CN103626813B - 异型双功能全选择素抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了用于调节由选择素结合介导的体内和体外过程的化合物和方法。更具体地，描述了选择素调节剂及其用途，其中调节(如抑制或增强)选择素介导的功能的所述选择素调节剂包含特定的糖模拟物，所述糖模拟物单独存在或与被称为BASA(苄氨基磺酸)的一类化合物中的成员连接或与被称为BACA(苄氨基羧酸)的一类化合物中的成员连接。

Description

异型双功能全选择素抑制剂
发明背景
发明领域
本发明通常涉及用于调节由选择素结合介导的过程的化合物、组合物和方法，并且更特别地涉及选择素调节剂及其用途，其中调节选择素介导的功能的所述选择素调节剂包含特定的糖模拟物，所述糖模拟物单独存在或与被称为BASAs(苄氨基磺酸)的一类化合物中的成员连接或与被称为BACAs(苄氨基羧酸)的一类化合物中的成员连接。
相关技术的描述
当组织被感染或受损时，炎性过程将白细胞和其它免疫系统成分引导至感染或损伤部位。在该过程中，白细胞在微生物的吞没和消化中起重要作用。因此，将白细胞征集至受感染的或受损的组织对于进行有效的免疫防御是关键的。
选择素是一类结构类似的细胞表面受体,其对于介导白细胞与内皮细胞结合是重要的。这些蛋白质是1型膜蛋白，并由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、不同数目的补体受体相关重复、疏水性结构域跨越区以及胞质结构域组成。结合相互作用看来是由选择素的凝集素结构域与多种碳水化合物配体的接触介导的。
存在三种已知的选择素：E-选择素、P-选择素和L-选择素。E-选择素发现于成线状排列于毛细血管内壁的活化的内皮细胞的表面上。E-选择素与碳水化合物sialyl-Lewisx(唾液酸化的Lewisx)(SLex)结合，SLex作为糖蛋白或糖脂存在于某些白细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)的表面上，并帮助这些细胞在周围组织被感染或被损伤的区域与毛细血管壁粘附；并且E-选择素还与sialyl-Lewisa(唾液酸化的Lewisa)(SLea)结合，SLea在多种肿瘤细胞上表达。P-选择素在发炎的内皮和血小板上表达，并且还识别SLex和SLea，但P-选择素还包含与硫酸化的酪氨酸相互作用的第二位点。通常当毛细血管邻近的组织被感染或被损伤时，E-选择素和P-选择素的表达增加。L-选择素在白细胞上表达。选择素介导的细胞间粘附是选择素介导的功能的实例。
选择素介导的功能的调节剂包括PSGL-1蛋白(及更小的肽片段)、岩藻多糖、甘草甜素(和衍生物)、抗选择素抗体、硫酸化乳糖衍生物以及肝素。由于活性不够、毒性、缺乏特异性、差的ADME特性和/或材料的可用性，上述调节剂均显示不适用于药物开发。
尽管选择素介导的细胞粘附对于对抗感染和破坏外来物质是必需的，但是在某些情况下这样的细胞粘附是不期望的或过度的，这导致组织损伤，而不是修复。例如，很多病理学(如自身免疫病和炎性疾病、休克和再灌注损伤)涉及异常的白细胞粘附。这种异常的细胞粘附也可在移植和移植物排斥反应中起作用。此外，某些循环癌细胞看来是利用了炎性机制来结合活化的内皮。在这种情况下，选择素介导的细胞间粘附的调节可以是期望的。
因此，现有技术中需要鉴别选择素介导的功能的抑制剂，如选择素依赖的细胞粘附的抑制剂，并需要开发用这样的化合物抑制与过度的选择素活性相关的疾病状态的方法。本发明满足了这些需要并进一步提供了其它相关的优势。
发明的简要描述
简而言之，本发明提供了用于调节由选择素介导的过程的化合物、组合物和方法。在本发明中，调节(如抑制或增强)选择素介导的功能的化合物包含单独存在的或与BASA或BACA连接的特定的糖模拟物。这样的化合物可与药物可接受的载体或稀释剂组合以形成药物组合物。所述化合物或组合物可用于调节(如抑制或增强)选择素介导的功能的方法，如抑制选择素介导的细胞间粘附的方法。
本发明的一方面提供具有下列通式的化合物：
其中：
其中n＝0-2，并且当n＝2时R8独立选择；
R2＝H、-C(=O)OX，其中X是C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基、-C(=O)NH(CH2)nNH2、-[C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)]m(L)mZ，其中n＝0-30，m＝0-1，L是连接物，并且Z是苄氨基磺酸、苄氨基羧酸、聚乙二醇或具有上述通式的第二化合物或其盐以形成二聚体，其中所述第二化合物或其盐的R2具有m＝0，不具有Z，并且是连接点；
-O-C(=O)-X、-NH2、-NH-C(=O)-NHX或-NH-C(=O)-X，其中n＝0-2并且X独立选自C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、 其中n＝0-10，并且上述任一环化合物可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
6’硫酸化的GlcNAc、6’羧酸化的GlcNAc、6’硫酸化的GalNAc、6’硫酸化的半乳糖、6’羧酸化的半乳糖或
其中R9是芳基、杂芳基、环己烷、叔丁烷、金刚烷或三唑，并且任一R9可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
R5＝H，或R4与R5共同形成其中R10是芳基、杂芳基、 其中n＝0-10，并且上述任一环化合物可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基；
R6＝H、岩藻糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖或多元醇；
R7＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或并且
R8＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、
其中n＝0-3并且X独立选自H、OH、Cl、F、N3、NH2、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基、OC1-C8烷基、OC1-C8烯基、OC1-C8炔基和OC1-C14芳基，并且上述任一环化合物可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基。
本发明的化合物包括其生理可接受的盐。本发明的化合物与药物可接受的载体或稀释剂联合提供本发明的组合物。在本文的化学通式中，从所描述的原子或碳延伸的线代表连接点(并且不代表甲基)，其中该碳是通过其它两条线相交而暗示的。
在本发明的实施方案中，R6是岩藻糖：
在实施方案中，R7是H。
在实施方案中，R4是
在实施方案中，R4是其中R9如上文通式中所定义。
在实施方案中，R9是环己烷。
在实施方案中，R6是半乳糖。
在实施方案中，R8是
在实施方案中，R2是-[C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)]m(L)mZ，其中n、m、L和Z如上文通式中所定义。
在实施方案中，Z是苄氨基磺酸、苄氨基羧酸或聚乙二醇。
在实施方案中，R3是-O-C(=O)-X，其中X如上文通式中所定义。
在实施方案中，X是
在实施方案中，R5是H。
在实施方案中，L是聚乙二醇或噻二唑。
在实施方案中，化合物包含本发明的化合物，还包含诊断剂或治疗剂。这样的化合物可与药物可接受的载体或稀释剂组合以形成本发明的组合物的一个实施方案。
本发明的另一方面提供了使用本发明的化合物或组合物调节选择素介导的功能的方法。这样的化合物或组合物能够被用于例如抑制或增强选择素介导的功能，如选择素介导的细胞间相互作用。化合物或组合物能够用在与表达选择素的细胞接触的方法中，所述化合物或组合物的量为有效调节选择素的功能的量。化合物或组合物能够用在对患者给药的方法中，所述患者需要所述化合物或组合物以抑制与过度的选择素介导的功能(如过度的选择素介导的细胞间粘附)相关的疾病状态的发展，所述化合物或组合物的量为有效抑制这样的疾病状态发展的量。这样的疾病状态的实例包括炎性疾病、自身免疫病、感染、癌、休克、血栓形成、创伤、烧伤、再灌注损伤、血小板介导的疾病、白细胞介导的肺损伤、脊髓损伤、消化道粘膜异常、骨质疏松症、关节炎、哮喘和变态反应。化合物或组合物能够用在对接受移植组织的患者给药的方法中，所述化合物或组合物的量为有效抑制移植组织排斥反应的量。化合物或组合物能够以有效量用在使试剂(如诊断剂或治疗剂)靶向于表达选择素的细胞的方法中，这是通过使这类细胞接触与所述化合物或组合物连接的试剂来实现的。化合物或组合物能够用于制备用于上述任何用途的药物。
参考下列详细说明和附图，本发明的这些和其它方面会变得显而易见。从而将本文公开的所有参考文献均全部引入作为参考，如同将每一参考文献均单独并入。
附图的简要说明
图1A和1B是说明BASAs的合成的图。
图2是说明BACA的合成的图。
图3是说明糖模拟物(XIX)的合成的图。
图4是说明糖模拟物(XXVIII)的合成的图。
图5是说明PEG化的糖模拟物(XXX)的合成的图。
图6是说明PEG化的糖模拟物(XXXI)的合成的图。
图7A、7B和7C是说明PEG化的BASAs(XXXII和XXXIII)和PEG化的BACAs(XXXVI和XXXVIa)的合成的图。
图8A、8B和8C是说明糖模拟物-BASA(图8A和8C)和糖模拟物-BACA(图8B)的合成的图。
图9A、9B和9C是说明糖模拟物-BASA(图9A和9C)和糖模拟物-BACA(图9B)的合成的图。
图10是说明糖模拟物的合成的图。
图11是说明糖模拟物的合成的图。
图12是说明糖模拟物的合成的图。
图13是说明糖模拟物-BASA的合成的图。
图14是说明糖模拟物-BASA的合成的图。
图15是说明糖模拟物-BASA的合成的图。
图16是说明糖模拟物的合成的图。
图17A和17B显示在结合测定中糖模拟物抑制剂对E-选择素(图17A)和P-选择素(图17B)的体外活性的比较。A和B是不同于本发明的糖模拟物-BASAs。C是图8C的糖模拟物-BASA。
图18显示图8C的糖模拟物-BASA对嗜中性粒细胞迁移的作用。A是仅包括载体并且E是阳性对照(混合抗体)。B、C和D是剂量分别为5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg的图8C的糖模拟物-BASA。
图19显示糖模拟物抑制剂在鼠气囊模型中对嗜中性粒细胞迁移的作用的比较。A是IL-1β＋载体。B是IL-1β＋图13的糖模拟物-BASA。C是IL-1β＋图8C的糖模拟物-BASA。D是IL-1β＋混合抗体(阳性对照)。*P<0.05对A(载体组)。
发明的详细说明
如上文指出的，本发明提供了用于调节选择素-介导的功能的选择素调节剂、其组合物和方法。这样的调节剂可在体外或体内，如下文进一步详细讨论的多种环境中用于调节(如抑制或增强)选择素介导的功能。选择素介导的功能的实例包括细胞间粘附以及血管生成过程中新的毛细血管的形成。
选择素调节剂
本文所用的术语“选择素调节剂”是指调节(如抑制或增强)选择素介导的功能，如调节选择素介导的细胞间相互作用的分子。选择素调节剂可完全由本发明的糖模拟物化合物组成，或者可由与BASA(苄氨基磺酸)或BACA(苄氨基羧酸)连接的这样的糖模拟物组成，或者可在上述任一组成中包含一种或多种另外的分子组分。
本发明的不带有BASA或BACA的选择素调节剂优选用于抑制E-选择素介导的功能。向本发明的糖模拟物中加成BASA或BACA时，选择素调节剂也增加了调节P-和L-选择素介导的功能的能力。
本发明的选择素调节剂是具有下列通式的化合物或其生理可接受的盐：
其中：
其中n＝0-2，并且当n＝2时R8独立选择；
R2＝H、-C(=O)OX，其中X是C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基、-C(=O)NH(CH2)nNH2、-[C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)]m(L)mZ，其中n＝0-30，m＝0-1，L是连接物，并且Z是苄氨基磺酸、苄氨基羧酸、聚乙二醇或具有上述通式的第二化合物或其盐以形成二聚体，其中所述第二化合物或其盐的R2具有m＝0，不具有Z，并且是连接点；
-O-C(=O)-X、-NH2、-NH-C(=O)-NHX或-NH-C(=O)-X，其中n＝0-2并且X独立选自C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、 其中n＝0-10，并且上述任一环化合物可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
6’硫酸化的GlcNAc、6’羧酸化的GlcNAc、6’硫酸化的GalNAc、6’硫酸化的半乳糖、6’羧酸化的半乳糖或
其中R9是芳基、杂芳基、环己烷、叔丁烷、金刚烷或三唑，并且任一R9可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
R5＝H，或R4与R5共同形成
其中R10是芳基、杂芳基、
其中n＝0-10，并且上述任一环化合物可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基；
R6＝H、岩藻糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖或多元醇；
R7＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或并且
R8＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、
其中n＝0-3并且X独立选自H、OH、Cl、F、N3、NH2、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基、OC1-C8烷基、OC1-C8烯基、OC1-C8炔基和OC1-C14芳基，并且上述任一环化合物可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基或OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基。
本文所用的“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子并且可为直链或支链的烷烃取代基。实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。“C1-C8烯基”是指具有1至8个碳原子、至少一个碳－碳双键、并且可为直链或支链的烯烃取代基。除了具有至少一个碳－碳双键外，“C1-C8烯基”的实例与“C1-C8烷基”的实例类似。“C1-C8炔基”是指具有1至8个碳原子、至少一个碳－碳叁键、并且可为直链或支链的炔烃取代基。除了具有至少一个碳－碳叁键外，“C1-C8炔基”的实例与“C1-C8烷基”的实例类似。“芳基”是指在一个或多个被键分开的或稠合的环中具有1至14个碳原子的芳香取代基。除了芳香取代基具有至少一个代替环碳的杂原子(如N、O或S)之外，“杂芳基”与“芳基”类似。芳基和杂芳基的实例包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三唑并、呋喃基、噁唑基、苯硫基、喹啉基和联苯基。本文所用的术语“独立选择”是指选择相同的或不同的取代基。
本文所用的聚乙二醇(“PEG”)是指多个乙二醇单元，以及那些具有一个或多个取代基的多个乙二醇单元(如二羧基化的PEG)。具有或不具有取代基的PEG对本领域技术人员是公知的。在本发明中，PEG能够用做选择素调节剂上的取代基，或用作将其它基团或化合物与选择素调节剂连接的连接物，或者选择素调节剂可带有超过一个PEG。
当第二选择素调节剂与第一选择素调节剂连接时，形成选择素调节剂的二聚体(即二价分子)。多种连接物可用于结合这两个选择素调节剂。例如，PEG可用作连接物以制备二聚体。本文所用的“二聚体”能够是同型二聚体或异型二聚体。同型二聚体是指其中结合在一起的两个选择素调节剂相同(独立于用于互相连接的取代基)的二聚体。异型二聚体是指其中两个选择素调节剂(独立于连接取代基)不相同的二聚体。
本发明的选择素调节剂可在上述通式的R4处带有如上文所述的唾液酸或唾液酸模拟物。例如，唾液酸的己糖环可被环己烷代替。选择素调节剂中唾液酸的存在增强P-选择素结合。当仅期望E-选择素结合(并且无E-和P-选择素结合)时，在选择素调节剂中唾液酸模拟物代替唾液酸。
除了用唾液酸代替唾液酸模拟物之外(或者与这种代替联合)，可通过加入BASA或BACA而增强P-选择素结合。如上文所公开的，本发明的选择素调节剂化合物可在R2处具有“Z”，并且Z可以是BASA或BACA。向本发明的缺乏唾液酸的选择素调节剂化合物中加入BASA或BACA能够将选择素调节剂由选择性结合E-选择素的化合物转变为结合E-和P-选择素的化合物。在化合物保留调节选择素介导的功能的能力的条件下，BASA或BACA包括BASA或BACA的一部分或类似物，或二者中任一种的一部分的一部分或类似物。可将PEG加入至含有或不含有BASA(或BACA)的选择素调节剂中。PEG还可用于将BASA或BACA与选择素调节剂连接。
在本发明中，BASA是低分子量的硫酸化化合物，其具有与选择素相互作用的能力。所述相互作用调节或有助于调节(如抑制或增强)选择素介导的功能(如细胞间相互作用)。它们或者以其质子化的酸形式存在，或者以钠盐的形式存在，尽管钠可用钾或任何其它药物可接受的相反离子代替。代表性的BASA具有下列结构：
保留与选择素相互作用能力(如本文所述，该相互作用调节或有助于调节选择素介导的功能)的BASA的部分也是本发明的选择素调节剂的BASA成分。这样的部分通常包含存在于BASA结构中的至少一个芳香环。在某些实施方案中，部分可包含单一的芳香环、多个这样的环或对称的BASA分子的一半。
如上所述，BASA及其部分的类似物(二者均具有如上所述的生物特性)也被包含在本发明中，如通过选择素调节剂的BASA成分。本文所用的“类似物”是由于化学部分的一次或多次添加、删除和/或取代而不同于BASA或其部分的化合物，所述添加、删除和/或取代使得所述类似物抑制选择素介导的相互作用的能力没有减少。例如，类似物可包含S至P的取代(如用磷酸盐基团代替硫酸盐基团)。其它可能的修饰包括：(a)环大小的修饰(如任何环可包含4至7个碳原子)；(b)稠合的环的数目的变化(如单一的环可被含有多至3个稠合环的多环部分代替，多环部分可被单一的未稠合的环代替，或者多环部分中稠合环的数目可以变化)；(c)环取代，其中与芳香环中的碳原子共价结合的氢原子或其它部分可被多种部分中的任一种取代，所述部分例如F、Cl、Br、I、OH、O-烷基(C1-8)、SH、NO2、CN、NH2、NH-烷基(C1-8)、N-(烷基)2、SO3M(其中M＝H+、Na+、K+或其它药物可接受的相反离子)、CO2M、PO4M2、SO2NH2、烷基(C1-8)、芳基(C6-10)、CO2-烷基(C1-8)、-CF2X(其中X能够是H、F、烷基、芳基或酰基基团)和碳水化合物；以及(d)对连接部分(即位于BASA分子中的环之间的部分)的修饰，其中诸如烷基、酯、酰胺、酐和氨基甲酸酯基团的基团可互相取代。
某些BASA部分和类似物包含下列一般结构之一：
在该结构中，n可为0或1，X1可为-PO2M、-SO2M或-CF2-(其中M是药物可接受的相反离子，如氢、钠或钾)，R1可为-OH、-F或-CO2R4(其中R4可为-H或-(CH2)m-CH3并且m是0至3的数字)，R2可为-H、-PO3M2、-SO3M2、-CH2-PO3M2、-CH2-SO3M2、-CF3或-(CH2)m-C(R6)H-R5或R9-N(R10)-，R3可为-H、-(CH2)m-C(R6)H-R5或R9-N(R10)-(其中R5和R6可独立选自-H、-CO2-R7和-NH-R8，R7和R8可独立选自氢和包含一个或多个烷基基团、芳香部分、氨基基团或羧基基团的部分，并且R9和R10可独立选自-H、-(CH2)m-CH3、-CH2-Ar、-CO-Ar，其中m是0至3的数字并且Ar是芳香部分(即任何含有至少一个取代的或未取代的芳香环的部分，其中所述环直接与上述的-CH2-或-CO-基团键接))。
BASA的其它部分和类似物包含下列一般结构：
在该结构中，R1和R2可独立选自(i)氢，(ii)包含一个或多个烷基基团、芳香部分、氨基基团或羧基基团的部分，以及(iii)-CO-R3(其中R3包含如上所述的烷基或芳香部分)并且M是药物可接受的相反离子。
由本文所述的结构和取代基的各种组合得到的单独化合物，或化合物组被本申请公开至如同每一化合物或每一组化合物均被单独提出的程度。因此，具体结构和/或具体取代基的选择在本发明的范围内。
代表性的BASA部分和类似物包括在图1A-1B所示的化合物中。对本领域普通技术人员显而易见的是，可对这些图中所示的化合物进行修饰，而不对其作为选择素调节剂起作用的能力有相反的影响。这样的修饰包括如上所述的删除、添加和取代。
BACA除了具有羧酸基团代替磺酸基团之外，该化合物类似于BASA。例如，上述BASA化合物的磺酸基团可被羧酸基团代替。因此，对BASA的上述公开通过参考的方式被并入到BACA的描述中。
BACA的实例包括：
其中X是F或Cl；Y是H、-C(=O)(O-CH2CH2)n或-c(=0)(CH2)n，其中n＝0-8；并且Z是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基。
如上所述，BASA或BACA可通过连接物(“L”)在R2处与本发明化合物结合。通常连接物首先与糖模拟物或BASA/BACA之一连接，然后与另一个反应。能够以多种途径实现BASA或BACA与特定糖模拟物的连接以形成选择素调节剂。BASA或BACA或糖模拟物带有的(或向其中加入的)连接物可包括间隔基团，如-(CH2)n-或-O(CH2)n-，其中n通常为1至20(包括该范围内任何整数范围)。连接物的实例为糖模拟物上的-NH2，如当其包括短间隔基团时的-CH2-NH2。在实施方案中，-CH2-NH2在R1处与糖模拟物连接，其然后可用于与BASA或BACA连接。最简单的连接方法是将BASA或BACA还原胺化至含有还原末端(端基异构的羟基/醛)的糖模拟物。这是通过简单地将BASA或BACA反应至还原末端，随后将形成的亚胺还原(如用在pH4.0用NaCNBH3)而实现的。最通常的方法需要简单地将活化的连接物通过在端基异构位置的O、S或N杂原子(或C原子)与糖模拟物连接。对于碳水化合物已广泛研究了这类连接的方法学，并且通过适当选择方法学和/或保护基团很容易实现端基异构选择性。可能的糖苷合成方法的实例包括Lewis酸催化的与卤素或全乙酰化糖(Koenigs Knorr反应)的键形成、三氯乙酰亚胺酯键形成、硫代糖苷活化和偶联、己烯糖活化和偶联、正戊烯基偶联、膦酸酯同系化(Horner-Wadsworth-Emmons反应)等等。或者，可将连接物连接在除端基异构部分以外的部分上的位置。最易接近的连接位置是在糖模拟物的6羟基(6-OH)位置(伯醇)。连接物在6-OH处的连接能够很容易通过多种方式实现。实例包括氧阴离子(通过用碱进行脱质子化作用形成的醇阴离子)与适当的亲电试剂如烷基/酰基溴、烷基/酰基氯或烷基/酰基磺酸酯的反应，通过与磺酸酯氯化物或POCl3反应进行醇的活化并随后用亲核试剂取代，将醇氧化成用于偶联的醛或羧酸，或者甚至使用Mitsunobu反应引入不同的官能团。连接物一旦连接，然后其被官能化以用于与BASA或BACA上适当的亲核试剂反应(或反之亦然)。这通常是通过使用硫代光气和胺制备硫脲连接的异型双功能配体，方酸二乙酯连接(同样用胺进行)和/或简单的烷基/酰基化反应而实现的。另外能够使用的方法包括传统上用于碳水化合物和肽偶联的FMOC固相或溶液相合成技术以及可能使用糖基/岩藻糖基转移酶和/或寡糖基转移酶(OST)的化学－酶合成技术。
连接物的实施方案包括：
其它连接物(如PEG)是本领域技术人员熟悉的或者存在于本公开中。
本发明的化合物或其生理可接受的盐具有通式：
其中R1-R9如上文所定义。
在优选实施方案中，R6是岩藻糖：
在优选实施方案中，R7是H。
在优选实施方案中，R4是
在优选实施方案中，R4是其中R9如上文所定义。
在优选实施方案中，R9是环己烷。
在优选实施方案中，R6是半乳糖。
在优选实施方案中，R8是
在优选实施方案中，R2是-[C(=O)NH(CH2)nNHC(=O)]m(L)mZ，其中n、m、L和Z如上文所定义。
在优选实施方案中，Z是苄氨基磺酸、苄氨基羧酸或聚乙二醇。
在优选实施方案中，R3是-O-C(=O)-X，其中X如上文所定义。
在优选实施方案中，X是
在优选实施方案中，R5是H。
在优选实施方案中，L是聚乙二醇或噻二唑。
尽管本文所述的选择素调节剂可在体内充分靶向所期望的部位，但是对于某些应用，包括另外的靶向部分以有助于靶向一种或多种特定组织可以是有益的。本文所用的“靶向部分”可以是任何物质(如化合物或细胞)，当其与调节剂连接时增强调节剂向靶组织的传送，因此增加调节剂的局部浓度。靶向部分包括与靶组织的细胞结合或在靶组织附近结合的抗体或其片段、受体、配体和其它分子。连接通常是共价的并可通过例如直接缩合或其它反应实现，或通过双功能或多功能连接物实现。
对于某些实施方案，在选择素调节剂上再连接有或者可选择地连接有药物可以是有益的。本文所用的术语“药物”是指旨在对哺乳动物给药以预防或治疗疾病或其它不期望的疾病状态的任何生物活性试剂。药物包括激素、生长因子、蛋白、肽和其它化合物。可能的药物的实例包括抗肿瘤剂(如5-氟尿嘧啶和偏端霉素)、整合蛋白激动剂/拮抗剂(如环RGD肽)、细胞因子激动剂/拮抗剂、组胺激动剂/拮抗剂(如苯海拉明和氯苯那敏)、抗生素(如氨基糖苷和头孢菌素)以及氧化还原活性生物试剂(如谷胱甘肽和硫氧还蛋白)。在其它实施方案中，诊断的或治疗的放射性核素可与选择素调节剂连接。在很多实施方案中，试剂可直接或间接与选择素调节剂连接。
本文所述的调节剂可存在于药物组合物中。药物组合物包含与一种或多种药物或生理可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的一种或多种调节剂。这样的组合物可包含缓冲剂(如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽、佐剂(如氢氧化铝)和/或防腐剂。在其它实施方案中，本发明的组合物可被配制为冻干产物。本发明的组合物可被配制为用于任何适当的给药方式，包括例如局部、口、鼻、静脉内、颅内、腹膜内、皮下或肌内给药。
药物组合物还可再含有或者可选择地含有一种或多种活性试剂，如药物(如上文所述的那些药物)，其可以与调节剂连接或者可游离在组合物中。
本文所述的组合物可以作为缓释制剂(即在给药后实现调节剂的缓慢释放的诸如胶囊或海绵的制剂)的一部分给药。这样的制剂通常可使用公知技术制备并通过例如口、直肠或皮下植入或通过在期望的靶位植入进行给药。这样的制剂中使用的载体是生物相容的，并且还可以是可生物降解的；所述制剂优选提供相对恒定水平的调节剂释放。缓释制剂中含有的调节剂的量取决于植入部位、释放速率和期望的持续时间以及待治疗或待预防的疾病状态的性质。
选择素调节剂通常以治疗有效量存在于药物组合物中。治疗有效量是这样的量，其导致可辨别的患者益处，如增加如下文所述的与过度的选择素介导的功能(如细胞间粘附)相关的疾病状态的康复。
通常，本文所述的调节剂和组合物可用于增强或抑制选择素介导的功能。在将表达选择素的细胞最终与足以增强或抑制选择素介导的功能的量的调节剂接触足以增强或抑制选择素介导的功能的时间的情况下，可在温血动物，优选诸如人的哺乳动物的体外和/或体内实现这样的增强或抑制°。
在某些方面中，本发明提供了抑制与选择素介导的功能，如细胞间粘附有关的疾病状态的发展的方法。通常，这样的方法可用于预防、延缓或治疗这样的疾病状态。换言之，本文提供的治疗方法可用于治疗疾病，或可在不患有疾病或患有与选择素介导的功能无关的疾病的患者中用于预防或延缓这样的疾病的发作。例如，治疗方法具有可包括下列用途在内的用途：细胞生长的抑制、细胞的杀死、细胞或细胞生长的防止、细胞或细胞生长发作的延缓或生物体存活的延长。
多种疾病状态与选择素介导的功能相关。这样的疾病状态包括例如组织移植排斥反应、血小板介导的疾病(如动脉粥样硬化和凝固)、活动过度的冠脉循环、急性白细胞介导的肺损伤(如成人呼吸窘迫综合征(ARDS))、克隆病、炎性疾病(如炎症性肠病)、自身免疫病(MS，重症肌无力)、感染、癌(以及转移)、血栓形成、创伤(以及创伤相关的脓毒病)、烧伤、脊髓损伤、消化道粘膜异常(胃炎、溃疡)、骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变态反应、银屑病、败血症性休克、外伤性休克、卒中、肾炎、特应性皮炎、冻疮损伤、成人呼吸困难综合征、溃疡性大肠炎、系统性红斑狼疮、糖尿病和缺血发作后的再灌注损伤。选择素调节剂还可在心脏手术之前给予患者以促进恢复。其它用途包括疼痛治疗、与血管支架相关的再狭窄的预防，以及用于不期望的血管生成，如与癌相关的血管生成。
本发明的选择素调节剂可以对待治疗的(或待预防的)疾病适当的方式给药。适当的剂量以及适当的给药持续时间和频率可取决于诸如患者的状态、患者疾病的类型和严重性以及给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处的量提供调节剂。在本发明特别优选的实施方案中，选择素调节剂可以0.001mg/kg体重至1000mg/kg体重(更通常0.01mg/kg体重至1000mg/kg体重)的剂量，按照每日单次给药或多次给药的方案给药。通常可使用实验模型和/或临床试验确定适当的剂量。通常，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可使用对被治疗或被预防的疾病状态适当的测定来监控患者的治疗有效性，这是本领域技术人员所熟悉的。
选择素调节剂还可用于将物质靶向表达选择素的细胞。这样的物质包括治疗剂和诊断剂。治疗剂可以是分子、病毒、病毒成分、细胞、细胞成分或任何其它物质，这些物质被证明能够改变靶细胞的性质从而提供治疗或预防疾病或者调节患者的生理学的益处。治疗剂还可以是在体内产生具有生物活性的试剂的前药。可以是治疗剂的分子可以是例如多肽、氨基酸、核酸、多核苷酸、类固醇、多糖或无机化合物。这样的分子可以多种方式中任意方式起作用，包括作为酶、酶抑制剂、激素、受体、反义寡核苷酸、催化的多核苷酸、抗病毒剂、抗肿瘤剂、抗菌剂、免疫调节剂和细胞毒素剂(如放射性核素，例如碘、溴、铅、钯或铜)。诊断剂包括诸如金属和放射性试剂(如含镓、锝、铟、锶、碘、钡、溴和含磷化合物)的显像剂、造影剂、染料(如荧光染料和生色团)以及催化比色反应或荧光测定反应的酶。通常，可使用如上所述的多种技术将治疗剂和诊断剂与选择素调节剂连接。为了靶向的目的，可如本文所述将选择素调节剂对患者给药。由于选择素在血管生成过程中新毛细血管形成中所涉及的内皮细胞上表达，可使用选择素调节剂靶向治疗剂以杀灭肿瘤脉管系统。选择素调节剂也可用于基因导向。
选择素调节剂还可体外使用，如在多种公知的细胞培养和细胞分离方法中使用。例如，可将调节剂与组织培养板或其它细胞培养载体的内表面连接，以用于固定表达选择素的细胞以便在培养物中进行筛选、测定和生长。这样的连接可通过诸如上述方法的任何适当的技术以及其它标准技术来进行。调节剂还可用于例如促进体外的细胞鉴定和分选、允许对表达选择素(或不同选择素水平)的细胞进行选择。优选地，用于这样的方法的调节剂与可检测的标记物连接。适当的标记物是本领域公知的并且包括放射性核素、发光基团、荧光基团、酶、染料、恒定的免疫球蛋白结构域和生物素。在一优选实施方案中，将与诸如荧光素的荧光标记物连接的调节剂与细胞接触，然后该细胞通过荧光激活细胞分选术(FACS)进行分析。
上述调节剂能够例如抑制选择素介导的细胞粘附。通常该能力可使用多种体外测定中的任一种测定来评价，这些体外测定被设计为测量对表达选择素的细胞之间的粘附(如白细胞或肿瘤细胞与血小板或内皮细胞之间的粘附)的影响。例如，可将这样的细胞在不存在调节剂的标准条件下进行平板接种以允许细胞粘附。通常，若测试细胞与调节剂的接触导致对细胞粘附的可辨别的抑制，则调节剂是选择素介导的细胞粘附的抑制剂。例如，在调节剂的存在下(如μM水平)，可在约数分钟内通过观察细胞彼此相互作用的降低，视觉确定白细胞或肿瘤细胞与血小板或内皮细胞之间粘附的破坏。
所有本发明的化合物或对本发明有用的化合物包括其生理可接受的盐。
通过示例性说明而不是限制的方式提供下列实施例。
实施例
实施例1
BASA的合成(图1A)
化合物4的合成：根据所述的方法，对可商购的2(1g)进行硝化(对于文献条件，参见美国专利第4534905号；Allison,F.et al.Helv.Chim.Acta4:2139(1952))。
将粗产物3溶于水(40mL)并加入10%Pd/C(0.3g)。将混合物在室温下氢化(约45psi)48小时。通过Celite过滤催化剂并用水洗涤过滤床。将滤液真空浓缩，得到粉红色固体。除去催化剂后，将滤液浓缩至15mL并加入等体积的乙醇。通过过滤收集沉淀物，得到具有很少杂质的化合物4。
化合物7a的合成：将5(5g)和8(4.45g，24.7mmol)以及K2CO3(2M水溶液，24.7mL，49.4mmol)的10:1甲苯/乙醇(70mL)溶液用Pd(PPh3)4(1.43g，1.24mmol)处理，并将混合物回流20小时。后处理后，将粗产物在EtOH中重结晶并将重结晶滤液进行色谱纯化得到化合物9(2.9g，46%，>90%HPLC)和2.2g回收的5。产物通过1H NMR表征。
将9(2.9g，11.3mmol)和LiOH·H2O(1.43g，34.1mmol)在1:1THF/H2O(250mL)中的混合物于室温搅拌21小时。后处理后反应得到7(2.58g，94%，>90%HPLC)。产物通过1H NMR表征。
向7(500mg，1.94mmol)、SOCl2(0.23mL，3.10mmol)和甲苯(3mL)的悬浮液中加入DMF(20μl)，然后加热至80℃。20小时后处理反应得到酰氯(640mg)。产物7a通过IR和1H NMR表征。
化合物10的合成：向胺4(268mg，0.641mmol)的H2O(2mL)和二噁烷(18mL)溶液中滴加7a(273mg，0.99mmol)的二噁烷(16mL)溶液30分钟。加入过程中用0.25M NaOH将反应混合物的pH调节至8.5。加完后将反应在室温下搅拌2.5小时。通过柱色谱纯化(甲醇/甲苯1:1)，然后通过制备TLC纯化(甲醇/甲苯1:1)得到50mg的化合物10，通过1H NMR和MS对其进行表征。
化合物10的氢化：将10(30mg，0.049mmol)和10%Pd/C(50mg)的H2O(20mL)悬浮液在室温下氢化(55psi)4小时得到图1A的BASA。
实施例2
BASA的合成(图1B)
化合物4的合成：在室温和搅拌下将3-硝基苄基碘(1)(48.3g)加入到可商购的8-氨基萘-1,3,5-三磺酸(2)(29.5g)的水溶液(pH11)中。将溶液的pH调节至1并且在蒸发溶剂后将产物3(6.4g)由乙醇中沉淀。
化合物3的铂催化氢化得到化合物4(图1B的BASA)，收率96%。
实施例3
BACA的合成(图2)
将1(8.9g)、多聚甲醛(8.9g)和H2SO4(125mL)的悬浮液加热至90℃并继续反应14小时，并在后处理后得到粗品2(7.8g)。通过HPLC测得粗产物的纯度为77%，并通过1H NMR进行表征。
向2(1.0g)的丙酮(30mL)溶液中加入K2CO3(3.1g)和硫酸二甲酯(1.4mL)并将反应加热回流24小时。将反应与下一批合并用于后处理和纯化。
向2(7.5g)的丙酮(225mL)溶液中加入K2CO3(23.2g)和硫酸二甲酯(10.8mL)并将反应加热回流16小时。将反应与上一批合并，进行后处理和柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷1:9)后得到3(7.3g,74%)。通过HPLC测得产物纯度为80%，并通过1H NMR进行表征。
在3℃下，向3(7.16g)的乙酸酐(175mL)悬浮液中加入铬酐(6.94g)，然后在室温下搅拌15小时。反应在后处理和柱纯化(100%二氯甲烷)后得到4(5.89g)。通过HPLC测得产物纯度为90%，并通过1H NMR进行表征。
在室温下，向4(5.89g)的THF/H2O(300mL,1:1)悬浮液中加入LiOH·H2O(1.74g)并将得到的混合物搅拌14小时。酸/碱处理之后，得到白色固体产物。将产物在高真空下干燥并通过NMR和质谱表征。
实施例4
糖模拟物的合成(图3)
中间体II的合成：在室温下，将(-)-莽草酸(20g)在MeOH(200ml)和硫酸(2ml，98%)中搅拌50小时。将反应混合物在冷却下用2N NaOH水溶液中和。蒸发至干后，将残余物通过硅胶色谱纯化得到II(19.2g)。
中间体(III)的合成：将莽草酸甲酯(II，10g)、2,2-二甲氧基丙烷(10ml)和p-TsOH(0.8g)溶于乙腈(125ml)中并在室温下搅拌1小时。然后用三乙胺(2ml)中和反应混合物，并蒸发至干。将残余物在硅胶上进行色谱分离以得到III(11g)。
中间体IV的合成：在室温和剧烈搅拌下，对莽草酸衍生物III(10g)和PtO2/C(10%，250mg)在MeOH(40ml)中进行氢化。16小时后，将反应混合物通过celite过滤并蒸发至干。将残余物在硅胶上进行色谱分离以得到IV。
中间体V的合成：在0℃下，向IV(8g)的DCM(100ml)溶液中加入吡啶(12ml)、乙酸酐(7ml)和DMAP(25mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用EtOAc(250ml)稀释。用0.5MHCl水溶液(3×50ml)、饱和KHCO3溶液(3×50ml)和盐水(3×50ml)洗涤后，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发至干。将残余物在硅胶上进行色谱分离得到V(6.8g)。
中间体VI的合成：在80℃下，将V(6.0g)的乙酸(30ml，80%)溶液搅拌1小时。蒸除溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱纯化(DCM/MeOH14:1)得到VI(3.6g)。
中间体(VII)的合成：将VI(3g)和p-TsCl(3.5g)的吡啶(30ml)溶液在室温下搅拌6小时。加入MeOH(5ml)并减压蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc(3×150ml)并将有机层用0.5MHCl水溶液(0℃)、水(冷)和盐水(冷)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在Celite上过滤并蒸发至干。将残余物在硅胶上进行色谱纯化(甲苯/EtOAc4:1)得到VII(3.7g)。
化合物VIII的合成：将VII(3g)和NaN3(2.5g)的DMF(20ml)溶液在80℃下搅拌。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(200ml)和水(50ml)稀释。将有机层另外用水洗涤两次(2×50ml)并用盐水洗涤一次(50ml)。所有的水层用EtOAc萃取两次(2×50ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸除溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱纯化(石油醚/EtOAc5:2)以得到VIII(2.2g)。
化合物X的合成：在0℃和氩气下，向乙基2,3,4-三-O-苄基-α-L-硫代吡喃岩藻糖苷IX(1.5g)的DCM(3ml)溶液中加入溴(150μl)。5分钟后移除冷却浴并将反应混合物在室温下继续搅拌25分钟。加入环己烷(200μl)并将反应混合物加入到VIII(400mg)、(Et)4NBr(750mg)和粉末状分子筛的DCM(10ml)和DMF(5ml)溶液中。16小时后，加入三乙胺(1.5ml)并继续搅拌10分钟，用EtOAc(50ml)稀释并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取两次(2×50ml)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将残余物在硅胶上进行色谱纯化(甲苯/EtOAc9:1)以得到X(700mg)。
化合物XI的合成：向X(1.5g)的MeOH(20ml)溶液中加入新鲜制备的NaOMe(80mg)并在80℃下于压力管中将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸中和。蒸发溶剂至干并将残余物溶于醚中。加入新鲜制备的重氮甲烷并将过量的重氮甲烷用乙酸中和。蒸除溶剂得到XI(1.25g)。
结构单元XV的合成：严格按照与先前所述方式相同的方式进行该合成(HelveticaChemica Acta83:2893-2907(2000))。
化合物XVI的合成：在室温和氩气下，将XI(1.6g)、XV(3g)和活化的粉末状分子筛(1g)在DCM(17ml)中的混合物搅拌2小时。然后在1.5小时的时间内以4等份加入DMTST(2g)。24小时后将反应混合物在Celite上过滤并将滤液用DCM(100ml)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将残余物在硅胶上进行色谱纯化(甲苯/EtOAc8:1)以得到XVI(1.5g)。
化合物XVII的合成：在10分钟内向XVI(500mg)和乳清酰氯(500mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三苯基膦溶液(500mg在5ml二氯甲烷中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌25小时并将溶剂蒸除。将残余物纯化(硅胶上色谱分离DCM/MeOH19:1)以得到XVII(250mg)。
化合物XVIII的合成：向XVII(200mg)的二噁烷-水(5:1，12ml)溶液中加入10%Pd-C(100mg)并将反应混合物在氢气(55psi)下剧烈搅拌24小时。通过celite床滤除催化剂并将溶剂蒸除。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到化合物XVIII(150mg)。
XIX的合成：向化合物XVIII(145mg)的MeOH(5ml)溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(25%，0.025ml)并将反应混合物在室温下搅拌4小时，用乙酸中和并蒸除溶剂。将残余物溶于水并通过Dowex50wX-8(Na形式)树脂床。蒸除水洗涤液以得到化合物XIX(100mg)。
EDA-XIX的合成：在70℃下，将XIX(80mg)与乙二胺(EDA)(1ml)加热搅拌5小时。蒸除溶剂并通过sephadex G-25柱纯化得到EDA-XIX(82mg)。
实施例5
糖模拟物的合成(图4)
化合物XXI的合成：向化合物XX(1.5g，根据先前在Carbohydrate Chemistry andBiochemistry,2000,vol.1,page345-365中公开的方法合成)的吡啶(60ml)溶液中加入苯甲酸酐(0.73g)和二甲基氨基吡啶(0.02g)。将反应化合物在室温下搅拌20小时。蒸除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将溶液依次用冷的1N HCl和水洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到化合物XXI(1g)。
化合物XXII的合成：在0℃下，向化合物XXI的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)并将反应混合物在同一温度下搅拌1小时。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到化合物XXII(0.6g)。
化合物XXIII的合成：在0℃下，向化合物XXII(1g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入DBU(0.05ml)和三氯乙腈(0.4g)。将溶液在相同的温度下搅拌1.5小时。蒸除溶剂，并通过柱色谱(硅胶)纯化以得到化合物XXIII(0.6g)。
化合物XXIV的合成：在0℃和搅拌下，向化合物XI(0.7g)、化合物XXIII(0.5g)在二氯甲烷(40ml)和分子筛(，5g)的混合物中滴加TMSOTf的溶液(0.15ml在二氯甲烷(5ml)中的溶液)。在相同温度下继续搅拌2小时。加入三乙胺(0.2ml)并将反应混合物通过celite床过滤。将反应混合物用冷的饱和碳酸氢纳溶液和水洗涤。干燥(硫酸钠)并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到化合物XXIV(0.7g)。
化合物XXV的合成：向化合物XXIV(0.6g)的DMF(30ml)溶液中加入DBU(30滴)和dl-二硫苏糖醇(DTT，0.28g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到化合物XXV(0.45g)。
化合物XXVI的合成：向化合物XXV(0.4g)的DMF(10ml)溶液中加入乳清酸(0.14g)、EEDQ(0.19g)、4-甲基吗啉(0.09g)并将反应混合物在70℃下搅拌20小时。蒸除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将溶液用冷的饱和碳酸氢纳溶液和水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到化合物XXVI(0.2g)。
化合物XXVII的合成：严格在与所述条件相同的条件下对化合物XXVII(0.2g)进行氢化，并如所述，使用NaOMe的MeOH溶液将中间体进行部分脱苯甲酰化以在色谱纯化后得到化合物XXVII(0.050g)。
化合物XXVIII的合成：如所述，将化合物XXVII用乙二胺处理并通过柱色谱纯化(硅胶和凝胶过滤sephadex G-25)以得到化合物XXVIII(25mg)。
实施例6
PEG化的BASA的合成(图7B)
向3,6-二氧杂辛二酸(PEG，200mg，可商购)的DMF(1ml)溶液中加入Hunig碱(0.4ml)，然后在5分钟后加入HATU(0.35g)。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入实施例2的BASA(50mg)的DMF(0.1ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时并将溶剂蒸除。将残余物通过HPLC(反相C18柱)纯化以得到XXXIII(40mg)。
实施例7
PEG化的BASA的合成(图7A)
该合成以与实施例6所述方式相同的方式进行，除了使用实施例1的BASA以得到XXXII(50mg)。
实施例8
PEG化的BACA的合成(图7C)
中间体XXXIV的合成(方法1)：将实施例3的BACA(0.5g)悬浮于甲醇－水(1ml，9:1)中，并通过加入Cs2CO3的水溶液将pH调节至8.2。除去溶剂然后用甲苯共蒸发。将残余物溶于DMF(1ml)。加入苄基溴(0.5ml)并在室温下搅拌20小时。加入二氯甲烷(15ml)，用冷水洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)并蒸除溶剂。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化，得到XXXIV(0.48g)。
中间体XXXIV的合成(方法2)：向实施例3的BACA(1g)的DMF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.5g)和苄基溴(1.5g)。将反应混合物在50℃下搅拌20小时。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到XXXIV。
中间体XXXV的合成：在0℃下，向XXXIV(0.2g)的MeOH(10ml)溶液中加入硼氢化钠(0.070g)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。通过加入乙酸将反应淬灭并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到XXXV(0.16g)。
中间体XXXVb的合成：向XXXV(0.36g)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.6ml)和MeSO2Cl(0.29ml)。将反应混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、1M HCl和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩至干得到粗XXXVa。向粗XXXVa的DMF(5ml)溶液中加入NaN3(0.18g)。将反应混合物在100℃搅拌4小时并蒸除溶剂。将残余物溶于CH2Cl2并用冷的盐水、冷的1M HCl、冷的NaHCO3溶液和冷水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到XXXVb(0.14g)。
中间体XXXVc的合成：向XXXVc(0.08g)的DMF(3ml)溶液中加入DTT(0.04g)和DBU(0.02ml)并在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂并将残余物溶于EtOAc，用水洗涤并将有机层浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到中间体XXXVc(0.061g)。
中间体XXXVd的合成：在搅拌下向单保护的PEG-二羧酸(0.6g)的DMF(3ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.24ml)和HATU(0.513g)。向上述溶液中加入中间体XXXVc(0.185g)的DMF(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂并将残余物溶于EtOAc。将EtOAc层用水洗涤并通过柱色谱纯化以得到中间体XXXVd。
XXXVI的合成：向XXXVd(0.185g)的冰AcOH(3ml)溶液中加入Zn粉(0.1g)，并将反应在40℃下搅拌30分钟。将反应混合物通过celite床过滤并用MeOH洗涤Zn滤饼。将滤液浓缩至干并通过sep-pak C18柱纯化以得到XXXVI(0.050g)。
中间体XXXIVa的合成：在75℃、搅拌和惰性气氛下，将TiCI4-四氢呋喃配合物(0.705g)和Zn粉(0.28g)在THF(25ml)中的悬浮液回流2小时。向该混合物中加入实施例3的BACA(0.3g)和N-芴基甲氧基羰基-3-氨基丙醇(0.312g，如文献Casimiro-Garcia et al,Bioorg.Med.Chem.,1979(2001)2827中所述制备)的溶液。将反应混合物在75℃和惰性气氛下搅拌2.5小时(McMurray偶联)。将反应冷却至室温并加入H2O(30ml)，通过celite床过滤并将滤液用EtOAc洗涤三次(每次30ml)。将有机层收集在一起并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。将残余物通过柱色谱纯化以得到XXXIVa。
中间体XXXIVb的合成：向XXXIVa(0.444g)的无水THF(21ml)溶液中加入哌啶(6.25ml)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸除并将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到中间体XXXIVb(0.26g)。
中间体XXXIVc的固相合成：在注射器式反应器中将PS-碳二亚胺树脂(0.200g)、HOBt(0.030g)和单保护的PEG-COOH(0.080g)在CH2Cl2(3ml)中的混合物在室温下搅拌5分钟。向上述混合物中加入中间体XXXIVb(0.080g)的CH2Cl2(3ml)溶液并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入MP-碳酸酯树脂(0.216g)并在室温下搅拌2小时。将树脂滤除然后用CH2Cl2洗涤树脂5次。将滤液合并并浓缩至干以得到中间体XXXIVc。
中间体XXXVIa的合成：严格按照与所述的合成中间体XXXVI的方法相同的方法，将XXXIVc(0.12g)用Zn/AcOH处理得到中间体XXXVIa(0.104g)。
实施例9
PEG化的BACA的合成(图7C)
中间体XXXIVa的合成：在75℃、搅拌和惰性气体下将TiCI4-四氢呋喃配合物(0.705g)和Zn粉(0.28g)在THF(25ml)中的悬浮液回流2小时。向该混合物中加入实施例3的BACA(0.3g)和N-芴基甲氧基羰基-3-氨基丙醇(0.312g，如文献Casimiro-Garcia et al,Bioorg.Med.Chem.,1979(2001)2827中所述制备)的溶液。将反应混合物在75℃和惰性气氛下搅拌2.5小时(McMurray偶联)。将反应冷却至室温并加入H2O(30ml)，通过celite床过滤并将滤液用EtOAc洗涤三次(每次30ml)。将有机层收集在一起并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。将残余物通过柱色谱纯化以得到XXXIVa。
中间体XXXIVb的合成：向XXXIVa(0.444g)的无水THF(21ml)溶液中加入哌啶(6.25ml)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸除并将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到中间体XXXIVb(0.26g)。
中间体XXXIVc的固相合成：在注射器式反应器中将PS-碳二亚胺树脂(0.200g)、HOBt(0.030g)和单保护的PEG-COOH(0.080g)在CH2Cl2(3ml)中的混合物在室温下搅拌5分钟。向上述混合物中加入中间体XXXIVb(0.080g)的CH2Cl2(3ml)溶液并将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入MP-碳酸酯树脂(0.216g)并在室温下搅拌2小时。将树脂滤除然后将树脂用CH2Cl2洗涤5次。将滤液合并并浓缩至干以得到中间体XXXIVc。
XXXVIa的合成：严格按照与所述的合成中间体XXXVI的方法相同的方法，将XXXIVc(0.12g)用Zn/AcOH处理得到中间体XXXVIa(0.104g)。
实施例10
糖模拟物-BASA的合成(图8A)
向实施例7的XXXII(0.015g)的DMF(0.1ml)溶液中加入Hunig碱(0.015ml)然后加入HATU(0.007g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入实施例4的EDA-XIX溶液(0.010g在DMF ml中的溶液)然后将反应混合物在室温下搅拌8小时。蒸除溶剂并将残余物通过sephadex G-25色谱法进行纯化以得到图8A的糖模拟物-BASA(0.008g)。
实施例11
糖模拟物-BACA的合成(图8B)
EDA-XIX和XXXVI之间的偶联：向实施例8的XXXVI的DMF溶液中加入二异丙基乙胺，然后加入HATU。将溶液在室温下搅拌3分钟。然后在搅拌下将上述溶液加入到在圆锥形小瓶中的EDA-XIX中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂以得到粗的中间体XXXVIb，并将其用于下一步而不经过进一步纯化。
将粗XXXVIb用NaOMe-MeOH-H2O处理2小时，然后通过凝胶过滤进行纯化以得到糖模拟物-BACA。
EDA-XIX和实施例9的XXXVIa之间的偶联：严格按照与所述的XXXVIb的合成相同的方式进行该偶联反应，以得到粗产品XXXVIc。
严格按照所述的相同的方式将XXXVIc用NaOMe-MeOH-H2O处理以得到糖模拟物-BACA。
实施例12
糖模拟物-BASA的合成(图8C)
严格按照与实施例10所述方式相同的方式进行该合成，使用实施例6的XXXIII和实施例4的EDA-XIX得到图8C的糖模拟物-BASA。或者，可以用实施例18的XLV代替XXXIII来与EDA-XIX反应。
实施例13
糖模拟物-BASA的合成(图9A)
严格按照与实施例10所述方式相同的方式进行该合成，使用实施例7的XXXII和实施例5的EDA-XXVIII得到图9A的糖模拟物-BASA。
实施例14
糖模拟物-BACA的合成(图9B)
EDA-XXVIII和XXXVI之间的偶联：严格按照与所述的XXXVIb的合成相同的方式进行该偶联反应，以得到粗产品XXXVId。
严格按照所述的相同的方式将XXXVId用NaOMe-MeOH-H2O处理以得到糖模拟物-BACA。
EDA-XXVIII和XXXVIa之间的偶联：严格按照与所述的XXXVIb的合成相同的方式进行该偶联反应，以得到粗产品XXXVIe。
严格按照所述的相同的方式将XXXVIe用NaOMe-MeOH-H2O处理以得到糖模拟物-BACA。
实施例15
糖模拟物-BASA的合成(图9C)
严格按照与实施例10所述方式相同的方式进行该合成，使用实施例6的XXXIII和实施例5的EDA-XXVIII以得到图9C的糖模拟物-BASA。或者，可以用实施例18的XLV代替XXXIII来与EDA-XXVIII反应。
实施例16
糖模拟物的合成(图12)
中间体XXXVII的合成：按照与实施例5中所述的合成中间体XXV的方式相同的方式，将实施例5的中间体XXIV(0.1g)的吡啶溶液用烟酰氯(0.08ml)的吡啶和二甲氨基吡啶(0.04g)溶液处理，以得到中间体XXXVII(0.075g)。
中间体XXXVIII的合成：以与实施例4中所述的合成化合物XVII方式相同的方式，将中间体XXXVII(0.07g)用三苯基膦和乳清酰氯处理以得到XXXVIII(0.048g)。
中间体XXXIX的合成：如所述，对中间体XXXVIII(0.04g)用Pd/C进行氢化以得到化合物XXXIX(0.02g)。
化合物XL的合成：在60℃下，将中间体XXXIX(0.015g)用0.5NNaOH处理10分钟，通过sephadex G-25凝胶过滤纯化后得到化合物XL(0.010g)。
实施例17
糖模拟物的合成(图13)
XLI的合成：向化合物XVI(0.1g)的t-BuOH-水(4ml，1:1)悬浮液中加入1-乙炔基-3-氟苯(0.9g)、1%CuSO4(0.1ml)以及Na-I-抗坏血酸盐(4mg)。将混合物加热(70℃)搅拌20小时。蒸除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将有机层用水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到化合物XLI(0.08g)。
XLII的合成：将化合物XLI(0.25g)溶于二噁烷-水(4:1，7.5ml)。加入10%Pd-C(0.25g)，然后加入AcOH(7滴)。将混合物在40psi下氢化15小时。将反应混合物通过celite床过滤并浓缩至干以得到化合物XLII(0.2g)。
XLIII的合成：向化合物XLII(0.2g)的MeOH(5ml)溶液中加入NaOMe的MeOH(0.05ml)溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用数滴乙酸中和并浓缩至干。将残余物通过柱色谱(硅胶)纯化以得到化合物XLIII(0.15g)。
XLIV的合成：将化合物XLIII(0.15g)溶于乙二胺(7ml)并将反应混合物在70℃下搅拌9小时。蒸除溶剂，并将残余物首先通过柱色谱(硅胶)纯化，然后通过反相C18纯化以得到化合物XLIV(0.11g)。
糖模拟物-BASA的合成(化合物XLV)：按照与实施例10中所述方式相同的方式进行该合成，使用实施例6的XXXIII和XLIV以得到化合物XLV。
实施例18
糖模拟物-BASA的合成(图14)
化合物XLV的合成：向3,6-二氧杂辛二酸(PEG，200mg，可商购)的DMF(1ml)溶液中加入Hunig碱(0.4ml)，然后在5分钟后加入HATU(0.35g)。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入8-氨基萘-1,3,6-三磺酸(50mg，可商购)的DMF溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时并蒸除溶剂。将残余物通过HPLC纯化(反相C18柱)以得到XLV(25mg)。
化合物XLVI的合成：按照与实施例10中所述方式相同的方式进行该合成，使用XLV和实施例4的EDA-XIX以得到化合物XLVI(4mg)。
实施例19
糖模拟物-BASA的合成(图15)
XLVII的合成：由化合物XXIV开始，按照与所述的XLI的合成相同的方式进行该合成以得到化合物XLVI。
XLVIII的合成：由化合物XLVII开始，按照与所述的化合物XLIII(由XLI)的合成相同的方式进行该合成以得到化合物XLVIII。
XLIX的合成：由化合物XLVIII开始，按照与所述的XLIV的合成相同的方式进行该合成以得到化合物XLIX。
糖模拟物-BASA(化合物L)的合成：按照与实施例10所述方式相同的方式进行该合成，使用实施例6的XXXIII和XLIX以得到化合物L。或者，可以用实施例18的XLV代替XXXIII来与XLIX反应。
实施例20
糖模拟物的合成(图16)
化合物I的合成：如文献所述[J.Org.Chem.54,3738-3740(1989)；LiebigsAnnalen der Chemie575,1(1952)]。
中间体II的合成：在室温(“r.t”)下，将I(2.8g，15.04mmol)、吡啶(4.8ml，60.15mmol)、苯甲酰氯(3.5ml，30.07mmol)和催化量的二甲氨基吡啶在二氯甲烷(6ml)中搅拌。2小时后，TLC监控显示反应完全。然后将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释并用水、1NHCl水溶液(冰冷却的)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤(每次50ml)。将水层用乙酸乙酯洗涤两次(2×150ml)，合并并用Na2SO4干燥。过滤并蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc4:1)以得到化合物II(3.78g，86%)。
中间体III的合成：在0℃下，将II(3.78g,13.02mmol)和NaBH4在甲醇(35ml)中搅拌。30分钟后，将反应混合物用水(15ml)淬灭并用1N AcOH水溶液中和。再加入水(10ml)并将混合物用二氯甲烷萃取3次(3×150ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物的硅胶色谱纯化(PE/EtOAc3.2)得到化合物III(3.7g，97%)。[α]D+79.78°(c＝0.940，CH2Cl2)；
中间体IV的合成：在室温和氩气下，用注射器向III(3.4mg，11.64mmol)的CHCl3(50ml，用碱性氧化铝过滤)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(4.94ml，34.93mmol)。将反应混合物回流搅拌直到TLC监控显示反应完全(30分钟)为止。冷却至室温后，将反应混合物用三乙胺(6ml)淬灭，并蒸发(浴温30℃)至干。将残余物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc9:1)以得到化合物IV(3.3g，92%)。
中间体V的合成：在氩气下，向IV(3.25g，10.47mmol)的干燥甲苯(40ml)溶液中加入新鲜蒸馏的Bu3SnH(30.58ml，115.14mmol)和AIBN(1.7g，10.47mmol)。使反应回流。75分钟后，当TLC显示反应完全时，将反应混合物冷却至室温然后用乙腈(50ml)稀释。将溶液用己烷(50ml)洗涤，并将己烷层再次用乙腈(50ml)萃取。将合并的乙腈层蒸发。将残余物进行硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc14:1)，得到化合物V(2.66g，92%)。[α]D-117.79°(c＝1.810，CH2Cl2)。
中间体VI的合成：将V(2.63g，9.54mmol)在80%AcOH水溶液中的溶液在80℃下搅拌。当TLC监控显示反应完全时(30min.)，将反应混合物冷却至室温。用NaOH水溶液中和后，将混合物用二氯甲烷萃取3次(3×200ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物用硅胶色谱纯化(PE/EtOAc3:2)以得到化合物VI(2.01g，89%)。[α]D-54.86°(c＝1.420，CH2Cl2)。
中间体VII的合成：将VI(1.98g，8.39mmol)、新鲜重结晶的甲苯-4-磺酰氯(1.9g，10.07mmol)、Bu2SnO(2.09g，8.39mmol)和三乙胺(1.8ml，16.78mmol)的干燥二氯甲烷(40ml)溶液在室温和氩气下搅拌。20小时后，TLC监控显示反应完全。然后将反应混合物用甲醇(15ml)淬灭，然后蒸发至干。对残余物进行硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc8:1)以得到化合物VII(2.65g，85%)。[α]D-68.08°(c＝0.448，CH2Cl2)。
中间体VIII的合成：将VII(640mg，1.71mmol)和NaN3(555mg，8.55mmol)在DMF(30ml)中的混合物在氩气和80℃下搅拌。当TLC监控显示反应完成时(1小时后)，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50ml)稀释并用水(50ml)洗涤。然后将水层用二氯甲烷萃取2次(2×50ml)并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc6:1)以得到化合物VIII(391mg，87%)。[α]D-69.39°(c＝2.330，CH2Cl2)。
中间体IX的合成：在0℃和Ar气氛下，向乙基2,3,4-三-O-苄基-α-L-硫代吡喃岩藻糖苷(223mg，0.47mmol)的干燥二氯甲烷(1ml)搅拌溶液中加入溴(48μ，0.54mmol)。5分钟后，除去冷却浴并将反应混合物在室温下再搅拌40分钟。为了除去过量的溴，加入环己烷(50μl)，导致反应混合物脱色。然后将反应混合物加入到预先搅拌(1小时，室温)的VIII(61mg，0.23mmol)、(Et)4NBr(98mg，0.47mmol)和粉末状分子筛(100mg)的二氯甲烷(1.6ml)和DMF(1ml)溶液中。18小时后，将反应用吡啶(2ml)淬灭并继续搅拌15分钟，然后用EtOAc(50ml)稀释并用饱和KHCO3水溶液、水和盐水洗涤(每次50ml)。将水层用EtOAc萃取2次(2×50ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc9:1)以得到IX(116mg，73%)。[α]D-95.96°(c＝1.040，CH2Cl2)。
中间体X的合成：将IX(530mg，0.78mmol)的MeOH(10ml)溶液和催化量的新鲜制备的NaOMe在室温和Ar下搅拌48小时。将反应混合物用粉末状Amberlyst-15中和并通过Celite过滤。将滤液蒸发至干并通过硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc9:1)以得到化合物X(380mg，85%)。[α]D-76.425°(c＝4.00，CH2Cl2)。
中间体XI的合成：将X(184mg，0.32mmol)、半乳糖结构单元[375mg，0.4811mmol，如文献所述合成，Helv.Chim.Acta83:2893-2907(2000)]和活化的粉末状分子筛(200mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室温和氩气下搅拌4小时。然后在1.5小时内将DMTST[B](165mg，0.64mmol)以4等份加入预先搅拌(4小时，室温)的活化的粉末状分子筛(100mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合物中。92小时后，当TLC监控显示反应完全时，将反应混合物通过Celite过滤并将滤液用二氯甲烷(50ml)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤(每次20ml)并将水层用二氯甲烷萃取2次(2×50ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc9:1)以得到化合物XI(310mg，75%)。[α]D-36.98°(c＝2.32，CH2Cl2)。
通用方法A
中间体XII的合成：向搅拌的XI(100mg，0.077mol)的干燥二氯甲烷(3ml)溶液中加入乙酰氯(27μl，0.387mmol)。5分钟后加入PPh3(101mg，0.387mmol)并将溶液在室温下搅拌。当22小时后TLC显示反应完全时，除去溶剂并将残余物进行硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc2:1)以得到化合物XII(43mg，43%)。[α]D-55.33°(c＝2.185，CH2Cl2)。
中间体XIII的合成：根据方法A：XI(80mg，0.062mol)与乳清酰氯(59mg，0.310mmol)和PPh3(81mg，0.310mmol)，4小时，(二氯甲烷/MeOH25:1)得到化合物XIII(35mg，40%)。[α]D-26.08°(c＝1.48，CH2Cl2)。
中间体XIV的合成：根据方法A：XI(70mg，0.054mmol)与联苯基-4-羧酰氯(58mg，0.271mmol)和PPh3(71mg，0.271mmol)，4小时，(甲苯/EtOAc6:1)得到XIV(22mg，28%)。[α]D-32.11°(c＝1.065，CH2Cl2)。
中间体XV的合成：根据方法A：XI(45mg，0.035mmol)与联苯基-2-羧酰氯(125mg，0.577mmol)和PPh3(151mg，0.577mmol)，5小时，(甲苯/EtOAc6:1)，得到化合物XV(22mg，44%)。[α]D-19.54°(c＝1.10，CH2Cl2)。
通用方法B
中间体XVI的合成：将XI(120mg，0.093mmol)和PPh3(30mg，0.116mmol)在CH2Cl2(2ml)和水(100μl)中的混合物在室温下搅拌44小时。然后除去溶剂并将残余物溶于CH2Cl2(2ml)中并加入DIC(11.8mg，0.094mmol)和香草酸(24mg，0.139mmol)。将混合物在室温下继续搅拌62小时后，除去溶剂并将粗产物通过硅胶色谱纯化(甲苯/EtOAc2.5:1)以得到化合物XVI(62mg，47%)。[α]D-29.58°(c＝2.86，CH2Cl2)。
通用方法C
中间体XVII的合成：在Parr振动器中将XII(40mg，0.0306mmol)、Pd(OH)2(30mg)、二噁烷(2ml)和水(0.4ml)的混合物在5bar和室温下进行氢化。20小时后TLC监控显示反应完全。将反应混合物通过Celite过滤并蒸发至干。粗产物通过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH9:1)以得到XVII(20mg，69%)。[α]D-43.50°(c＝1.00，MeOH)。
中间体XVIII的合成：根据方法C：XIV(26mg，0.018mmol)，Pd(OH)2(11mg)，二噁烷(1.2ml)，水(0.25ml)，50小时，(CH2Cl2/MeOH2:1)得到XVIII(10mg，50%)。
中间体XIX的合成：根据方法C：XV(22mg，0.015mmol)，Pd(OH)2(20mg)，二噁烷(1ml)，水(0.25ml)，22小时，(CH2Cl2/MeOH15:1)得到化合物XIX(13mg，82%)。[α]D-9.50°(c＝1.21，MeOH)。
中间体XXI的合成：根据方法C：XIII(21mg，0.015mmol)，Pd(OH)2(20mg)，二噁烷(1ml)，水(0.25ml)，22小时，(CH2Cl2/MeOH15:1)得到化合物XXI(13mg，86%)。
中间体XX的合成：将XVI(20mg，0.0141mmol)、10%Pd/C(20mg)、MeOH(2ml)和AcOH(50μl)的混合物在氢气氛下搅拌。当TLC监控显示反应完全(22小时后)时，将混合物通过celite过滤并蒸发至干。将残余物进行硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH2:1)得到XX(15mg，定量)。[α]D-29.32°(c＝1.105，MeOH)。
通用方法D
产物XXII的合成：将XVII(27mg，0.0278mmol)的干燥MeOH(1ml)溶液和催化量的新鲜制备的NaOMe在室温和氩气下搅拌。1小时后，TLC监控显示反应完全。将反应混合物用粉末状amberlyst-15中和，通过Celite过滤并将滤液蒸发至干。将残余物溶于MeOH(20ml)并通过离子交换过滤。将滤液蒸发至干并将粗产品进行色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/水10:4:0.8)得到XXII(12mg，56%)。[α]D-97.49°(c＝0.546，MeOH)。
产物XXIII的合成：根据方法D：XVIII(9.0mg，0.0083mmol)，2小时，(CH2Cl2/MeOH/水10:3:0.5)得到化合物XXIII(7.5mg，定量)。[α]D-79.50°(c＝0.400，MeOH)。
产物XXIV的合成：根据方法D：XIX(23mg，0.0212mmol)，MeOH(2ml)，2.5小时，(CH2Cl2/MeOH/水10:3:0.5)得到化合物XXIV(7.0mg，39%)。[α]D-54.54°(c＝0.586，MeOH)。
产物XXV的合成：根据方法D：XX(19mg，0.0180mmol)，MeOH(2ml)，4小时，(CH2Cl2/MeOH/水10:3:0.5)得到化合物XXV(10.5mg，70%)。[α]D-69.96°(c＝0.793，MeOH)。
产物XXVI的合成：根据方法D:XXI(19mg，0.0180mmol)，MeOH(2ml)，4小时，(CH2Cl2/MeOH/水10:3:0.5)得到化合物XXVI(10mg，65%)。
实施例21
E-选择素拮抗剂活性的测定(图17A)
通过在37C下孵育2小时，用E-选择素/hlg嵌合体(GlycoTech Corp.,Rockville,MD)涂覆微量滴定板(板1)的孔。在将板用50mMTrisHCl、150mM NaCl、2mM CaCl2、pH7.4(Tris-Ca)洗涤5次后，向每一孔中加入100μl的含1%BSA的Tris-Ca/Stabilcoat(SurModics,Eden Prairie,MN)(1:1，v/v)溶液以封闭非特异性结合。在第二低结合的圆底板(板2)中将测试化合物用Tris-Ca进行连续稀释(60μl/孔)。向板2的每孔中加入与链霉亲和素-HRP(Sigma,St.Louis,MO)混合的、预先形成的SLea-PAA-生物素(GlycoTech Corp.,Rockville,MD)的结合物(1μg/ml，60μl/孔)。将板1用Tris-Ca洗涤数次，并将100μl/孔由板2转移至板1。在室温下孵育精确的2小时后将板洗涤并向每孔中加入100μl/孔的TMB试剂(KPL labs,Gaithersburg,MD)。在室温下孵育3分钟后，通过加入100μl/孔的1M H3PO4终止反应，并用微量滴定板读数器在450nm测定吸光度。
实施例22
P-选择素拮抗剂活性的测定(图17B)
将拟糖蛋白、唾液酸Lea-HSA(Isosep AB,Sweden)涂覆在微量滴定板(板1)的孔上，然后通过加入稀释于Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中的2%牛血清白蛋白(BSA)对孔进行封闭。在第二微量滴定板(板2)中，用含1%BSA的DPBS对测试拮抗剂进行连续稀释。封闭后，洗涤板1并将板2的内容物转移至板1。然后向板1的每孔中加入P选择素/hlg重组嵌合蛋白(Glyco Tech Corp.,Rockville,MD)，并将结合过程在室温下孵育2小时。然后用DPBS洗涤板1并向每孔加入1μg/ml的过氧化物酶标记的山羊抗-人lg(γ)(KPL Labs,Gaithersburg,MD)。在室温下孵育1小时后，用DBPS洗涤板，然后向每孔加入TMB底物(KPLLabs)。5分钟后，通过加入1M HsPO4终止反应。然后使用微量滴定板读数器在450nm测定吸光度。
实施例23
抗炎小鼠模型。测试化合物在体内对IL-1β诱导的嗜中性粒细胞向气囊迁移的影响(图19)
动物.
雄性杂交繁殖的瑞士白化小鼠(15g至18g体重)购自Bantin和Kingman(T.O.strain;Hull,Humberside)，并将其维持标准的不限制饮用自来水的饲料小球(chowpellet)饮食以及12:00小时的光/暗循环。在实验之前将所有动物饲养7天以便在实验日(第6天；见下)使其体重达到约25g。
实验设计.
通过在第0天和第3天进行空气注射(2.5ml s.c.)而在小鼠背部形成气囊(Perretti&Flower,1993)。以0.5%w/v在PBS中制备羧甲基纤维素(CMC)的均一混悬液，并以20ng/ml的浓度向其中加入鼠重组IL-1β。
就在给予IL-1β之前的时间0给予测试化合物。还加入额外的组，其中一组小鼠仅接受CMC(无IL-1β)以提供基础的阴性对照。
在所有情况下，给予IL-1β之后将气囊用2ml含有3mM EDTA的PBS洗涤4小时，并通过取等份(100μl)的灌洗液及在特克溶液(0.01%结晶紫在3%乙酸中的溶液)中以1:10进行稀释来测定迁移的白细胞数目(≥90%多形核白细胞，PMN)。然后将样品涡流处理并将10μl染色的细胞溶液置于牛鲍氏血细胞计数器中，并使用光学显微镜(Olympus B061)对嗜中性粒细胞进行计数。
化合物给药.
在实验日，在补充有1mM CaCl2和MgCl2的PBS Dulbecco缓冲液中制备测试化合物的新鲜溶液。抗小鼠P-或E-选择素的单克隆抗体(mAb)购自BD Pharmingen，而抗L-选择素mAb来自Serotec：
大鼠抗小鼠L-选择素(克隆MEL-14)：1mg
大鼠抗小鼠P-选择素(克隆RB40.34)：0.5mg/ml
大鼠抗小鼠E-选择素(克隆10E9.6)：0.5mg/ml
图19.
在时间0用IL-1β(10ng)使小鼠6天的气囊发炎；在时间0和4小时静脉注射给予实施例17的糖模拟物-BASA(图13)和实施例12的糖模拟物-BASA(图8C)；并在时间0静脉注射给予抗选择素mAb混合物。
在8小时时间点洗涤气囊并通过染色和光学显微镜测定迁移的PMN的数目。
图19中组A、B、C和D中n值分别为每组9、8、7和8只小鼠。
本说明书中所参考的和/或申请数据表中列出的上述所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利出版物在此均以其全文并入作为参考。
由上文所述，应该理解，尽管为了示例性说明的目的对本发明的具体实施方案进行了描述，可进行各种改变而不背离本发明的精神和范围。

Claims (20)

1.化合物或其生理可接受的盐，其具有下列通式：
其中：
其中n＝0-2，并且当n＝2时每个R8独立选择；
R2＝-[C(＝O)NH(CH2)nNHC(＝O)]m(L)mZ，其中n＝0-30，m＝0-1，L是：其中所述L的所述末端羰基连接至Z，并且Z是苄氨基磺酸或苄氨基羧酸；
R3＝-OH、-O-C(＝O)-X、-NH2、-NH-C(＝O)-NHX或-NH-C(＝O)-X，其中n＝1-2并且每个X独立选自C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、 其中n＝0-10，
并且上述任一环化合物可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基和OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
6’硫酸化的GlcNAc、6’羧酸化的GlcNAc、6’硫酸化的GalNAc、6’硫酸化的半乳糖、6’羧酸化的半乳糖或
其中R9是C1-C14芳基、C1-C14杂芳基、环己烷、叔丁烷或金刚烷，并且任一R9可以被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基和OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基；
R5＝H；
R6＝H、岩藻糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖或多元醇；
R7＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或并且
R8＝H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、
其中n＝0-3并且每个X独立选自H、OH、Cl、F、N3、NH2、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基、OC1-C8烷基、OC1-C8烯基、OC1-C8炔基和OC1-C14芳基，并且上述任一环化合物可被一至三个独立选自下列取代基的取代基取代：Cl、F、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C14芳基和OY，其中Y是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或C1-C14芳基，
其中每次出现的所述烯基不是C1烯基，所述每次出现的炔基不是C1炔基，以及每次出现的所述芳基不是C1-C5芳基。
2.如权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐，其中R6是
3.如权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐，其中R7是H。
4.如权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐，其中R4是
其中R9如权利要求1所定义。
5.如权利要求4所述的化合物或其生理可接受的盐，其中R9是环己烷。
6.如权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐，其中R8是
7.如权利要求1或6所述的化合物或其生理可接受的盐，其中Z是其中每个M独立地是H或药物可接受的相反离子。
8.如权利要求1所述的化合物或其生理可接受的盐，其中R3是-O-C(＝O)-X或-NH-C(＝O)-X，其中X如权利要求1所定义。
9.如权利要求8所述的化合物或其生理可接受的盐，其中R3是-O-C(＝O)-X或-NH-C(＝O)-X，其中X是
10.组合物，其包含与药物可接受的载体或稀释剂组合的权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐。
11.化合物或其生理可接受的盐，包含连接于诊断剂或治疗剂的权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐。
12.组合物，其包含与药物可接受的载体或稀释剂组合的连接于诊断剂或治疗剂的权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐。
13.用于调节选择素介导的功能的方法中的权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐。
14.用于治疗患者的方法中的权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐，所述患者需要抑制与过度的选择素介导的功能相关的疾病状态的发展。
15.用于抑制移植组织排斥反应的方法中的权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐。
16.用于将诊断剂或治疗剂靶向于细胞的方法中的权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐。
17.权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐在制备用于调节选择素介导的功能的药物中的用途。
18.权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐在制备用于抑制与过度的选择素介导的功能相关的疾病状态的发展的药物中的用途。
19.权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐在制备用于抑制移植组织排斥反应的药物中的用途。
20.权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其生理可接受的盐在制备将诊断剂或治疗剂靶向于细胞的药物中的用途。
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