只能以一种方式或取向来插入或安装。例如,药盒170可以配置有锁定机构310,其与配置在吸入器壳体中的锁定机构相配,例如,吸入器安装区域或保持器可以包括斜边310,斜边310会与要被安装在吸入器中的药盒(例如,药盒170)的斜边180对应。在该实施例中,斜边形成了在滑板317的运动期间防止药盒从保持器315中弹出的锁定机构。
在图8和图9所示的一个具体实施例中,药盒盖配置有斜边,以在使用时使其在壳体安装区域中保持牢固,该安装区域具有相配的斜边。图8和图9还示出了齿条机构319,该齿条机构配置有滑板317以使得当吸入器302准备给用户服药时,药盒170的药盒容器175在药盒顶部的下方可滑动地移动,以在药盒顶部下表面的下方对齐容器,所述药盒顶部的下表面配置成在关闭的吸入器配置者药盒配药或给药位置或配置下具有给药口(一个或多个)。由于药盒顶部相对于下表面突出,因此在给药配置中,通过药盒顶部的边缘和容器的边框形成空气入口。在该配置中,由空气入口、暴露到环境空气的药盒的内部体积以及在药盒顶部的开口或在药盒顶部中的给药口限定通过药盒的空气管道,该空气管道与嘴部的空气管道340流体地连通。
吸入器302还可以包括嘴帽342以保护嘴部的口腔放置部分。图8描述了在打开配置下并且在药盒安装在药盒保持器中的条件下的图1的吸入器、在通过中间纵轴的横截面图,以及图9是在药盒配药或给药配置下的、在关闭状态下的图1的吸入器的通过中间纵轴的横截面图。
图8图示了安装在保持器或安装区域315中的药盒350的位置,并且示出了吸入器302和药盒170相对于彼此的内部组成部分,包括具有给药口327的凸起(boss)326,齿轮机构360、363以及帮助设备保持在关闭配置的按扣380等。
图10-16图示了吸入系统的干粉吸入器的另一实施例。图10描述了结构上与图1-9所示的吸入器302类似地配置的、在打开配置下的吸入器900。吸入器900包括嘴部930和壳体组件920,嘴部930和壳体组件920通过铰链相互连接,以使得嘴部930相对于壳体组件920枢轴地转动。嘴部930还包括比壳体920宽的、一体形成的侧板932,侧板932与壳体突起905啮合以得到吸入器900的关闭配置。嘴部930还包括空气入口910、空气出口935;用于接触用户的唇部或嘴部的、从空气入口910延伸到空气出口935的空气流管道940,以及与吸入器的空气流管道940连同的、在底面上的孔955。图12图示了及入器900的分解图,其示出了包括嘴部930和壳体组件920的吸入器的组成部分。如图12所示,嘴部被配置成单个部件,并且还包括用于与壳体920铰接的、配置有913的棒、柱体或管911,以使得嘴部930相对于壳体920在角方向上移动来实现设备的关闭。空气通路912可以被设置到壳体,其可以向嘴部空气入口910引导空气流。空气通路912配置成使得,在使用中,放置在通路上的用户的手指不会限制或阻碍空气流进入空气管道940。
图12图示了壳体920,其包括被制造为组成封装的两个部分,并且包括具有药盒放置或安装区域908和槽口918,其中槽口918配置成当吸入器在关闭配置下时,限定空气入口。图12图示了作为封装的壳体920,其还包括便于制造的两个部分,但可以使用更少或更多的部分。外壳成型的底部没有开口并且包括托盘922,并且底部与顶部或盖部925连接以形成封装或壳体920。托盘922配置有槽口914,槽口914配置在托盘922的容纳与嘴部930形成铰接的棒、柱体或管911的远端。托盘922还容纳滑板917。滑板917配置成在托盘922内可移动,并且具有药盒容纳区域921和具有与嘴部930的齿或齿轮相配合的开口915的臂状结构,以使得在关闭设备以使用时,嘴部930相对于壳体920的运动使滑板在近端方向上移动,导致滑板紧挨着位于吸入器保持器或安装区域908中的药盒容器,并且能够将容器从保持位置改变到给药位置。在该实施例中,位于药盒保持器908中的药盒具有在给药配置下、面向吸入器或用户的近端的空气进入开口。壳体盖部925配置成,使其能够通过具有,例如,作为紧固机构的、从底部边缘延伸的突起926而牢固地连接到托盘922。图12图示了在打开配置下的吸入器900,其描述了被安装在吸入器的安装区域中的、在保持配置中的药盒150的位置和取向。图13进一步图示了在打开配置下的吸入器900,其中吸入器900具有在保持配置下的位于药盒保持器中的药盒150。图14图示了在图13中的吸入器的中间纵轴截面图,其示出了在药盒容器151的保持配置下、齿轮913相对于滑板917的位置,其中药盒容器151紧挨着滑板917。在该实施例中,容器151相对于药盒顶部156移动。在关闭吸入器900(图15)时并且随着吸入器900移动到实现关闭配置,滑板917推动容器151直到实现给药配置,并且嘴部的孔955在药盒凸台(boss)126上滑动,以使得给药口127与嘴部管道940连通并且通过空气进入孔918、药盒空气出口919和在空气管道940中的给药口127建立空气流通路。从图16可知,嘴部930以及空气流管道940在大约中间到远端具有较为锥形的、沙漏形状的配置。在该实施例中,滑板917配置成使得,当在使用后打开吸入器时,滑板不能将药盒重新配置为保持配置。在本实施例的一些变体中,根据所使用的粉末药物可以或期望重新配置药盒。
在本文所公开的实施例中,吸入器孔(例如355、955)可以设置有密封部分,例如,挤压肋(crushed ribs)、密封表面、垫圈和O型圈等,以防止空气泄露到系统中,使空气流仅在药盒中穿行。在其他实施例中,为了实现密封,可以将密封部分设置到药盒。吸入器还可以设置有一个或多个解聚区,其配置来尽量减少粉末的集结或沉积。解聚区设置在例如药盒中,包括在容器和给药口中,并且设置在嘴部的空气管道中的一个或多个位置处。
上面描述了诸如分别在图10、13、14、16-21以及图7-9,22-30中图示的药盒150、170之类的、与吸入器一起使用的药盒实施例。本发明的药盒配置为形成具有至少两种配置的封装,并且在存储的、紧密封或被包含的位置中装有干粉药物。在该实施例和其他的实施例中,药盒可以在吸入器中从粉末保持位置重新配置到吸入或给药配置。
在某些实施例中,药盒包括盖或顶部和具有一个或多个孔的容器,包括保持配置和给药配置,包括外表面、限定内部体积的内表面;并且保持配置限制到内部体积的连通,并且给药配置形成通过内部体积的通路、以允许空气流以预定方式进入并且排出内部体积。例如,药盒容器可以配置成使得,进入药盒空气入口的空气流在内部体积中被引导穿过空气出口、以计量离开药盒的药物从而控制粉末的排出速率;并且其中在药盒中的空气流能够在通过给药孔排出之前、在内部体积中、在与空气排出流方向基本垂直的方向上翻腾、混合和流化粉末。
在一个实施例中,药盒可以用一个或多个指示物编码,指示物包括标签、蚀刻图案、颜色、装饰玻璃粉、凸缘和皱纹等。例如,如果选择了颜色,那么可在药盒的制造期间结合与塑料和药物制剂相容的或者药学上可接受的各种类型的颜料。在该实施例和其他实施例中,颜色可以表示特定的活性成分或剂量强度,例如,一个绿色的盖子可以指示6个单位的6红色、紫色、黄色、橙色等。
图17进一步图示了包括顶部或盖156和限定内部空间或体积的容器151。图18进一步例示了药盒顶部15,其具有两端,并且包括在纵轴X的两端处的凹陷区域154和凸台126,以及在纵轴X方向上沿着侧边的相对矩形板组152,板152在它们的两端一体地配置并连接到顶部156。药盒顶部156的边缘158从顶部156的沿纵轴X方向的侧边向下延伸,并且通过纵向空间或狭长口157与凸台区域126和凹陷区域154分开。图17-21还示出了每个板152还包括凸缘153,凸缘153结构上配置成与容器151的突起或翼166配合,支撑容器151,并且允许容器151从凹陷区域154下的保持位置移动到凸台区域126下的给药位置。板152在每个端部结构上配置有止动器132,以防止容器151移动越过它们连接到边缘158的端部。在该实施例中,容器151或盖156可以例如通过在顶部156上平移运动而可移动,或者顶部156相对于容器151可移动。在一个实施例中,根据吸入器的配置,当盖或顶部156固定时,容器151通过在位于盖156上的凸缘153上滑动而可移动,或者盖156通过在固定的容器151上滑动而可移动。在凸台126附近的边缘158具有凹入区域,该凹入区域在药盒的给药配置下形成入口119的边缘的一部分。
图19图示了药盒150的底视图,其示出了诸如容器151、给药口127、板152、凸缘153以及较空或凹入的、在凸台126下方的区域或底面168等结构在保持配置下的关系。图20图示了通过在保持配置下的药盒150的中间纵轴X的截面,其示出了在凹入区域154处与盖156紧密接触并且由凸缘153支撑的容器151。凸台126的下侧是空的并且可以看出其处于比容器151的上边缘相对较高的位置处。图21图示了在给药配置下的药盒150,其中容器151的上边缘和凸台126区域下方的板158形成允许空气流进入药盒的内部151的入口119。
在另一个实施例中,在图22-30中图示了平移的药盒170,药盒170是药盒150的替代实施例并且可与,例如图1-9所示的吸入器302一起使用。图22描述了药盒170,其包括具有顶部或盖172和限定内部空间的容器175的封装,其中该药盒以保持配置示出。在该药盒配置中,药盒顶部172配置成与容器容器175形成密封结构,并且容器或盖相对于彼此可移动。药盒170可以从保持位置(图22和图29)配置到给药位置(图24-28,图30),并且可以配置到例如在药盒的中间处的可弃置位置(未示出)以指示药盒已被使用。图22还图示了药盒170的各种特征,其中顶部172包括侧板171,侧板171配置成部分地覆盖容器的外部。每个侧板172包括在其下边缘处的凸缘177,凸缘177形成支撑容器175的翼状结构的轨道,允许容器175沿着顶部172的下边缘移动。药盒顶部172还包括在一端处的外部的相对平坦的表面、具有开口或给药口173的相对矩形的凸台174以及内部配置成以紧密封的方式保持容器175的容纳物。在一个实施例中,给药口可配置成具有各种尺寸,例如,开口的宽度和长度可以是,在给药口的位于药盒内部的入口处,宽度是从约0.025cm到约0.25cm并且长度是从约0.125cm到约0.65cm。在一个实施例中,给药口入口测量后有约0.06cm的宽、约0.3cm的长。在某些实施例中,药盒顶部172可以包括各种形状,这些形状可以包括用于将药盒定位在正确的方位上以适当地安装在保持器中的抓紧表面(例如耳片176、179)和其他配置,以及可靠地适用于对应的吸入器的例如倒角边或斜边180等的紧固机构。凸缘、凸台的外部几何形状、耳片和各种其他形状可以构成关键表面(keyingsurface),该关键表面能够指示、帮助和/或迫使吸入器中的药盒的适当的布置。此外,为了将由药盒提供的特定的药物或配药与特定的吸入器相关联,这些结构可以从一个吸入器-药盒对系统改变到另一个。以这种方式,可以防止用于与第一药物或配药相关联的吸入器的药盒被放置到或被用于与第二药物或配药相关联的相似的吸入器中。
图23是例示了具有凸台174、给药口173、凹入区域178以及耳片176和179的药盒顶部172的总体形状的俯视图。图24是药盒170的底视图,其示出了在给药位置的容器175通过其翼状突起182被顶部172的各个凸缘177支撑。图25描述了在给药配置下的药盒170,药盒170还包括由在药盒顶部172上的槽口和容器175的上边缘形成的空气入口181。在该配置中,空气入口181与药盒的内部连通,并且与给药口173一起形成空气管道。使用时,药盒空气入口181配置成引导在给药口172处的进入药盒内部的空气。图26从给药配置的另一端或图25的后视图描述了药盒170。
图27图示了药盒170的侧视图,其示出了诸如容器175、凸台174、侧板172和耳片176等的结构在给药配置下的关系。图28图示了用于使用的在给药配置下的包括容器175和顶部172的药盒170,其中顶部172具有相对矩形空气入口181和贯穿凸台174的相对矩形给药口173,凸台174相对中间地位于药盒顶部172的上表面上。凸台174配置成装配到在吸入器嘴部的壁中的孔中。图29和图30分别图示了在保持配置和给药配置下、通过药盒170的中间轴线X的截面图,其示出了容器175在凹入区域178的底面处与盖172接触并且由凸缘177支撑,凸缘177形成用于容器从一个位置滑动到另一位置的轨道。如图29所示,在保持配置下,容器175在凹入区域178处与药盒顶部172的底面形成密封。图30描述了在给药配置下的药盒170,其中容器在凹入区域178的相对端,并且容器175和药盒顶部形成空气入口181,空气入口181允许环境空气进入药盒170,并且与给药口173和容器175的内部一起形成空气管道。在该实施例中,药盒顶部的实现给药位置的底面是相对平坦的并且容器175的内表面配置成一定程度上的U形。凸台174配置成轻微地突出于药盒顶部172的上表面。
在药盒的其他实施例中,药盒适用于适合使用可转动机构的干粉吸入器,其中可转动机构用于将吸入器或药盒从保持配置移动到给药位置(其中药盒顶部相对于容器可移动),或者用于在将给药口与容器对齐时相对于顶部移动容器以移动到给药位置,或者移动容器或顶部以移动到保持配置。
在本文所述的实施例中,根据所使用的干粉制剂,药盒可以被配置成以各种量输送单个单位、预计量剂量的干粉药物。诸如药盒150、药盒170之类的药盒可以结构上配置成容纳一剂(例如从0.1mg到约50mg)的干粉制剂。因此,容器的尺寸和形状可以根据吸入器的尺寸和要输送的粉末药物的量或团而变化。例如,容器可以是具有相对平整的两个侧面并且两侧面之间具有从约0.4cm到约2.0cm的近似距离的相对圆柱形状。为了优化吸入器性能,药盒内侧沿Y轴的高度可以根据想要装在腔内的粉末的量来改变。例如,5mg到15mg的粉末填充最适合需要约0.6cm到约1.2cm的高度。
在实施例中,提供了用于干粉吸入器的药物药盒,其包括:配置成保持药物的封装;允许空气进入所述封装的至少一个入口;以及允许流出所述封装的至少一个给药口;所述至少一个给药口配置成引导响应于压力差、在所述封装内的所述至少一个给药口处进入所述至少一个入口的气流。在一个实施例中,所述吸入器药盒由高密度聚乙烯塑料形成。所述药盒具有容器,其中该容器具有限定内部体积的内表面并包括彼此相邻的底部和侧壁,并且具有一个或多个开口。所述药盒具有杯状结构并且具有带有边缘的一个开口,并且其由可配置成限定一个或多个入口以及一个或多个给药口的药盒顶部和容器底部构成。药盒顶部和容器底部可配置成保持位置以及配药或给药位置。
在本文所述的实施例中,干粉吸入器和药盒形成吸入系统,由于该系统可以通过改变其气流管道在任何部分的横截面积来实现,因此该系统在结构上可配置成,实现可调的或模块化的气流阻力。在一个实施例中,干粉吸入器系统可以具有从约0.065到约0.200(√kPa)/l每分钟的气流阻力值。在其他实施例中,可以采用止回阀,以在达到诸如4kPa等的期望的压降(在这一点处,期望的阻力达到本文所给出的范围内的值)之前防止气流通过吸入器。
在本文所述的实施例中,干粉吸入器配置成在使用中具有预定的流量比例分配,使第一气流通路通过药盒并且使第二气流通路通过例如嘴部空气管道。图31和图32描述了由引导流量分配比例的药盒和吸入器的结构配置所建立的空气管道的示意图。图32图示了干粉吸入器的实施例的气流的运动,该干粉吸入器的实施例示出了在给药位置中的吸入器的气流通道(如箭头所示)。
在吸入器内的质量流的部分约是整个药盒流动通路的体积的20%至70%,并且约30%至90%通过嘴部管道的开始部分。在该实施例中,通过药盒的气流分配以翻腾的方式混合药物,以流化或雾化在药盒容器中的干粉药物。在容器内的流化粉末的气流然后使粉末上升,并且逐渐使粉末颗粒通过给药口排出药盒容器,然后进入嘴部管道的剪切空气流与从药盒容器排出的含有药物的空气流汇合。来自药盒的预计量或计量的排出气流与进入嘴部的空气管道的旁路气流汇合,以在排出嘴部出口并进入患者之前进一步稀释并解聚粉末药物。
在又一实施例中,提供了用于向患者输送干粉制剂的吸入系统,其包括吸入器,该吸入器包括配置成容纳容器的容器安装区域,以及具有至少两个进气孔和至少一个出气孔的嘴部;其中所述至少两个进气孔中的一个进气孔与容器区域流体地连通,并且所述至少两个进气孔中的一个经由配置成绕过容器区域的流动路径与所述至少一个出气孔流体地连通,以向患者输送干粉药物;其中配置成绕过容器区域的流动管道在吸入期间通过吸入器的总流量的30%至90%。
在另一个实施例中,也提供了用于向患者输送干粉制剂的吸入系统,其包括干粉吸入器,该干粉吸入器包括容器区和容器;组合的干粉吸入器和容器被配置成在给药配置下具有刚性流动管道,以及提供使用时用于吸入系统的粉末解聚的机构的多个结构区;其中用于解聚的多个机构中的一个是具有在0.25mm和3mm之间的最小尺寸的、在容器区中的结块尺寸排除孔。刚性流动管道指的是在重复使用后几何形状不变的吸入系统的空气管道,即,管道保持相同或恒定并且不随着使用而变化,这与利用胶囊和泡罩的穿刺机制来工作的系统相反,这种系统的管道配置随着胶囊不同或泡罩不同而出现变化。
在替换实施例中,提供了用于向患者输送干粉制剂的吸入系统,其包括容器和包括嘴部的干粉吸入器;组合的干粉吸入器和容器被配置成在给药配置中具有刚性流动管道、以及在使用时提供用于吸入系统的粉末解聚机构的多个结构区域;其中所述多个解聚机构中的至少一者是,配置在嘴部的空气管道引导在与容器流体连通地排出孔处的流体。在特定的实施例中,吸入系统包括容器,该容器还包括杯状结构的粘性粉末解聚机构,该杯状结构配置成引导进入容器的气流在杯状结构的内部体积中旋转、再流通并使粉末药物上升以带走在流体中的粉末块,直到粉末团在排出容器之前足够小。在该实施例中,杯状结构具有配置成防止气流停滞的一个或多个半径。
这里所述的实施例中,药盒在结构上配置成在水平轴和竖直轴上靠近给药口处具有进入开口。例如,入口到给药口的接近程度可以是在大约一个药盒宽度上紧邻空气入口,但这种关系可以根据流速、粉末的物理和化学性质而变化。由于这种接近程度,来自入口的气流越过开口到达在药盒内的给药口从而产生这样的气流配置,即禁止流化的粉末或被带在气流中的粉末从药盒排出。以这种方式,在吸入动作期间,进入药盒容器的气流可以完成在药盒容器中的干粉制剂的翻腾,并且靠近药盒的排出口或给药口的流化的粉末可以被进入药盒的入口的气流阻止,从而在药盒内的气流可以被限制从药盒容器排出。由于惯性、密度、速度、电荷相互作用、气流位置的差异,只有特定的颗粒可以通过排出给药口所需的路径。不能通过出口的颗粒必须继续翻腾直到它们具有适当的重量、电荷、速度或位置。实际上,这种结构可以计量离开药盒的药物的量,并且可以帮助粉末的解聚。为了进一步帮助剂量排出的流化粉末,可以改变给药口的尺寸和数量。在一个实施例中,使用了被配置成的圆形两个给药口,每个直径是0.10cm,并且被布置在靠近容器的中心线的进入孔的附近、朝向空气入口距离中心线约0.2cm。其他实施例可以例如具有包括矩形的各种形状的给药口,其中一个或多个给药口的横截面积从0.05cm2到约0.25cm2。在某些实施例中,给药口的尺寸范围可以是从约0.05cm到约0.025cm的直径。可以采用其他形状和横截面积,只要它们在横截面积上与这里给定的值类似即可。或者,对于更粘的粉末可以设置更大的给药口横截面积。在某些实施例中,在使得给药口的长度相对于宽度保持较大的条件下,给药口的横截面积可以根据粉末块的尺寸相对于给药口(一个或多个)的最小开口尺寸而增加。在一个实施例中,进入孔在尺寸上比给药口(一个或多个)的宽度更宽。在进人孔是矩形的实施例中,空气进入孔包括范围是从约0.2cm到约药盒的最大宽度的宽度。在一个实施例中,高度是约0.15cm,并且宽度约0.40cm。在替换实施例中,容器可以具有从0.05cm到约0.40cm的高度。在特定实施例中,容器的宽度可以从约0.4cm到约1.2cm,并且高度可以从约0.6cm到约1.2cm。在实施例中,容器包括一个或多个给药口并且各个给药口具有0.012cm到约0.25cm的直径。
在特定的吸入系统中,提供了包括药盒顶部和容器的用于干粉吸入器的药盒,其中药盒顶部配置成相对平整,并且具有一个或多个开口以及具有配置成与容器配合的轨道的一个或多个凸缘;容器具有限定内部体积的内表面,并且可移动地连接到在药盒顶部上的一个或多个凸缘上的轨道,并且通过沿着一个或多个凸缘的轨道移动、可配置成到达保持位置和配药或给药位置。
在另一个实施例中,吸入系统包括配置成拒绝最小尺寸大于0.5mm并小于3mm的干粉合成物的粉末团入内的一个或多个排出口。在一个实施例中,用于干粉吸入器的药盒包括具有两个或更多个刚性部件的封装;药盒具有一个或多个入口以及一个或多个给药口,其中一个或多个入口具有比给药口的总横截面积大的总横截面积,包括其中一个或多个给药口的总横截面积的范围是从0.05cm2到约0.25cm2。
在一个实施例中,用于解聚和分散用于吸入的干粉制剂的方法包括以下步骤:在干粉吸入器中产生空气流,其中干粉吸入器包括嘴部以及具有至少一个入口和至少一个给药口并装有干粉制剂的容器;容器在所述至少一个入口和所述至少一个给药口之间形成空气管道,并且入口将进入容器的空气流的一部分引导至所述至少一个给药口;使空气流翻腾在容器内的粉末以在容器内升起并混合干粉药物来了形成空气流药物混合物;以及加速空气流使其通过所述至少一个给药口排出容器。在该实施例中,由于排出口的横截面积相对于入口的横截面积减小,因此通过给药口的粉末药物能够立即加速。这种速度的变化可以在吸入期间进一步解聚已流化和雾化的粉末药物。此外,由于在流化的药物中的颗粒或颗粒群的惯性,离开给药口的颗粒的速度并不相同。在嘴部管道中运动较快的空气流对离开排出后或给药口(一个或多个)的运动较慢的流化粉末施加拖力或剪切力,这可以进一步解聚药物。
由于相对于容器排出口或给药口的横截面积的减小,通过给药口(一个或多个)的粉末药物立即加速,其中排出口或给药口被设计为横截面积小于容器的空气入口。这种速度的变化可以进一步解聚已流化的粉末药物。此外,由于在流化的药物中的颗粒或颗粒群的惯性,离开给药口的颗粒的速度与通过给药口的气流的速度并不相同。
在这里所述的实施例中,例如通过被施加的流化药物的方向和/或速度的变化,排出给药口的粉末可以进一步加速。离开给药口并进入嘴部管道的流化粉末的方向变化能够以相对于给药口的轴线成接近0°到约180°的角度,例如以约90°发生。流动速度和方向的变化可以进一步解聚通过空气管道的流化粉末。方向的改变可以通过空气流动管道的几何配置的变化和/或通过利用进入嘴部入口的第二空气流来阻止空气流排出给药口来实现。由于管道中的横截面积增大,在嘴部管道中的流化粉末在排出之前随着其进入嘴部的口腔放置部分而膨胀并减速。困在粉末块内的气体也会膨胀并且可以帮助打散各个颗粒。这是这里所述的实施例的又一解聚机制。含有药物的空气流可以进入患者的口腔并且被有效地输送到例如肺循环中。
这里所述的各个解聚机制和吸入系统的部分表示使粉末解聚最大化的多阶段方法。通过使包括管道、药物的一次或多次加速/减速、困住粉末块内的气体的膨胀、粉末性质与吸入器组件材料性质的相互作用(这些是本吸入系统的总体特点)的各个单独的解聚机制的效果最优化,能够得到最大化的粉末解聚和输送。在这里所述的实施例或者,吸入器设置有刚性空气管道或管道系统以最大化粉末药物的解聚,以使得在重复使用期间从吸入器排放的粉末药物具有连贯性。由于本吸入器设置有刚性或保持相同并不发生变化的管道,因此避免了由于与利用泡罩封装的现有技术的吸入器相关的刺穿膜或剥离膜所产生的空气管道构造的变化。
在一个实施例中,提供了在干粉吸入系统中解聚粉末制剂的方法,其包括:将在具有内部体积的容器中的粉末制剂提供到干粉吸入器;使气流进入容器,该容器被配置成引导气流上升、夹带并使干粉制剂流通、直到包含粉末团的粉末制剂足够小以通过一个或多个给药口进入嘴部。在本实施例中,所述方法还可以包括使夹带在离开一个或多个给药口并进入嘴部的气流中的粉末团加速的步骤。
在这里所述的实施例中,干粉药物在小于约2秒的时间内从吸入器连贯地给出。本吸入器系统具有约0.065到约0.20(√kPa)/liter每分钟的高阻力值。因此在包括药盒的吸入系统中,在DPI 2到20kPa之间的峰值吸入压降产生通过系统的约在7到70L/min的峰值流速。在某些实施例中,吸入器和药盒系统的压力差可以低于2kPa。对于在1到30mg之间或更大量的粉末填充量,这些流速可导致大于75%的被给出的药盒含量。在某些实施例中,由最终用户在单次吸入动作中来实现这些性能特征以产生大于90%的药盒给药比例。在其他实施例中,由最终用户在单次吸入动作中来实现这些性能特征以产生100%的药盒给药比例。在某些实施例中,吸入器和药盒系统被配置成以被输送粉末的连续流、通过从吸入器排放粉末向患者提供单次剂量。在某些实施例中,可以将吸入系统配置成根据粒径、在使用时以一次或多个粉末排放来输送粉末。在一个实施例中,提供了用于向患者肺部输送干粉制剂的吸入系统,其包括干粉吸入器,该干粉吸入器被配置成在给药配置中具有从约0.065到约0.200(√kPa)/liter每分钟的值的范围的总流动阻力的流动管道。在本实施例和其他实施例中,吸入系统的总流动阻力在0.5kPa到7kPa之间的压力差范围内相对恒定。
吸入系统的结构配置允许解聚机制产生大于50%的可呼吸成分和小于5.8μm的颗粒。吸入器可以在吸入动作期间排放装在容器中的大于85%的粉末药物。通常,图15中描述的吸入器可以在高达30mg的填充量的情况下、在2kPa到5kPa的压力差下、在小于3秒的时间内排放大于90%的药盒或容器含量。
在另一实施例中,本系统具有性能的下限。该性能限制是基于达到中止特定粒径分布的这里所述的干粉吸入来指定的。可形成PIP和AUC的图表,其中存在其中对于给定的AUC值、PIP值在物理上不可能得到的三角区。然而,基于表示通过标准的水平和竖直线可以形成可接收区域。这里所述的吸入系统具有约2kPa的PIP和至少约1.0、1.1或1.2kPa*sec的AUC的可接受性能的下限。
在其他实施例中,对于AUC存在下限和上限。例如,AUC的范围可以是从约1.0到15kPa*sec、从约1.0到约10kPa*sec、从约1.1到约15kPa*sec、从约1.2到约10kPa*sec、从约1.2到约15kPa*sec或者从约1.2到约10kPa*sec。
在另一实施例中,通过提供高阻力的装有一剂干粉药物的干粉吸入器、来实现利用高阻力干粉吸入器的一剂充分解聚的干粉药物;在2秒内利用达到至少2kPa的峰值吸入压力的足够的力、从吸入器吸入;以及产生至少约1.0、1.1或1.2kPa*秒的、吸入压力-时间曲线的第一秒曲线下面积(AUC0-1sec);其中排出粉末的VMGD(x50)小于约5um。在某些实施例中,患者在两(2)秒内(PIP2秒)施加大于等于2kPa小于等于15或20kPa的峰值吸入压力。在另一实施例中,干粉药物包括这样的微粒,其中排出粉末的中值粒径VMGD(x50)不大于当吸入器被最佳使用时的中值粒径的1.33倍。在本实施例和其他实施例中,由患者的最佳吸入器使用是当患者在两(2)秒内(PIP2秒)施加约6kPa的峰值吸入压力时。最佳使用还可以被认为通过实现约28.3L每秒的流速来实现。类似的最佳使用可以反映例如在USP<601>中所指定的空气动力学粒径测试的标准测试条件。
在某些实施例中,高阻力干粉吸入器包括一剂干粉药物,其由患者在2秒内利用达到至少2kPa的峰值吸入压力的足够的力(或作用力)来吸入;以及产生吸入压力与时间曲线的至少约1.0、1.1或1.2kPa*秒的第一秒的曲线下面积(AUC0-1sec);其中大于75%的干粉药物作为粉末颗粒被从吸入器排放或排出。在某些实施例中被排出颗粒的VMGD小于约5微米。
通过提供高阻力的装有一剂干粉药物的干粉吸入器、来实现利用高阻力干粉吸入器的一剂充分解聚的干粉药物;在2秒内利用达到至少2kPa的峰值吸入压力的足够的力、从吸入器吸入;以及产生至少约1.0、1.1或1.2kPa*秒的、吸入压力-时间曲线的第一秒曲线下面积(AUC0-1sec);其中排出粉末的VMGD(x50)小于约5um。在另一实施例中,干粉药物包括这样的微粒,其中排出粉末的中值粒径VMGD(x50)不大于当吸入器被最佳使用时的中值粒径的1.33倍。
虽然本发明主要被描述为呼吸供能的,但在某些实施例中,吸入器可以设置有用于产生解聚所需的压力差和输送干粉制剂的能源。例如,吸入器可以采用气体动力源,诸如存储在诸如来自可设置在空气入口处的氮罐等的压缩气体动力源等。可以设置取间隔的装置来捕获羽流以使得患者可以舒适的速度吸入。
在这里所述的实施例中,吸入器可设置为重复使用的吸入器或一次性使用的吸入器。在替换实施例中,相似的解聚原理可适用于多次剂量吸入器,在多剂量吸入器中,吸入器可在单个托盘中包括多个例如类似于药盒的结构,并且可根据需要拨出单次剂量。在本实施例的变体中,多次剂量吸入器可被配置成提供例如按天、按星期或按月供给的足够剂量的药物。在所述实施例的多次剂量实施例中,优化了最终用户的便利性。例如,在膳食疗法中,利用配置成在单个设备中提供用于7天疗程的剂量的系统,实现早餐、午餐和晚餐给药。通过配置有指示天和剂量(例如第三天(D3)、午饭(L))的指示机构的系统,提供了其他的最终用户便利性。
在一个实施例中,干粉药物可包括例如,二酮哌嗪和药用活性成分。在本实施例中,药用活性成分或活性剂根据被治疗的疾病或状况、可以是任何类型。在另一实施例中,例如,二酮哌嗪可以包括对形成颗粒、微粒等有效用的对称分子和不对称二酮哌嗪,其可用作将活性剂输送到身体的目标位置的载体系统。术语“活性剂”这里指代要封装、加入、结合、络合或夹带或吸入到二酮哌嗪制剂上的诸如蛋白质、肽或生物分子等治疗药物或分子。药物输送系统可用于输送具有治疗、预防或诊断作用的生物活性剂。
克服了诸如药物不稳定和/或吸收不良等制药领域中的问题、已被用于产生微粒的一类药物输送剂是2,5-二酮哌嗪。2,5-二酮哌嗪通过下面所示的一般化学结构式1的化合物来表示,其中在位置1和4的环原子E1和E2是O或N以分别产生二酮吗啉和二恶烷二酮的取代类似物,并且位于位置3和位置6侧链R1和R2中的至少一者包含羟酸(羟酸盐)组。根据化学结构式1的化合物包括但不限于二酮哌嗪、二酮吗啉(diketopiperazines)和二酮二氧杂环乙烷(diketomorpholines)及其替代类似物。
这里所使用的“二酮哌嗪”或“DKP”包括落在通用化学结构式1范围内的二酮哌嗪及其约学上可接受的盐、衍生物、替代物和修改物。
这些2,5-二酮哌嗪已经示出了在药物输送尤其是那些承载酸性R1和R2组的药物输送中有效(参见例如题为“Self Assembling DiketopiperazineDrug Delivery System”的美国专利No.5,352,461,题为“Method ForMaking Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”的美国专利No.5,503,852,题为“Microparticles For Lung Delivery ComprisingDiketopiperazine”的美国专利No.6,071,497,以及题为“6,331,318”的美国专利No.6,331,318,对于以上各个专利的教导的关于二酮哌嗪以及二酮哌嗪媒介的药物输送内容、通过引用全部结合于此)。二酮哌嗪可形成为药物吸附微粒。药物和二酮哌嗪的这种结合可给予改善的药物稳定性和/或吸附特性。这些微粒可通过各种分配路径来提供。这些药物可以作为干粉通过吸入到呼吸系统的具体部位包括肺部来输送。
延胡索酰二酮哌嗪(二-3,6-(N-延胡索酰-4-氨基可基)-2,5-二酮哌嗪;FDKP)是用于肺部应用的一种优选的二酮哌嗪:
FDKP提供了有利的微粒基质,这是由于其在酸中溶解度较低但是但在中性或碱性溶液中易于溶解。这些性质使得FDKP在酸性条件下结晶并且晶体自组装形成颗粒。该颗粒在pH是中性的生理条件下容易溶解。在一个实施例中,这里所公开的微粒是装载有诸如胰岛素等的活性剂的FDKP微粒。
FDKP是相对于在二酮哌嗪环上的取代碳的取代物的排列具有顺式和反式异构体的手性分子。如在题为“Diketopiperazine microparticles withdefined isomer contents”的美国专利申请公开No.2010/0317574中所描述的,通过将异构体含量限制为约45%至65%的顺式可得到更强的空气动力学性能和颗粒形态的连贯性。在分子的合成和再结晶中可控制异构体比例。例如在从端羟基去除保护基期间,接触基促进导致外消旋作用的环差向异构作用。然而,在该步骤中增加甲醇溶剂的含量导致反式异构体的含量增加。反式异构体比顺式异构体更不易溶解,并且在再结晶期间控制温度和溶剂成分,可用于促进或减少在此步骤中的反式异构体的富集。
具有直径约0.5微米到约10微米之间的微粒能够成功地通过大多数自然屏障而到达肺部。通过咽喉之交需要小于约10微米的直径,并且避免被呼出出则需要大于等于约0.5微米的直径。具有在约35到约67m2/g的比表面积(SSA)的二酮哌嗪微粒呈现出有益于向肺部输送药物的特性,诸如改善的空气空力学性能和改善的药物吸附性等。
如在题为“Diketopiperazine microparticles with defined specific surfaceareas”的PCT公开No.WO2010144789中所描述的,FDKP晶体的尺寸分布和形状受到新晶体的成核和已有晶体的生长之间的平衡的影响。这两种现象都在很大程度上取决于溶液中的浓度和过度饱和。FDKP晶体的特征尺寸是成核和生长的相对比例的指示。当成核占优势时,形成很多晶体但是这些晶体都相对较小,这是因为都他们针对溶液中的F进行竞争。当生长占优势时,存在较少的竞争晶体并且晶体的特征尺寸较大。
结晶化很大程度上取决于过度饱和,过度饱和又很大程度上取决于在原料流中的成分的浓度。较高的过度饱和与很多小晶体的形成有关;较低的过度饱和产生较少的较大的晶体。关于过度饱和:1)增大FDKP浓度提高过度饱和;2)增大氨的浓度将系统转换到更高的pH,提高平衡溶解度并降低过度饱和;以及3)增大醋酸浓度通过将端点转移到平衡溶解度较低的较低pH而提高过度饱和。降低这些组分的浓度导致相反的效果。
温度通过其对FDKP溶解度和FDKP的晶体成核和生长的动力学的影响而影响FDKP微粒形成。在较低的温度下,形成具有较高比表面积的较小晶体。这些颗粒的悬浮液呈现出较高的粘性,其指示了较强的颗粒间吸引力的。在包括这里所述的吸入器系统的各种吸入器系统的情况下,从约12℃到约26℃的温度范围产生具有可接受的(或者较好的)空气动力学性能的颗粒。
这些本发明的设备和系统对具有较宽范围的特性的粉末的肺部输送有效。本发明的实施例包括如下系统,其包括吸入器、集成的或可安装的单位剂量药盒以及限定(一个或多个)特征(提供性能的改善或最佳范围)的粉末。例如,设备包括有效的解聚装置并且因此能够有效地输送粘性粉末。这与其他人基于自由流动或流动最优化的颗粒来寻求发展干粉吸入系统的方法不同(参见例如美国专利No.5,997,848以及No.7,399,528,美国专利申请No.2006/0260777;以及Ferrari等人的AAPS PharmSciTech2004;5(4)第60章)。因此,实施例包括加上了粘性粉末的系统。
粉末的粘结性可根据其流动性或与形状和诸如皱褶状态等的不规则的评估来评价。如在美国药典USP 29,2006部分1174中所讨论的,在制药领域中通常使用四种技术来评估粉末流动性:堆角;可压缩性(卡尔)指数和豪斯纳比;流经孔口;以及剪切室方法。对于后面的两种方法,由于方法的多样性还没有开发通用标准。流经孔口可用于测量流速或者用于确定允许流动的标准直径。相关变量是孔口的形状和直径,粉末层的直径和高度以及构成装置的材料。剪切室设备包括圆柱形、环形和平面类型并且提供很大程度的实验控制。这两种方法的任一者的设备和方法描述是非常关键的,但是尽管缺乏通用标准,它们仍然成功地用于提供粉末流动性的定性和相对表征。
堆角被确定为通过材料的圆锥状堆相对于材料已被倒在上面的水平基底而假设的角度。豪斯纳比是用未处理的体积除以振实体积(即在振实作业以后体积不再变化的体积)或者用振实密度除以堆密度。可压缩性系数(CI)可由豪斯纳比(HR)计算:
CI=100x(1-(1/HR))
尽管在实验方法上有变化,但对于堆角、可压缩性指数和豪斯纳比的流动性的通用公认标准已被出版(Carr,RL,Chem.Eng.1965,72:163-168)。
流动特性 | 堆角 | 豪斯纳比 | 可压缩性指数(%) |
优秀 | 25-30° | 1.00-1.11 | ≤10 |
很好 | 31-35° | 1.12-1.18 | 11-15 |
流动特性 | 堆角 | 豪斯纳比 | 可压缩性指数(%) |
好 | 36-40° | 1.19-1.25 | 16-20 |
尚可 | 41-45° | 1.26-1.34 | 21-25 |
差 | 46-55° | 1.35-1.45 | 26-31 |
很差 | 56-65° | 1.46-1.59 | 32-27 |
非常非常差 | ≥66° | ≥1.60 | ≥38 |
输送设备制造商协会(CEMA)规范提供了堆角的稍微不同的描述。
堆角 | 流动性 |
≤19° | 非常自由地流动 |
20-29° | 自由地流动 |
30-39° | 一般情况 |
≥40° | 迟缓 |
具有根据上表的、优秀或良好的流动特性的粉末在粘结性方面可被定性为非粘性或微粘性,并且具有较弱流动性的粉末被定性为粘性,并且在适度粘性(对应于好或尚可的流动特性)和高粘性(对应于任意程度的较差的流动特性)之间进一步区分。在根据CEMA标准来评估时,具有≥30°的堆角可被认为是粘性的并且大于≥40°的粉末被认为是高粘性的。在这些等级中的各个等级中的粉末或其组合构成本发明的不同实施例的方面。
粘结性与皱褶状态相关联,皱褶状态是颗粒表面的不规则状态的量度。皱褶状态是颗粒的实际比表面积与等效球体的比表面积的比:
本领域中还已知诸如空气渗透测粒法等皱褶状态的直接测量方法。大于等于2的皱褶状态已被与增大的粘结性相关联。应该记住,粒径也影响流动性,因此较大的颗粒(例如100微米量级)尽管皱褶状态有些上升但可以具有合理的流动性。然而,对于诸如直径为1-3微米的初级颗粒等、用于输送到深肺中的颗粒,即使是小幅上升的或2-6皱褶状态也是粘性的。高粘性粉末可具有≥10的皱褶状态(见下面的示例A)。
下面的很多示例涉及包括FDKP的干粉的使用。组成颗粒是晶体板大的自组装聚合体。由具有板状表面的颗粒构成的粉末已知通常具有较差的流动性,即,是粘性的。实际上光滑的球形颗粒通常具有最好的流动性,流动性通常随着颗粒变成椭圆形、具有锋利的边缘、变成基本上二维的和不规则的形状、具有不规则的联锁形状或者是纤维状的而变差。不期望进行限制地,申请人目前认为,FDKP微粒的晶体板能够交错和互锁、增强了包含FDKP微粒的散装粉末的粘结性(流动性的反面)并额外地使得粉末比较低粘性的粉末更难以解聚。此外,影响颗粒的结构的因素能够影响空气动力学性能。已经观察到随着颗粒的比表面积增加到超过作为可呼吸成分测量的阈值,其空气空力学性能倾向于减小。此外,FDKP在哌嗪环中具有两个手性碳原子,使得N-延胡索酰-4-氨基丁基臂可以是相对于环平面的顺式或反式结构。已经观察到,随着在制造微粒中使用的FDKP的反式-顺式比例远离包括外消旋混合物的最佳范围,可呼吸成分减小,并且在更加偏离优选范围时、SEM中的颗粒的形貌变得明显不同。因此本发明的实施例包括加上了具有在优选范围内的比表面积的二酮哌嗪粉末的设备、以及加上了具有在优选范围内的顺式-反式异构体比例的FDKP粉末的设备的系统。
未经修改的或者含有例如胰岛素等药物的FDKP微粒构成高粘性粉末。已经测量了FDKP微粒具有1.8的豪斯纳比,47%的可压缩性指数以及40°的堆角。已经测量了加载了胰岛素的FDKP微粒(胰岛素;德州仪器;MannKind公司;瓦伦西亚;加拿大)具有1.57的豪斯纳比,36%的可压缩性指数以及50°±3°的堆角。此外,在标准孔口测试中,估计出为了在重力下实现流动,将需要2-3英尺(60-90cm)量级的孔口直径(假设床体高度是2.5英尺;压力增大则需要增大的直径尺寸)。在相似的条件下,自由流动的粉末将需要仅1-2cm量级的孔口直径(Taylor,M.K.等人AAPS PharmSciTech 1,第18章)。
此外,在实施例中,本发明的吸入系统包括用于解聚所提供的粘性粉末的干粉吸入器和药盒,其中粘性粉末包括具有从16至50的卡尔指数的粘性干粉。在一个实施例中,干粉制剂包括二酮哌嗪(包括FDKP)以及含有诸如胰岛素、GLP-1、甲状旁腺激素、调酸素以及本公开其他地方体积的其他内分泌激素等的内分泌激素的缩氨酸或蛋白质。
具有直径约0.5微米到约10微米之间的微粒能够成功地通过大多数自然屏障而到达肺部。通过咽喉之交需要小于约10微米的直径,并且需要大于等于约0.5微米的直径来避免被呼出。这里所公开的实施例显示,具有在约35到约67m2/g的SSA的二酮哌嗪微粒呈现出有益于向肺部输送药物的特性,诸如改善的空气空力学性能和改善的药物吸附性等。
这里还公开了具有约45%至约65%的比表面积的FDKP微粒。在该实施例中,微粒提供了改善的能够飞行的性质。
在一个实施例中,还提供了用于输送可吸入干粉的系统,所述系统包括:a)包含药物的粘性粉末;以及b)吸入器,其包括限定用于容纳粉末的内部体积的封装,该封装包括气体入口和气体出口,其中入口和出口被布置成使得通过入口流入到内部体积中的气体被引导至朝向出口流动。在实施例中,该系统对于解聚具有从18至50的卡尔指数的粘性粉末有用。当粘性粉末具有从30°到55°的堆角时,该系统对输送粉末有用。粘性粉末可通过对于漏斗流≤3.2英尺的或对于集流≤2.4英尺的标准孔口尺寸、>2的皱褶状态来描述。示例性粘性粉末颗粒包括由FDKP晶体构成的颗粒,其中FDKP异构体的比例在反式:顺式50%到65%的范围内。
在另一实施例中,吸入系统可包括吸入器,该吸入器包括嘴部及其上,其对吸入器施加≥2kPa的压降以产生从嘴部排出的颗粒羽流,其中50%的被排出颗粒具有≤10微米的VMGD,其中50%的被排出颗粒具有≤8微米的VMGD,或者其中50%的被排出颗粒具有≤4微米的VMGD。
在又一实施例中,用于输送可吸入干粉的系统包括:a)由FDKP晶体和药物构成的颗粒,其中FDKP异构体的比例在反式:顺式50%到65%的范围内;以及b)吸入器,包括粉末容纳封装、包括气体入口和气体出口的室;以及其中安装所述室并且限定两个流动通路的壳体,其中第一流动通路允许气体进入室的气体入口,第二流动通路允许气体绕过室的气体入口;其中绕过封装气体入口的气流被引导成撞击在与气体出口流动方向基本垂直的、从封装排出的气流上。
在某些实施例中,提供了用于输送可吸入干粉的系统,其包括:a)干粉,其包括由FDKP晶体和药物构成的颗粒,其中微粒具有在约35到约67m2/g之间的SSA,该微粒呈现出诸如改善的空气空力学性能和改善的药物吸附性等有益于向肺部输送药物的特性;b)吸入器,其包括粉末容纳封装,其中该封装包括气体入口和气体出口;以及安装室并且限定两个流动通路的壳体,第一流动通路允许气体进入室的气体入口,第二流动通路允许气体绕过室的气体入口;其中绕过室的气体入口的气流被引导成撞击在与气体出口流动方向基本垂直的、从封装排出的气流上。
还提供了用于输送可吸入干粉的系统。其包括:a)包括药物的干粉,以及b)吸入器,其包括粉末容纳药盒,其中药盒包括气体入口和气体出口;安装药盒并且限定两个流动通路的壳体,第一流动通路允许气体进入药盒的气体入口,第二流动通路允许气体绕过封装气体入口;嘴部及其上,其在吸入器上施加≥2kPa的压降,颗粒羽流从嘴部排出,其中50%的被排出颗粒具有≤10微米的VMGD,其中绕过药盒的气体入口的气流被引导成撞击在与气体出口流动方向基本垂直的、从封装排出的气流上。
这里所述的合成物和方法中使用的活性剂可包括任何药用活性剂。这些可例如包括有机合成化合物,其包括具有治病、预防或诊断作用的血管扩张药、血管收缩分子、神经递质类似物、神经递质受体拮抗剂、类固醇、抗伤害性药物、肽和多肽、多糖和其他糖类、脂类、无机化合物以及核酸分子。肽、蛋白质和多肽都是通过肽键链接的氨基酸链。
可利用二酮哌嗪制剂被输送到人体中的目标或位置的活性剂的示例包括激素、抗凝血剂、免疫调节剂、疫苗、细胞毒制剂、抗生素、血管活性药物、刺激神经组织的药物、麻醉剂或镇静剂、诸如包括氟替卡松、布地奈德、糠酸、环索奈德、氟尼缩松、倍他米松和曲安奈德的糖皮质激素等的类固醇、减充血剂、抗病毒药物、反义分子、抗原和抗体。更具体地,这些化合物包括胰岛素、肝素(包括低分子肝素)、降钙素、非氨酯、舒马曲坦、甲状旁腺激素及其活性成分、生长激素、促红细胞生成素、AZT、DDI、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、拉莫三嗪、绒毛膜促性腺激素释放因子、促黄体激素释放激素、β-半乳糖苷酶、醋酸艾塞那肽、血管活性肠肽、阿加曲班、包括抗肿瘤药物和抑制剂或包括抗伤害药物的诸如神经受体等细胞受体的类似物的小分子、包括琥珀酸舒马曲坦、阿莫曲坦曲坦苹果酸、利扎曲普坦苯甲酸、佐米曲普坦、依来曲普坦氢溴酸、那拉曲坦盐酸等的曲坦类药物、如沙丁胺醇非诺特罗福莫特罗特布他林吡布特罗、比托特罗、马来酸茚达特罗等的β2-受体激动剂、以及疫苗。抗体及其成分以非限制的方式可包括,反SSX-241-49(滑膜肉瘤、X断点2)、抗NY-ESO-1(食管肿瘤相关抗原)、抗PRAME(黑色素瘤的优先表达抗原)、抗PSMA(前列腺特异性膜抗原)、抗Melan-A(黑色素瘤相关抗原)和抗酪氨酸酶(黑色素瘤相关抗原)。
在某些实施例中,用于向肺循环输送药物制剂的干粉制剂包括,活性成分或活性剂,其包括肽、蛋白质、激素、及其类似物或其组合,其中活性成分是胰岛素、降钙素、生长激素、促红细胞生成素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、绒毛膜促性腺激素释放因子、促黄体激素释放激素、卵泡刺激素(FSH)、血管活性肠肽、甲状旁腺激素(包括黑熊PTH)、甲状旁腺激素相关蛋白、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、醋酸艾塞那肽胃泌酸调节素、肽YY、白细胞介素2-诱导酪氨酸激酶、布鲁顿的酪氨酸激酶(BTK)、肌醇要求激酶1(IRE1)、或类似物、活性成分、PC-DAC改性衍生物或其O-糖基化形式。在特定的实施例中,药物化合物或干粉制剂包括二酮哌嗪,并且活性成分是从以下各项中选取的一者:胰岛素、甲状旁腺激素1-34、GLP-1、胃泌酸调节素、肽YY、肝素及其类似物;小分子,包括神经递质、衍生物和/或类似物或抑制剂/拮抗剂,诸如头痛调节器、头痛药物、偏头痛药物之类的抗伤害性药物,包括诸如曲坦类药物等的血管活性药物,疫苗及其佐剂;免疫抑制剂分子和抗癌药物。
在一个实施例中,还提供了利用干粉吸入系统向患者的肺部自给予干粉制剂的方法。该方法包括:获得在关闭位置并具有嘴部的干粉吸入器;获得在保持配置中包括预计量剂量的干粉制剂的药盒;打开干粉吸入器以安装药盒;关闭吸入器以实现药盒到给药位置的移动;将嘴部放入嘴中,以及一次深吸气以服用干粉制剂。
在一个实施例中,通过了输送活性成分的方法,包括:a)提供包含药盒的干粉吸入器,药盒具有包括二酮哌嗪和活性成分的干粉制剂;以及b)将活性成分或活性剂输送给需要治疗的个体。干粉吸入系统可输送诸如具有大于50%的可吸入成分和尺寸小于5.8μm的颗粒的胰岛素FDKP等的干粉制剂。
在又一实施例中,公开了治疗肥胖症、高血糖、胰岛素抵抗和/或糖尿病的方法。该方法包括服用包括二酮哌嗪的可吸入干粉合成物或制剂,二酮哌嗪具有2,5-二酮-3,6-二次(4-X-氨基丁基)哌嗪的结构式,其中X是从由延胡索酰、琥珀酰、马来酰和戊二酰构成的组中选取的。在该实施例中,干粉合成物包括二酮哌嗪盐。在本发明的又一实施例中,提供了干粉合成物或制剂,其中二酮哌嗪是由或没有药学上可接受的盐或赋形剂的2,5-二酮-3,6-二次(4-延胡索酰-氨基丁基)哌嗪。
在一个实施例中,用于向患者的肺部输送干粉制剂的吸入系统被配置成,在给药配置下具有从0.065到约0.200(√kPa)/liter每分钟范围的总流动阻力。
在一个实施例中,提供了包括干粉吸入工具包,其包括如上所述的吸入器和一个或多个药物药盒,药盒包括用于干粉制剂,干粉制剂用于治疗诸如呼吸道疾病、糖尿病和肥胖症等的失调或疾病。在该实施例中,工具包可包括使用说明材料。
这里所述的吸入系统的改进的药盒排空和解聚能力帮助增加干粉制剂的生物利用度。在特定实施例中,干粉含有粉末的二酮哌嗪。生物利用度是指,如通常用浓度与时间曲线的AUC评价的、由向受试者的血液循环的输送产生的、对活性成分(例如胰岛素)或二酮哌嗪(在那些实施例中与二酮哌嗪粉末相关)的暴露量。通过使这些测量对剂量进行归一化,可显示系统的特性。在归一化暴露量时使用的剂量是基于所填充的剂量或被排出的剂量的,并且可以粉末的单位质量表示。或者,可以对药盒的特定填充量来归一化暴露量。以任何方式,可以进一步调节暴露量以考虑特定制剂的具体二酮哌嗪或活性成分的含量,即,可对在所填充剂量或被排出剂量中的活性成分的量或二酮哌嗪的量来归一化暴露量。与受试者有关的变量,例如液体量等会影响所观察到的暴露量,因此在各个实施例中,系统的生物利用度将以范围或界限表示。
在一个实施例中,粉末制剂可包括FDKP的微粒以及作为用于之类糖尿病的活性成分的胰岛素,其中制剂的胰岛素含量是每毫克粉末3U、4U、6U或更多。将被服用的胰岛素的量或剂量可根据患者的需要而变化。例如,在一个实施例中,对于糖尿病中的高血糖的治疗,用于单次吸入的单次剂量可含有高达约60U胰岛素。
胰岛素的药代动力学概况是确定生理影响时的重要因素。在类似的胰岛素暴露量的情况下,提供特征为较快达到峰值的制剂的胰岛素服用、比导致较慢地上升到Cmax并且以延长的高值为特征的胰岛素服用、在抑制餐后血糖偏移和肝葡萄糖释放方面更有效。因此,这里所公开的吸入系统还产生更有效的胰岛素输送,从而与现有技术的系统相比,能够以较小的胰岛素剂量得到相似的Cmax水平。除了记录的、否则这些吸入系统得到较高的剂量归一化的Cmax。
示例1
测量干粉吸入器-药盒系统的阻力和流量分布
测试了一些干粉吸入器设计以测量它们的流动阻力,流动阻力是部分由吸入器通路的几何形状或配置所确定的重要特性。显示出较高阻力的吸入器需要更高的压降以产生与较低阻力的吸入器相同的流速。简要地说,为了测量各个吸入器和药盒系统的阻力,对吸入器施加各种流速并且测量所产生的在吸入器上的压力。这些测量可以使用连接到吸入器的嘴部的真空泵来提供压降、并且使用流量控制器和压力计来改变流量和记录所产生的压力。根据伯努利原理,当相对于流速来绘制压降的平方根时,吸入器的阻力是曲线的线性部分的斜率。在这些实验中,利用阻力测量设备测量了在给药配置下的、如本文所述的包括干粉吸入器和药盒的吸入系统的阻力。给药配置形成通过吸入器空气管道并通过在吸入器中的药盒的空气通路。
因为不同的吸入器设计由于在其空气通路的几何形状上的轻微改变而显示出不同的阻力,所以进行了多个实验,以确定使用特定设计时的压力设置的理想间隔。基于压力的平方根和流速之间的线性关系的伯努利原理,在多个测试之后对所使用的三个吸入器预定了用于估算线性关系的间隔,以使得适合的设置可用于其他批次的相同吸入器设计。从图33中可以看到图7所示的吸入系统的吸入器的示例图。图33所示的曲线图表明,如图7所示的吸入系统可以在从约10到约25L/min的流速范围内、在与伯努利原理良好相关的情况下进行测量。曲线还示出了示例性吸入系统的阻力被确定为0.093√kPa/LPM。图33图示出流速和压力是相关的。因此,随着压力的平方根与流速图中的直线的斜率减小,即随着吸入系统显示出较低的阻力,对于给定的压力变化,流速的变化较大。因此,较高阻力的吸入系统对于由患者利用呼吸功能系统所提供的给定的压力变化,将显示出较小的流速变化。
表1中的数据示出了利用图10所示的(DPI 1)和图7所示的(DPI2)吸入系统的一组实验的结果。对于干粉吸入器1(DPI 1),使用了图17-21、设计150中所示的药盒,并且DPI 2使用了图22-30、设计170中所示的药盒。因此,DPI 1使用药盒1并且DPI使用药盒2。
表1
表1图示了这里所测试的吸入系统的阻力,对于DPI 1和DPI 2分别是0.0874和0.0894√kPa/LPM。该数据示出了吸入系统的流动阻力部分地由药盒内的空气管道的几何形状或配置决定。
示例2
使用具有胰岛素制剂的吸入系统的粒径分布的测量
对设置在如本文所述的药盒-吸入器系统(图1-9的吸入器和图22-30所示的药盒170)中的胰岛素和延胡索酰二酮哌嗪颗粒的各种量(mg)的制剂,利用具有适配器(Mannkind公司,美国专利申请No.12/727,179,对于相关主题的教导,该申请的公开通过引用结合于此)的激光衍射设备(HELOS激光衍射系统,新帕泰克公司),进行了粒径分布的测量。将设备在一端连接到适用于流量计(TSI公司,型号4043)的管子和用于调节来自压缩空气源的压力或流速的阀。当激活激光系统并且激光束准备好测量羽流时,驱动气动阀以允许粉末被从吸入器排出。激光系统基于预定的测量条件自动地测量从吸入设备排出的羽流。激光衍射系统通过与设备集成的软件来操作,并且由计算机程序来控制。对包含不同粉末量和不同的粉末堆的样本进行了测量。测量条件如下:
激光测量开始触发条件:当在特定的检测器通道检测到>0.6%的激光强度时;
激光测量结束触发条件:当在特定的检测器通道检测到<0.4%的激光强度时;
真空源和吸入室之间的距离约为9.525cm。
使用在药盒中的不同的粉末量或填充量进行了多次测量。药盒仅使用一次。在粉末从吸入器排出之前和之后确定药盒重量,以确定所排出的粉末重量。如下面的表2所示,在各种压降下并重复多次地确定在设备中的测量。测量了粉末羽流之后,对数据进行分析并且绘图。图2描述了从实验得到的数据,其中CT表示药盒空出(粉末被排出)并且Q3(50%)表示样本的累积粉末粒径分布第50个百分点的几何直径,q3(5.8μm)表示几何直径小于5.8μm的粒径分布的百分比。
表2中的数据表明,粉末填充总量的92.9%至98.4%被从吸入系统排出。此外,该数据表明,如在各种时间和压降下所测量的,无论填充量如何,从吸入系统排出的颗粒的50%具有小于4.7μm的几何直径。而且,被排出的颗粒的60%和70%之间具有小于5.8μm的几何直径。
图34描述了从使用10mg的填充量的另一个实验所得到的数据。曲线示出了含有包括胰岛素和延胡索酰二酮哌嗪(FDKP)颗粒的制剂的样本的粒径分布,该分布的结果为78.5%的被测量颗粒具有<5.8μm的颗粒尺寸。在上述测量条件下,激光在0.484秒的测量持续时间期间,检测了37.67%的光学浓度。该数据示出,吸入系统在用户吸入容量(即压降)的相关和较低范围内有效地将胰岛素-FDKP制剂解聚为较小尺寸。对于该粘性(卡尔指数=36%)来说这些较小几何尺寸被认为是可吸入的。
表2
不例3
作为吸入系统的性能测量的粉末从药盒排出的测量
利用本文所描述的吸入系统进行了实验,该吸入系统使用图1-9所述的多个吸入器原型和图22-30所述的药盒170原型。每个吸入器使用多个药盒。每个药盒在填充前在电子天平上称重。将药盒填充预定量的粉末,再次称重,并且将每个已填充的药盒放入吸入器并且对其排空粉末制剂即胰岛素(胰岛素-FDKP;通常每毫克粉末含3U-4U胰岛素,约10-15%胰岛素w/w)粉末批次的效率进行测试。使用多个压降以描绘性能的连贯性特性。图3描述了每个吸入器使用35药盒排放测试的该测试的结果。在表3的数据中,所有的测试都是使用相同批次的临床级胰岛素-FDKP粉末。该结果示出,从2至5kPa范围的相关用户压降展示了粉末从药盒高效地排空。
表3
示例4
通过安德森阶式嵌塞的预测沉积的测量
通过在利用28.3LPM流速的模拟剂量的给药期间、利用安德森阶式嵌塞来收集台阶板粉末沉积物来进行实验。28.3LPM的流速在吸入系统(DPI+药盒)上产生大约6kPa的压降。利用过滤器和电子天平在重量上分析在台阶板上的沉积物。对于吸入器的性能,分别评估了10mg、6.6mg和3.1mg填充量的粘性粉末。每次嵌塞利用5个药盒来进行。根据小于5.8μm的空气动力学粒径测量了在台阶2-F上收集的积累粉末量。积累的粉末量相对于药盒填充物的比例被确定,并且被提供为相对于填充重量的可吸入部分(RF)的百分比。数据见表4。
该数据示出,对于多个粉末批次,实现了从50%到70%范围的可吸入比例。该范围表示吸入系统的归一化性能特性。
利用不同的药盒重复了35次吸入系统性能测量。对所使用的每个吸入器药盒系统测量了填充量(mg)和排放时间(s)。此外,还测量了可吸入含量的百分比,即,粉末中的适合于肺部给药的颗粒。结果见下面的表4。在表中,%RF/fill等于粉末中的、将要进入肺部的具有尺寸≤5.8μm的颗粒的百分比;CE表示药盒空出或粉末已输送;RF表示可吸入部分。在表4中,利用第二批次的临床级胰岛素-FDKP粉末进行测试序号1-10,测试序号11-17的测试粉末使用与在表3中进行和展示的测试相同的粉末。
表4
上面的数据表明,包括干粉吸入器和装有粘性粉末即,胰岛素(包含胰岛素的FDKP颗粒)的药盒的该吸入系统,可以有效地排出几乎所有的粉末容纳物,这是因为其在连贯性和显著排空的情况下得到了在各种填充量和压降下、大于总药盒容纳物的85%和在大多数情况下大于95%的结果。安德森阶式碰撞取样测量表明,多于50%的颗粒落在小于5.8μm并且从总排放粉末的53.5%至73%的可吸入范围中。
示例5
其中,deff=1.2μm是根据Sympatec/RODOS激光衍射测量的TI颗粒的表面加权直径。
因此,与TI颗粒基质的密度(1.4g/cm3)相同的一般球体将具有如下SSA:
因此,对于具有约40m2/g比表面积(SSA)的TI颗粒,
对于具有50或60的比表面积的相似尺寸的颗粒,皱褶状态分别大约是14和16。
示例6
通过体积中值几何直径(VMGD)表征的被排出制剂的几何粒径分析
从干粉吸入器排出的干粉制剂的激光衍射是表征粉末所经受的解聚的水平所采用的一般方法。该方法表示了作为在工业标准嵌塞方法中发生的几何尺寸而不是空气动力学粒径的测量。通常,被排出粉末的几何尺寸包括由中值粒径所表征的体积分布(VMGD)。重要的是,相对于有嵌塞方法提供的空气动力学粒径,被排出颗粒的几何尺寸被用提高的分辨率识别出。较小的尺寸是优选的,并且其产生单个粒子被输送到肺呼吸道的较大的可能性。因此,利用衍射可以更容易地解决吸入器解聚和最终性能的差异。在这些实验中,利用激光衍射、在与实际患者吸气容量类似的压力下、测试了如示例3所指出的吸入器和可能的吸入器,以确定吸入系统的解聚粉末制剂的效率。具体而言,所述制剂包括具有和不具有活性胰岛素添加成分的粘性二酮哌嗪粉末。这些粉末制剂具有比表面积、同素异构体比例和卡尔指数。表5中所报告的是VMGD以及在测试期间容器排空的效率。FDKP具有约50的卡尔指数,并且TI粉末具有约40的卡尔指数。
表5中的这些数据表明,本文所描述的吸入器系统比可能的吸入器改善了粉末解聚。表面积从14至56m2/g范围的二酮哌嗪粉末展示出超过85%的排空效率以及小于7微米的VMGD。类似地,具有从45%至66%trans的同素异构体比例的制剂,展示出比可能的设备改善了性能。最后,示出了具有卡尔指数40-50的特性的制剂的吸入系统的性能,也比可能的设备得到了改善。在所有情况下,所记录的VMGD值都小于7微米。
表5
示例7
在下一代干粉输送系统中实现的体外性能改善
制剂已经利用输送系统(MTDS,MannKind公司,瓦伦西亚,CA)成功地输送给患者。该系统包括干粉制剂、预计量的一次性药盒以及插入在高阻抗中、呼吸功能的、可重复使用的吸入器。已经开发了作为MTDS的替代物的改进的输送系统(如示例1所述的DPI 2)。针对吸入器性能的各种参数,比较了这些系统的体外粉末性能。对于DPI 2,使用了每个药盒一个排放口与在系统中的每个药盒两个排放口比较。
在这些实验中使用了如上所述的通过激光衍射进行的粒径测量和被排出质量的量化。采用了带有新型加压吸入器室的激光衍射仪器(SympatecHELOS)以便于分析粉末羽流。每次判定MEDS药盒排放两次而DPI 2排放一次。以4kPa的峰值压力使用吸入系统,以利用(FDKP吸入粉末)和胰岛素(FDKP-胰岛素吸入粉末)制剂来评估粉末排空百分比和体积中值几何尺寸(VMGD)。
实验的结果如表6和图35所示。总的来说,对于DPI 2,粉末排空百分比是97.8%(FDKP-胰岛素,填充重量3.5mg;n=20),96.8%(FDKP-胰岛素,填充重量6.7mg;n=20)和92.6%(FDKP吸入粉末,填充重量10.0mg;n=15);VMGD(微米)分别是4.37,3.69和6.84。对于MTDS,粉末排空百分比是89.9%(FDKP-胰岛素,填充重量5.0mg;n=30),91.7%(FDKP-胰岛素,填充重量10.0mg;n=30)和89.4%(FDKP吸入粉末,填充重量10.0mg;n=30)。VMGD(微米)分别是10.56、11.23和21.21。
图35图示了根据对每个吸入系统进行的所有测试的平均值得到的数据的图形表示。从图35中可以看出,DPI 2的粒径累积分布小于的粒径累积分布。当与相比时,DPI 2吸入系统呈现出具有较大百分比的较小颗粒。这证明在DPI 2系统中改善了解聚机制。这些数据支持DPI 2作为用于输送FDKP吸入粉末制剂的可行的并且改进的替代物的临床使用。DPI 2的排空百分比被提高,相对于两个排放口的MTDS提供给用户每个药盒一个排放口的显著优势。中间几何粒径的减少暗示了在DPI 2中粉末解聚的增加。现在必须评价这种增加的解聚的临床影响。
表6
示例8
利用吸入系统的示例性实施例的FDKP的生物利用度的提高
为了评估由DPI 1(如上示例1所述)输送的各种填充重量的吸入粉末(FDKP-吸入粉末)的安全性和容忍度,利用吸入系统(即,吸入器和装有各种填充重量的吸入干粉)、修改的CQLQ、VAS和吸入系统的峰值流量进行了测试。吸入系统用来做比较。为了评估改变吸入作用力和吸入次数对通过DPI 1吸入器作为FDKP-吸入器粉末被吸入的FDKP的药代动力学的影响,还进行了实验以从使用的系统收集数据。
在研究的开始,受试者被指导并指示利用结合了如在美国专利申请No.12/488,469中所公开的压力传感装置的吸入系统进行“短”吸入和“长”吸入,其中所述压力传感装置可以检测从使用中的设备排出的剂量的存在。在吸入演习期间,受试者被指示结合3-4秒的短吸入或6-7秒的长吸入,维持4-6kPa的名义上的压力差。为了产生“困难”的吸入,受试者提供约6.5秒的名义吸入时间和7kPa的峰值压力。相反,为了产生“容易”吸入,受试者提供约6.5秒的名义吸入时间和5kPa的峰值压力。结合吸入监测装置,进行了从药盒排出的粉末量的重量评估。这使得每个受试者的在给药期间的吸入演习、药盒排放量和药动学特征测定之间相链接。
该研究是在健康志愿者中的开放性试验、交叉的、分为两部分的研究。在部分1中,进行了10的三路、三期交叉研究,并且通过DPI 1吸入器吸入15mg的FDKP吸入粉末,并且通过吸入器吸入10mg的FDKP吸入粉末。十个被试者服用了一剂FDKP吸入粉末并且进行了安全性和容忍性测量(CQLQ、VAS和峰值流量)。在服药之前以及在服药后的5、10、15、25、30、60、120、240和360分钟以后抽取受试者的血样,评估每种疗法的FDPK的药代动力学。
在部分2中,在部分1中确定了FDKP吸入器粉末的容忍性以后,然后在部分2中使用10mg。部分2以两部分、两路交叉研究进行,以评估流速(15LPM与30LPM相比)和吸入时间(3秒和6秒相比)的影响。对于所测试的每个参数(即,流速和吸入时间),对于每个参数交叉10个受试者,并且对于所有参数共有20个受试者。对每种疗法、根据从受试者抽取的血样来评估FDPK的药代动力学。在FDKP吸入粉末的吸入之前和之后进行了肺参数(FEV1)的测量。这些实验的结果如表7和图36和37所示。
实验结果的代表性数据如下表7所示,表7图示了对于被测试的受试者、所测量的FDKP的平均AUC0-6hr以及平均Cmax。
表7
图36描述了由传感装置所监测到的、以10mg剂量的FDKP利用DPI1的受试者的概括的示例,其示出了约4秒的无粉末练习吸入和约1秒的有FDKP粉末剂量的给药吸入。图36还示出了药盒的排放量被重量地测量为10.47mg,其导致FDKP全身接触的受试者的特征为AUC0-6hrs等于31,433ng*min/mL。被输送的FDKP粉末的标准化AUC/mg是3.003ng*min/mL每毫克。图37示出了6个小时所检测的在血浆中的FDKP浓度,该浓度示出了在约10min中约270ng/mL的Cmax。
含有10mg FDKP粉末的DPI 1吸入系统输送到血液中的FDKP粉末是含有10mg FDKP粉末的吸入器的几乎两倍。如显著的较高标准偏差所示,由于若干个体对于粉末不具有较好的接触性,平均含有15mg FDKP吸入粉末的DPI 1吸入系统与含有10mg粉末的DPI 1系统的表现相比,没有输送成比例的剂量。在实验的部分1中的数据的变化可能是由于一些受试者在给药期间没有在正确的位置上使用吸入器。
在表8中列出了对于更长时间、更短时间、更大的力或更小的力的吸入数据、DPI 1 10mg与吸入系统的给药结果的比较。如表8所示,分三部分进行研究。表8图示了作为实验中获得的FDKP的平均AUC0-∞的值测量的FDKP到肺循环的输送。数据是与吸入器系统相比的、DPI 1吸入系统的有效性和性能的示例,并且示出了在将FDKP输送到全身血液循环方面、DPI 1更有效,即优于吸入器约30%,其中DPI 1的值AUC0-∞从2375到5277ng*min/mL每毫克在制剂中排出的FDKP。在两次吸入后的AUC0-∞从1465到2403ng*min/mL每毫克在制剂中排出的FDKP。
表8在三部分研究中经由DPI 1和MT输送的FDKP
根据FDKP血浆AUC所测量的、在输送FDKP方面DPI 1设备输送10mg FDKP比更有效,其比增加了几乎两倍。FDKP的输送与吸入时间和吸入作用力无关。如通过FDKP AUC和改变关于FDKP AUC的吸入参数的影响所评估的,数据示出了DPI 1相对于具有改善的生物利用度和效率。在该研究中的FDKP的Cmax大于DPI 1(一次吸入)的约100ng/mL以及利用(两次吸入)的较小值即96±30ng/mL。
示例9
示例性吸入系统的FDKP和胰岛素的生物利用度的改善
如根据胰岛素和FDKP的药代动力学(PK)所确定的,安排本研究来评估与吸入器相比、由肺循环输送系统(DPI 2)输送的胰岛素吸入粉末(FDKP-胰岛素)的相对生物利用度。
这是对健康志愿者的开放的、交叉的PK(胰岛素和FDKP)研究。使用C-肽修正法来确定由吸入输送的胰岛素相对于内在源胰岛素的相对量。24个受试者(每臂12)被利用DPI 2给予6.7mg和7.3mg FDKP-胰岛素吸入粉末(分别是20U和22U胰岛素以及约10%胰岛素w/w),并且被利用给予10mg FDKP-胰岛素吸入粉末(30U胰岛素)。随后,以研究的三路交叉臂利用DPI 2给予20U,或经由给予30U。在给药之前以及在给药后的7、15、30、60、120、240和360分钟时从受试者抽取血液样本,以评估每种疗法的药代动力学。
数据显示,利用DPI 2的20U或22U胰岛素与由给予的30U胰岛素相比,表现出相似的暴露量(exposures)。对于胰岛素,血浆暴露量(AUC0-2hr)DPI 2 20U和30U分别是3407±1460uUxmin/m和4,15±1,682uU*min/mL,并且含有22U的DPI 2和30U分别是4,661±2,218uU*min/mL和3,957±1,519uU*min/mL。在三路交叉臂中,DPI 2和的血浆胰岛素暴露量分别是4,091±1,189uU*min/mL和3,763±1,652uU*min/mL。
三路研究的结果还显示出胰岛素的Tmax从的20.8±18.7分钟减小到DPI 2(20U)的14.8±8.94分钟,并且减小到DPI 2(22U)系统的13.6±4.3分钟。在三路交叉研究中,其中在DPI 2中输送了6.7mg的FDKP-胰岛素,在中输送了10mg的FDKP-胰岛素,对所输送的量归一化的FDKP血浆暴露量(AUC0-2hr)对DPI 2和分别是2,059ng*min/mL/mg(16个受试者剂量的平均值)和1,324ng*min/mL/mg(17个受试者剂量的平均值)在该示例性实施例中,在粉末制剂中约10%的胰岛素含量的条件下进行生物利用度研究。因此,较高的生物利用度(为针对粉末含量进行归一化)可通过提供较高浓度的胰岛素来获得,并且相似的结果可以利用其它的活性成分来实现。类似的,含有较高含量的活性成分的制剂将会产生FDKP的较低的生物利用度(未针对粉末含量进行归一化)。
在下面的表格中呈现了上述实验的进一步结果。在另外两个部分中进行了在上一示例中描述的研究。在该研究的第二部分,受试者被利用DPI2给予了10U在FDKP干粉制剂中的胰岛素,或被利用吸入系统给予了15U在FDKP中的胰岛素。在该研究的第三部分,在三路交叉研究中,受试者被利用DPI 2给予了20U在FDKP制剂中的胰岛素,或被利用吸入系统给予了30U在FDKP中的胰岛素。测量了血液中的胰岛素浓度并且分析并评价了结果。
从被利用DPI 2 20U胰岛素治疗的受试者得到的血浆胰岛素和FDKP暴露量(AUC0-2hr)与从利用吸入器的受试者得到的相似。数据在表9中示出。所示出的值是从使用20U胰岛素的DPI 2的所有服药的组、部分I和部分III中得到的,而关于吸入器30U胰岛素的值是从部分I、II和III中得到的。对于DPI 2 22U、低于预期的AUC胰岛素血浆暴露量胰岛素比在胰岛素的终端消除阶段时间点不足够更有可能次要。认识到后面的时间点的一些对AUC的计算没有帮助,并且修正转移到改善AUClast结果的时间序列。在完成了DPI 2 22U组之后的胰岛素药代动力学的变化改善了后来的浓度时间曲线。较低剂量的DPI 2 10U和吸入器15U也是类似的。在图38中描绘了来自所有个体的胰岛素浓度。来自DPI 2 20U和吸入器30U以及来自DPI 210U和吸入器15U的FDKP暴露量都落在了生物等效性标准内。FDKP暴露量和胰岛素暴露量有良好的相关性。在图39中以剂量组描述了来自所有个体的FDKP浓度。
表9中的数据是这里所公开的吸入器系统性能的表示,并且示出了所测量的实验中的受试者的平均血浆值AUC0-inf为,每毫克利用两次吸入的排出的FDKP是1,879到3,383ng*min/mL,每毫克利用DPI 2单次吸入后的制剂中的被排出FDKP是2,773到5124ng*min/mL。数据还示出了,所有受试者的制剂中的被排出FDKP重量的每毫克的平均AUC大于3,500或3,568ng*min/mL。
在研究中对于DPI 2的血浆胰岛素平均AUC0-2hr范围是在单次吸入中给予的粉末制剂中的每单位的胰岛素约96至315ng*min/mL,其中胰岛素的平均值是在单次吸入中给予的粉末制剂中的每单位胰岛素168至216ng*min/mL。的AUC0-inf(AUC0-∞)值是在两次吸入后给予的粉末制剂中的每单位胰岛素从约76至约239ng*min/mL。先前已经注意到,吸入器系统的第一次吸入供给小于每个通常使用的药盒(数据未示出)两次吸入所排出的总胰岛素的一半,并且当FDKP用作在直接中的输送代表物时呈现出相同的特性。
在利用DPI 2或给予了胰岛素之后,对各个受试者在用于建立胰岛素C-肽关系的测试餐期间以及在餐挑战期间评估了餐后血糖偏移。在图40中显示了DPI 2或相比较的在各个个体中的血糖偏移。在研究中使用的剂量没有针对个体进行滴定,因此反应的大小随着个体不同而不同,但是在各个个体中可看出在利用两种吸入器的疗法之间通常可比较的血糖偏移。
还根据与利用放射性标记的FDKP通过静脉注射给予的延胡索酰二酮哌嗪或FDKP并测量为AUC、AUC0-∞的生物利用度相比较、来评估了吸入器的生物利用度。该研究的结果显示系统的生物利用度被计算为对于10mg和20mg被输送的FDKP粉末分别约为26%和32%。与由静脉注射给予的10mg FDKP相比,在模型分析中测量得到的利用DPI 1输送10mg FDKP的生物利用度是57%。如通过利用DPI 2和粉末的单次吸入的FDKP的AUC0-∞所测量的,利用FDKP-胰岛素制剂获得的数据的模型分析被用来评估吸入器性能分析或被输送粉末的有效性。DPI 2将6.7mg总量中的64%的FDKP输送到血液循环中,而利用两次吸入输送46%。对于该FDKP-胰岛素制剂,FDKP含量大约是6mg。
图9利用FDKP-胰岛素粉末制剂的FDKP和胰岛素药代动力学参数
示例10
基于C-肽修正的胰岛素浓度值和几何平均值的药代动力学参数
在如示例9所述进行的研究臂中,利用阶段1、开放的、随机的交叉的研究草案对46个健康志愿者进行了研究。进行研究以评价与每个药盒需要两次吸入来输送剂量的相比、利用需要单次吸入以输送装在药盒中的剂量的DPI 2给予的FDKP-胰岛素制剂的生物等效性。此外,进行实验以评价利用DPI 2吸入器和通过口腔吸入服用FDKP-胰岛素制剂、输送给受试者胰岛素浓度的、装有10U剂量的两个药盒的FDKP-胰岛素吸入粉末剂量是否生物等效于含有20U剂量的一个药盒。受试者利用DPI 2或通过口腔吸入被给予FDKP-胰岛素。受试者利用DPI 2吸入器接受单剂20U胰岛素、两剂10U胰岛素或者利用吸入器接受30U胰岛素。在2个小时内的不同时间处从被治疗的各个个体采集血液样本。分析样本来测量胰岛素浓度。研究的药代动力学参数是基于C-肽修正的浓度值的。从研究获得的结果在下面的表10中示出。
数据显示,使用利用DPI 2输送系统利用FDKP-胰岛素制剂通过口腔吸入给予个体的20U胰岛素,统计上生物等效于利用吸入器给予30U相同的制剂。数据还显示,用DPI 2吸入器通过口腔吸入给予两个10U剂量的FDKP-胰岛素制剂,与用相同的吸入器类型或DPI 2给予单剂20UFDKP-胰岛素制剂的胰岛素相比,产生相似的胰岛素全身暴露量。因此,利用DPI 2吸入器系统和通过肺吸入给予,两剂10U胰岛素的FDKP-胰岛素制剂与单剂20U胰岛素在血液循环中产生生物等效的胰岛素浓度。生物利用度数据还显示,利用DPI 2使患者服药,至少如胰岛素/FDKP制剂所例示的,利用该吸入系统给药,剂量给药表现为线性并且至少对于所测试的胰岛素范围或者从10U到30U范围是成比例的。
表10
示例11
基于指标利用体外吸入性能的吸入概况的特征
这里所述的吸入系统由干粉吸入器(DPI 2)和药盒构成。DPI 2与如美国专利申请No.12/488,469(US 2009/0314292,其教导的所有与吸入器操作和作用力及其测量有关的内容,通过引用结合于此)中公开的BLUHALETM设备一起使用,该设备测量在吸入动作期间和之后的时间段内在吸入器中产生的压力差。图41是DPI 2的曲线示例,其中测量了在单次吸入期间和之后的共5秒的周期的跨吸入器的压力差。在第二秒的峰值吸入压力,即PIP(2)表示在吸入开始以后的第一个两秒期间获得的曲线上的最高点或者最大压力。图41示出了DPI 2的PIP(2)大约是5kPa并且在1秒内的曲线下面积或AUC(1)是3.7kPa*sec。
示例12
基于粒度直径测试的吸入器性能阈值测试
在这些实验中使用了DPI 2类型的吸入器。各个吸入器装载有含有干粉制剂(包含包括胰岛素和FDKP的微粒)的药盒以测试设备的性能。如上面的示例11中所例示的,吸入器先前已经被用于收集吸入概况。在利用BLUHALETM收集了吸入概况之后,吸入器被用于如专利申请No.PCT/US2010/055323(其教导的所有与吸入器操作和作用力及其测量有关的内容,通过引用结合于此)所述的吸入模拟器,以由用户来再现示例性吸入。使用模拟器的吸入概况然后被应用于从两个吸入器将粉末排放到如上面的示例2所述的激光衍射设备、以测量粒径分布。激光衍射设备测量体积中值几何直径(VMGD)。如果被排出的颗粒的50%的直径小于4.88μm,则认为值是可接受的,4.88μm是基于对于DPI 2使用最佳的粒径的平均值增加33%而选择的。具有粉末药物的两个吸入器被装载到激光衍射设备中,并且以不同的吸入概况即不同的PIP(2)和AUC(1)值得到粉末排放或排出。测试对每个吸入器重复5次、共进行了10次测量,并且分析并绘制了数据。图42示出了以两个吸入器的PIP(2)与AUC(1)的图表示出了实验的结果,其中在图表中的每个点代表10次排放的平均值。在所有排放期间,药盒排空率(或被排出的干粉)都大于87%。图表的三角形吸入边界区表示图表中对于给定AUC(1)值的设备物理上不可能获得PIP(2)值的区域。被认为已经通过基于上述说明的标准并且在图42中的Gen 2通过标准线的上方和右方的吸入动作具有可接受的性能。图42中的数据显示,本设备的可接受性能的下限是大约2kPa的PIP(2)和至少1.2kPa*sec的AUC(1)。然而,在其他实施例中,也已证明了至少约1.0kPa*sec或至少1.1kPa*sec的AUC(1)的可接受性能。
前面的公开是示例性实施例。本领域的技术人员应该明白,这里所公开的设备、技术和方法说明了在本公开的实践中功能良好的代表性实施例。然而,在本公开的启示下,本领域的技术人员将理解,在不脱离本发明的精神和范围的条件下,在所公开的具体实施例中可以作出很多改变,并且这些改变仍然可以得到相似或相同的结果。
除非另有说明,在说明书和权利要求书中使用的表示成分、诸如分子量、反应条件等的性质的所有数字,被认为通过术语“大约”在所有情况下可修改。因此,除非相反地说明,在下面的说明书和权利要求书中所述的数字参数都是可以根据由本发明获得的所需性质而变化的近似值。最低限度地并且不试图限制权利要求的范围的等同物的教导的应用地,每个数字参数至少被解释为关于所报告的明显数字和通过四舍五入得到的数字。尽管描述本发明的较宽范围的数字范围和参数是近似值,但是在具体示例中所陈述的数值是尽可能精确地报告的。然而,任何数值固有地包含由在它们的各自的测试测量中发现的标准偏差所必然导致的某些误差。‘
在描述本发明的上下文中(尤其是在后面的权利要求书的上下文中)所使用的术语“一”、“一个”和“这个”以及类似的表示,除非被指出或与上下文明确地相抵触,均解释为覆盖单数和复数。这里的值的范围的陈述仅仅意图用作单独地指落在范围内的每个独立的值的速记方法。除非这里被指出,每个单独的值就像其在这里被单独地陈述一样结合到说明书中。除非这里被指出或者与上下文明确地相抵触,这里所述的所有方法可以任何适合的顺序执行。这里所提供的任何和所有示例或示例性语言(例如,“诸如”)仅意图更好地说明本发明,并且除另有声明外不对本发明的范围进行限制。说明书中的语言不解释为指示本发明的实践所必须的任何未要求保护的组件。
在权利要求书中的术语“或”的使用,虽然本公开支持仅引用替代物以及“和/或”的限定,除非明确地指示仅引用替代物或替代物相互排斥,否则即用来意指“和/或”。
这里所公开的本发明的替代组件或实施例的分组不解释为限制性的。每个组的部件可以单独地或以与组的其他部件任何组合或这里所发现的其他组件指代并且要求。期望为了方便和/或可专利性,组的一个或多个组件可以包含在组内或从组内删除。当这样的包括或删除发生时,说明书在这里被认为包含被修改的组,从而实现在权利要求中使用的所有马库什组的已写说明书。
这里描述了本发明的优选实施例,包括发明人所知的实施本发明的最好方式。当然,阅读了上面的说明以后,这些优选实施例的变体对本领域的普通技术人员将显而易见。发明人希望本领域的技术人员适当地使用这些变体,并且发明人意图以除了这里所具体描述地方式实施本发明。因此,本发明包括在如适合的法律所允许的所附权利要求中所述的主题的所有修改和等同物。而且,以各种可能的变化的上述元件的任何组合被包含在本发明中,除非这里被指出或与上下文明确地相抵触。
这里所公开的具体实施例可以利用包括或主要包括语言在权利要求书中进一步被限制。当在权利要求书中使用时,无论是作为提交还是每次修改的补充,该过渡术语排除在权利要求中没有指出的任何元件、步骤或成分。过渡术语“主要包括”将权利要求的范围限制到具体的材料或步骤,以及没有本质地影响基本和新颖特性的材料和步骤。这里本质上地或清楚地描述并且使能了这样要求的本发明的实施例。
此外,在整个说明书中多次引用了专利和印刷出版物。以上引用的文献和印刷出版物的各个在这里整体地通过引用单独地结合。
此外,应该明白,这里所公开的本发明的实施例是本发明的原理的说明。在本发明的范围内可以采用其他的修改。因此,以示例而非限制的方式,根据这里的教导可以利用本发明的替换配置。因此,本发明不限于所示和所述的精确描述。
Claims (23)
1.一种干粉吸入器,包括:
a)嘴部;
b)容器壳体;以及
e)至少一个刚性空气导管;
其中所述干粉吸入器被配置成,当通过所述嘴部的单次吸入在两秒内产生约2kPa的峰值吸入压力时,在单次吸入中从定位在所述容器壳体中的容器中作为粉末颗粒排出大于约75%的干粉,并且被排出的所述粉末颗粒具有小于约5微米的体积中值几何直径。
2.根据权利要求1所述的干粉吸入器,对空气流的阻力值的范围是从约0.065(√kPa)/1iter每分钟到约0.200(√kPa)/1iter每分钟。
3.根据权利要求1所述的干粉吸入器,其中所述干粉是用于肺部给药的制剂并且包括从约1mg到约30mg的量的所述干粉。
4.根据权利要求1所述的干粉吸入器,其中所述干粉包括二酮哌嗪或药学上可接受的二酮哌嗪的盐。
5.根据权利要求4所述的干粉吸入器,其中所述二酮哌嗪的化学结构式是2,5-二酮-3,6-二(N-X-4-氨基丁基)哌嗪,其中X是从由延胡索酰、琥珀酰、马来酰和戊二酰构成的组中选取的。
6.根据权利要求4所述的干粉吸入器,其中所述二酮哌嗪是(二次-3,6-(N-延胡索酰-4-氨基丁基)-2,5-二酮-二酮哌嗪。
7.根据权利要求1所述的干粉吸入器,其中所述干粉包括药物或活性剂。
8.根据权利要求7所述的干粉吸入器,其中活性剂是内分泌激素。
9.根据权利要求1所述的干粉吸入器,其中所述干粉包括肽、多肽、或它们的片断、小有机分子或核酸分子。
10.根据权利要求9所述的干粉吸入器,其中所述肽是胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、甲状旁腺激素、催产素、胃泌酸调节素、肽YY、醋酸艾塞那肽、其类似物或其片段。
11.根据权利要求9所述的干粉吸入器,其中所述小有机分子是血管扩张剂、血管收缩剂、神经递质受体激动剂或神经递质受体拮抗剂。
12.根据权利要求1所述的干粉吸入器,其中所述单次吸入产生至少约1.0、1.1或1.2kPa*sec的、来自压力与时间曲线的一秒内曲线下面积(AUC)。
13.根据权利要求1所述的干粉吸入器,其中所述容器被集成到所述容器壳体中并且填充有干粉。
14.根据权利要求1所述的干粉吸入器,其中所述吸入器不包括容器。
15.根据权利要求1所述的干粉吸入器,其中所述容器与所述吸入器分开地设置并且填充有干粉。
16.一种利用高阻力干粉吸入器输送粉末的方法,所述方法包括:
提供干粉吸入器,所述干粉吸入器具有从约0.065(√kPa)/liter每分钟到约0.200(√kPa)/liter每分钟的范围的空气流阻力值,并且装有所述干粉的剂量;
施加足够的力以在2秒内达到至少2kPa的峰值吸入压力;以及
产生至少约1.0、1.1或1.2kPa*sec的、吸入压力与时间曲线的第一秒中的曲线下面积(AUC0-1sec);其中所述干粉剂量的大于75%被作为粉末颗粒从所述吸入器排放或排出。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述干粉是用于肺部给药的制剂并且包括从约1mg到约30mg的量的所述干粉。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述干粉包括二酮哌嗪或药学上可接受的二酮哌嗪的盐。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述二酮哌嗪的化学结构式是2,5-二酮-3,6-二(N-X-4-氨基丁基)哌嗪,其中X是从由延胡索酰、琥珀酰、马来酰和戊二酰构成的组中选取的。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述二酮哌嗪是(二次-3,6-(N-延胡索酰-4-氨基丁基)-2,5-二酮-二酮哌嗪。
21.根据权利要求16所述的方法,其中所述干粉制剂包括从由小有机分子、肽、多肽、蛋白质或核酸分子构成的组中选取的药物或活性剂。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述小有机分子是血管活性剂、神经递质受体激动剂、神经递质受体拮抗剂或类固醇分子。
23.根据权利要求20所述的方法,其中所述干粉制剂包括延胡索酰二酮哌嗪微粒,所述延胡索酰二酮哌嗪微粒从所述干粉吸入器排出以后被测量为具有从约2μm到8μm范围的体积中值几何直径(VMGD)以及小于4μm的几何标准偏差。
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