CN104825445A - 局部血管递送胍乙啶在治疗高血压中的用途 - Google Patents

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Abstract

交感神经贯穿围绕肾动脉的外膜，并对调节系统性高血压而言是关键的。这些神经的活动过强可引起肾性高血压，一种在30-40％成年人群中的流行病。高血压可以用神经调节剂(例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II抑制剂或醛固酮受体阻滞剂)治疗，但是需要遵守严格的药物治疗法并通常不达到目标血压阈值，以降低主要心血管事件风险。本发明提供一种最低限度侵入性的溶液，通过将神经毒剂或神经阻断剂局部递送到外膜中来降低围绕肾动脉的交感神经的活性。还可以实现这些试剂的延长洗脱，从而调节患者的疗法。

Description

局部血管递送胍乙啶在治疗高血压中的用途
本申请是申请号为“201080028114.7”、申请日为“2010年4月22日”、发明名称为“局部血管递送胍乙啶在治疗高血压中的用途”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明总体涉及治疗疾病的医疗装置、系统和方法。更具体地，本发明涉及通过递送试剂以降低通向肾动脉和/或肾静脉外膜中活动过度的交感神经活性从而治疗高血压的方法。
背景技术
血压过高，或高血压影响着预计30-40％的全世界成人人群。肾性高血压或肾血管高血压可由因肾动脉变窄的肾灌注不足引起。肾脏作出响应，释放指示机体潴留盐和水的激素，使得血压升高。肾动脉可由于动脉损伤或动脉粥样硬化而变窄。尽管有效药物疗法能调节肾素-血管紧张素-醛固酮途经或将过量液体从机体去除并降低血压，但一些高血压患者(20-30％)患有顽固形式的疾病。
顽固性高血压是普遍的临床问题，其当患者不能通过单独的系统药物治疗来控制高血压时引起。顽固性高血压在老人和肥胖人群中尤其是个问题。这两类人的人口统计数字都在增长。虽然症状在这些患者中并不明显，但当他们不能控制其血压时，心血管风险极大增加。
高血压也由活动过度的肾交感神经神经引起。肾交感传出神经和传入神经通常沿着从主动脉到肾动脉外部纵向传递。这些神经对于系统性高血压的引发和维持而言非常重要。已经证明通过切断这些神经可以降低血压。例证性实验显示患有高胰岛素血症诱导的高血压的大鼠的肾交感神经神经的去神经将使血压较之对照降低至正常的血压水平[HuangW-C,等人.Hypertension 1998；32:249-254]。
经皮或内窥镜的介入过程在美国及世界其他国家中非常普遍。血管内导管体系用于例如球囊血管成形术、支架置入、粥样斑切除术(atherectomy)、血块清除、光力学疗法和药物递送的过程。所有这些过程包括将称为导管的长的、狭窄的管道置入机体的动脉、静脉或其他管腔内，以提供通向机体深处而无需使用开放性外科手术的途径。
当肾动脉阻塞引起的高血压不能用药物治疗控制时，另一种可能的疗法包括肾动脉的球囊血管成形术。极少情况下，外科旁路移植术被认为是可选的治疗办法。虽然肾血管成形术可以有效降低血压，血管成形术有着由于弹性反冲、切开和新内膜增生而引起的再狭窄问题。肾脏支架可以改善结果，但也由于新内膜增生而导致动脉再狭窄。
虽然过去已经用外科手术方法进行肾脏的去神经，近年来已经研究使用射频消融(radio-frequency ablation)来加热并破坏肾动脉内神经的基于导管的疗法。也进行了RF-消融导管方法的人体试验，报道为降低了参加导管治疗方法的研究的患者的血压[Krum H,等人.Lancet2009；373(9671):1228-1230]。
虽然利用基于导管的射频(RF)去神经似乎具有治疗效果，尚不知道RF过程对血管壁和神经造成的永久性损伤会引起什么长期问题。射频能量通过在血管壁产生热量去除脉管的神经。RF探针接触动脉内衬且RF能量通过组织传递。
抗高血压疗法在许多方面存在问题。第一，高血压大部分是无征状疾病。由于缺乏可察觉症状，患者可以对药物疗法缺乏顺应性。第二，甚至对于对药物疗法高度顺从的患者，他们的目标血压可能不能达到，不得不求助于介入法。第三，当采取介入时(通常以肾血管成形术和/或支架的形式)，长期影响可以包括再狭窄、发展慢性肾病以及最终肾衰竭，因为血管成形术导致引起目标动脉纤维化和重建的损伤级联的活化。第四，绕过或去除肾动脉的神经的外科手术技术是激进的，且可导致许多外科手术并发症。第五，尚不知道动脉的RF去神经是否会导致狭窄斑块的进一步加重，它是否与已经置入支架的动脉相容，如果RF探针与大多数患者的厚的斑块接触，通过厚的斑块或纤维性内膜的能量传递是否将足以影响基础神经过程，或不仅神经，而且动脉壁平滑肌的有效减弱是否会导致血管滋养管的反应性过多血管的形成和斑块坏死(如果坏死的斑块破裂，将导致急性肾局部缺血或慢性肾病)。因此，设计成用RF能量或外科手术切开进行交感神经去神经的体系和方案受限于其对高血压疾病种类的适用性，或它们可产生并非原发疾病固有的新的血管并发症。
神经毒剂如肉毒杆菌毒素、β-环蛇毒素(及其他蛇毒素)、破伤风毒素和α-蛛毒素已经用于或建议用于许多外科手术技术中来阻断神经、减少肌肉活性或使肌肉麻痹。神经肌肉阻断剂如筒箭毒碱、二丙烯基正箭毒碱、哌库溴铵、罗库溴铵、泮库溴铵、维库溴铵(及最初衍生自南美部落的麻痹飞镖和箭的其他箭毒样药物)也已用于通过与运动终板上胆碱能受体竞争而导致麻痹。箭毒样试剂与毒素相比作用较弱。例如，已经使用肉毒杆菌毒素(其可以是A型到G型的7种不同的血清学独特类型之一)，且其被FDA批准治疗斜视、眼睑痉挛、半面痉挛、中等到严重的皱眉纹的改善(化妆品)，以及用于治疗过度腋下出汗。肉毒杆菌毒素的这些用途的每一种显示几个月到一年以上的治疗效果。
肉毒杆菌毒素的致死量在小鼠实验中测定为约1ng/kg。肉毒杆菌毒素的现用形式，Myobloc TM和的比活性分别为70－130U/ng和约20U/ng。腹膜内给药后72小时，测试发现50％的小鼠中的毒素致死量为一个单位(1U)。Myobloc的可利用形式为2500、5000或10000U/瓶，且为治疗颈部肌张力失常开出的剂量为合计2500到5000U。Botox的可利用形式为100U/瓶，且为颈部肌张力失常开出的剂量为200-300U，为腋窝多汗症开出的剂量为50-75U，或为眼睑痉挛开出分布在6支注射剂中的12U。活性肉毒杆菌毒素由总质量为150kDa的重链和轻链组成；因此，每1ng活性材料包含大约40亿个活性毒素分子。
目前的抗高血压药通常通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮轴或通过作为利尿药来调节血压。更早一代的抗高血压药具有直接削弱肾神经系统的作用方式。试剂如胍乙啶、胍那克林和溴苄铵甲苯磺酸盐通过阻止去甲肾上腺素(又名去甲基肾上腺素)从交感神经末端的释放来调节高血压。用胍乙啶通过干扰刺激性的囊泡释放和通过在突触囊泡代替去甲肾上腺素从而完成交感神经阻断。交感神经功能衰竭之前在大鼠和仓鼠而不是人中证明，也许因为胍乙啶通常是全身性递送，且诱导人的交感神经去神经所需的高局部浓度将达到非常不希望的全身性副作用的风险。使用胍乙啶在啮齿类动物中产生功能性去神经被认为是永久性的，大鼠处理后长达63周内没有组织再生神经的迹象。高剂量时，胍乙啶抑制线粒体呼吸并导致神经元死亡。对本发明重要的是，胍乙啶可用于以剂量依赖性方式产生局部去神经，且没有远场效应(far-field effects)。这已经从由Demas和Bartness,J Neurosci Methods 2001进行的实验中观察到，其中将胍乙啶注射入仓鼠后腿臀部与对侧注射对照相比。这是一个优点，即，使用试剂来将效果定位在特定的肾动脉，而不扩散超过肾交感神经节到达脊髓或其他神经系统。本发明也感兴趣的是以下公开的观察结果：胍乙啶选择性破坏神经节后的去甲肾上腺素激活的神经元(从而减少去甲肾上腺素)，同时避免破坏多巴胺能纤维和非神经系统的分泌儿茶酚胺的细胞。因为这种高水平特异性，选择胍乙啶用作有用的疗法。最后，胍乙啶由于其阻断交感神经功能的能力被FDA批准用作全身性抗高血压药，但是没有被批准用于会引起长期或永久性去神经的局部给药。
局部递送胍乙啶在仓鼠后腿臀部产生局部化交感神经阻断，如Demas和Bartness在2001所观察到的。将每微升各自包含5到10微克的胍乙啶的2微升的一系列10到20剂注射剂单侧注射入仓鼠的腹股沟脂肪组织，与类似地将安慰注射剂注射入对侧腹股沟脂肪组织相比，其中递送至少200微克时观察到一侧对比另一侧的功能性交感神经阻断，不管是使用10或20剂注射剂(每剂各自含2微升)。这种情况下通过在递送后2周测定组织中去甲肾上腺素含量来确定结果，接受胍乙啶的那侧对比对照(安慰剂)侧明显减少。
胍乙啶的化学名称是[2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基]-胍，并通常以硫酸盐形式(胍乙啶硫酸盐或胍乙啶单硫酸盐)(CAS 645-43-2)提供，化学名称是[2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基]-胍硫酸盐(1:1)。胍乙啶以商品名Ismelin销售。
其他试剂也已显示产生部分或完全的交感神经阻断。这些包括免疫交感神经阻断剂抗神经生长因子(抗-NGF)；自身免疫交感神经阻断剂抗-多巴胺β-羟化酶(抗-DβH)和抗乙酰胆碱酯酶(抗-AChe)；化学性交感神经阻断剂6-羟基多巴胺(6-OHDA)、溴苄铵甲苯磺酸盐、胍那克林和N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺(DSP4)；和免疫毒素交感神经阻断剂OX7-SAP、192-SAP、抗-多巴胺β-羟化酶皂草素(DBH-SAP)，和抗-多巴胺β-羟化酶免疫毒素(DHIT)。这些试剂的完整描述可在Picklo MJ,JAutonom Nerv Sys 1997；62:111-125找到。苯酚和乙醇也用于产生化学性交感神经阻断，且也用于本发明方法。其他的交感神经阻滞剂包括α-2-拮抗剂例如氯压定、胍法新、甲基多巴、胍基衍生物如二甲苄胍、胍乙啶、胍生、异哇胍、异喹胍、胍氯酚、胍那佐定、胍诺沙苄、胍氰定、胍那决尔等；咪唑啉受体拮抗剂，例如莫索尼啶、利美尼啶等；神经节阻断或烟碱拮抗剂例如美加明、咪噻吩等；MAOI抑制剂例如帕吉林等；肾上腺素摄取抑制剂例如萝芙木碱、利血平等；酪氨酸羟化酶抑制剂例如甲酪氨酸等；α-1阻滞剂例如哌唑嗪、吲哚哌胺、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、呱胺甲尿啶等；非选择性α阻滞剂例如酚妥拉明等；血清素拮抗剂例如酮色林等；和内皮素拮抗剂例如波生坦、安贝生坦、西他塞坦等。
此外，使神经硬化的试剂可用于产生神经组织崩溃或抗交感神经作用。导致神经血管周围损害的硬化剂包括奎吖因、氯奎、十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、聚多卡醇、苯酚、乙醇或高渗溶液。
肾交感神经活性导致去甲肾上腺素的产生。已经非常确定，肾交感神经阻断(也称为肾动脉交感神经阻断或肾去神经)减少肾中的去甲肾上腺素的累积。这通过Connors于2004公开的对于猪、Mizelle于1987公开的对于狗和Katholi于1981公开的对于大鼠的包括肾动脉手术去神经的研究来测定。事实上，已经证实对侧肾动脉假手术的一侧肾动脉的手术去神经较之对照侧导致肾脏中去神经侧上的去甲肾上腺素减少大约90％或更多。因此去神经的该迹象用作代用品来测试大动物如猪的去神经方法，因为这些动物通常不会发展原发性高血压。此外，去神经和去甲肾上腺素累积之间的联系的证明已经存在于从肾溢出的去甲肾上腺素中，按肾静脉流出血测定[如Krum等人，Lancet 2009报道]。此外，在大的动物模型(例如猪模型)中降低肾去甲肾上腺素的能力之间形成的进一步关系显示减少高血压人类患者的血压的能力。
由于将血压降至低于正常水平而固有的副作用，肾动脉的完全的交感神经阻断仍然存在问题。在过去的30年内，当将降低高血压与治疗益处相关联时，从未间断的争论围绕“J曲线”的存在和影响发生[Cruickshank J,Current Cardiology Reports 2003；5:441-452]。这种争论强调了治疗高血压的要点：虽然降低血压可以减少心血管发病率和死亡率，过大的降低导致益处的逆转。用外科的交感神经阻断术，肾传出神经和传入神经被完全去除，所以没有能力来“滴定”给定患者的交感神经阻断的量。本发明建议了改善的治疗方法，通过将能够产生剂量依赖性交感神经阻断的神经变性剂或交感神经阻滞剂外膜递送至需要治疗的个体患者从而使该方法可被滴定。假设适当的剂量滴定，疗法可适于到达J曲线的底部，而不会过量且不会导致血压过低效果。
鉴于所有这些理由，将需要提供用于外膜/血管周围递送神经毒剂、抗交感神经剂、交感神经阻断剂或神经肌肉阻断剂(以及可以调节神经功能的其他试剂，神经调节剂)的其他和改善的方法以及试剂盒，以实现生物学和可逆的去神经，同时不对血管产生损伤或加重原发性血管病。特别是，它将有益于提供将治疗浓度的神经调节剂特异性靶向进入外膜和血管周围组织的方法，其中交感传出神经和传入神经位于所述组织中。如果所述方法可以将药物有效递送入靶向组织并限制或避免药物损失进入管腔血流中，这将是更加有利的。如果所述方法可以增加神经调节剂在外膜和外膜周围的局部化，避免药剂扩散到周围器官或神经，这将是更加有利的。如果组织中的神经调节剂的这种治疗浓度的持续性也增加，特别是围绕交感神经的靶向组织，包括围绕血管壁的外膜组织，这将是更加有利的。此外，在理想的治疗区域增加神经调节剂递送的一致性是有利的。如果神经调节剂递送的所述组织区域或治疗区域可以借助于提供给操作医师的可视图像和正反馈预测并跟踪，这将是更加有利的。这些目标中的至少一些将通过以下描述的发明满足。
2、背景技术的描述。以下参考文献与血管内和管腔内药物递送有关：O.Varenne和P.Sinnaeve,"Gene Therapy for Coronary Restenosis:APromising Strategy for the New Millenium？"Current InterventionalCardiology Reports,2000,2:309-315.B.J.de Smet等人,"Metalloproteinase Inhibition Reduces Constrictive Arterial RemodelingAfter Balloon Angioplasty:A Study in the Atherosclerotic YucatanMicropig."Circulation,2000,101:2962-2967.A.W.Chan等人,"Updateon Pharmacology for Restenosis,"Current Interventional Cardiology Reports,2001,3:149-155.Braun-Dullaeus R C,Mann M J,Dzau V J.Cell cycleprogression:new therapeutic target for vascular proliferative disease.Circulation.1998；98(1):82-9.Gallo R,Padurean A,Jayaraman T,Marx S,Merce Roque M,Adelman S,Chesebro J,Fallon J,Fuster V,Marks A,Badimon J J.Inhibition of intimal thickening after balloon angioplasty inporcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle.Circulation.1999；99:2164-2170Herdeg C,Oberhoff M,Baumbach A,Blattner A,AxelD I,Schroder S,Heinle H,Karsch K R.Local paclitaxel delivery for theprevention of restenosis:biological effects and efficacy in vivo.J Am CollCardiol 2000June；35(7):1969-76.Ismail A,Khosravi H,Olson H.The roleof infection in atherosclerosis and coronary artery disease:a new therapeutictarget.Heart Dis.1999；1(4):233-40.Lowe H C,Oesterle S N,Khachigian LM.Coronary in-stent restenosis:Current status and future strategies.J AmColl Cardiol.2002Jan.16；39(2):183-93.Fuchs S,Komowski R,Leon M B,Epstein S E.Anti-angiogenesis:A new potential strategy to inhibit restenosis.Intl J Cardiovasc Intervent.2001；4:3-6.Kol A,Bourcier T,Lichtman A H,和Libby P.Chlamydial and human heat shock protein 60s activate humanvascular endothelium,smooth muscle cells,and macrophages.J Clin Invest.103:571-577(1999).Farsak B,Vildirir A,Akyon Y,Pinar A,Oc M,Boke E,Kes S,和Tokgozogclu L.Detection of Chlamydia pneumoniae andHelicobacter pylori DNA in human atherosclerotic plaques by PCR.J ClinMicrobiol 2000；38(12):4408-11Grayston J T.Antibiotic Treatment ofChlamydia pneumoniae for secondary prevention of cardiovascular events.Circulation.1998；97:1669-1670.Lundemose A G,Kay J E,Pearce J H.Chlamydia trachomatis Mip-like protein has peptidyl-prolyl cis/transisomerase activity that is inhibited by FK506and rapamycin and isimplicated in initiation of chlamydial infection.Mol Microbiol.1993；7(5):777-83.Muhlestein J B,Anderson J L,Hammond E H,Zhao L,TrehanS,Schwobe E P,Carlquist J F.Infection with Chlamydia pneumoniaeaccelerates the development of atherosclerosis and treatment withazithromycin prevents it in a rabbit model.Circulation.1998；97:633-636.K.P.Seward,P.A.Stupar和A.P.Pisano,"Microfabricated Surgical Device,"美国申请序列号No.09/877,653，2001年6月8日提交，K.P.Seward和A.P.Pisano,"A Method of Interventional Surgery,"美国申请序列号No.09/961,079，2001年9月20日提交，K.P.Seward和A.P.Pisano,"AMicrofabricated Surgical Device for Interventional Procedures,"美国申请序列号No.09/961,080，2001年9月20日提交，K.P.Seward和A.P.Pisano,“A Method of Interventional Surgery,”美国申请序列号No.10/490,129，2003年3月11日提交。
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发明简述
本发明的系统能实现神经调节剂的浓度在围绕血管的靶向组织、特别是外膜组织、更特别是围绕肾交感神经的肾动脉和静脉外膜组织中增加。所述系统使用带有可部署的针的导管，依靠血管外膜递送神经调节剂。所述导管在血管内被推进至血管中的靶向注射部位(其可以在或不在肾动脉内)。所述针被推进穿过血管壁，以使针孔定位在通常在围绕注射部位的血管周围区域内(在下文定义)的外膜组织中，且所述神经调节剂通过微针递送入血管周围区域。
已经发现使用该递送方案的系统具有许多优点。第一，已发现，直接注射入血管周围区域可立即在直接围绕注射组织的外膜组织中提供比较高的神经调节剂浓度。第二，已发现，注射后，取决于携带药物的液体制剂，注入的神经调节剂将环向分布，以基本上均匀地围绕注射部位的血管，以及纵向分布，以到达离开注射部位1cm、2cm、5cm或更远的位置。此外，可发现一些注入的神经调节剂在整个血管的内皮和内膜层，以及血管壁的介质或肌肉层内透壁分布。目前认为神经调节剂的分布通道通过形成外膜和血管周围间隙的脂肪结缔组织存在，也可以通过结缔组织存在于血管滋养管及其他毛细管道中。第三，递送并分布的神经调节剂将持续几小时或几天，这取决于其载体、其亲油性及其可能结合至细胞表面受体并经历细胞内吞作用。因此，基于神经调节剂的延长的治疗作用可以在外膜和血管壁中同时实现。第四，分布发生后，其整个分布区域内的神经调节剂浓度将是高度均匀的。尽管神经调节剂在注射部位的浓度将一直保持最高，围绕注射部位的周边外膜中的其他位点的浓度通常将达到注射部位浓度的至少约10％，通常是至少约25％，且有时是至少约50％。类似地，与注射部位纵向隔开约5cm的位点处的外膜中的浓度通常将达到注射部位浓度的至少5％，通常是至少10％，且有时是至少25％。第五，可使用放射性造影剂通过X光(或通过回声或低回声造影剂、超声或MRI造影剂、磁共振)跟踪所述分布，以确定扩散度，使得人们可基于达到所需扩散区域限制注射，基于希望达到更大的扩散区域增加注射，或基于针尖位置的不充分的扩散范围改变注射部位，所述针尖可被植入厚的斑块或定位于厚钙化物的管腔内。最后，神经调节剂例如胍乙啶分布后，所述药剂经由胺摄入泵选择性地积聚在交感神经元内，且可以积聚在体内神经元内至0.5到1.0毫摩尔(mM)的浓度。
围绕机体内的动脉和静脉的外膜组织包含提供用于调节由机体的细胞和器官分泌的激素和蛋白的信号途经的交感神经。排列在肾动脉中的传出(从中枢神经系统传出)和传入(传入中枢神经系统)交感神经容纳在该外膜结缔组织内。交感神经系统决定机体内化学物质的增量和减量调节，从而导致体内平衡。在高血压情况下，从脊髓传到肾的交感神经给机体发出产生超过生理水平的去甲肾上腺素的信号，形成引起血压升高的信号级联。肾动脉(以及在某种程度上的肾静脉)的去神经去除了该响应并允许恢复正常血压。
本发明的优点是将神经调节剂，例如神经毒剂、抗交感神经剂、交感神经阻断剂或神经肌肉阻断剂(以及可以调节神经信号传输的其他试剂)递送到围绕肾动脉或静脉的外膜或血管周围区域。血管周围区域定义为在动脉的外弹性膜以外或在静脉的中膜以外的区域。通常，注射将直接进入主要由外膜脂肪细胞组成且由成纤维细胞、血管滋养管、淋巴腺通道和神经细胞组成的外膜区域，而且已经发现神经调节剂从注射部位环向、纵向和透壁分散通过外膜。这种分布可以提供将治疗有效浓度的神经调节剂直接递送到神经细胞受影响区域。这用其他递送技术(例如胃肠外皮下针注射)来完成是困难的或者不可能的。
外膜是围绕人类及其他脊椎动物心血管系统的一层脂肪组织。外弹性膜(EEL)将脂肪外膜组织与形成动脉壁介质的肌肉组织分隔。本发明的针穿过血管的肌肉组织和EEL，从而到达向其中注入药物的外膜和血管周围间隙。在本发明中，肾动脉或静脉的内部(管腔)直径通常为1mm到10mm，更优选为3到6mm，特别是在血管修复术已用于减少可能已长在管腔上的任何斑块后。将管腔与EEL分隔的内膜和介质的厚度通常为200μm到3mm，更优选为500μm到1mm。围绕EEL的外膜组织的厚度可以是几个毫米，但是通向肾的交感神经通常为在EEL外的3mm内，更通常为在EEL外的1mm内。
根据本发明描述的方法注入的神经调节剂通常本身为液体形式，或悬浮在水性或液体载体中以允许神经调节剂通过外膜分散。药物也可以悬浮在自组装水凝胶载体中，以控制扩散并延长药剂在注射部位的组织局部区域内的保留时间。
将神经调节剂递送到EEL外的外膜导致直接靶向交感神经信号途径和交感神经信号途经的中断。特别参考肉毒杆菌毒素，其被递送至外膜后，该毒素与神经末梢上的受体高亲合性地结合，且毒素分子经由受体介导的细胞内吞作用穿透细胞膜。一旦进入神经细胞，该毒素以pH-依赖性迁移穿透内涵体膜。然后毒素到达细胞溶质，在其中切割对于胞外分泌必不可少的多肽。没有了这些多肽，进入的神经信号不能引发乙酰胆碱的释放，因此阻断神经信号的任何输出(或传输)。已经证明肉毒杆菌毒素阻断人类的神经活性超过一年，虽然随着时间过去可观察到神经信号恢复。
肉毒杆菌毒素因其与副交感神经系统的相互作用而首先被使用，归因于毒素抑制乙酰胆碱在神经肌肉接头处的释放的能力。本发明的一方面是将神经调节剂例如肉毒杆菌毒素递送到肾动脉外膜，以影响副交感神经和交感神经两者。而神经节前的交感神经是类胆碱能的，神经节后的交感神经是肾上腺素能的，表达去甲基肾上腺素而不是乙酰胆碱。文献已经证实肉毒杆菌毒素除乙酰胆碱之外还减少去甲基肾上腺素的表达，这证实了其用作副交感神经和交感神经系统两者的神经调节剂，如本发明进一步的描述。
很少有由于使用肉毒杆菌毒素引起心血管并发症的报道，包括心肌梗死或心律不齐，其中一些后果是致命的。尽管这些患者中的一些具有心血管疾病风险因素，所述并发症可能与肉毒杆菌毒素注射无关，但由于患者可能染上肉毒中毒的可能性，将高水平的毒素释放入血流或消化道是令人不安的。
肉毒杆菌毒素切割SNARE(可溶性N-敏感因子附着蛋白受体)蛋白，包括25-千道尔顿的突触体膜相关蛋白(SNAP-25)、突触融合蛋白和突触囊泡蛋白(synaptobrovin)(又名囊泡相关膜蛋白或VAMP)。这些蛋白的每一个是包含乙酰胆碱或去甲基肾上腺素的囊泡从神经细胞中释放所需要的。以这种方式，肉毒杆菌毒素阻止包含儿茶酚胺或乙酰胆碱的囊泡的胞外分泌。可以改变释放乙酰胆碱或去甲基肾上腺素所需的其他途经，例如下调或消除任何SNARE蛋白(除SNAP-25、突触融合蛋白和突触囊泡蛋白之外，还包括突触结合蛋白和Rab3a)。尽管肉毒杆菌毒素的这些效果最常用于终止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放以阻止肌肉运动或痉挛，也可以开发该毒素用于阻止信号传递通过肾动脉外膜中的神经。不同的肉毒杆菌毒素血清型(A到G)能切割蛋白的SNARE复合物的不同组分。
尽管SNARE蛋白的切割可用肉毒杆菌毒素完成，也可使用其他方法以减少或压制贯穿肾动脉外膜的神经或形成机体其他神经体系的神经中的过度活性的信号。减少神经递质、假性神经递质或神经活性肽可以实现减少沿着肾动脉的神经信号传递的相同目的。神经递质、假性神经递质和神经活性肽包括氨基酸能系统化合物，例如γ-氨基丁酸(GABA)、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或牛磺酸；胆碱能系统化合物，例如乙酰胆碱；组胺能系统化合物，例如组胺；单胺能系统化合物，例如肾上腺素、多巴胺、去甲基肾上腺素、血清素或色胺；肽能系统化合物，例如血管紧张素、铃蟾肽家族成员、缓激肽、降血素基因相关的肽(CGRP)、肌肽、雨蛙肽、缩胆囊肽家族成员、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质素释放激素、强啡肽家族成员、章鱼素、内啡呔家族成员、脑啡肽(encephalin)家族成员、胃泌激素家族成员、促黄体素释放激素(LHRH)、褪黑素、蠕动素、神经激肽、神经介肽家族成员、神经肽K、神经肽Y、神经降压素、催产素、肽组氨酸异亮氨酸(PHI)、泡蛙肽、促睡眠肽、抑生长素、K物质、P物质、甲状腺激素释放因子(TRH)、血管活性肠肽(VIP)或抗利尿激素；嘌呤能系统化合物，例如腺苷、ADP、AMP或ATP；或气态神经递质形式的化合物，例如一氧化碳或一氧化氮。
神经阻断可用试剂例如利多卡因或丁哌卡因实现，已有报道，相比单独注射毒素或单独注射丁哌卡因，可以同时注射肉毒杆菌毒素和丁哌卡因来延长神经阻断。因为试剂如丁哌卡因阻断钠离子流入神经，这使得动作电位和神经发射减少，所以试剂的组合可导致增强的结果。这也可以采用一起注射毒素和钙通道阻断剂来实现。
可用免疫交感神经破坏剂，例如抗神经生长因子(抗-NGF)；自身免疫交感神经阻断剂，例如抗多巴胺β-羟化酶(抗-DβH)和抗-乙酰胆碱酯酶(抗-AChe)；化学交感神经阻断剂，例如6-羟多巴胺(6-OHDA)、苯酚、乙醇、溴苄铵甲苯磺酸盐、胍乙啶、胍那克林和N-(2-氯乙烷)-N-乙基-2-溴苄基胺(DSP4)；免疫毒素交感神经阻断剂，例如OX7-SAP、192-SAP、抗-多巴胺β-羟化酶皂草素(DBH-SAP)和抗-多巴胺β-羟化酶免疫毒素(DHIT)；及其组合来实现交感神经阻断。其他的交感神经阻滞剂包括α-2-拮抗剂，例如氯压定、胍法新、甲基多巴；胍衍生物，如二甲苄胍、胍乙啶、胍生、异喹胍、胍氯酚、胍那佐定、胍诺沙苄、胍氰定、胍那决尔等；咪唑啉受体拮抗剂，例如莫索尼定、利美尼定等；神经节阻断或烟碱拮抗剂，例如美加明、咪噻吩等；MAOI抑制剂例如帕吉林等；肾上腺素摄取抑制剂，例如萝芙木碱、利血平等；酪氨酸羟化酶抑制剂，例如甲酪氨酸等；α-1阻滞剂，例如哌唑嗪、吲哚哌胺、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、呱胺甲尿啶等；非选择性α阻滞剂，例如酚妥拉明等；血清素拮抗剂，例如酮色林等；内皮素拮抗剂，例如波生坦、安贝生坦、西他塞坦等；以及硬化剂注射治疗剂，例如奎吖因、氯奎、十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、聚多卡醇、苯酚、乙醇或高渗溶液。
在胍乙啶情况下，慢性、高剂量的全身给药可以引起功能性交感神经阻断，但是要以可怕的副作用为代价。胍乙啶通过干扰携带去甲肾上腺素的囊泡的刺激性释放、通过替代突触囊泡中的去甲肾上腺素、通过用在50％的细胞(ED50)中的0.5到0.9mM的有效剂量抑制线粒体的氧化磷酸化、通过逆行转运营养因子例如神经生长因子以及也通过由免疫介导机制发挥细胞毒素效果从而阻止去甲肾上腺素从交感神经末端的释放而引起交感神经阻断。
本发明的一方面，用于将神经调节剂或试剂组合分布到围绕活的脊椎动物宿主的肾动脉(例如人肾动脉)的外膜组织和神经中的系统，定位微针穿透肾血管壁并由此递送一定剂量的神经调节剂或试剂组合。
通过待插入系统，优选以基本上垂直的方向，将微针定位于脉管(动脉或静脉)壁以尽可能去除患者的损伤。在微针位于注射部位之前，其不碍事地定位，以使其尖端不会擦伤动脉或静脉壁。尤其是，所述微针保持被附着于导管的致动器或鞘体的壁包围，以使其在干预期间不会伤害患者或在操作期间不会伤害医师。当到达注射部位时，使致动器沿着脉管的移动终止，操作致动器以使微针以基本上垂直于脉管的中心轴的方向(例如以导管插入脉管的方向)向外推进。
定位微针的孔以使其位于血管壁的外弹性膜(EEL)以外并进入围绕所述壁的血管周围区域。通常，将孔定位在离开血管内壁一段距离，所述距离等于注射部位血管的平均内腔直径的至少10％。优选地，所述距离为平均内腔直径的10％到75％。
当微针的孔定位在围绕血管的在EEL之外的组织中时，神经调节剂或试剂组合通过针孔递送，在该点试剂或组合通过围绕微针位点处的血管的外膜组织基本上完全环向分布。通常，所述试剂将在不大于60分钟的时间内，通常在5分钟或更短时间内沿着血管在至少1到2cm距离内进一步纵向分布，且取决于注入剂量(体积)可以扩散到更远的距离。尽管神经调节剂在外膜中的浓度将在纵向某种程度地降低；通常，距离注射部位2cm处测得的浓度将通常为同时在注射部位测得浓度的至少5％，通常为至少10％，更常见为高达25％，且有时为高达50％。浓度特征极大地取决于递送入外膜和血管周围组织中的分子或颗粒的大小。浓度特征还可以通过利用携带试剂的液体或凝胶制剂内的不同载体和赋形剂来调节。
孔的位置可通过例如通过利用X光、超声波或放射性造影剂的磁共振成象提前将全剂量神经调节剂置于外膜中来检测。所述造影剂可以和治疗剂同时递送，包含在或不包含在含有治疗剂的溶液中，或它可以先于治疗剂递送，以检测并确认针孔位于在EEL外的所需组织位置中。成功确定针孔的位置后，在图像指导下通过针进行连续注射。用于递送试剂的这种方法为医师提供关于注射部位和扩散范围的正视觉反馈，从而基于扩散作范围和生理响应滴定剂量。递送入血管周围区域的试剂量可以在相当大的范围内改变，但在治疗剂之前递送的显影剂通常在10到200μl范围之内，且通常在50到100μl范围内。然后治疗剂注射量通常为10μl到10ml，更通常为100μl到5ml，通常为500μl到3ml。
所述提供可用于将有效量的肉毒杆菌毒素递送到围绕从主动脉到肾或从肾到腔静脉的脉管的外膜。减少神经传递并因此降低血压的肉毒杆菌毒素的治疗有效量可通过操作医师监控并基于患者特征滴定。该剂量可以是10pg(约相当于0.2U的或1U的MyoblocTM)到25ng(约相当于500U的或2500U的MyoblocTM)，更通常为50pg(约相当于1U的或5U的MyoblocTM)到10ng(约相当于200U得或1000U的MyoblocTM)，更通常为100pg(约相当于2U的或10U的MyoblocTM)到2.5ng(约相当于50U得或250U的MyoblocTM)。
本发明的另一方面，将有效量的胍乙啶递送至围绕从主动脉到肾或从肾到腔静脉的这种脉管的外膜。产生交感神经阻断并减少去甲肾上腺素释放，由此降低血压的胍乙啶的治疗有效量可通过操作医师监控并基于患者特征滴定。该剂量可以是10μg到200mg，通常为50μg到100mg，更通常为100μg到50mg，更通常为500μg到30mg，有时为500μg到10mg。
任选地，靶组织中的胍乙啶、神经毒素或其他神经调节剂的活性包括使用由神经细胞内吞然后长期保留在细胞中直到变成非活性的试剂。
靶组织中神经调节剂的活性的延长或稳定包括将这种试剂和稳定剂一起递送，所述稳定剂如具有自组装能力的水凝胶，例如自组装肽水凝胶基质。当和水凝胶材料一起给药时，因为在生理条件下接触，水凝胶自组装，因此活化剂分子被限制在纳米纤维基质中。所述水凝胶基质可具有直径例如为1到100nm的纤维和直径例如为1到300nm的小孔。限制在基质内的分子可以通过多孔结构缓慢扩散，或保留限制在孔内。所述基质可以被周围组织缓慢再吸收，如肽基质通常已知的那样，并变成简单氨基酸。当基质被再吸收时，活性剂的被限制的分子被释放入周围组织，导致延长神经调节剂的药代动力学的能力。这对不能在细胞内长期保持活性的试剂而言特别有用。合意的药代动力学特征在数周到数月甚至数年范围之内。
用于和本发明描述的系统和用途一起使用的例举性的水凝胶是包括交互的亲水性和疏水性的氨基酸的自组装肽水凝胶，其在生理条件下能自发地自我组织成纤维直径为10-20nm的交织的纳米基质。当存在蛋白和小分子时，所述纳米纤维基质将生物活性分子限制在5到200nm的小孔内。该自组装肽，乙酰基-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2[Ac-(RADA)4-CONH2](PuraMatrixTM)已被报道作为有效的小分子的缓慢递送载体。蛋白从纳米基质中的释放显示包括至少两个阶段。第一个是释放材料的“破裂”，其中已经建立理论认为被不牢固地限制在大的小孔内的蛋白材料快速扩散出来(在数小时期间内)，然后在至少数天内发生较紧密限制的材料的较慢释放，这种释放由移动通过紧密基质的蛋白的布朗运动决定。释放动力学的第三方面是肽基质边界的破坏，因此作为肽的被限制的蛋白的释放被周围组织再吸收。与“传统的”水凝胶相比的肽水凝胶的一个优点是肽结构的破坏仅形成氨基酸副产品，其可由机体容易地代谢。PuraMatrix可从BD Bioscience以BDTMPuraMatrixTM肽水凝胶的商品名商购，其供研究用浓度仅为1％。其主要用作细胞培养剂，但可供体内使用，用于递送细胞和生物活性剂。已经研究了PuraMatrix作为用间叶细胞和软骨细胞工程化软骨的基质、作为椎间盘损伤的间叶细胞的载体、作为肝细胞培养基质以支持体外人胎儿神经干细胞的分化的用途，及其他细胞培养基和再生性医学应用。PuraMatrix的生物适应性研究表明它和其他的胞外基质结构类似，能和组织很好地一体化，且可以在几个星期期间内被再吸收。也表明可在注射后28天内在纳米纤维微环境中观察到功能性血管结构。特别参考本发明，随着时间的过去，PuraMatrix显示对它捕获或洗脱的蛋白没有有害效应。
在本发明的又一方面，治疗由交感神经和副交感神经过度活性引起的其他疾病的方法包括为动脉的化学或神经调节的去神经递送神经调节剂。虽然该疗法可最常用于肾动脉，其他血管床可以受益于这些方法。例如，颈动脉的去神经可用于治疗患有颈动脉窦综合征(CSS)(一种导致眩晕和晕厥的病症)的患者，也可以通过颈动脉外膜去神经矫正。
在本发明的又一方面，用于治疗血管病的方法包括将神经调节剂递送到围绕血管的外膜。动脉粥样硬化、易损斑块的发展和增生性新内膜的生长各自显示依赖于副交感神经和交感神经的信号传导途径。当中断时，这些信号途径不再产生最终引起血管炎症的试剂，该炎症导致相关缺血性并发症的死亡率和发病率。
用于产生机体内肾动脉或其他血管的化学或神经调节的去神经的例举性神经调节剂包括神经毒素，例如肉毒杆菌毒素(血清型A到G)、resinoferatoxin、α-环蛇毒素、β-环蛇毒素、河豚毒素、破伤风毒素、α-黑寡妇蜘蛛毒素、四乙基胺等；神经肌肉阻断剂，如筒箭毒碱、二丙烯基正箭毒碱、哌库溴铵、罗库溴铵、泮库溴铵、维库溴铵等；钙通道阻滞剂，例如莫雷西嗪、丙胺苯丙酮、恩卡尼、氟卡尼、妥卡尼、美西律、苯妥英、利多卡因、双异丙吡胺、奎尼丁、普鲁卡因胺等；β肾上腺素能抑制剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他索洛尔、比索洛尔、卡维地洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、普萘洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔等；乙酰胆碱受体抑制剂，例如阿托品等；免疫交感神经破坏剂，例如抗神经生长因子(抗-NGF)等，自身免疫交感神经阻断剂，例如抗多巴胺β-羟化酶(抗-DβH)、抗-乙酰胆碱酯酶(抗-AChe)等；化学交感神经阻断剂，例如6-羟多巴胺(6-OHDA)、苯酚、乙醇、溴苄铵甲苯磺酸盐、胍化合物(例如胍乙啶或胍那克林)、N-(2-氯乙烷)-N-乙基-2-溴苄基胺(DSP4)等；免疫毒素交感神经阻断剂，例如OX7-SAP、192-SAP、抗-多巴胺β-羟化酶皂草素(DBH-SAP)、抗-多巴胺β-羟化酶免疫毒素(DHIT)等；或其组合。
本发明的一个特别的优点是在患者对肾去神经响应极差的情况下逆转疗法的能力。例如，如果用毒素降低神经传递，则可以递送抗毒素(全身或局部)来逆转作用并改善患者的健康。用于肾交感神经去神经的其他方法依赖于神经的外科手术切割或对神经的射频能量传递以引起不能传递信号的神经的损伤。这些早先方法中的每一个是不可逆转的(虽然RF能量传递可以导致非永久性作用，其可在数月到数年后逐渐减弱)。如果患者对外科手术或RF去神经过程的响应极差，则因此几乎没有求助办法。
本发明的另一个特别的优点是通过引起治疗效果的极低剂量来限制副作用，通常肉毒杆菌神经毒素为0.1到2.5ng，或通常为小于50mg的胍乙啶(然而5-50mg/kg/天的全身剂量不能对人产生可靠的交感神经阻断)，因为本发明描述的方法允许将神经调质精确靶向到交感神经位于的组织中。
本发明的另一个特别的优点是根据上面描述的方法递送入外膜的神经调节剂不导致平滑肌细胞的死亡、炎症或再狭窄，而所有这些可由管腔内情况下的射频能量传递进入动脉壁产生。相反，试剂直接靶向贯穿外膜的交感神经和副交感神经，使得平滑肌和脉管内皮处于功能状态、健康且能够响应来自围绕并通过脉管移动的血液或淋巴的生理信号。
本发明的另一个特别的优点是在利用造影剂递送神经调节剂期间可以跟踪神经调节剂。这允许医师确保给予足够大的剂量以充分治疗外膜，然而使用足够小的剂量使得扩散限制在解剖学关心区域。这限制了神经调节剂到达中枢神经系统的可能性。与血压监控配合的显影剂的使用允许医师主动监控剂量效果，同时控制治疗范围以便不影响周围组织或神经系统。
本发明的另一方面，用于将神经调节剂递送给患有高血压的患者的试剂盒包括导管、导管的使用说明书以及递送试剂的说明书。所述导管具有微针，其可以从血管腔通过血管壁推进以在围绕血管的血管周围间隙定位微针孔位置。使用说明书阐明了上面描述的任何一种例举性治疗方案。所述试剂盒也可以包括可用于打开肾动脉并改善肾血流的一个或多个支架或一个或多个血管成形球囊。
本发明的又一方面，用于将神经调节剂递送给患有疾病的患者的试剂盒包括导管、神经调节剂(其可以或可以不和延长试剂进入外膜和相邻组织的洗脱动力学的载体配制在一起)、导管的使用说明书和试剂的剂量指南。所述导管具有微针，其可以从血管腔通过血管壁推进以在血管周围组织或外膜中的血管的EEL外部位置定位微针孔位置。所述试剂通常能够在距离至少1cm内的围绕血管的血管周围间隙和外膜中在不大于5分钟时间内，通常在1分钟或更短时间内环向和纵向分布。使用说明书阐明了上面描述的任何一种例举性治疗方案。所述试剂盒也可以包括可用于打开肾动脉并改善肾血流的一个或多个支架或一个或多个血管成形球囊。
本发明提供通过导管增强的方法，该导管通过部署来自血管内的针从而将针孔置于血管的EEL外部。这些导管可以采用多种形式。在一个例举性的实施方式中，使球囊或可扩张的致动器扩张从而打开围绕大致垂直插入通过血管壁的微针的球囊，如进一步描述在共同拥有的美国专利Nos.6,547,803；7,547,294和7,666,163。另一个这种例举性实施方式利用扩张并移动针以及将针尖沿着通道压入血管壁的球囊。这种例举性实施方式已在共同拥有的美国专利No.7,141,041中显示。这些例举性实施方式的每一个中，多个构件可以合并成相同的球囊或压力构件，从而该壁的一个部分是不可扩张的以及该壁的另一部分是柔性或弹性的，这样单个扩张步骤，不管它是否涉及体积或压力，可用于同时或顺序地激活不可扩张和柔性结构。用于递送导管的这种增强的实施方式描述在美国专利7,691,080中。可用于将神经调节剂递送入外膜的例举性方法描述在未决共同拥有的申请10/691,119中。这些共同拥有的专利和申请的全部公开以引用方式合并于此。
应理解使用这些装置和技术来递送至围绕肾动脉的外膜可用于治疗高血压，很明显，使用这些装置和技术可用于其他动脉，例如颈动脉，以实现类似目标。
附图说明
图1A是适合用于本发明方法和系统的管腔内的注射导管的示意性的透视图。
图1B是沿着图1A的1B-1B线的剖视图。
图1C是沿着图1A的1C-1C线的剖视图。
图2A是用部署的注射针显示的图1A-1C的导管的示意性透视图。
图2B是沿着图2A的2B-2B线的剖视图。
图3是图1A-1C的管腔内导管的示意性透视图，其根据本发明方法将治疗剂注入围绕机体管腔的外膜隙。
图4A-4D是用于本发明方法的管腔内注射导管的扩张过程的剖视图。
图5A-5C是用于本发明方法的扩张的管腔内注射导管的剖视图，表明处理多种管腔直径的能力。
图6是用于本发明方法和系统的针注射导管的透视图。
图7是图6显示的导管的剖视图，其带有缩回结构的注射针。
图8是类似于图7的剖视图，显示以侧向推入管腔组织从而根据本发明递送治疗剂或诊断剂的注射针。
图9是动脉和周围组织的示意图，显示血管周围组织、外膜和血管壁构件之间的关系。
图10A是肾和将血带到肾脏的动脉结构的示意图。
图10B是带有以从围绕肾动脉的主动脉到肾显示的交感神经的图10A的示意图。
图10C是沿着图10B的10C-10C线的剖视图。
图11A-11C是类似于图4A和4D的剖视图，显示用推入外膜从而根据本发明将试剂逐渐递送到交感神经的注射针。
图11D是沿着图11A的11D-11D线的剖视图。
图11E是沿着图11B的11E-11E线的剖视图。
图11F是沿着图11C的11F-11F线的剖视图。
图12是显示肉毒杆菌毒素如何与神经细胞相互作用从而阻止乙酰胆碱的胞外分泌的图解。
图13是本发明描述的试验数据的图示。
发明详述
本发明优选使用微装配导管用于血管注射。以下的描述和图1-8提供三种典型的具有适于将神经调节剂递送入血管周围间隙或外膜组织中的微针的导管的实施方式。导管及其制造方法的更完整的说明提供于美国专利Nos.7,141,041；6,547,803；7,547,294；7,666,163和7,691,080，其全部公开以引用方式合并于此。
本发明描述用于将神经调节剂递送入围绕肾动脉的外膜中从而在治疗高血压时降低血压的方法和试剂盒。在各试剂盒中，递送导管可以和使用说明书以及上述定义的治疗有效量的神经调节剂相结合。
如图1A-2B所示，微装配管腔内导管10包括致动器12，其具有致动器体12a和中心纵轴12b。所述致动器体在不同程度上形成U型或C型轮廓，具有基本上沿着其长度延伸的开口或切口12d。当所述致动器处于未致动条件时(收拢状态)，微针14位于致动器体内(图1B)，下文将更详细地讨论。当制动器操作进入其致动条件(打开状态)时，微针移动到制动器体外(图2B)。
所述致动器的近端12e和远端12f可分别被治疗性导管20的前端16和尖端18覆盖。导管尖端作为通过利用辐射透不过的涂层或标志物将致动器定位在机体管腔内部的工具。导管尖端还在致动器的远端12f形成密封。导管前端在致动器的近端12e提供必须的互连(流体、机械、电或光的)。
固定环22a和22b分别位于致动器的远端和近端。导管尖端与固定环22a连接，而导管前端与固定环22b连接。所述固定环由细小的、10到100微米(μm)左右的、基本上柔性但相对不可扩张的材料组成，例如聚对二甲苯(C、D或N型)；或金属，例如，铝、不锈钢、金、钛或钨。固定环在致动器的各端形成柔性但相对不可扩张的基本上“U”型或“C”型结构。导管可以例如通过对接焊接、超声焊接、整体聚合物包封或粘合剂例如环氧树脂或氰丙烯酸酯与固定环连接。
所述致动器体还包含位于固定环22a和22b之间的中央的、可扩张部分24。该可扩张部分24包括内部开放区域26，当活化流体被提供给所述区域时其可迅速扩张。中央部分24由细小的、半柔性但相对不可扩张或柔性但相对不可扩张的膨胀性材料组成，例如聚合物，例如聚对二甲苯(C、D或N型)、硅氧烷、聚氨酯或聚酰亚胺。在致动时，中央部分24可张开，有点象球囊装置。
一旦将活化流体施加到开放区域26，中央部分能够经受高达约200psi的压力。组成中央部分的材料是柔性但相对不可扩张或半柔性但相对不可扩张的，因为当从开放区域26除去活化流体时，中央部分能够基本上恢复其原始构型和方向(未致动条件)。因此，在这种意义上讲，中央部分与没有固有稳定的结构的球囊非常不同。
致动器的开放区域26与从导管前端延伸到致动器近端的递送管道、管子或流体通道28连接。活化流体经由递送管道被提供给开放区域。该递送管道可由或其他惰性塑料构成。活化流体可以是盐溶液或辐射透不过的染料。
微针14可大约位于中央部分24的中间。然而，如下文所讨论，这不是必须的，特别当使用多个微针时。微针固定于中央部分的外表面24a。微针通过粘合剂例如氰丙烯酸酯固定于表面24a。或者，微针可以通过金属或聚合物筛样结构30(参见图2A)与表面24连接，该结构30本身通过粘合剂固定于表面24a。筛样结构例如可由钢或尼龙制成。
所述微针包括尖锐的尖端14a和杆状物14b。微针尖端可以提供插入边缘或插入点。杆状物14b可以是中空的，且尖端可以具有出口14c，允许将神经调节剂或药物注入患者。然而，所述微针不需要是中空的，因为它可以配制成类似神经探针，以实现其他任务。如所显示的，微针从表面24a接近垂直地延伸。因此，如所述的，微针将基本上以垂直于已经插入其的管腔轴的方向移动，以允许管腔壁体的直接穿刺或破口。
微针还包括神经调节剂或药物的供给管道、管子或流体通道14d，其将与适当的流体互连进行流体连接的微针放置在导管前端。该供给管可以是与杆状物14b一体化的形式，或它可以是随后通过例如粘合剂如环氧树脂与杆状物连接的单独件形式。微针14可例如用粘合剂如氰丙烯酸酯与供给管结合。
针14可以是30号或更小的钢针。或者，微针可以由聚合物、其他金属、金属合金或半导体材料微装配。例如，所述针可由聚对二甲苯、硅或玻璃制成。微针和制造方法描述在2001年6月8日提交的、名称为“微装配的外科装置”的美国申请序列号No.09/877,653中，整个公开以引用方式合并于此。
所使用的导管20通过机体的开口(例如用于支气管或鼻窦治疗)插入或通过经皮穿刺部位(例如用于动脉或静脉治疗)插入，并在患者的机体通路32内移动，直到到达特定的靶区域34(参见图3)。靶区域34可以是组织损伤部位，或更常见是通常在100mm内或更小的临近部位，以允许移动治疗剂或诊断剂。如基于导管的干预过程所熟知的，导管20可以沿预先插入患者的导丝36移动。任选地，导管20也可以沿预先插入的包括导丝的导向导管(未显示)的途径移动。
在操作导管20期间，熟知方法X光荧光透视法或磁共振成像(MRI)可用于使导管成像并协助将致动器12和微针14定位于靶区域。由于导管在患者体内被引导，微针保持收拢或容纳在致动器体内部从而不会对机体管腔壁产生损伤。
当定位在靶区域34后，导管停止移动，将活化流体提供给致动器的开放区域26，使得可扩张部分24迅速打开，以相对于致动器体12a的纵向中心轴12b基本上垂直的方向移动微针14，从而刺破机体管腔壁32a。微针从其收拢状态到其打开状态可以仅花费约100毫秒到五秒。
微针孔可被设计为进入机体管腔组织32b以及外膜、介质或围绕机体管腔的内膜。此外，因为致动器在致动之前是“停驻”或停止的，所以可以获得穿透机体管腔壁的更精确的定位和控制。
当微针致动和试剂经由微针递送到靶区域后，活化流体从致动器的开放区域26排出，导致可扩张部分24恢复其原始的收拢状态。这也使得微针从机体管腔壁缩回。缩回的微针再次被致动器包覆。
多种微装配装置可以整合入针、致动器和导管中，用于测定流体、捕获生物组织样品和测定pH。例如，装置10可以包括用于测定通过微针的流体以及所配置的神经调节剂的pH的电传感器。装置10还可以包括用于定位血管壁的血管内超声波传感器(IVUS)，和用于观察靶区域的光学纤维(如本领域众所周知)。对于这种完整系统，提供高度完整性的电连接、机械连接和流体连接以可靠地以转化功率、能量和神经调节剂或生物制剂。
举例来说，微针的总长可以为约200到3000微米(μm)。杆状物14b和供给管14d的内部横截面尺寸可以为20到250μm的数级左右，且杆状物的外部横截面尺寸可以为约100到500μm。致动器体的总长可以为约5到50毫米(mm)，而致动器体的外部和内部横截面尺寸可以分别为约0.4到4mm和0.5到5mm。致动器的中央部分通过其打开的开口或切口的长度可以为约4-40mm，以及横截面为约50μm到4mm。用于活化流体的递送管的直径可以为100到500μm。导管尺寸可以为1.5到15弗伦希(Fr)。
参考图4A-4D，将弹性体构件整合入图1-3的管腔内导管壁中。在图4A-D，这种结构的逐渐加压按增加压力的顺序显示。在图4A，球囊位于机体管腔L内。取决于特定管腔的解剖学，管腔壁W将管腔从周围管腔组织T或外膜A*中分开。所述压力是中性的，且不可扩张结构形成U型卷绕球囊12，类似于图1，其中针14被包覆。虽然该示意图显示了针，其他工作构件包括切刀、激光或光学纤维尖端、射频传递机或其他结构可以替代所述针。然而，对于所有这种结构，弹性体片400通常将设置在针14的卷绕球囊12的对侧。
球囊12的致动随着正加压发生。在图4B中，施加压力(+ΔP1)，其开始使柔性但相对不可扩张的结构变形，引起球囊萎缩，从而开始逆转向其较低能态的圆形压力形状。在图4C的较高压力+ΔP2下，柔性但相对不可扩张球囊材料达到其圆形形状，且弹性体片开始伸展。最后，在图4D仍然较高压力+ΔP3下，弹性体片部署以占据整个管腔直径，为针尖提供相反的力且使针滑过管腔壁并进入外膜A。该图预期的机体管腔的典型尺寸为0.1mm到50mm，更通常为0.5mm到20mm，最通常为1mm到10mm。管腔和外膜之间的组织厚度通常为0.001mm到5mm，更通常为0.01mm到2mm，最通常为0.05mm到1mm。用于引起球囊致动的压力+ΔP通常为0.1个大气压到20个大气压，更通常为0.5到20大气压，通常为1到10个大气压。
如图5A-5C所示，图4A-4D所示的双模结构提供管腔内医疗装置的低压力(即低于可能损害机体组织的压力)致动，从而使工作构件例如针与管腔壁接触或通过管腔壁。通过恒定压力扩张，弹性体材料将依据管腔直径来提供完全并置。双模球囊12在图5A、5B和5C的三种不同的管腔直径中充气到压力+ΔP3，从而使片400的扩张逐渐变大，不考虑直径提供针通过血管壁的最佳并置。因此，产生可变直径系统，其中相同导管可用于直径范围内的贯穿机体的管腔。这是有用的，因为大多数医疗产品在它们可以使用的管腔中被限制在非常紧的约束中(通常在0.5mm内)。如本发明描述的系统在使用它们的管腔中可以允许管腔直径的几个毫米的可变性。
上述导管设计和其上的变化描述在公开的美国专利Nos.6,547,803；6,860,867；7,547,294；7,666,163和7,691,080中，其全部公开以引用方式合并于此。转让给本申请受让人的共同未决申请序列号No.10/691,119描述了通过直接注射进入心脏的外膜和围心组织的物质在心脏组织中快速且均匀分布，甚至分布到远离注射部位的位置的能力。该共同未决申请的全部公开也以引用方式合并于此。适合用于递送本发明治疗剂或诊断剂的可选的针导管设计将在下文描述。该特定的导管设计在美国专利No.7,141,041中描述并要求保护，其全部公开以引用方式合并于此。
现在参考图6，根据本发明原理构造的针注射导管310包括具有远端314和近端316的导管体312。通常，导丝管腔313被提供在导管的远端鼻状物352中，尽管球囊扩张导管(over-the-wire)和不需要导丝布置的实施方式也在本发明范围之内。两端口集线器320与导管体312的近端316连接并包括例如使用注射器324递送液压流体的第一端口322，和例如使用注射器328递送神经调节剂的第二端口326。可往复运动的、可偏转的针330被设置在靠近导管体312的远端，并在图6显示其侧向推进结构。
现在参考图7，导管体312的近端314具有容纳针330、可往复运动的活塞338和液压流体输送管340的主管腔336。设置活塞338以滑过轨道342并固定连接至针330。因此，通过将加压液压流体递送通过管腔341管340进入波纹管结构344，可以朝向远端尖端轴向推进活塞338以使得针通过导管鼻状物352中形成的偏转通道350。
如在图8中可以看到，导管310可以常规方式设置在血管BV中、导丝GW上。活塞338的远端推进使得针330进入围绕管腔的组织T中，当导管存在于血管中时，所述管腔与导管邻接。然后治疗剂或诊断剂可使用注射器328通过端口326引入，从而将试剂的羽状物(plume)P引入心脏组织，如图8所示。羽状物P将位于上面描述的组织损伤区域内或与其邻接。
针330可以在导管体312的整个长度延伸，或更通常地，仅在管子340的治疗剂或诊断剂递送管腔337中部分延伸。针的近端可和管腔337形成滑动式密封，以允许试剂通过针加压递送。
针330可由弹性材料，通常由弹性或超弹性金属，通常由镍钛诺或其他超弹性金属组成。或者，针330可以由塑造为通过偏转通道的非弹性可变形或可锻金属形成。然而，使用非弹性可变形金属是较不优选的，因为这种金属通过偏转通道后通常不能保持其伸直构造。
波纹管结构344可通过将聚对二甲苯或另一种共形聚合物层淀积在心轴上，然后溶解来自聚合物壳体结构内的心轴而形成。或者，波纹管344可由弹性体材料制成以形成球囊结构。再或者，可在波纹管之中、之上或之内使用弹簧结构，以在其中不存在加压液压流体的情况下驱动波纹管到关闭位置。
如图8所示，通过针330递送治疗性材料后，缩回针且重新定位导管以用于另外的试剂递送或缩回导管。在一些实施方式中，所述针将仅通过从波纹管344吸出液压流体而缩回。在其他实施方式中，针缩回可通过回位弹簧协助(例如，所述回位弹簧锁定在活塞338的远端面和远端尖端352(未显示)的近端壁之间)，和/或通过附着于活塞并运行通过管腔341的牵引线协助。
血管周围间隙是动脉或静脉的“血管壁”的外表面上的潜在间隙。参考图9，显示了典型动脉壁的横截面，其中内皮E是暴露于血管管腔L的壁层。内皮下面是基膜BM，其又被内膜I包围。内膜又被介质M坐落于其中的内弹性膜IEL包围。该介质又被外弹性膜(EEL)覆盖，该外弹性膜作为外部屏障将动脉壁(共同显示为W)与外膜层A分隔。通常，认为血管周围间隙位于外弹性膜EEL之外，包括外膜内和外区域。
现在参考图10A-C，其显示肾动脉位置和结构。在图10A中，主动脉(Ao)显示为机体的中央动脉，其中右肾动脉(RRA)和左肾动脉(LRA)从主动脉分枝引导血液进入肾。例如，右肾动脉引导氧化血进入右肾(RK)。图10B显示从主动脉到肾的神经(N)。所述神经显示为围绕肾动脉，大致平行，但沿着有些曲折和分枝的路线从主动脉运行到肾。然后沿着图10B的10C-10C线的横截面显示于图10C。如肾动脉的横截面表示法所示，从主动脉到肾的神经(N)贯穿动脉外膜(A)且紧密接近外弹性膜(EEL)但在其外部。整个动脉横截面显示于图10C，其中管腔(L)由内到外被内皮(E)、内膜(I)、内弹性膜(IEL)、介质(M)、外弹性膜(EEL)和最后是外膜(A)包围。
如图11A-F所示，本发明方法可用于将类似于图1-5所示的注射或滴注导管放置在如图10C所示的血管中以将神经调节剂的羽状物(P)注入外膜(A)，从而使试剂和使肾动脉外膜受神经支配的神经(N)接触。如由图11A可见，将如图4A相同状态的导管(其中致动器保护针，以使致动器可以在不使针刮擦血管壁并引起损伤的情况下通过机体血管)插入具有介质(M)、外膜(A)以及外膜内和仅挨着介质外的神经(N)的动脉中。沿着图11A的11D-11D线的横截面显示于图11D。从该横截面可见，治疗性装置包括类似于图1-3的那些，具有附着于导管(20)的致动器(12)以及设置在致动器内的针(14)。
参考图11B和11E，我们看见如图11A和11D的相同系统，其中图11E是沿着图11B的11E-11E线的横截面图。然而，在图11B和11E中，已用流体填充的致动器，使得致动器打开并膨胀，针孔穿透介质并进入神经坐落的外膜中。针穿透外膜后，由诊断剂(例如辐射透不过的造影剂)或神经调节剂(例如肉毒杆菌毒素或胍乙啶)或诊断剂和治疗剂的组合组成的羽状物(P)被递送越过EEL并进入外膜。该羽状物(P)开始在外膜内环向和纵向移动并开始与贯穿外膜的神经纤维接触。在此刻，医师可以开始注意治疗效果。通常，用于诊断注射存在以及注射位置的羽状物P为10到100μl，更通常为约50μl。该羽状物通常显示四种结果之一：(1)针穿透进入外膜，羽状物开始以平滑模式围绕并沿着血管外扩散，(2)羽状物跟随侧枝动脉的轨迹，在这种情况下针孔定位于侧枝而不是外膜内，(3)羽状物跟随导管坐落的动脉的轨迹，表明针没有穿透血管壁且流体流回主血管腔中，或(4)紧密收缩的羽状物形成且不围绕血管纵向或圆柱地扩散，表明针孔定位在EEL内部和介质或内膜内部。因此，羽状物可利于操作医师确定连续注射的适当性对比新的治疗位置处致动器的收缩和复位。
在图11和11F中，其中图11F是图11C沿着11F-11F线的横截面图，可以看出，当羽状物用于诊断注射的适当组织位置后，可进行进一步的注射以围绕具有神经调节剂的血管。当注射体积为300μl到1ml时，最终羽状物P*的范围通常完全环向地围绕动脉且通常纵向移动至少1cm。在许多情况下，可能需要小于这些体积的体积以观察到患者高血压的治疗益处。在这一点上，神经调节剂穿透围绕整个动脉的神经，阻断神经信号的传递并因此产生化学、神经调节或生物学的去神经。
图12说明了肉毒杆菌毒素阻断神经信号传递的过程。在图12中，可见毒素(本文标记为“肉毒杆菌神经毒素”)由“轻链”和“重链”组成。重链对于结合肉毒杆菌神经毒素受体是关键的，并允许肉毒杆菌神经毒素经由细胞内吞作用进入细胞。一旦进入细胞，该图例中肉毒杆菌神经毒素的轻链从重链分离并切割SNARE蛋白“突触融合蛋白”、“突触囊泡蛋白”和“SNAP25”。当这些SNARE蛋白被切割时，含有乙酰胆碱的囊泡不能从神经释放进入突触间隙。虽然图12显示了神经肌肉接头，这仅仅说明肉毒杆菌与神经细胞相互作用的机制，因为它也表明肉毒杆菌神经毒素阻止乙酰胆碱和去甲基肾上腺素从其他神经接头中释放。
以下实验以举例方式而非以限制方式提供。
实验
在正常猪模型中进行研究以确定外膜递送胍乙啶是否可以降低肾去甲肾上腺素(NE)，其是成功的去神经的标志物。已知成功的去神经降低高血压患者的血压。
通过NE减少证实肾的去神经：胍乙啶单硫酸盐在0.9％NaCl中稀释到浓度为12.5mg/ml，然后再用碘化造影剂稀释到最终浓度为10mg/ml。使用Mercator MedSystems Bullfrog微滴注导管(进一步描述在本申请中并在图11A-F中详述)将该溶液在肾主动脉和门脐(hilum)之间接近中途处注入两条肾动脉的外膜。用造影剂的X光显形法监控注射以确认外膜分布，确认其围绕动脉纵向和环向地递送注射液，以及横向进入血管周围组织。对照动物没有进行注射，来自Connors 2004的历史对照用作比较。
注射后二十八天，收获肾和肾动脉。使用Connors 2004建立的方法获取肾脏样品，来自肾极的皮层组织样品被移去并分成约100mg的部分。合并来自每个肾的每个极的样品用于分析。肾动脉灌注固定在10％中性缓冲福尔马林中用于组织病理学。
组织学：动脉在第28天显示正常，没有血管毒性迹象。去神经的血管周围迹象在进入外膜神经体的淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞渗透物中明显，其中神经退化的特征在于空泡化和嗜曙红细胞过多。
放射性免疫测定：肾皮质组织中的NE水平显示为64毫微克(ng)NE/克(g)肾皮质的平均水平。当与450ng/g的正常对照相比，这代表肾皮质NE降低86％。这些数据显示于图13。
进行通过外科手术去神经来降低肾皮质NE的另外比较，其中Connors 2004报告为97％，Krum 2008报告为94％。此外，报告的借助于射频导管消融肾神经的肾NE的降低据报告为86％。因此射频方法已用于临床试验，已有迹象显示导致NE降低86％的神经消融直接使得患者高血压降低，报告为在治疗后十二个月时收缩压降低27mmHg，舒张压降低17mmHg。
虽然以上是本发明的优选实施方式的完整描述，可以使用多种替代、变型和等价方式。因此，以上描述不应理解为限制本发明的范围，本发明的范围应由附加的权利要求书限定。

Claims (14)

1.供治疗高血压使用的胍乙啶，其中胍乙啶被给药到围绕血管的组织中。
2.根据权利要求1使用的胍乙啶，其中所述血管是动脉或静脉。
3.根据权利要求2使用的胍乙啶，其中所述血管是肾动脉或肾静脉。
4.根据权利要求3使用的胍乙啶，其中所述胍乙啶被给药到围绕肾动脉的外膜隙中。
5.根据权利要求4使用的胍乙啶，其中所述胍乙啶被给药到围绕各肾动脉的外膜隙中。
6.根据权利要求1-5使用的胍乙啶，其中所述胍乙啶经由注射通过血管壁进入围绕血管的外膜隙而给药。
7.根据权利要求1-6使用的胍乙啶，其中所述高血压对全身药物治疗耐药。
8.根据权利要求1-7使用的胍乙啶，其中所述胍乙啶以约100μg到约100mg的量给药。
9.根据权利要求1-8使用的胍乙啶，其中所述胍乙啶与辐射透不过的造影剂相继或同时给药。
10.根据权利要求1-8使用的胍乙啶，其中所述胍乙啶与稳定剂相继或同时给药。
11.用于治疗高血压的系统，所述系统包括：
导管，其适合被引入患者的肾脉管系统中；
针，其可从所述导管部署以穿透肾血管壁进入围绕肾血管的外膜；和
神经调节剂来源，其可通过所述针被递送入所述外膜，从而以治疗有益的量降低患者的体循环血压。
12.根据权利要求11的系统，其中所述神经调节剂是神经毒素或其片段。
13.根据权利要求11的系统，其中所述神经调节剂是胍乙啶。
14.权利要求11到13任一项的系统，其中所述针可以大体与血管壁表面垂直的方向越过该血管壁推进300μm到3mm的深度。
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