CN102993077A

CN102993077A - 一种依折麦布的制备方法

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Publication number: CN102993077A
Application number: CN2012105499430A
Authority: CN
Inventors: 于振鹏; 王国平
Original assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2032-12-17
Also published as: CN102993077B

Abstract

本发明涉及依折麦布制备方法技术领域。本发明以烯烃化合物为基础，通过SHI氧化反应制备得到新的中间体环氧化合物1,化合物1通过开环，氢化制备出高手性选择的依折麦布产品。避免了使用昂贵且不稳定的手性催化剂，用廉价易得的果糖衍生物替代，经济高效，节约成本，且后处理简便易行，适用于工业化生产。

Description

一种依折麦布的制备方法

技术领域

本发明涉及依折麦布制备方法技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。

通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率，而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。

目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中依折麦布（结构式如下）作为选择性抑制胆固醇吸收的新型调节血脂药物，表现出良好的效果。

合成依折麦布的方法有很多，但是难点在于分子中手性S-羟基的构建。目前使用最广泛的方法就是先构建潜手性中间体芳酮（参考专利文献：CN1131416，WO2006137080，WO2007119106，WO2007120824，WO2009067960等）或芳酮衍生物（参考专利文献：WO0034240，WO2005049592，WO200506120等），通过不对称氢化还原构建s-羟基。

现存不对称氢化的方法及不足：1.用含有过渡金属Ru等的均相催化剂，回收困难，造成成本增加，并且会导致重金属污染（如专利文献EP1953140，WO2007144780，WO2007/120824等公开的方法）；2.用(-)-二异松蒎基氯硼烷（专利文献WO2005049592和WO2005066120公开的方法）或R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(专利文献WO2008/032338,WO2009067960等公开的方法)为手性催化剂，虽然还原的de值非常理想，但是存在着催化剂不稳定，价格昂贵，反应条件苛刻，反应操作繁琐等不足。

SHI氧化是近年来不对称环氧化领域出现的新技术，以果糖衍生物为手性催化剂，经济高效将烯烃化合物氧化成高手性选择性的环氧化物。另外，果糖来源广泛，价格便宜，催化剂合成便捷，从而引起越来越多人们的关注。

发明内容

本发明的目的就是解决现有技术的上述问题，提供一种新的依折麦布制备方法，跟现有技术相比，本发明方法简单方便，选择性高，毒性低，适于工业化生产。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

依折麦布的制备方法，包括如下步骤：

1）溶剂中，将化合物1加入硼氢化碱金属盐和二苯联硒反应体系，再加入碱和氧化剂反应即可得目标产物化合物4：

R₁为氢原子、芳基甲基、单取代或多取代的芳基甲基、取代的硅烷基或四氢-2H-吡喃基，优选苄基。其中，芳基甲基优选苄基或三苯甲基；单取代或多取代的芳基甲基中所述的取代基为卤素、硝基、含C1-C6的烷基取代基、含C1-C6的烷氧基取代基或含C6-C10的芳基取代基，优选氯原子、氟原子、硝基、甲氧基或苯基；取代的硅烷基中所述的取代基为含C1-C6的烷基取代基、含c6-c10的芳基取代基。

2）将化合物4氢化还原得依折麦布：

上述依折麦布的制备方法，步骤1）中化合物4的制备方法，优选的技术方案是，原料化合物1加入后24小时内再加入碱和氧化剂，反应完全。

上述依折麦布的制备方法，步骤1）中化合物4的制备方法，所述的溶剂优选C₁-C₄的醇类溶剂。

上述依折麦布的制备方法，步骤1）中化合物4的制备方法，硼氢化碱金属盐优选硼氢化钠，且硼氢化钠与二苯联硒的摩尔比为0.5-1：1,优选0.55：1。

上述依折麦布的制备方法，步骤1）中化合物4的制备方法，反应所用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属盐或含有C1-C10的有机含氮碱，如吡啶、吡咯、三乙胺、二乙胺、二丙胺或二异丙基乙胺等；优选为碳酸氢钠或吡啶。

上述依折麦布的制备方法，步骤1）中化合物4的制备方法，氧化剂优选为高碘酸钠或双氧水。

上述依折麦布的制备方法，步骤1）中化合物4的制备方法，加入碱和氧化剂以后反应温度优选为0℃-78℃，更优选在20-60℃。

上述依折麦布的制备方法，步骤2）的氢化还原用现有的各种成熟技术方法均可。

进一步的，上述依折麦布的制备方法，化合物1的制备选用如下的方法：

式1化合物的制备方法，该方法是：在溶剂中，化合物2在氧化剂的作用下反应生成目标化合物1:

上述式1化合物的制备方法，所述氧化剂可选用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇、双氧水、过硫酸氢钾复合盐（商品名OXONE）等过氧化物，优选间氯过氧苯甲酸。氧化剂选用过硫酸氢钾复合盐（商品名OXONE）时，摩尔比OXONE：化合物2=1-5：1优选2倍摩尔量。氧化剂选用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇或双氧水时，用量为化合物2的1-3倍摩尔量，优选1.3倍摩尔量。

式1化合物的制备方法，溶剂为能促进反应进行的合适溶剂即可，如C1-C10的卤代烃、脂肪烃,C1-C10的腈基取代的烃类、醚类、水、水的缓冲溶液或任意的混合溶剂等。优选二氯甲烷、水的缓冲溶液、乙腈、二丙二醇二甲醚、二丙二醇二甲醚与乙腈的混合溶剂。当选用二丙二醇二甲醚与乙腈的混合溶剂时，二丙二醇二甲醚与乙腈的摩尔比为0.01-10：1，优选1：2。

上述式1化合物的制备方法，另一方法是：采用SHI氧化技术氧化式2化合物得到目标化合物1。其具体步骤包括：将式1化合物溶解于溶剂中，加入相转移催化剂和手性催化剂，同时加入氧化剂和碱，反应完全即可。

采用SHI氧化技术制备式1化合物的方法时，所使用的手性催化剂为下述的通式7、8、9所示，用量为式1化合物0.1-2倍的摩尔量，优选0.3倍的摩尔量：

R₂，R₃，R₄，R₅为C1-C6的烷基，优选甲基；R₆为含有C1-C10的烷基或被取代的烷基、酰基或被取代的酰基、烷氧基或被取代的烷氧基，优选叔丁氧羰基；R₇、R₈为C1-C6的酰基或被取代的酰基，优选乙酰基。

采用SHI氧化技术制备式1化合物的方法时，氧化剂优选使用过硫酸氢钾复合盐（商品名OXONE），OXONE可配成0.05-0.4g/ml的10^-4M Na2(EDTA)水溶液，优选0.15g/ml。

采用SHI氧化技术制备式1化合物的方法时，溶剂选自水或水的缓冲溶液、C1-C10腈基取代的烃类、醚类或混合溶剂，优选(0.05M硼酸钠溶解于10^-4M Na2(EDTA)水溶液)硼酸钠缓冲溶液和乙腈-二丙二醇二甲醚（1:2）的混合溶液。

采用SHI氧化技术制备式1化合物的方法时，溶剂中要加入碱溶液和缓冲溶液维持反应体系pH=7-14，更优选pH=10-12。碱选自碳酸根、碳酸氢根等碱金属盐，优选碳酸钾。配成0.04-04g/ml的水溶液使用，优选0.14g/ml。

采用SHI氧化技术制备式1化合物的方法时，相转移催化剂为冠醚或四烷基取代的季铵盐类，优选四丁基硫酸氢铵。四丁基硫酸氢铵优选为0.04-2倍的摩尔量，最优选0.4倍的摩尔量。

采用SHI氧化技术制备式1化合物的方法时，反应温度在-30-50℃，优选-20-20℃，最优选0℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料如没有特别说明，均市售可得。

本发明的有益效果：

本发明以烯烃化合物为基础，通过SHI氧化反应制备得到新的中间体环氧化合物1,化合物1通过开环，氢化制备出高手性选择的依折麦布产品。SHI氧化是近年来不对称环氧化领域出现的新技术，以果糖衍生物（例如本发明中公开的化合物7,8，9）为手性催化剂，经济高效将烯烃化合物氧化成高手性选择性的环氧化物;同时,果糖来源广泛，价格便宜，催化剂合成便捷，避免了使用昂贵且不稳定的手性催化剂，用廉价易得的果糖衍生物替代，经济高效，节约成本，且后处理简便易行，适用于工业化生产。

本发明提供了一种与现有技术完全不同的制备依折麦布方法，选择性高，利用环氧化合物1作为中间体制得化合物4后，在后续制备依折麦布时,同样反应路线短,操作方法简单，消耗少，节约成本，可以制备出高de值产品，适用于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

使用仪器：Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl₃)；FinnignMAT212型质谱仪。

实施例1：化合物1的制备（R₁为四氢-2H-吡喃基）

100mL三颈瓶中加入5g化合物2，二氯甲烷50mL，磁力搅拌冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸2.74g，TLC判断反应结束，加入1mol/L碳酸钾水溶液洗两次，干燥，过滤，蒸干，乙醇重结晶，得到化合物c1.41g，收率27.3%，de值95%。

实施例2：化合物1的制备(R₁为二甲基叔丁基硅烷基)

100mL三颈瓶中加入5g（10.4mmol）化合物2，二氯甲烷50mL，磁力搅拌冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸2.74g，TLC判断反应结束，加入1mol/L碳酸钾水溶液洗两次，干燥，过滤，蒸干，乙醇重结晶，得到化合物c1.55g，收率30%，de值95.5%。

实施例3-9中取代基R₁均采用苄基。

实施例3：化合物1的制备

100mL三颈瓶中加入5g（10.4mmol）化合物2，二氯甲烷50mL，磁力搅拌冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸2.74g，TLC判断反应结束，加入1mol/L碳酸钾水溶液洗两次，干燥，过滤，蒸干，乙醇重结晶，得到化合物c1.45g，收率28%，de值95.3%。

MS（ESI）：500（M+H⁺）

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：1.645-1.799（m，2H）；3.126-3.157（m，1H）;3.366-3.407(m,1H);4.170-4.180(d,1H);4.804-4.809(d,1H),5.061(s,2H);6.993-7.424(m,17H)。

实施例4：化合物1的制备

100mL三颈瓶中加入1.5g（10.4mmol）化合物2，乙腈-DMM（1:2）50mL，(0.05M硼酸钠溶解于10^-4M Na2(EDTA)水溶液)硼酸钠缓冲溶液31ml，四丁基硫酸氢铵427mg，配体7（R₂，R₃，R₄，R₅为甲基）225mg，磁力搅拌20℃下，1.5小时内同时同速滴入OXONE及碳酸钾相应浓度溶液各19ml，滴加完毕，TLC判断反应结束，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，乙醇重结晶，得到化合物829mg，收率55.3%，de值96.7%。

MS（ESI）：500（M+H⁺）

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：1.662-1.842（m，2H）；3.165-3.199（m，1H）;3.403-3.445(m,1H);4.192-4.203(d,1H);4.832-4.838(d,1H),5.087(s,2H);7.012-7.446(m,17H)。

实施例5：化合物1的制备

100mL三颈瓶中加入1.5g（10.4mmol）化合物2，乙腈DMM（1:2）50mL，(0.05M硼酸钠溶解于10^-4M Na2(EDTA)水溶液)硼酸钠缓冲溶液31ml，四丁基硫酸氢铵427mg，配体8（R₂，R₃为甲基，R₆为叔丁氧羰基）225mg，磁力搅拌0℃下，1.5小时内同时同速滴入OXONE及碳酸钾相应浓度溶液各19ml，滴加完毕，TLC判断反应结束，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，乙醇重结晶，得到化合物836mg，收率55.8%，de值95.3%。

实施例6：化合物1的制备

100mL三颈瓶中加入1.5g（10.4mmol）化合物2，乙腈-DMM（1:2）50mL，(0.05M硼酸钠溶解于10^-4M Na2(EDTA)水溶液)硼酸钠缓冲溶液31ml，四丁基硫酸氢铵427mg，配体9（R₄，R₅为甲基，R₇，R₈为乙酰基）225mg，磁力搅拌-20℃下，1.5小时内同时同速滴入OXONE及碳酸钾相应浓度溶液各19ml，滴加完毕，TLC判断反应结束，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，乙醇重结晶，得到化合物812mg，收率54.2%，de值96.5%。

实施例7：化合物4的制备

100ml三颈瓶中，加入乙醇30ml，二苯联硒194mg，加入硼氢化钠51mg，15分钟后，加入化合物1400mg，4小时后，加入水5ml，降温至0℃，加入碳酸氢钠438mg，高碘酸钠964mg，升至20℃，搅拌过夜，乙酸乙酯：石油醚=1:3柱层析，得到化合物a152mg，收率38%。

实施例8：化合物4的制备

100ml三颈瓶中，加入乙醇30ml，二苯联硒194mg，加入硼氢化钠51mg，15分钟后，加入化合物1400mg，4小时后，加入吡啶200mg，30%双氧水600mg，升温至60℃，搅拌4小时，乙酸乙酯：石油醚=1:3柱层析，得到化合物a143mg，收率35.8%。

实施例9：依折麦布的制备

250ml氢化釜中，乙醇15ml，化合物4150mg，（含水68.3%）10%湿钯碳60mg，氢压7atm，反应4小时，过滤，蒸干，异丙醇-水体系析晶，得到依折麦布109mg，收率89%，de值99.1%。

MS（ESI）：410（M+H⁺）

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)：1.683-1.774(m,2H);1.796-1.854(m,2H);3.059-3.082(m,1H);

4.486-4.495(d,1H);4.795-4.800(d,1H);5.235-5.262(d,1H);6.744-6.761(d,2H);7.092-7.140(m,4H);7.200-7.224(m,4H);7.285-7.314(m,2H);9.499(s,1H)。

Claims

1.依折麦布的制备方法，包括如下步骤：

R₁为氢原子、芳基甲基、单取代或多取代的芳基甲基、取代的硅烷基或四氢-2H-吡喃基；

2）将化合物4氢化还原得依折麦布：

2.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：所说的芳基甲基为苄基或三苯甲基。

3.如权利要求1或2所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：R₁为芳环上被卤素、硝基、含C1-C6的烷基或含C1-C6烷氧基取代的芳基甲基。

4.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：R₁为C1-C6的烷基或C6-C10的芳基取代的硅烷基。

5.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：R₁为二甲基叔丁基硅烷基。

6.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤1）中原料化合物1加入后24小时内再加入碱和氧化剂。

7.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤1）中硼氢化碱金属盐为硼氢化钠，且硼氢化钠与二苯联硒的摩尔比为0.5-1：1。

8.如权利要求7所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：硼氢化钠与二苯联硒的摩尔比为0.55：1。

9.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤1）反应所用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或含有C1-C10的有机含氮碱。

10.如权利要求9所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：所说的C1-C10的有机含氮碱是指吡啶、吡咯、三乙胺、二乙胺、二丙胺或二异丙基乙胺。

11.如权利要求9所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤1）反应所用的碱为碳酸氢钠或吡啶。

12.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤1）的氧化剂为高碘酸钠或双氧水。

13.如权利要求1所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤1）加入碱和氧化剂以后反应温度为0℃-78℃。

14.如权利要求13所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：步骤1）加入碱和氧化剂以后反应温度为20℃-60℃。

15.如权利要求1-14任意所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：化合物1采用下述方法制备：在溶剂中，化合物2在氧化剂的作用下反应生成目标化合物1

16.如权利要求15所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇、双氧水和过硫酸氢钾复合盐。

17.如权利要求16所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：氧化剂为间氯过氧苯甲酸。

18.如权利要求16所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：氧化剂选用过硫酸氢钾复合盐时，过硫酸氢钾复合盐：化合物2摩尔比=1-5：1；氧化剂选用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇或双氧水时，用量为化合物2的1-3倍摩尔量。

19.如权利要求1-14任意所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：化合物1采用SHI氧化技术氧化式2化合物得到。

20.如权利要求19所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：具体操作步骤是将式1化合物溶解于溶剂中，加入相转移催化剂和手性催化剂，同时加入氧化剂和碱，反应完全。

21.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：所使用的手性催化剂为下述的通式7、8或9所示，用量为式1化合物0.1-2倍的摩尔量

R₂，R₃，R₄，R₅为C1-C6的烷基；R₆为含有C1-C10的烷基或被取代的烷基、酰基或被取代的酰基、烷氧基或被取代的烷氧基；R₇、R₈为C1-C6的酰基或被取代的酰基。

22.如权利要求21所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：R₂、R₃、R₄、R₅为甲基，R₆为叔丁氧羰基，R₇、R₈为乙酰基。

23.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：氧化剂为过硫酸氢钾复合盐。

24.如权利要求23所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：氧化剂为0.05-0.4g/ml的10^-4MNa2(EDTA)过硫酸氢钾复合盐水溶液。

25.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：反应体系pH=7-14。

26.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：相转移催化剂为冠醚或四烷基取代的季铵盐类。

27.如权利要求26所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。

28.如权利要求20所述的依折麦布的制备方法，其特征在于：制备式1化合物的反应温度为-20-20℃。