CN103210310A - 包含次级输出信号的基于斜率的补偿 - Google Patents

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Abstract

生物传感器系统根据分析输出信号和/或次级输出信号来确定分析物浓度。该生物传感器系统利用从输出信号提取的一个或多个指数函数，来调整用于根据该输出信号确定分析物浓度的相关性。该指数函数根据一个或多个误差参数确定了至少一个斜率偏差或归一化斜率偏差。分析物浓度与输出信号之间的经过斜率调整的相关性可以被用来根据含有可归因于偏倚的成分的输出信号以更高的准确度和/或精确度确定分析物浓度。

Description

包含次级输出信号的基于斜率的补偿
相关申请的参考
本申请要求2010年6月7日提交的、名称为“Slope-BasedCompensation Including Secondary Output Signals(包含次级输出信号的基于斜率的补偿)”的美国临时申请No.61/351,988的优先权，在此引入该美国临时申请的全部内容作为参考。
背景技术
生物传感器系统提供对于例如全血、血清、血浆、尿液、唾液、间质液(interstitial fluid)或细胞内液(intracellular fluid)等生物流体的分析。一般而言，这样的系统包括用于分析与测试传感器接触的样品的测量装置。通常，该样品处于液体形式，并且除了可以是生物流体之外，也可以是生物流体的衍生物，例如提取物、稀释物、滤出液或复原的沉淀物(reconstituted precipitate)等。通过生物传感器系统执行的上述分析确定了生物流体中的一种或多种分析物例如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸盐/酯、胆固醇、胆红素、游离脂肪酸、甘油三酯、蛋白质、酮、苯丙氨酸或酶的存在和/或浓度。该分析在对生理学异常的诊断和治疗中可能有用。例如，糖尿病患者可以使用生物传感器系统来确定全血中的葡萄糖水平，以便对饮食和/或用药做出调整。
生物传感器系统可以被设计成用于分析一种或多种分析物并且可以使用不同体积的生物流体。一些系统可以分析单滴全血，例如按体积从0.25至15微升(μL)。生物传感器系统可以是利用台式(bench-top)测量装置、便携式测量装置以及类似测量装置来实现的。便携式测量装置可以是手持的，且能够对样品中的一种或多种分析物进行定性和/或定量。便携式测量系统的例子包括纽约州塔里敦市(Tarrytown，New York)的拜尔健康护理有限责任公司(Bayer HealthCare)的
Figure BDA00002831533200011
Figure BDA00002831533200012
和
Figure BDA00002831533200013
计量仪，而台式测量系统的例子包括可从德克萨斯州奥斯汀市(Austin，Texas)的CH仪器公司(CH Instruments)得到的电化学工作站。
在电化学生物传感器系统中，分析物浓度是由电信号确定的，该电信号是当将输入信号施加于样品时，由分析物或响应于分析物的物种的氧化/还原反应或氧化还原反应产生的。该输入信号可以是电位或电流，并且可以是恒定的、变化的或者它们的组合，例如当以DC(直流)信号偏移来施加AC(交流)信号时。该输入信号可以作为单个脉冲而应用，或可以是多个脉冲、序列或循环的形式。酶或类似物种可以添加到样品中以增强在氧化还原反应期间内从第一物种到第二物种的电子转移。该酶或类似物种可以与单种分析物起反应，从而为所产生的输出信号的一部分提供特异性。可以使用介体来维持该酶的氧化态。
电化学生物传感器系统通常包括这样的测量装置：该测量装置具备与测试传感器中的电导体连接的电触点。这样的电导体可以由例如固体金属、金属膏、导电碳、导电碳膏、导电聚合物等导电材料制造。该电导体一般与延伸至样品贮存池中的工作电极、反电极、参考电极和/或其他电极连接。一个或多个电导体也可以延伸到样品贮存池中以提供上述那些电极未能提供的功能。
该测量装置将输入信号通过电触点施加给测试传感器的电导体。这些电导体将该输入信号通过上述电极传送至存在于样品贮存池内的样品中。分析物的氧化还原反应产生了响应于输入信号的电输出信号。来自条带(strip)的该电输出信号可以是电流(利用电流分析法或伏安法时产生的)、电位(利用电位测定法/电流测定法时产生的)或累积的电荷(利用电量分析法时产生的)。该测量装置可以具备用于测量输出信号和将输出信号与生物流体中的一种或多种分析物的存在和/或浓度关联起来的处理能力。
在电量分析法中，将电位施加于样品上以用于彻底地氧化或还原该分析物。一种利用电量分析法的生物传感器系统在美国专利第6,120,676号中被描述过。在电流分析法中，恒定电位(电压)的电信号被施加于测试传感器的电导体上，且被测量的输出信号是电流。利用电流分析法的生物传感器系统在美国专利第5,620,579号；第5,653,863号；第6,153,069号和第6,413,411号中被描述过。在伏安法中，变化的电位被施加于生物流体的样品上。在门控电流分析法和门控伏安法中，可以使用脉冲输入，如同专利文献WO2007/013915和WO2007/040913中分别描述的那样。
在许多生物传感器系统中，测试传感器可以适用于在生命有机体的外部或内部予以使用，或者可以部分地进入生命有机体内部予以使用。当在生命有机体外部予以使用时，生物流体的样品可以被引入到该测试传感器的样品贮存池中。可以在待分析的样品被引入之前、被引入之后或被引入期间内将该测试传感器放入到测量装置中。当测试传感器进入或部分地进入生命有机体内部时，该测试传感器可以是连续不断地浸入样品中或该样品可以间歇性地被引入到条带中。该测试传感器可以包括这样的贮存池：其部分地隔离一些量的样品，或对样品是开放的。当处于开放形式时，该条带可以采取被放置成与生物流体接触的纤维或其他结构形式。同样，样品可以连续不断地流过该条带(例如用于连续监测)，或是间断性的(例如用于间歇监测)，以供分析。
生物传感器系统在对生物流体进行分析的期间可以提供包括一个或多个误差的分析输出信号。这些误差可能在异常的输出信号中被反映出来，例如当输出信号的一个部分或多个部分或整个输出信号未响应于或不正确地响应于样品中的分析物浓度时。这些误差可能来自一个或多个因素，例如样品的物理性质、样品的环境状况、系统的工作条件等等。样品的物理性质包括红细胞压积(红血球)浓度、干扰物质等等。干扰物质包括抗坏血酸、尿酸、对乙酰氨基酚等等。样品的环境状况包括温度等等。系统的工作条件包括：当样品量不是足够大时造成的未充满情况、样品的缓慢填充情况、在样品与传感器条带中的一个或多个电极之间的间歇电触点、与分析物相互作用的试剂的降解，等等。也可能存在有其他的引起误差的因素或因素组合。
分析输出信号被生物传感器系统用来测定该样品中的分析物的浓度。除了确定出分析输出信号之外，可以从样品或其他方面确定出次级输出信号，并且该次级输出信号可以被生物传感器系统用来减少分析中的误差。这样的次级输出信号可以是由用于测定样品中的分析物浓度的上述电极或由附加电极来决定的。附加电极可以包括与用于测定样品中的分析物浓度的那些电极一样的试剂成分、或不同的试剂成分，或不具有试剂成分。次级输出信号也可以是根据热电偶等来确定的。例如，可以使用与干扰物起反应的试剂成分，或者可以使用不具备试剂成分的电极，来研究样品的一种或多种物理性质例如全血红细胞压积。
生物传感器系统的测量性能是在准确度和/或精确度方面进行定义的。在准确度和/或精确度方面的提高就提供了该系统的在测量性能方面的改善以及在偏倚(bias)方面的降低。准确度可以用该传感器系统的分析物读数与参考分析物读数进行比较时出现的偏倚来表示，越大的偏倚值表示越小的准确度。精确度可以用多次分析物读数的偏倚相对于平均值的差异或离散度来表示。偏倚是关于生物流体的分析物浓度由生物传感器系统确定的一个或多个值与一个或多个公认参考值之间的差别。所以，分析中的一个或多个误差导致了由生物传感器系统测定的分析物浓度的偏倚。
偏倚可以用“绝对偏倚”或“百分比偏倚”来表示。绝对偏倚可以用测量单位例如mg/dL(毫克/分升)来表示，而百分比偏倚可以用绝对偏倚值相对于参考值的百分比来表示。在ISO标准(ISO-2003E)下，使用绝对偏倚来表示小于75毫克/分升的葡萄糖浓度中的误差，而使用百分比偏倚来表示75毫克/分升以上的葡萄糖浓度中的误差。“组合偏倚”项(表示为偏倚/百分比偏倚)表示用于小于75毫克/分升的葡萄糖浓度的绝对偏倚和用于75毫克/分升以上的葡萄糖浓度的百分比偏倚。对于分析物浓度的公认参考值可以是利用参考仪器获得的，该参考仪器例如是可从俄亥俄州黄泉市(Yellow Springs，Ohio)的YSI Inc.公司获得的YSI2300
Figure BDA00002831533200041
红细胞压积偏倚指的是关于包含不同红细胞压积水平的样品，由参考仪器得到的参考葡萄糖浓度与由生物传感器系统得到的葡萄糖实验读数之间的差异。参考值与从该系统得到的值之间的差异是由具体全血样品之间的变化的红细胞压积水平引起的，并且一般可以表示为由下列等式给出的百分比：％Hct-Bias(即百分比Hct偏倚)＝100％×(Gm-Gref)/Gref，其中Gm和Gref分别是关于任一红细胞压积水平的所测定葡萄糖浓度读数和参考葡萄糖浓度读数。％Hct-Bias的绝对值越大，则样品的红细胞压积水平(表示为％Hct：红血球体积/样品体积的百分比)在所测定的葡萄糖浓度的准确度和/或精确度方面就下降得就越多。
例如，如果所要分析的是包含同样的葡萄糖浓度但是红细胞压积水平分别为20％、40％、60％的全血样品，那么该系统基于一套校准常数(例如包含40％红细胞压积的全血样品的斜率和截距)将会报告出三个不同葡萄糖读数。因此，即使全血葡萄糖浓度都是一样的，但是系统也会报告出20％红细胞压积的全血样品比40％红细胞压积的全血样品包含更多葡萄糖，且60％红细胞压积的全血样品比40％红细胞压积的全血样品包含更少的葡萄糖。“红细胞压积灵敏度”是在分析时样品的红细胞压积水平的改变对偏倚值的影响程度的体现。红细胞压积灵敏度可以定义为每单位百分比红细胞压积的组合偏倚的数值，也就是bias/％-biasper％Hct(每单位％Hct的偏倚/百分比偏倚)。
许多生物传感器系统包括一个或多个方法来校正与分析相关的误差。从带有误差的分析获得的浓度值可能是不准确的。因此，对这些分析进行校正的能力可以提高所获取的浓度值的准确度及精确度。误差校正系统可以补偿一个或多个误差，例如与参考温度或参考红细胞压积值不同的样品温度或样品红细胞压积水平。
传统的误差补偿系统各有利弊，都不是很理想。传统的系统通常定向于对特定类型的误差(例如温度，或者红细胞压积)进行检测和响应。这样的系统一般不具备对多个误差来源进行补偿的能力或同时使用分析输出信号和次级输出信号进行补偿的能力。这些系统通常也缺乏基于从特定样品得到的输出信号来改变对误差的补偿的能力。因此，传统的生物传感器系统可以提供的分析结果中的所测定的分析物浓度值，没有达到所期望的测量性能限度的范围。
因而，对改善的生物传感器系统一直存在需求，尤其是需要那些能够对样品中的分析物浓度提供越来越准确和/或精确的测定结果的系统。本发明的系统、装置和方法克服了与传统生物传感器系统相关的至少一项缺点。
发明内容
本发明提供了一种生物传感器系统，其利用响应于一个或多个误差(该误差会使所测定的分析物浓度发生偏倚)的一个或多个指数函数(index function)，调整了用于根据分析输出信号和/或次级输出信号来测定生物样品中的分析物浓度的相关性。偏倚可以用从一个或多个误差参数得到的斜率偏差以及归一化斜率偏差来表示。斜率偏差可以利用从上述误差参数得到的一个或多个指数函数来确定。指数函数的一个或多个项可以包括从分析输出信号提取的误差参数或独立于分析输出信号的误差参数。
在对样品中的分析物浓度进行测定的方法中，产生了响应于样品中分析物浓度的输出信号。确定了从至少一个误差参数得到的至少一个斜率偏差，并且根据至少一个分析输出信号和至少一个斜率补偿等式来确定样品中的分析物浓度。所述斜率补偿等式响应于至少一个指数函数，并且包括至少一个参考相关性和至少一个斜率偏差。所述斜率补偿等式可以被用来：通过利用斜率补偿等式校正未利用斜率补偿等式而测定的分析物浓度，来测定样品中的分析物浓度。样品中的分析物浓度可以通过如下方式予以测定：利用斜率补偿等式，对将分析输出信号与生物样品中的分析物浓度关联起来的相关性进行调整。样品中的分析物浓度可以通过如下方式来予以测定：利用斜率补偿等式，对所述至少一个分析输出信号进行调整。所述至少一个斜率偏差可以根据预测因子函数f(predictor)来确定。f(predictor)包括指数函数并且将至少一个误差参数与所述斜率偏差值关联起来。上述反应可以是电化学的氧化还原反应。
用于测定样品中的分析物浓度的生物传感器系统包括测量装置和测试传感器。测量装置具有处理器，该处理器连接到传感器接口和存储介质。测试传感器具有与由该传感器形成的贮存池邻接的样品接口。处理器通过传感器接口确定响应于样品中分析物浓度的输出信号值。处理器从误差参数确定至少一个斜率偏差值，并且利用所述至少一个斜率偏差值和至少一个存在于存储介质中的参考相关性来补偿该输出信号值。
生物传感器系统利用响应于误差参数的至少一个斜率偏差值来调整分析物浓度与输出信号之间的相关性。处理器响应于从样品接口获得的输出信号，根据经过斜率调整的相关性来确定分析物浓度。
在用于测定样品中的分析物浓度的另一种方法中，从样品中产生了一个或多个输出信号。确定了至少一个复合指数函数，其中该复合指数函数响应于从次级输出信号获得的误差参数。样品中的分析物浓度是根据输出信号响应于所述至少一个复合指数函数来确定的。
通过研究下面的附图和详细描述，本发明的其他系统、方法、特征及优势对于本领域技术人员而言将会是或将会变得显而易见的。所有这些额外的系统、方法、特征和优势都应当被包括在本说明书内且落在本发明的范围内。
附图说明
本发明通过参照下列附图和描述可以被更透彻地理解。附图中的元件不一定必须按比例，重点是用于解释本发明的原理。
图1A表示的是用于测定样品中的分析物浓度的方法。
图2A表示的是包括多个脉冲的门控脉冲序列，其中输入信号被施加给工作电极和反电极。
图2B表示的是包括多个脉冲的门控脉冲序列，其中输入信号被施加给工作电极和反电极，并且其中第二输入信号被施加给附加电极以产生次级输出信号。
图2C描绘的是利用附加电极从包括0％-Hct、20％-Hct、45％-Hct或70％-Hct的多个血样中测量的次级输出信号电流。
图3A描绘的是ΔS与响应于比率指数(ratio index)R5/4的指数函数的相关性。
图3B描绘的是百分比偏倚与将比率误差参数(R5/4)与斜率关联起来的指数函数之间的相关性。
图3C描绘的是基于斜率的指数函数和基于截距的指数函数，这些指数函数把由附加电极测量的次级输出信号电流的误差参数与样品的％-Hct关联起来。
图4A显示的是包括不同的葡萄糖浓度且红细胞压积含量分别为0％-Hct、20％-Hct、45％-Hct和70％-Hct的多个全血样品的偏倚的降低。
图4B描绘的是Scal、Shyp、ΔS、Acorr、Acal及ΔA之间的关系。
图5A显示的是针对含有不同的葡萄糖浓度且红细胞压积含量分别为0％-Hct、20％-Hct、45％-Hct和70％-Hct的多个全血样品，ΔS/Scal和由附加电极得到的次级输出信号电流(Hct)之间的关系。
图5B显示的是由补偿实现的组合偏倚的降低。
图5C比较了对于同样的全血样品，利用不同的指数函数进行斜率补偿而得到的组合偏倚的降低。
图6A显示了ΔS/Scal和指数函数之间的关系，该指数函数包括温度和从附加电极得到的次级输出信号电流(Hct)作为误差参数。
图6B显示的是由补偿实现的组合偏倚的降低，该补偿是利用指数函数来进行的，该指数函数使用了温度和由附加电极测量的次级输出信号电流。
图6C描绘的是复合指数函数和ΔS/Scal之间的相关性。
图6D显示的是利用复合指数函数进行补偿而实现的组合偏倚的降低。
图6E描绘的是复合指数函数和ΔS/Scal之间的相关性。
图6F显示的是利用复合指数函数进行补偿而实现的组合偏倚的降低。
图7A描绘的是用于测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器系统的简图。
具体实施方式
生物传感器系统利用指数函数对用于根据输出信号来测定生物样品中的分析物浓度的相关性进行调整，这样的指数函数是从分析输出信号的中间信号提取的和/或是从次级输出信号得到的。中间信号可以是分析输出信号的一个或多个部分，或诸如此类。次级输出信号响应于生物样品的物理特性或环境特性。除了该补偿系统在对复杂生物样品进行分析时提供了实质的好处之外，该补偿系统还可以被用来改善其他类型的分析的测量性能。
与利用输出信号得到的分析物浓度相关的百分比偏倚可以用从一个或多个误差参数得到的一个或多个斜率偏差来表示。输出信号的含误差部分被反映在输出信号的假定斜率与参考相关性的斜率之间的偏差中。通过从一个或多个误差参数确定反映出该斜率偏差的一个或多个值，分析的测量性能可以得到提高。预测因子函数、指数函数和/或复合指数函数对应于分析物浓度与输出信号之间的相关性因分析中一个或多个误差而引起的百分比偏倚。
针对分析物浓度分析中的一个或多个误差，预测因子函数对所测量的分析物浓度进行补偿。这样的误差会导致所测定的分析物浓度的偏差，因此降低了所测定的分析物浓度的准确度和/或精确度。可以使用一个或多个预测因子函数。完全地与总的斜率偏差相关联的预测因子函数将会提供对分析物浓度的最终的总的误差补偿。这种假定的、完全相关联的预测因子函数可被用于补偿分析中的全部误差，而不需要知道造成总的斜率偏差且进而造成了所测定的分析物浓度的偏倚的确切原因。预测因子函数包括至少一个指数函数，而且该(这些)指数函数中的一个或多个可以是复合的。
指数函数响应于至少一个误差参数。指数函数可以是与误差参数(例如红细胞压积或温度)相关联的计算值，并且代表这个误差参数对偏倚的影响。指数函数可以在实验上被确定为相对于参考斜率的偏差与误差参数之间的曲线图的回归式或其他等式。因此，指数函数代表该误差参数对斜率偏差的影响。复合指数函数包括用加权系数修正后的项的组合。复合指数函数内所包括的各项可以利用一个或多个排除测试来选出。
误差参数可以是响应于输出信号中的一个或多个误差的任何值。误差参数可以是从对分析物的分析中得到的值，例如从分析输出信号得到的中间信号；或者误差参数可以是从独立于分析输出信号的次级输出信号得到的值，例如来自热电偶电流或电压、附加电极电流或电压等等。因此，误差参数可以是从分析过程的输出信号直接或间接地提取得到的和/或独立于分析输出信号而获得的。其他的误差参数可以是从这些或其他的分析输出信号或次级输出信号确定的。任意误差参数可以被用来形成用于构成指数函数的一个或一些项，例如如同在2008年12月6日提交的、名称为“Slope-Based Compensation(基于斜率的补偿)”的国际专利申请公布第WO2009/108239号等中描述的那样。利用指数函数和斜率偏差值进行误差校正的更多细节处理也可以在这篇公布文献中找到。
斜率偏差可以被归一化以便减小输出信号的变化在统计学意义上的影响，改善输出信号的变动的区别，使输出信号的测量结果标准化，或是达到上述优点的组合等等。既然斜率偏差可以被归一化，那么指数函数也可以用斜率偏差与参考相关性的斜率之间的关系式来表示。在归一化过程中，用变量对斜率偏差、指数函数或其他参数进行调整(相乘、相除等等)，从而减小该参数的变化在统计学上的影响，改善该参数的变动的区别，使参数的测量结果标准化，或者是达到以上优点的组合等等。预测因子函数或指数函数与斜率偏差之间的相关性越大，则分析过程中对误差进行校正的作用越好。
当指数函数包括由加权系数修正的项的组合时，该指数函数是复合的。上述组合优选是线性组合，但为各项提供了加权系数的其他组合方法也可以被使用。每项可以包括一个或多个误差参数。使用预测因子函数和复合指数函数来进行分析物分析的更细节处理可以在2009年12月8日提交的、名称为“Complex Index Functions(复合指数函数)”的国际申请第PCT/US2009/067150号中查到。
图1A表现的是用于测定生物流体样品中的分析物浓度的方法。在步骤102中，生物传感器系统响应于生物流体样品中的分析物的氧化/还原(氧化还原)反应而产生次级输出信号和/或分析输出信号。在步骤104中，该生物传感器系统测量出次级输出信号和分析输出信号。在步骤106中，根据输出信号和包括至少一个指数函数的斜率补偿等式来确定分析物浓度。斜率补偿等式可以与至少一个指数函数以及输出信号一起使用，从而根据输出信号来测定样品中的分析物浓度，或者，斜率补偿等式可以被用来校正分析物浓度，并且与传统的生物传感器相比可以提供更好的测量性能。在步骤108中，分析物浓度可以被显示出来，可以被存储以供日后查阅，和/或可以被用于额外的计算。
在图1A的步骤102中，生物传感器系统响应于生物流体样品中的分析物的氧化/还原(氧化还原)反应而产生分析输出信号和次级输出信号。该输出信号可以利用电化学传感器或光学传感器系统来产生。
在图1A的步骤104中，生物传感器系统测量出次级输出信号和/或分析输出信号。该系统可以连续地或间歇地测量输出信号。例如，该生物传感器系统在门控安培输入信号的各脉冲的期间内间歇地测量分析输出信号，从而在每个脉冲期间内记录了多个电流值。次级输出信号可以在分析输出信号被测量之前、期间或之后进行测量。该系统可以将输出信号显示于显示器上，和/或可以将一个或多个输出信号或输出信号的某些部分存储于存储元件上。
图2A表现的是包括多个脉冲的门控脉冲序列，其中输入信号被施加给工作电极和反电极。由脉冲引起的分析输出信号电流值被描绘于各脉冲之上。中间信号电流值被描绘成实心圆。每一个i值都是响应于输入信号的分析输出信号的电流值。i值的下标的第一个数字表示脉冲序号，下标的第二个数字表示当电流值被测量时输出信号的次序。例如，i2，3表示在第二个脉冲中测量的第三个电流值。
如图2A所描绘，指数函数可以包括从中间的分析输出信号提取的比率。例如，中间信号值可以在单个的脉冲信号衰减周期内相比，以提供脉冲内的比率，例如比率R3＝i3，3/i3，1，R4＝i4，3/i4，1等等。在另一实例中，中间信号值可以在分离的脉冲信号衰减周期之间相比，例如比率R3/2＝i3，3/i2，3，R4/3＝i4，3/i3，3等等。
如图2A所描绘，指数函数也可以包括从分析输出信号提取的比率的组合。在一个实例中，指数函数可以包括比率之间的比率，例如比率Ratio3/2＝R3/R2，比率Ratio4/3＝R4/R3等等。在另一个实例中，指数函数可以包括指数的组合。例如，复合指数Index-1可以被表示为Index-1＝R4/3-Ratio3/2。在另一个实例中，复合指数Index-2可以表示为Index-2＝(R4/3)p-(Ratio3/2)q，其中p和q分别为正数。
图2B表现的是包括多个脉冲的门控脉冲序列，其中输入信号被施加给工作电极和反电极，并且其中第二输入信号被施加给附加电极以产生次级输出信号。被施加给附加电极的输入信号是在分析输入信号完成之后被施加的，但是也可以在其他时间里被施加。图2C描绘的是利用附加电极从包括0％、20％、45％或70％-Hct的多个血样中测量的次级输出信号电流。在这一情况下，相关性是由二次多项式的形式来表现的，但是也可以使用线性相关性或其他相关性。例如，由测试传感器的附加电极从大约20％-Hct含量的血样测量到的次级输出信号电流大约是2500mV。因此，从附加电极得到的电流值可以被用于如下指数函数中：该指数函数将从附加电极测量得到的电流值与样品的％-Hct关联起来。
复合指数函数的例子表示如下：
f(CIndex)＝a1+(a2)(Hct)+(a3)(R4/3)+(a4)(R5/4)+(a5)(R6/5)+(a6)(R6/4)+(a7)(Hct)(Graw)+(a8)(R4/3)(Graw)+(a9)(R5/3)(Graw)+(a10)(R6/5)(Graw)+(a11)(R6/4)(Graw)+(a12)(Temp)(Hct)+(a13)(Temp)(R5/3)+(a14)(Temp)(R6/5)+(a15)(Hct)(R5/4)+(a16)(Hct)(R6/5)+(a17)(Hct)(R6/4)+...，
其中a1是常数，a2至a17分别是加权系数，Graw是没有经过补偿的样品中所测定的分析物浓度，Temp是温度，而Hct是来自附加电极的电流。每一个加权系数(a2至a17)后面是它的相关的项。
在这个复合指数函数中至少存在三种基本类型的项：(1)从分析输出信号提取得到的单个比率指数，例如R3/2和R4/3；(2)从分析输出信号提取得到的比率指数与温度、Hct电流和/或Graw之间的交互作用项，例如(Temp)(R5/3)和(R4/3)(Graw)；以及(3)温度、Hct或Graw。各项可以包括除误差参数以外的值，包括Graw在内。也可以使用其他项，包括但不限于如前文描述的复合指数函数。当这些项被替换为适当的值时，复合指数函数就可以被解出从而提供复合指数值。可以对多个项进行统计学处理，从而确定一个或多个常数和加权系数。包括MINITAB(MINTAB，INC.，State College，PA)的统计软件包可以被用来执行统计学处理。
要包含在复合指数函数中的项可以是通过一个或多个数学方法挑选的，以确定各潜在项的排除值。于是，一个或多个排除测试被应用到排除值中以识别要从复合指数函数中排除的项。例如，标志着如果从复合指数函数中排除该项则会对复合指数函数与斜率偏差之间的相关性造成影响的概率的p值可以在排除测试下被用作排除值以排除复合指数函数中的一些项。因此，从复合指数函数中移除一些不会意外地影响复合指数函数与斜率偏差之间的相关性的项，这能够让复合指数函数与斜率偏差之间具有所需的相关性。利用排除值和测试以选择用于复合指数函数的项的更细节论述可以在2009年12月8日提交的、名称为“ComplexIndex Functions(复合指数函数)”的国际申请第PCT/US2009/067150号中查到。
常数a1可以由回归式或其他数学方法来确定。虽然在复合指数函数中显示了单个常数，但常数不是必须的；可以使用多于一个的常数，并且常数可以等于0。因此，复合指数函数中可以含有也可以不含有一个或多个常数。在构成预测因子函数时一个或多个常数也可以与复合指数函数相结合，例如后文中所述的常数b0。
虽然可以使用一个具有加权系数的项，但复合指数函数包括至少两个由加权系数修正的项。加权系数是除了1或0以外的数值。优选地，包括误差参数的各项是用加权系数修正的。更优选的是，复合指数函数的各个非常数项都是用加权系数修正的。加权系数可以具有正值或负值。加权系数可以是通过对从多个分析物浓度、不同的红细胞压积水平、不同的温度等的组合中收集得到的实验数据的统计学处理来确定。
由于至少两项是由加权系数修正的，因此响应于同一误差类型的不同项可以在复合指数函数中相互协同地结合。例如，如果R5/4实质上描述的是处于高红细胞压积(大约40％到大约70％)的样品中的红细胞压积含量，而从附加电极得到的电流值实质上描述的是处于低红细胞压积(大约10％到大约40％)的样品中的红细胞压积含量，则加权系数可以分配这些项的适当“混合”以提供所需的对测量性能的提高。此外，任意一个不好的项(例如从附加电极得到的错误读数)对分析的测量性能会造成不利影响的可能性会被降低。
在图1A的步骤106中，样品中的分析物浓度可以根据输出信号以及包括至少一个指数函数的斜率补偿等式来确定。指数函数可以形成预测因子函数的一部分，也可以是复合的。指数函数可以将斜率或截距与误差参数关联起来。除了参考相关性等式之外，指数函数也可以被预先确定并保存在生物传感器系统中。误差参数值可以在分析之前、期间或之后予以确定。
图3A描绘的是ΔS与响应于指数R5/4误差参数的指数函数之间的相关性。图3B描绘的是百分比偏倚与指数R5/4(误差参数)之间的相关性，其中回归等式是指数函数。在图3B中，比率参数R5/4表示的是由分析物响应于含有7个脉冲的门控电流分析法脉冲序列中第四脉冲和第五脉冲而产生的分析输出信号电流之间的关系。比率误差参数R5/4是从分析输出信号确定的误差参数的例子。
图3C描绘的是基于斜率和截距的指数函数，这些指数函数将由附加电极测量的次级输出信号电流的误差参数与样品中的％-Hct关联起来。由附加电极测量的电流是根据次级输出信号而确定的误差参数的例子。因此，图2C可以被用来根据附加电极的次级输出信号电流确定全血样品的％-Hct，而图3C中的关系可以用来确定在不同的％-Hct下的斜率和截距。
斜率补偿等式利用斜率偏差和分析输出信号来提供经过补偿后的样品中的分析物浓度。斜率补偿等式可以利用至少一个表示斜率偏差的指数函数与分析输出信号值的结合来提供经过补偿后的分析物浓度。斜率补偿等式也可以使用其他函数和/或其他值来表示斜率偏差。斜率补偿等式优选通过如下方式对误差进行补偿：对输出信号与已知的分析物浓度之间的参考相关性进行调整，以提供经过补偿的或经过校正的分析物浓度。
如同之前参照图2C中讨论的那样，处于来自附加电极的电流的形式的次级输出信号可以被认为是描述全血样品的红细胞压积含量的误差参数。样品中的红细胞压积含量可以被认为是误差参数，因为浓度值中的误差可能起因于在与参考相关性被确定时所对应的红细胞压积含量不同的红细胞压积含量下进行的分析。样品中的红细胞压积含量可以根据任意来源(例如电极、计算估计值等)予以确定。因此，f(Index)Hct将红细胞压积样品含量关联到在如下二者之间的斜率的偏差：一者是在参考红细胞压积含量下确定的参考相关性斜率，另一者是在进行分析时的红细胞压积含量下将会提供受红细胞压积影响的分析物浓度的线的假定斜率。同样地，g(Index)Hct将红细胞压积样品含量关联到在如下二者之间的截距的偏差：一者是在参考红细胞压积含量下确定的参考相关性截距，另一者是在进行分析时的红细胞压积含量下将会提供受红细胞压积影响的分析物浓度的线的假定截距。用于红细胞压积的斜率指数函数f(Index)Hct和/或用于红细胞压积的截距指数函数g(Index)Hct可以与参考相关性等式一起被保存在生物传感器系统中。
利用以截距和基于红细胞压积的指数函数进行归一化的斜率补偿等式可以采取以下形式：
Acorr＝(i-Intx％-Hct)/Sx％-Hct＝(i-Intnml*g(Index)Hct)(Snml*f(Index)Hct)
(等式A)，
其中Intx％-Hct是在x-％Hct处的截距，Sx％-Hct是在x-％Hct处的斜率，Intnml是归一化的截距，g(Index)Hct是针对％-Hct的基于截距的指数函数，Snml是归一化的斜率，并且f(Index)Hct是针对％-Hct的基于斜率的指数函数。因此，指数函数被用来将红细胞压积同时关联到斜率和截距。该关系以归一化斜率Snml＝S/Sref-Hct的形式以及附加的归一化截距Intnml＝Int/Intref-Hct来表示可归因于红细胞压积影响的斜率偏差。该关系也假定百分比红细胞压积(％-Hct)是仅有的误差来源，并且归一化是针对参考％-Hct进行的。然而，超过一个的误差源很可能引起斜率偏差和截距偏差。所以，斜率归一化是针对偏离的斜率(不管来源于红细胞压积或是来源于其他误差来源)而言的，并且由Scal这个总的参考相关性斜率进行归一化。
图4A对于包括不同的葡萄糖浓度并且红细胞压积含量分别为0％、20％、45％和70％-Hct的多个全血样品，显示了组合偏倚的降低。在从分析的一开始算起大约5.7秒之后，来自附加电极的电流被测量。分析是在大约25.3±0.5℃下进行的，并且使用45％-Hct值作为中心。关于等式A，使用了下列关系：
Snml＝Sx％-Hct/S45％-Hct＝f(Index)Hct＝-6E-05(Hct)2-0.0089(Hct)+1.5293，以及
Intnml＝Intx％-Hct/Int45％-Hct＝g(Index)Hct＝-0.2143*(Hct)+11.528，
其中(Hct)表示从附加电极得到的单位为mV的输出信号，而S45％-Hct和Int45％-Hct是在选定的中心红细胞压积45％-Hct处的标定斜率和截距。在25℃的理想条件下，上述补偿使得大约100％的分析落入±10％组合偏倚限度的范围内。组合偏倚限度是性能限度，其反映了分析落入到从参考值偏离的所选边界的范围内的百分比。
对于在分析输出信号与分析物浓度之间存在线性关系或近线性关系的生物传感器系统，可以通过将误差合并到相对于参考相关性的斜率偏差中来简化系统误差。图4B显示的是Scal、Shyp、ΔS、Acorr、Acal和ΔA之间的关系。线A表示参考相关性，其具有斜率Scal，且将从生物传感器系统得到的电流值形式的输出信号关联到从YSI或其他参考仪器得到的样品分析物浓度值。线A的参考相关性当用在生物传感器系统对样品的分析中时，可能包括具有一个或多个误差(该误差会提供不准确和/或不精确的分析物浓度值)的分析输出信号电流值。线B表示经过误差补偿的相关性，其具有斜率Shyp，且将从生物传感器系统得到的电流值关联到从参考仪器得到的样品分析物浓度值。经过误差补偿的相关性已被调整或修正以减少或本质上除去一个或多个误差。ΔS是这些相关性线之间的斜率偏差，并且可以被表示为差值或可以由其他数学运算符表示。ΔA是关于所测量的分析物浓度值，在未补偿或未校正时(Acal)与误差已被补偿或校正时(Acorr)之间的差值。
因此，利用ΔS的斜率补偿等式可以被表示如下：
A corr = i - Int S cal + ΔS (等式1)
其中Acorr是校正后的分析物浓度，i是从生物传感器系统得到的输出信号的值，Int是来自参考相关性等式的截距，Scal是来自参考相关性等式的斜率，ΔS则表示Scal与对应于无误差地提供了样品分析物浓度的分析输出信号值的线的假定斜率(Shyp)之间的斜率偏差。参考相关性等式的Int和Scal值可以被实施为生物传感器系统内的项目编号分配(programnumber assignment，PNA)表、其他检查表等。该等式可以通过归一化从而除去Int项来予以简化。可以使用其他的包括至少一个斜率偏差值和分析输出信号的斜率补偿等式。在本申请全文说明书和权利要求书中出现的等式中可能包括“＝”符号，该符号被用来表示等价、关系、预测等等。
没有补偿或校正的话，则特定的分析输出信号值将会提供的样品分析物浓度与Scal参考相关性线的不同大于与Shyp误差补偿线的不同。由Shyp误差补偿线中得到的Acorr值提供了更准确的样品分析物浓度的值。因此，等式1利用ΔS将电流值、Scal和Int转化为经过补偿的分析物浓度值Acorr。用这种方法，百分比偏倚可以通过ΔS而关联至等式1。百分比偏倚值可以通过ΔS的对百分比偏倚的关联向偏倚分布的中心移动。既然ΔS响应于偏倚，则变化的ΔS影响了保留在经过补偿的样品分析物浓度内的偏倚的量。
如果ΔS的值是从样品经实验得到的且被代入等式1中，则那些样品中所测定的分析物浓度的偏倚将会被完全补偿。或者，如果用预测因子函数替换ΔS，则补偿等式对所测定的分析物浓度中的偏倚进行校正的能力将会取决于从预测因子函数产生的值与ΔS关联得有多好。在等式1中，预测因子函数f(predictor)可以代替ΔS。因此，等式1可以被重新书写如下：
A corr = i - Int S cal + ΔS = i - Int S cal + f ( predictor ) = i - Int S cal + b 1 * f ( Index ) + b 0
(等式2)。
虽然预测因子函数f(predictor)可以具有b1*f(index)+b0的通式，但也可以与f(index)结合地使用其他的值或指数以提供f(predictor)。例如，指数函数可以与b1和b0中的一者或二者一起或者不与b1和b0中的一者或二者一起使用，以提供预测因子函数。对于ΔS与指数函数完美相关联的理想情形，b1(表示斜率)和b0(表示截距)分别是1和0。多个指数函数也可以联合起来以提供f(predictor)，且因而提供经过校正的样品分析物浓度。样品的环境性质和/或物理性质可以被包括在预测因子函数内，作为指数函数的一部分或与此相反。同样地，次级输出信号可以被包括在预测因子函数内，作为指数函数的一部分或它此相反。
斜率偏差、ΔS和/或相关联的指数函数可以被归一化以表示分析物浓度与分析输出信号的相关性中的百分比偏倚。因此，等式1中的斜率偏差、ΔS，在可以通过参考相关性等式的斜率Scal进行归一化，从而获得ΔS/Scal与指数函数之间的相关性的补偿。此外，归一化的斜率偏差可以由多种方式来表示，例如ΔS/Scal或S/Scal，其中S表示从Scal偏离的任意斜率。这些表达以相差1的方式等同，因此S/Scal＝1+ΔS/Scal。归一化斜率函数SNML被指数函数f(index)替换后的关系可以表示如下：
A corr = i - Int S cal * ( 1 + ΔS / S ) = i - Int S cal * S NML = i - Int S cal * f ( Index ) = i - Int S cal * ( d 1 * Index + d 0 )
(等式3)。
图5A显示了ΔS/Scal和指数函数之间的关系，该指数函数包括由附加电极获得的次级输出信号电流(Hct)。具有不同的葡萄糖浓度和红细胞压积含量分别为0％、20％、45％和70％-Hct的多个全血样品被分析。在从分析的一开始算起的大约5.7秒之后，来自附加电极的输出电流被测量。该分析是在大约25.3±0.5℃下完成的。在ΔS/Scal与指数函数f(index)＝0.000417(Hct)-0.801305之间观察到了R2值大约为0.91的线性关系。越大的R2值反映出指数函数在描述ΔS/Scal时越优秀。根据相关性，经过校正的葡萄糖浓度Gcorr利用如下等式来确定：
Gcorr＝(i-Int)/[Scal*(1+f(index)Hct)]＝(i-Int)/[Scal*(1+0.000417(Hct)-0.801305)]
(等式4)，
其中如果Int等于或接近0时，那么Int可以从等式中删去。
图5B显示的是通过利用由附加电极测量的次级输出信号电流进行补偿而实现的组合偏倚的降低。该补偿让大约95％的分析落入在±10％组合偏倚限度的范围内。
图5C比较了在25℃条件下对于图5A中所用的全血样品利用不同的指数函数进行斜率补偿而得到的组合偏倚的降低。该图显示了分别从下列数据确定的葡萄糖浓度：未校正的数据(Comp-0)；仅利用与Graw具有交叉项的组合比率指数校正后的数据(Comp-R)，且根据从附加电极得到的次级输出电流(Comp-Hct)；利用包括多个比率项、附加电极电流以及其他误差参数的复合指数函数校正后的数据(Comp-Hct/R)。下面的表1描绘的是落入在±15.4、±10.4和±5.4组合偏倚限度范围内的分析的百分比。表1也描绘了从包括多个比率项但缺乏来自非分析输出电流的误差参数的复合指数函数得到的结果(Comp-CI)。
表1补偿比较-同温度条件
补偿 ±15.4 ±10.4 ±5.4
Comp-0 66.7 58.9 47.8
Comp-R 95.6 87.8 66.1
Comp-Hct 100 95 77.2
Comp-Hct/R 100 100 97.2
不经过补偿的话，该分析提供的所测定的葡萄糖浓度有67％落在大约±15％组合偏倚限度的范围内，且葡萄糖浓度大约有48％落在大约±5％组合偏倚限度的范围内。复合指数函数自身以及利用来自附加电极的电流值的指数函数各自都增多了处在偏倚限度范围内的所测定的葡萄糖浓度。然而，是使用了包括附加电极电流的复合指数函数的组合的斜率补偿显著地改进了生物传感器系统的能力，以提供在大约±5％组合偏倚限度范围内的葡萄糖浓度。
没有经过补偿的生物传感器系统使得分析结果中小于一半落在大约±5％组合偏倚限度范围内，而采用Comp-Hct/CI校正方法使大约97％的分析结果落在大约±5％组合偏倚限度范围内——测量性能提高了多于100％(97-48/48*100)。通过降低落在所期望的偏倚限度以外的读数的数量，例如当血糖正在被监测时，所获取的读数中的更多读数可以被患者用于精确疗法。此外，患者需要丢弃和重复的分析结果也会减少。例如，在大约为±5％组合偏倚限度的测量性能截取点处，由利用Comp-Hct/CI补偿的葡萄糖生物传感器系统执行分析时，病人将需要丢弃和重复仅仅大约3％的分析结果。缺乏补偿的同样的葡萄糖生物传感器系统在大约±5％组合偏倚限度处将会需要丢弃大约51％的葡萄糖分析结果，致使该无补偿的系统无法有效地实现截取点为大约±5％组合偏倚限度的测量性能。
图6A显示的是ΔS/Scal和指数函数之间的关系，该指数函数中包括温度和从附加电极得到的次级输出信号电流(Hct)作为误差参数。对于包括不同的葡萄糖浓度和红细胞压积含量分别为大约0％、20％、45％和70％-Hct的多个全血样品，在大约15℃、23℃和30℃下进行分析。来自附加电极的电流在从分析的一开始算起大约7秒之后被测量。在ΔS/Scal与指数函数f(index)T、Hct＝-1.27335+0.00038423(Hct)+0.0196054(Temp)+0.00000189(Temp)(Hct)之间观察到了R2值大约为0.96的线性关系。根据这个相关性，校正后的葡萄糖浓度Gcorr通过表示两种形式的归一化斜率偏差ΔS/Scal和S/Scal的如下等式中的任何一者而被确定：
Gcorr＝(i-Int)/Scal*[1+f(Index)T，Hct]＝i/Scal*[1+(-1.27335+0.00038423(Hct)+0.0196054(Temp)+0.00000189(Temp)(Hct)]
(等式5)，以及
Gcorr＝(I-Int)/[Scal*f(Index)T，Hct]＝i/Scal*[-0.27335+0.00038423(Hct)+0.0196054(T)+0.00000189(T)(Hct)]
(等式6)，
其中如果Int等于或接近0，那么Int可以从等式中删去。这两个指数函数的常数项的区别仅仅是相差“1”，并且剩余的项以及它们的系数是一致的。
图6B显示的是以指数函数进行补偿时实现的组合偏倚的降低，该指数函数使用了温度和从附加电极测量的次级输出信号电流。该方法使23℃下的大约93％分析结果、30℃下的大约81％分析结果、以及15℃下的大约78％分析结果落到±10％组合偏倚限度的范围中。
由于来自附加电极的次级输出信号电流与比率指数响应于红细胞压积影响，所以向指数函数加入比率指数可以提供对红细胞压积影响的更好补偿。对于同样的血样，使用温度(Temp)、来自附加电极的次级输出信号(Hct)和从分析输出信号提取的比率指数作为各项的复合指数函数可以利用如下方式来确定：
f(CIndex)T，HCT，Rx/y＝6.0133-.009708(Hct)+0.84614(Temp)+0.77235(R3/2)+16.313(R4/3)-19.912(R5/3)-29.872(R6/5)+25.376R6/4-0.012671(Temp)(R3/2)-1.03025(Temp)(R5/4)+0.12934(Temp)(R5/3)-0.6397(Temp)(R6/5)+0.72278(Temp)(R6/4)-6.0217e-4(Hct)(R3/2)-0.015272(Hct)(R4/3)+0.008254(Hct)(R5/4)+0.016889(Hct)(R5/3)+0.027849(Hct)(R6/5)-0.026892(Hct)(R6/4)
(等式7)。
图6C描述的是等式7的复合指数函数和ΔS/Scal之间的相关性。反映了来自上述函数的复合指数值响应于ΔScal值的程度有多好的R2值为0.9858。图6D显示了由等式7的复合指数函数进行补偿而实现的组合偏倚的降低。该方法使23℃下的大约100％分析结果、30℃下的大约98％分析结果、以及15℃下的大约98％分析结果落在±10％组合偏倚限度的范围内。
ΔS/Scal与指数函数之间的相关性可以通过向指数函数中加入原始葡萄糖项Graw来获得改进。对于同样的血样，使用温度(Temp)、来自附加电极的次级输出信号(Hct)、从分析输出信号提取的比率指数以及Graw作为各项的复合指数函数可以利用如下方式来确定：
f(CIndex)T，HCT，Rx/y，Graw＝27.407-(0.0138549)(Hct)-(0.89007)(R4/3)-(23.859)(R5/4)-(28.142)(R6/5)+(24.517)(R6/4)+(3.7e-7)(Hct)(Graw)-(0.010225)(R4/3)(Graw)+(0.010064)(R5/3)(Graw)+(0.009588)(R6/5)(Graw)-(0.009867)(R6/4)(Graw)+(5.07e-6)(Temp)(Hct)+(0.037249)(Temp)(R5/3)-(0.028559)(Temp)(R6/5)+(0.0123729)(Hct)(R5/4)+(0.0146003)(Hct)(R6/5)-(0.0128883)(Hct)(R6/4)
(等式8)。
图6E描述的是等式8的复合指数函数和ΔS/Scal之间的相关性。反映了来自上述函数的复合指数值响应于ΔScal值的程度有多好的R2值为0.9953。图6F显示的是使用等式8的复合指数函数进行补偿而实现的组合偏倚的降低。该方法能够使23℃下的大约100％分析结果、30℃下的大约100％分析结果、15℃下的大约98％分析结果落在±10％组合偏倚限度范围内。下面的表2对于同样的血样比较了利用等式5或等式6的指数函数与利用等式7和等式8的复合函数进行斜率补偿所得到的结果。
表2补偿比较-温度和红细胞压积
Figure BDA00002831533200221
在±10％组合偏倚限度处，在最低温度15℃时通过将比率指数加入到指数函数中而观察到了测量性能有大约26％(20/78*100)的提高。在23℃和30℃下，通过将比率指数加入到指数函数中，观察到了测量性能分别提高了大约21％(17/81*100)和大约8％(7/93*100)。所以，在该温度范围上观察到测量性能平均提高了大约18％(26+21+8/3*100)，并且最明显的提高是在较低温度下被观察到的。通过将Graw和它的交叉项包含于指数函数中，观察到了额外的改善。
在±5％组合偏倚限度处，缺乏比率指数的指数函数可以使少于50％(47+46+54/3)的分析结果落入该限度内。除了在15℃时以外，加入比率指数几乎使得落入±5％组合偏倚限度的范围内的分析结果的数量加倍，这就使得这一方法在生物传感器系统中是适用的，可以提供±5％偏倚限度的测量性能。Graw及其交叉项的加入提供了对23℃和30℃下分析结果的持续改善，并使得低温15℃下的分析结果达到86％落在±5％组合偏倚限度范围内。随着平均分析中含有大约93％(94+98+86/3)处在±5％组合偏倚限度的范围内，把Graw及它的交叉项包括在指数函数中的本方法将会更加适用于生物传感器系统中，以提供±5％偏倚限度的测量性能。
图7A描述的是用于测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器系统700的简图。生物传感器系统700包括测量装置702和测试传感器704，其可以被实现于任何分析仪器中，包括台式装置、便携式或手持装置等在内。测量装置702和测试传感器704可以适用于实现电化学传感器系统、光学传感器系统以及上述组合等等。生物传感器系统700利用至少一个斜率偏差值，对用于根据分析输出信号和次级输出信号测定分析物浓度的相关性进行调整。经过斜率偏差调整的相关性可以改进生物传感器系统700在对样品中分析物浓度进行测定时的测量性能。生物传感器系统700可以被用来测定分析物浓度，包括葡萄糖、尿酸、乳酸盐/酯、胆固醇、胆红素等等的浓度。虽然图示了具体的结构，但生物传感器系统700也可以具有其他的结构，包括具有附加元件的那些结构。
测试传感器704具有基底706，该基底形成了贮存池708以及具有开口712的通道710。贮存池708和通道710可以由具有通风孔的盖子覆盖。贮存池708限定了部分密封的体积。贮存池708可以包含帮助保持液体样品的组分，例如遇水膨胀聚合物或多孔聚合物基质。试剂可以沉积在贮存池708和/或通道710中。试剂可以包括一种或多种酶、粘合剂、介体以及类似的物种。试剂可以包括用于光学系统的化学指示剂。该测试传感器704也可以具有其他的结构。
在光学传感器系统中，样品接口714具有用于观察样品的光学口或孔。光学口可以被基本上透明的材料覆盖。样品接口714可以具有在贮存池708的相对两侧处的光学口。
在电化学系统中，样品接口714具有连接到工作电极732和反电极734的导体，由此可以测量分析输出信号。样品接口714也可以包括连接到一个或多个附加电极736的导体，由此次级输出信号可以被测量。上述电极实际上可以是在同一个平面上或在超过一个的平面上。上述电极可以安置在形成贮存池708的基座706的表面上。上述电极可以延伸或突出到贮存池708中。电介质层可以部分地覆盖上述导体和/或上述电极。样品接口714可以具有其他的电极和导体。
测量装置702包括连接到传感器接口718和显示器720的电路716。电路716包括连接到信号发生器724、视情况可选的温度传感器726和存储介质728的处理器722。
信号发生器724响应于处理器722将电输入信号提供给传感器接口718。在光学系统中，上述电输入信号可以被用来操作或控制传感器接口718中的检测器和光源。在电化学系统中，上述电输入信号可以由传感器接口718传输到样品接口714，从而将该电输入信号施加到生物流体样品。上述电输入信号可以是电位或电流，并且可以是恒定的、变化的或它们的组合，例如以DC信号偏移的方式施加AC信号时。上述电输入信号可以作为单个脉冲而被应用，或可以是多个脉冲、序列或循环的形式。信号发生器724也可以作为发生器-记录器而记录来自传感器接口的输出信号。
视情况可选的温度传感器726测定处于测试传感器704的贮存池中的样品的温度。样品的温度可以测量得到、从输出信号计算得到、或被假定为与环境温度或用于实现生物传感器系统的装置的温度相同或近似。温度可以利用热敏电阻、温度计或其他温度敏感元件进行测量。也可以用其他方法来测定样品温度。
存储介质728可以是磁性存储器、光学存储器、半导体存储器、以及其他的存储装置等等。存储介质728可以是固定的存储装置、可移动的存储装置(例如存储卡、远程存取等等)。
处理器722利用存储在存储介质728上的计算机可读软件代码和数据来执行对分析物的分析及数据处理。处理器722可以响应于在传感器接口718处出现的测试传感器704、响应于有样品被施加于测试传感器704上、或者响应于用户输入等等，来开始对分析物的分析。处理器722指导信号发生器724向传感器接口718提供电输入信号。处理器722从温度传感器726接收样品温度。处理器722从传感器接口718接收输出信号。该输出信号是响应于样品中分析物的反应而产生的。该输出信号可以是利用光学系统或电化学系统等等来产生的。处理器722利用前面所述的相关性等式根据输出信号来测定经过斜率偏差补偿的分析物浓度。对分析物的分析的结果可以输出到显示器720，并可以保存在存储介质728中。
分析物浓度与输出信号之间的相关性等式可以通过图表、算术或它们的组合方式等等进行表示。相关性等式可以包括一个或多个指数函数。相关性等式可以由保存在存储介质728上的项目编号分配(PNA)表、其他查找表等等来表示。常数和加权系数也可以保存在存储介质728上。与执行对分析物的分析有关的指令可以由保存在存储介质728上的计算机可读软件代码来提供。代码可以是目标代码或任何其他的描述或控制上述功能的代码。来自对分析物的分析的数据可以受到一种或多种数据处理，包括在处理器722上对衰减率、K常数、比率、函数等等的确定过程。
在电化学系统中，传感器接口718具有与测试传感器704的样品接口714内的导体相连接或电气通信的触点。传感器接口718将电输入信号从信号发生器724经由这些触点发送到样品接口714中的连接器。传感器接口718也将来自样品的输出信号经由这些触点发送到处理器722和/或信号发生器724上。
在光吸收型和光生成型光学系统中，传感器接口718包括收集和测量光的检测器。检测器接收通过样品接口714中的光学口从液体传感器过来的光。在光吸收型光学系统中，传感器接口718也包括光源，例如激光、发光二极管等等。入射光束可以具有为了被反应产物吸收而选择的波长。传感器接口718引导来自光源的入射光束通过样品接口714中的光学口。检测器可以放置成与光学口成一定角度，例如45°，以接收从样品反射回来的光。检测器可以在样品的与光源侧相反的另一侧上被放置成邻近于光学口，以接收从样品中透射的光。检测器可以放置在其他位置以接收反射光和/或透射光。
显示器720可以是模拟的或数字的。显示器720可以包括LCD、LED、OLED、真空荧光体或其他的适用于显示出数字读数的显示器。显示器720与处理器722电气通信。显示器720可以独立于测量装置702，例如当与处理器722进行无线连接的时候。或者，显示器720可以从测量装置702上移除，例如当测量装置702与远程计算装置、药物计量泵等等电连接的时候。
在使用过程中，通过把待分析的液体样品引导至开口712，来将该液体传送到贮存池708中。液体样品流过通道710，在排出先前含有的空气的同时填满贮存池708。液体样品与沉积在通道710和/或贮存池708中的试剂发生化学上的反应。
测试传感器702邻近于测量装置702放置。“邻近”包括样品接口714与传感器接口718能够进行电气通信和/或光学通信的那些位置。电气通信包括在传感器接口718的触点与样品接口714中的导体之间传递输入和/或输出信号。光学通信包括在样品接口714中的光学口和传感器接口718中的检测器之间传输光。光学通信也包括在样品接口714中的光学口和传感器接口718中的光源的之间传输光。
处理器722从温度传感器726接收样品温度。处理器722指导信号发生器724向传感器接口718提供输入信号。在光学系统中，传感器接口718响应于该输入信号来操作检测器和光源。在电化学系统中，传感器接口718通过样品接口714向样品提供该输入信号。处理器722接收如前所述响应于样品中的分析物的氧化还原反应而产生的输出信号。
处理器722测定样品中分析物的浓度。测量装置利用至少一个斜率偏差值调整分析物浓度与输出信号之间的相关性。根据输出信号和经过斜率调整的相关性确定分析物浓度。如前所述，也可以使用归一化技术。
尽管已描述了本发明的各实施例，但是对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，在本发明的范围内，其他实施例和实施方式是可能的。

Claims (68)

1.一种用于测定生物样品中的分析物浓度的方法，其特征在于：
从所述生物样品中产生至少一个分析输出信号；
从所述生物样品中产生至少一个次级输出信号；
根据所述至少一个次级输出信号，确定响应于至少一个误差参数的至少一个指数函数；以及
根据所述至少一个分析输出信号并根据响应于所述至少一个指数函数的斜率补偿等式，来测定所述生物样品中的分析物浓度，其中所述斜率补偿等式包括至少一个参考相关性和至少一个斜率偏差。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步特征在于：根据所述至少一个分析输出信号，优选根据所述分析输出信号的中间信号，确定响应于所述至少一个误差参数的所述至少一个指数函数。
3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中测定所述生物样品中的分析物浓度包括：利用所述斜率补偿等式，对未利用所述斜率补偿等式而测定出来的分析物浓度进行校正。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步特征在于：利用所述斜率补偿等式，对将所述分析输出信号与所述生物样品中的分析物浓度关联起来的相关性进行调整。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步特征在于：所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±10.4，并且优选为±5.4。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步特征在于：所述斜率补偿等式响应于所述至少一个误差参数的截距偏差。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步特征在于：所述至少一个指数函数响应于所述至少一个误差参数的斜率偏差或响应于所述至少一个误差参数的截距偏差。
8.如权利要求7所述的方法，其进一步特征在于：响应于所述次级输出信号，调整所述至少一个误差参数的斜率偏差或所述至少一个误差参数的截距偏差。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步特征在于：所述指数函数是预测因子函数的一部分或是复合指数函数，其中所述斜率补偿等式响应于所述复合指数函数或响应于所述预测因子函数。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述预测因子函数响应于总的斜率偏差。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步特征在于：所述至少一个斜率偏差响应于所述分析物浓度的百分比偏倚，或者是根据所述至少一个输出信号来确定的。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步特征在于：
产生至少两个次级输出信号；以及
根据所述至少两个次级输出信号，确定响应于至少两个误差参数的所述至少一个指数函数。
13.如权利要求12所述的方法，其中
所述生物样品是全血，
所述分析物浓度的百分比偏倚来自于所述全血的红细胞压积含量，
所述至少两个误差参数中的一者是从所述分析输出信号得到的，
所述至少两个误差参数中的另一者是从所述次级输出信号得到的，并且其中
所述指数函数响应于所述至少两个误差参数。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步特征在于：所述斜率补偿等式包括从所述分析输出信号和所述次级输出信号得到的误差参数。
15.如前述权利要求中任一项所述的用于测定所述生物样品中的分析物浓度的方法，其是由生物传感器系统执行的。
16.本文中所公开的每个新的特征。
17.一种用于测定生物样品中的分析物浓度的方法，其包括：
从所述生物样品中产生至少一个输出信号；
根据所述至少一个输出信号，确定响应于至少一个误差参数的至少一个指数函数；以及
根据所述至少一个输出信号并根据响应于所述至少一个指数函数的斜率补偿等式，来测定所述生物样品中的分析物浓度，其中所述斜率补偿等式包括至少一个参考相关性和至少一个斜率偏差。
18.如权利要求17所述的方法，还包括：从中间信号和次级输出信号中的至少一者提取所述至少一个指数函数。
19.如权利要求17所述的方法，其中测定所述生物样品的分析物浓度包括：利用所述斜率补偿等式，对将所述输出信号与所述生物样品中的分析物浓度关联起来的相关性进行调整。
20.如权利要求19所述的方法，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±10.4。
21.如权利要求19所述的方法，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±5.4。
22.如权利要求17所述的方法，其中测定所述生物样品中的分析物浓度包括：利用所述斜率补偿等式，对未利用所述斜率补偿等式而测定出来的分析物浓度进行校正。
23.如权利要求22所述的方法，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±10.4。
24.如权利要求22所述的方法，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±5.4。
25.如权利要求17所述的方法，其中测定所述生物样品中的分析物浓度包括：利用所述斜率补偿等式，对所述至少一个输出信号进行调整。
26.如权利要求25所述的方法，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±10.4。
27.如权利要求25所述的方法，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±5.4。
28.如权利要求17所述的方法，其中所述斜率补偿等式响应于所述至少一个误差参数的截距偏差。
29.如权利要求17所述的方法，其中所述至少一个指数函数响应于所述至少一个误差参数的斜率偏差和所述至少一个误差参数的截距偏差中的至少一者。
30.如权利要求17所述的方法，其中所述指数函数是预测因子函数的一部分和复合指数函数这二者中的至少一者，其中所述斜率补偿等式响应于所述复合指数函数或响应于所述预测因子函数。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述预测因子函数响应于总的斜率偏差。
32.如权利要求30所述的方法，还包括：响应于排除测试，选择将要包含于所述复合指数函数中的项。
33.如权利要求17所述的方法，其中所述至少一个斜率偏差响应于所述分析物浓度的百分比偏倚，或者是根据所述至少一个输出信号来确定的。
34.一种用于测定生物样品中的分析物浓度的方法，其包括：
从所述生物样品中产生至少一个分析输出信号；
从所述生物样品中产生至少一个次级输出信号；
根据所述至少一个次级输出信号，确定响应于至少一个误差参数的至少一个指数函数；
根据所述至少一个分析输出信号且利用响应于所述至少一个指数函数的斜率补偿等式，来调整用于测定所述生物样品中的分析物浓度的相关性，其中所述斜率补偿等式包括至少一个参考相关性和至少一个斜率偏差；以及
根据所述至少一个分析输出信号和所述相关性，来测定所述生物样品中的分析物浓度。
35.如权利要求34所述的方法，还包括：根据所述至少一个分析输出信号，确定响应于所述至少一个误差参数的所述至少一个指数函数。
36.如权利要求34所述的方法，还包括：根据所述分析输出信号的中间信号，确定响应于所述至少一个误差参数的所述至少一个指数函数。
37.如权利要求34所述的方法，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±10.4。
38.如权利要求34所述的方法，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±5.4。
39.如权利要求34所述的方法，其中所述斜率补偿等式响应于所述至少一个误差参数的截距偏差。
40.如权利要求34所述的方法，其中所述至少一个指数函数响应于所述至少一个误差参数的斜率偏差和所述至少一个误差参数的截距偏差中的至少一者。
41.如权利要求40所述的方法，还包括：响应于所述次级输出信号，调整所述斜率偏差和所述截距偏差。
42.如权利要求34所述的方法，其中所述指数函数是预测因子函数和复合指数函数中的至少一者。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述预测因子函数响应于总的斜率偏差。
44.如权利要求42所述的方法，还包括：响应于排除测试，选择将要包含于所述复合指数函数中的项。
45.如权利要求34所述的方法，其中所述至少一个斜率偏差响应于所述分析物浓度的百分比偏倚，或者是根据所述至少一个输出信号来确定的。
46.如权利要求34所述的方法，还包括：
产生至少两个次级输出信号；以及
根据所述至少两个次级输出信号，确定响应于至少两个误差参数的所述至少一个指数函数。
47.如权利要求34所述的方法，其中所述斜率补偿等式包括从所述分析输出信号和所述次级输出信号得到的误差参数。
48.如权利要求34所述的方法，其中
所述生物样品是全血，
所述分析物浓度的百分比偏倚来自于所述全血的红细胞压积含量，
所述至少两个误差参数中的一者是从所述分析输出信号得到的，
所述至少两个误差参数中的另一者是从所述次级输出信号得到的，并且其中
所述指数函数响应于所述至少两个误差参数。
49.一种用于测定样品中的分析物浓度的生物传感器系统，其包括：
测试传感器，其具有样品接口，所述样品接口与由条带形成的贮存池邻接；以及
测量装置，其具有与传感器接口相连接的处理器，所述传感器接口与所述样品接口进行电气通信，并且所述处理器与存储介质进行电气通信，
其中所述测试传感器和所述测量装置从所述贮存池中的生物样品产生至少一个输出信号；
其中所述处理器根据所述至少一个输出信号，确定响应于至少一个误差参数的至少一个指数函数；以及
其中所述处理器根据所述至少一个输出信号并根据响应于所述至少一个指数函数的斜率补偿等式，来测定所述生物样品中的分析物浓度，其中所述斜率补偿等式包括至少一个参考相关性和至少一个斜率偏差。
50.如权利要求49所述的生物传感器系统，其中所述处理器还利用所述斜率补偿等式来调整将所述输出信号与所述生物样品中的分析物浓度关联起来的相关性，并且根据所述输出信号和所述已调整过的将所述输出信号与所述生物样品中的分析物浓度联起来的相关性来测定所述生物样品中的分析物浓度。
51.如权利要求50所述的生物传感器系统，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±10.4。
52.如权利要求50所述的生物传感器系统，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±5.4。
53.如权利要求49所述的生物传感器系统，其中所述处理器还利用所述斜率补偿等式来校正未利用所述斜率补偿等式而测定出来的分析物浓度，由此测定所述生物样品中的分析物浓度。
54.如权利要求53所述的生物传感器系统，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±10.4。
55.如权利要求53所述的生物传感器系统，其中所测定的分析物浓度的百分比偏倚为±5.4。
56.如权利要求49所述的生物传感器系统，其中所述处理器还利用所述斜率补偿等式来调整所述至少一个输出信号，由此测定所述生物样品中的分析物浓度。
57.如权利要求56所述的生物传感器系统，其中经过校正的分析物浓度的百分比偏倚为±10.4。
58.如权利要求56所述的生物传感器系统，其中经过校正的分析物浓度的百分比偏倚为±5.4。
59.如权利要求49所述的生物传感器系统，其中所述指数函数是预测因子函数的一部分和复合指数函数这二者中的至少一者，其中所述斜率补偿等式响应于所述复合指数函数或响应于所述预测因子函数。
60.如权利要求49所述的生物传感器系统，
其中所述测试传感器和所述测量装置从所述生物样品产生至少一个分析输出信号和至少一个次级输出信号；
其中所述处理器根据所述至少一个次级输出信号，确定响应于至少一个误差参数的所述至少一个指数函数；并且
其中所述处理器根据所述至少一个分析输出信号来测定所述生物样品中的分析物浓度。
61.如权利要求60所述的生物传感器系统，其中所述处理器根据所述至少一个分析输出信号，确定响应于至少一个误差参数的所述至少一个指数函数。
62.如权利要求60所述的生物传感器系统，其中所述处理器根据所述分析输出信号的中间信号，确定响应于至少一个误差参数的所述至少一个指数函数。
63.如权利要求60所述的生物传感器系统，其中所述斜率补偿等式响应于所述至少一个误差参数的截距偏差。
64.如权利要求60所述的生物传感器系统，其中所述至少一个指数函数响应于所述至少一个误差参数的斜率偏差和所述至少一个误差参数的截距偏差中的至少一者。
65.如权利要求64所述的生物传感器系统，其中所述处理器响应于所述次级输出信号来调整所述斜率偏差和所述截距偏差。
66.如权利要求60所述的生物传感器系统，
其中所述处理器产生至少两个次级输出信号，并且
其中所述处理器根据所述至少两个次级输出信号，确定响应于至少两个误差参数的所述至少一个指数函数。
67.如权利要求60所述的生物传感器系统，其中
所述生物样品是全血，
所述分析物浓度的百分比偏倚来自于所述全血的红细胞压积含量，
所述至少两个误差参数中的一者是从所述分析输出信号得到的，
所述至少两个误差参数中的另一者是从所述次级输出信号得到的，并且其中
所述指数函数响应于所述至少两个误差参数。
68.如权利要求60所述的生物传感器系统，还包括工作电极、反电极和第三电极，其中所述测试传感器和所述测量装置从所述第三电极产生所述至少一个次级输出信号。
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