CN1086144A - 玉米蛋白的水分散液及其衍生的控释包衣 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的玉米蛋白水分散液,它可
用作药物、动物保健品、食物在无机的、无溶剂环境中
进行控释包衣,本发明也涉及其制备方法。
Description
本发明涉及一种用作药物控释包衣的玉米蛋白水分散液,本发明也涉及一种控释制剂。
为了种种理由,包括掩盖不快味觉、防止组份分解、控制药物的释放点(肠包衣)、通过延缓药物从制剂中的释放来控制药物化合物的吸收、改进产品的外观及改变组份的表面物理性质,故而长期以来会对药品、动物保健产品及食品进行包衣。
最古老的包衣方法可能是糖包衣了,在糖包衣中,使待包衣的物品用糖水溶液湿润并翻颠(例如在旋转盘中),然后干燥。湿润及干燥过程一般在产品被满意地包衣并得到光滑表面前重复多次。
为了使待包衣的产品与用于包衣过程中的水分开,一般考虑是将密封包衣直接用于未包衣的片剂等上。在此步骤中许多物质已用作密封剂,包括纤维素乙酸酯-邻苯二甲酸酯、玉米蛋白、虫胶及其它特定树脂,此后,虽然使用了这些不同的工艺,但产品还可进行亚包衣、糖浆包衣、精致完美后抛光。密封包衣用于稀释剂、非水溶液,在密封片剂时所用的包衣为少于2或3层的薄层包衣。
最近,为了克服在给片剂糖包衣时遇到的问题,如色斑、包衣龟裂,片剂中药物的降解及引起崩解和生物利用度延迟的过量亚包衣等大量问题,已开发出用种种包衣材料的薄膜包衣技术。
大多数薄膜包衣是通过使一种或多种薄膜形成聚合物沉积在待包衣的物品上面制得,所得的包衣常占待控释包衣片剂的2-10%(重量),这类薄膜上包衣对包衣的裂开有更好的耐受性,增加了片剂强度并与糖包衣相比降低了产品成本。用于薄膜包衣的聚合物常为水溶性或水分散性的衍生物,如羟丙基甲基纤维素及羧甲基纤维素。
诸如特定的纤维素衍生物的憎水性聚合物、丙烯酸树脂、蜡、高级脂肪醇及聚交酯聚乙二醇酸的疏水聚合物已用于开发控释的药物制剂,如片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂、珠或微球体,它通过,例如用这些疏水聚合物给单个剂型单元包衣而实现。
现有技术已知这些疏水包衣可以用溶液、悬浮液或作为干燥粉末形式进行施用。由于大多数聚合物在水中的溶解性差,它们常通过将聚合物溶于在机溶剂中,并对单个剂型(例如珠或片剂)进行溶液喷雾至单个药物剂型上并蒸去溶剂而进行施用。
在制备聚合物包衣中使用的有机溶剂要考虑一般配方中固有的有关易燃性、致癌性及安全性的问题。另外,由于环境方面的考虑用有机溶剂不是最好的。
大部分市售的预形成聚合物的水分散液(例如,乙基纤维素-Aquacoat
,Surelease
)通过使有机聚合物溶液或聚合物融熔液进入水相使之乳化,然后再均质化而制得。用于该方法中的有机溶剂是水不溶混的。
虽然用作药物剂型等的包衣也考虑玉米蛋白,但用这类包衣有局限,因玉米蛋白不溶于水不混溶的有机溶剂中的,因此不能通过上述的传统乳化技术来制得。
关于混合包衣,美国专利第2,791,509(Cosler)阐述了一种用作非谷类糖果制品的包衣,它包括玉米蛋白及乙酰化了的甘油酯,其在可食的有机溶剂载体,如90%乙醇或用微量乙酸乙酯变性的乙醇中施用于食物制品。但是该专利声明可用的有机溶剂应当是可食的、无毒的,且玉米蛋白及乙酰化的单甘油酯是溶于其中的。包衣据说能防止水份渗入至糖果制品及防止脂肪、油和水份从制品内部渗出而形成了连续的屏障。
美国专利第4,931,22295号(Courtright等)涉及用玉米蛋白包覆的“缓释”高潜效糖剂的口香糖,这里所用的术语“缓释”是指在嚼口香糖及贮存高潜效糖剂的延缓释放。在此方法中,将玉米蛋白与用作玉米蛋白的溶剂及水溶改性的纤维素化合物,如HPMC混合以形成改性的玉米蛋白溶液。将该改性的玉米蛋白溶液施用于高潜效糖剂,然后干燥以产生缓释糖剂颗粒。然后将该颗粒加至口香糖配方中。在较好的实例中,将玉米蛋白溶于pH为11.5-12.1中的水中以得到含13%(重量)的玉米蛋白。该玉米蛋白据说可完全溶于水或少量悬浮水而大部分溶于水中。在第二个较好的方法中,系将玉米蛋白溶于乙醇以得到10-15%(重量)的溶液。玉米蛋白据说包括约1-15%包衣的高潜效糖剂、玉米蛋白及HPMC。
美国专利第3,371,015(Sjogren等)阐述了片剂包衣,它包括溶于水及在特定的有机溶剂中的聚乙二醇的内层,不水溶但溶于挥发有机溶剂中的薄膜形成热塑性基质的外层。适用于外层的物质包括纤维素乙酸酯、丙烯酸树脂、硅氧烷树脂及虫胶和玉米蛋白。
美国专利第3,365,365(Butter等)阐述了适于填入硬胶囊中的珠子形式的药物组合物,其中珠用含有玉米蛋白及纵酸型松香的包衣进行肠包衣。用来制备氯二氮环氧化物(chlordiazepoxide)珠的肠包衣是通过使枞酸型松香与玉米蛋白、润滑剂、无水低级脂肪醇及增塑剂混合物制成的。
美国专利第3,370,054号(Loew)阐述了使去氨基的玉米蛋白分散于pH至少为6.5的溶液中,它通过用强碱使玉米蛋白水解,然后通过沉淀除去碱而制得。
美国专利第4,983,403号(Ardaillon等)阐述了用作反刍动物饲料的生物活性物质。该组合物由用一种混合和包衣的反刍动物饲料添加物构成,所述的混合物包括与非水溶性聚合物;疏水性物质;非水溶性聚合物和增塑剂;或与疏水物质和非水溶性聚合物相结合的玉米蛋白。据说通过使玉米蛋白溶解或分散于在有机溶剂或在适当有机溶混合物中的非水溶聚合物和/或疏水物质,及任意地增塑剂中而制得包衣混合物。蒸去溶剂后得到包衣混合物。
因此,本发明的一个目的是制备用于药品、动物保健用品或食品在无有机溶剂环境中的包衣中使用的玉米蛋白水分散液。
本发明的再一个目的是制备一种以再分散形式存在的玉米蛋白固体粉末,它在包衣过程前被使用者分散而使用。
本发明的再一个目的是提供一种稳定的水分散玉米蛋白,它可在一段很长的时间内贮存,例如贮存于室温。
本发明的再一个目的是提供一种用玉米蛋白的水分散液包覆物质的控释包衣,该基质包括诸如片剂核的活性药剂,当被包衣的物质暴露于水溶液时,包衣物质以所须要的速率进行控释。
本发明的再一个目的是提供一种制备用来包覆包括活性剂的物质的控释包衣的水分散液的方法,当被包衣的物质暴露于水溶液时,包衣提供了一种可再生的活性剂的以所需的速度控制释放。
就上述目的和其它目的而言,本发明涉及一种玉米蛋白的水分散液,该水分散液包括约0.1-10%玉米蛋白。本发明的水分散液较好的pH为4-6,一般来说,水分散液中玉米蛋白的粒径为0.01-10μm。水分散液基体上无有机溶剂。
本发明也涉及一种制备玉米蛋白水分散液的方法,其中溶剂混合物包括水及约60-90%的有机溶剂,将玉米蛋白以这样的比例加入混合溶剂中,即使玉米蛋白溶于溶剂混合物中,再使玉米蛋白以细颗粒沉淀出来以得到包括约0.1-10%(重量/体积)的玉米蛋白的水分散液。有机溶剂可为,例如乙醇、丙酮及其混合物。
在一个较好实例中,该方法是一步包括将玉米蛋白以细流方式在连续搅拌下倒入至水相中,从而使玉米蛋白以细颗粒沉淀下来的步骤、然后从混合物中蒸去有机溶剂,将所得的水相浓缩至约0.1-10%(重量/体积)。
本发明也涉及玉米蛋白的粉末、再分散形式。该玉米蛋白粉末在用于包衣方法前可再分散。
在再一个实例中,本发明涉及一种稳定的玉米蛋白的水分散液,它包括约0.1-10%(重量/体积)的、粒度为0.01-10μm的玉米蛋白,及有效量的防止沉淀的药物上可接受的保存剂。
在较好的实例中,药物上可接受的保存剂较好的是选自由氯化苯甲烃铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟苯甲酸酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丁酯、山梨酸、季铵盐、苯酚、甲酚、含汞保存剂及其前述物质的混合物中所组成的组。
本发明的另一些实例涉及一种稳定的玉米蛋白水分散液的制备方法,它包括将药学上可接受的保存剂当用来稳定玉米蛋白水分散液时,以足以防止玉米蛋白沉淀的有效加至含有约0.1-10%(重量/体积)玉米蛋白的水分散液中。
在另一些实例中,本发明涉及一种固体控释制剂,如片剂,它包括一种包括活性剂的物质,所述的基质用控释物质包衣使其增重0.5-100%,所述的控释的包衣物质包括(ⅰ)一种约0.1-10%(w/v)的粒径为0.01-10μm,较好为0.1-2μm的玉米蛋白,通过将玉米蛋白在水及约60-90%有机溶剂中的溶液以细流在连续搅拌下倒入水中以得到玉米蛋白沉淀于其中的水分散液,此后基本除去有机溶剂并使所得的水相浓缩;(ⅱ)一种药物上可接受的保存剂;(ⅲ)一种药物上可接受的增塑剂,当制剂量露于水溶液时,每种增塑剂能提供出一种能以所需速度释放活性剂的连续薄膜。
活性剂可为,例如,全身性活性治疗剂、局部活性治疗剂、抗菌剂及消毒剂、清洁剂、芳香剂及肥料,其它可用作控释制剂的应用包括农业、食物和家用产品。
本发明的控释包衣可进一步包括一种控制释放速度剂,它选自由水溶性亲水聚合物,半渗透性聚合物,选择性渗透的聚合物、致孔材料、微孔材料、腐蚀促进剂及前述物质的混合物所组成的组中,除了速度控制剂或替代的速度控制剂外,控释包衣可进一步包括一种或多种形成改进释放的通道。
本发明进一步涉及制备控释制剂的方法,它包括将包括活性剂的基质用足量的保存了的、增塑了的本发明的玉米蛋白分散液进行包衣以得到当包衣物质暴露于水溶液时预定地释放活性剂。
下面的附图是本发明实施方案的图解说明,而并不意味着限制权利要求所包括的本发明的范围。
图1是由实施例29和30得到的溶解特性的图示;
图2是由实施例31得到的溶解特征的图示;
图3是由实施例33-36得到的溶解特征的图示;
图4是由实施例37-39得到的溶解特征的图示;
图5是由实施例40-42得到的溶解特征的图示;
图6是由实施例44和45得到的溶解特征的图示;
图7是由实施例43得到的溶解特征的图示;
图8是由实施例46和47得到的溶解特征的图示。
玉米蛋白是一种醇溶谷蛋白类的蛋白质,它是玉米中所含蛋白质的一部分。在商业上,可用60-80%异丙醇在碱性条件下提取玉米谷蛋白的来获得这种蛋白质。在中和及浓缩后,将含玉米蛋白的提取液喷雾到冷水中,使玉米蛋白沉淀。例如见美国专利No.2,676,169(Baldoni)及其引所用的专利文献。
过去发现玉米蛋白作为包衣材料有很多用途。但是,因为玉米蛋白不阻挡潮气的迁移或传输,并且它形成抗张强度低的较硬的包衣,易破碎,这是尽人皆知的,因此用作包衣材料被认为是有问题的。作为食品包衣材料,玉米蛋白形成相当硬的、发出嘎吱嘎吱声的包衣。
玉米蛋白溶于含水醇类、乙二醇类和丙酮/水混合物。玉米蛋白分散液的制备是由该天然聚合物的溶解度性质决定的。玉米蛋白不溶于水不混溶的有机溶剂(如二氯甲烷),这些有机溶剂通常用于用乳化技术制备假胶乳。
根据本发明的优选实施方案,将玉米蛋白溶解在水与乙醇和/或水与丙酮的混合物中,制得玉米蛋白分散液。
为了使玉米蛋白在分散液中的量达到最大值,较可取的是,本发明中所用的溶剂混合物体积百分比为:乙醇、丙酮或其混合物的体积为约60%至约90%。不管怎样,可以用较少量的有机溶剂得到按本发明所述的水分散液。
其他有机溶剂/水系统可代替乙醇和/或丙酮,用于溶解玉米蛋白。例如,本发明的溶剂混合物可包括异丙醇、甲醇等。异丙醇和/或甲醇以7∶3的比例(有机溶剂/水)得到约10%玉米蛋白(w/v)的浓度,在较高的百分比(如15%玉米蛋白w/v)时,形成凝胶。其他溶剂系统,如乙酸乙酯、DMF和DMSO也可用,但与优选实施方案(其中有机溶剂包括乙醇/水和/或丙酮/水)相比,有不令人满意的性质。
我们发现,在乙醇和/或丙酮的体积百分比在约60至约90之间的溶剂混合物中,可溶解大于40%w/v的玉米蛋白。这些浓溶液的粘度相当高。
在本发明的一个优选实施方案中,将玉米蛋白溶液加到搅动的水相中。玉米蛋白沉淀为细小颗粒,形成分散液。然后最好将这些分散液浓缩,例如通过蒸发水分而浓缩。
在本发明的玉米蛋白分散液中玉米蛋白的上限浓度为约10%w/v。较高浓度被发现导致凝聚的发生。我们发现,可得到的最大固体浓度为约10%w/v。较高固体含量时,观察到凝聚现象并粘附于容器上。
本发明的玉米蛋白水分散液的pH一般在约pH3至约7之间。在本发明较佳的实施方案中,水分散液的玉米蛋白浓度为约6至约10%w/v,pH为约4至约6。在更佳的实施方案中,玉米蛋白水分散液的pH为约4.5至约5.5。当用电解质或缓冲液将6-10%w/v玉米蛋白水分散液的pH实际上调至约pH6或pH4以下时,发现分散液变得不稳定,也不再能得到适于商业上使用的细的玉米蛋白分散液,例如喷雾包衣。例如,至少部分玉米蛋白颗粒不再是所需要的毫微级的颗粒大小范围了。在这样的pH水平时,分散液中玉米蛋白可能沉淀、聚集,和/或絮凝。在实际上较高的pH,如pH9-10或10以上,可获得稳定性。如Merck索引所指出的,玉米蛋白溶于pH11.5或更高pH的碱性溶液中。因此,可能在pH9-10或10以上时,水分散液中部分玉米蛋白被溶解了。
如果认为调节水分散液的pH是必需的,可通过使用无机或有机单体或聚合酸性或碱性化合物,此化合物在假胶乳水分散液中无任何实质程度的电离,不引起沉淀、聚集作用和/或絮凝。
在本发明的另一个实施方案中,加入合适的缓冲系统可调节玉米蛋白。水分散液的pH至大于约pH9。例如,合适的溶剂系统包括碳酸铵-氨缓冲液、枸橼酸-磷酸的钠缓冲液和硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲液。
在一个较佳实施方案中,水分散液中玉米蛋白的颗粒大小为约0.01μm至约10μm,虽然取决于终产物的期望用途,但较大的颗粒大小可以是能接受的。在本发明的最佳实施方案中,所得到的水分散液中玉米蛋白颗粒的大多数为约100nm至约300nm。
在本发明的另一个实施方案中,如上所述制得玉米蛋白分散液,然后干燥,得到细小颗粒,较佳地为小于约10μm。所得到的细小颗粒较佳地为在约0.1μm至约5.0μm大小范围内。用本领域技术熟练人员所知道的任何合适的技术可将玉米蛋白分散液干燥,如喷雾干燥、冷冻干燥、烘干、真空干燥等。此外,当需要时可将玉米蛋白粉再分散于水溶液中。
由于各种理由,可再分散的玉米蛋白粉的应用是令人满意的。首先,微生物学上所关心的问题和水分散液中必须添加保存剂的问题将会降到最低程度或被消除。其次,本发明的可分散玉米蛋白粉使装运体积减少,制剂时灵活性较大。
在本发明中用作包衣的玉米蛋白的水分散液实际上可用于需要包衣的任何应用,包括与食品、动力保健品、糖果产品和各种药品,包括片剂、球形体、颗粒(或珠)、微球体、种子、丸、离子交换树脂珠和其他多种微颗粒系统,以便获得所需要的治疗活性剂的控制释放。按本发明制得的颗粒、球形体或丸等可以胶囊或任何其他合适的剂型提供。本发明的包衣配方应能提供一种连续膜,该膜是光滑、精致的,能支持色素和其他包衣添加剂,无毒、惰性、不粘手。为了达此目的,可将其他药学上可接受的合适的试剂加到分散液中。例如,包入增塑剂可能令人满意,否则由玉米蛋白形成的膜就会太脆。添加表面活性剂也可能令人满意。与水不溶性增塑剂如癸二酸二丁酯(DBS)、枸橼酸三乙酯(TEC,有时分类为水溶性增塑剂)、枸橼酸三丁酯(TBC)、乙酰枸橼酸丁酯(ATBC)和乙酰枸橼酸三乙酯(ATEC)相比,水溶性增塑剂如甘油、聚乙二醇和PEG 400较好。根据玉米蛋白的量,浓度为约20-25%的聚乙二醇是最好的增塑剂。某些增塑剂,如聚丙二醇和聚乙二醇,被发现能溶解部分蛋白质(玉米蛋白)及塑化成薄膜。因此,所得产品包括玉米蛋白溶液和玉米蛋白分散液。
在较佳实施方案中,增塑剂是水溶性的,并以充够的量掺入,以提供从本发明的玉米蛋白水分散液制成的合乎需要的膜的形式。根据玉米蛋白的含量,所加增塑剂的量以约20-40%为好。
本领域技术人员会认识到,选择这样的药学添加剂和在玉米蛋白胶乳中这些添加剂的含量对于特殊用途来说应为最适的。而且,在药物包衣的情况下,一旦珠、片等被成功地包衣后,特定制剂的溶解性能可为最适的。
从本发明的水分散液得到的控释包衣经测定相当快地失效,即由于薄膜包衣的失效,包括基质的活性剂很快释出。经观察,发现包衣有很多小裂缝,使片芯迅速水合。薄膜包衣连续性的这种迅速崩溃原因不明。
然而,在本发明的进一步实施方案中,令人吃惊地发现药学上可接受的保存剂的加入防止了本发明的玉米蛋白分散液的降解。如前所述,因此希望在本发明的某些实施方案中包含药学上可接受的保存剂,它选自含氯化苯甲烃铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯,对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丁酯、山梨酸、一种季铵盐、苯酚、甲酚含汞保存剂及上述任何物质的混合物的一组。
关于本发明的水分散剂,以防止玉米蛋白的沉降的量-效关系加入药学上可接受的保存剂(例如,在30天后少于约20%沉降)。在针对控释包衣的本发明的实施方案中,加入保存剂的量能有效地提供当制剂置于水溶液中时能提供一个以所需速度释放活性剂的连续膜。
在某些较佳实施方案中,掺入至少0.05%w/v量的对羟苯甲酸甲酯到玉米蛋白的水分散液中。在另一个较佳实施方案中,以约10∶1的比例将对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯掺入玉米蛋白水分散液中,对羟苯甲酸甲酯存在的量为至少0.05%w/v中。在一个特佳实施方案中,保存剂包括约0.2w/v对羟苯甲酸甲酯和约0.02%w/v对羟苯甲酸丙酯。
活性剂从本发明控释制剂中释放可受进一步影响,即通过加入一种或一种以上致孔剂,它(它们)可以是无机或有机的,可以从所用环境中的包衣溶解、提取或浸出,使释放调节到所需速度。当置于所用环境中的液体中时,致孔剂例如被溶解,形成管道和孔,它们充满了环境液。
例如,为了改善制剂的释放特性,致孔剂可包括一种或几种水溶性亲水性聚合物。合适的亲水性聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素、纤维素醚类和来自蛋白质的物质。在这些聚合物中,较佳的为纤维素醚类,特别是羟烷基纤维素类和羧烷基纤维素类。合成的水溶性聚合物也可使用,如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷等,水溶性聚右旋糖、糖类和多糖类,如支链淀粉、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、乳糖、甘露糖醇、半乳糖、山梨醇等。在本发明的某些较佳实施方案中,亲水性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
致孔剂的其他例子包括碱金属盐,如碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、枸橼酸钠等。致孔固体也可以是溶于所用环境的聚合物,如聚乙二醇Carbowaxes
、Carbopol
等。致孔剂包括二元醇类、多元醇类、聚二醇类、聚乙二醇类、聚亚烷基二醇类等。
半渗透性聚合物还可作为致孔剂插入控释包衣,以改变制剂的释放性能。这样的半渗透性聚合物包括例如纤维素酰化物、乙酸酯类和如美国专利No.4,285,987所述的那些半渗透性聚合物(结合于此作为参考),以及用如美国专利Nos.3,173,876;3,276,586;3,541,005;3,541,006和3,546,142所公开的聚阳离子和聚阴离子共沉淀法形成的选择性渗透聚合物(结合于此作为参考)。
在本发明制剂中可能有用的其他致孔剂包括淀粉、改性淀粉和淀粉衍生物、树胶类,包括但不限于黄原胶、藻酸、其他藻酸盐类、膨润土、硅酸镁铝、琼脂、瓜耳胶、刺瑰豆胶、阿拉伯树胶、榠栌叶虱(quince psyllium)、亚麻子、秋葵子胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精等,交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂类,如聚甲基丙烯酸钾、角叉菜胶、κ-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、刺梧树胶、生物合成树胶等。其他致孔剂包括用于在所用环境中制备微孔薄层的材料,如由碳酸的直链酯类组成的聚碳酸酯(其中碳酸酯基重复出现在聚合物链中);微孔材料,如双酚、微孔聚氯乙烯、微孔聚酰胺类、微孔改良丙烯酸共聚物类、微孔苯乙烯-丙烯酸及其共聚物、多孔聚砜类、卤化的聚亚乙烯、聚氯醚类、缩醛聚合物类、由二羧酸或酸酐用多元醇酯化所得的聚酯类、聚亚烷基硫化物类、酚类、聚酯类、不对称多孔聚合物类、交联烯烃聚合物类、亲水性微孔均聚物类、共聚物类、或堆积密度降低的共聚物及其他类似物质,聚氨基甲酸乙酯、链延长的交联聚乙氨基甲酸乙酯、聚酰亚胺、聚苯并咪唑、再生蛋白质、半固态交联聚乙烯吡咯烷酮。
总之,本发明控释包衣中所含致孔剂的量可为相对于疏水性丙烯聚合物和致孔剂总量的约0.1%-80%(重量)。
本发明的控释包衣还包括至少一种通道(小孔或类似结构)的出口方式。可按如美国专利Nos.3.845,770;3,916,889;4,063,064和4,088,864(均结合于此作参考)所公开的方法形成通道。通道可有任何形状,如圆形、三角形、方形、椭圆形、无规则形等。代替(或除了)含增加渗透性的化合物,亲水性单体、pH敏感性聚合物和/或致孔剂,可包括通道,以便于制剂中所含活性剂的释放。
大量治疗用活性剂可与本发明联用。可用于本发明组合物中的治疗活性剂(如药剂)包括水溶性和水不溶性药物。这样的治疗活性剂的例子包括抗组织胺药(如晕海宁、苯海拉明、氯苯吡胺和马来酸右旋氯苯吡胺)、镇痛药(如阿斯匹林、可待因、吗啡、二氢吗啡、羟氢可待酮等)、抗炎剂(如纳普生、双氯高灭酸、消炎痛、布洛芬、扑热息痛、阿斯匹林、苏灵大)、胃肠药和止吐剂(如灭吐灵)、抗癫痫药(如苯妥英、安宁和硝基安定)、血管扩张剂(如硝苯吡啶、罂粟碱、硫氮卓酮和硝吡胺甲酯)、镇咳剂和祛痰剂(如磷酸可待因)、平喘药(如茶碱)、角痉药(如阿托品、东莨菪碱)、激素类(如胰岛素、leparin)、利尿剂(如eltacrymic acid、苄氟噻嗪)、抗高血压药(如心得安、氯压定)、支气管扩张剂(如舒喘宁)、抗炎固醇类(如氢化可的松、丙炎松、泼尼松)、抗生素类(如四环素)、抗病毒剂、抗出血剂、安眠药、止泻药、溶粘蛋白剂、镇静剂、减轻充血剂、轻泻剂、制酸药、维生素类、兴奋药(包括食欲抑制剂如苯丙胺)。上面的表并非排他性的。
在本发明的另一个较佳实施方案中,活性剂是消毒剂,如氯化合物次氯酸钙,水溶液是所用的环境,如人体泡在水中如用在娱乐活动用的水池。
在本发明的再一个较佳实施方案中,活性剂是清洁剂,如杀菌剂、除臭剂、表面活性剂、芳香剂、香水、卫生洗涤剂、染料,所用的环境是水溶液,如尿或便桶。
在本发明的还有一个较佳实施方案中,活性剂是化学浸渍剂,如肥料、动物驱虫剂、杀虫剂、除草剂、杀真菌剂、植物生长刺激剂,所用的环境为居家周围,如土壤、树木等。
实施例1-2
测定玉米蛋白的溶解性
测定玉米蛋白在不同的乙醇:水和丙酮:水(v/v)混合物中的近似溶解度。在实施例1中,将商业上可得到的无水乙醇USP(Midwest Grain Products Co.,Pekin,IL)以不同比例(0/10,2/8,4/6,5/5,6/4,7/3,8/2,9/1,10/0)加入至水中。然后,将商业上可得到的玉米蛋白颗粒状粉末(Freeman Industries,Inc.Tuckahoe,NY)加入至玻璃小瓶中的10ml各种溶剂混合物。再在水平摇并机中搅拌混合物。然后测定溶解度。结果置于下列表1中。
以与实施例相同的方法制备实施例2,其中以商业中可得到的丙酮(Mallinckrodt Inc.,Paris KY)替代乙醇。其结果与实施例1中的相似。
表1
玉米蛋白在乙醇/水混合物中的溶解度
成份 数量
乙醇/水(v/v) 0/10 2/8 4/6 5/5 6/4
玉米蛋白 0.20 0.20 0.20 0.10 0.40
(在10ml的克数)
溶解度 < <2% <2% ≈10% ≈40%
(w/v) 0.1%
成份 数量
乙醇/水 7/3 8/2 9/1 10/0
(v/v)
玉米蛋白 4.00 4.00 4.00 0.20
(在10ml的克数)
溶解度 ≈40% ≈40% ≈40% <0.1%
(w/v)
从表1所示结果可见,用体积百分数为60和90之间的乙醇或丙酮可使超过40%w/v的玉米蛋白溶于溶剂混合物。这些浓缩的溶液的粘度较高。
实施例3-5
玉米蛋白水性分散液的制备-沉淀法
在实施例3中,在连续搅拌下,将玉米蛋白的乙醇/水或丙酮/水溶液加入至水相中。在实施例3中,所使用的溶剂混合物为乙醇∶水(8∶2v/v),而在实施例4中所使用的溶剂混合物为丙酮∶水(8∶2v/v)。
在实施例3-4中,制备200ml溶剂混合物(乙醇/水和丙酮/水,其比率分别为8∶2),然后加入10%w/v玉米蛋白。将生成的玉米蛋白溶液以稀液流(以流出成一根线的流速)形式倾倒入200ml水中。玉米蛋白立即以细小微粒形式沉淀而使形成分散液。连续搅拌以蒸发有机溶剂并且浓缩水相,在室温下蒸发除去醇和一部分水得到玉米蛋白的水质分散液(如,6-10%w/v玉米蛋白,较佳的6-8%玉米蛋白)。
通过蒸发方法得到的玉米蛋白胶乳液的平均颗粒大小为约240nm-约300nm。利用光子相关光谱(BI200SM测角器,BI2030数字显示连接器,Melles Griot 10mW He-Ne激光器,Brookhaven Instruments Corporation,Holtsiville,NY)。在玉米蛋白浓缩浓度为6%w/v和3%w/v时形成胶乳液。
在实施例5中,通过将玉米蛋白溶于乙醇/水(6/4,v/v)中制备玉米蛋白分散液中。生成的溶液倾倒入搅拌的水相中。玉米蛋白以细小颗粒形式沉淀而形成分散液。然后浓缩这些分散液。
变化所述处方,如玉米蛋白浓度、玉米蛋白溶液的体积,外部水相的体积及表面活性剂的添加,进一步进行研究。从所得的结果,测量在水相玉米蛋白分散液中的玉米蛋白浓度的上限为约10%w/v;更高的浓度的玉米蛋白会导致结块的形成。而且,在浓缩分散液之后,通过该方法可得到的最大固体含量为约8%w/v。
实施例6-7
玉米蛋白水性分散液的制备-蒸发法
在实施例6中,将玉米蛋白加入含有乙醇/水和丙酮/水(8∶2v/v)的溶剂混合物中。将生成的玉米蛋白溶液置于烧杯中并用磁搅拌器搅拌。
在实施例6中,在有机溶剂蒸发后,玉米蛋白从溶液中沉淀出来,直至得到浓度为30%w/w的玉米蛋白浓缩物。在实施例6中得到的产物并没有形成假胶乳状态,而形成巨大的凝聚物/粘块。
在实施例7中,在一个1升烧杯中将有机溶剂蒸发经历48小时,得到浓度为3%v/v玉米蛋白浓缩物。产物的pH范围为5-7。实施例7的产物形成假胶乳。然而,除了形成小的毫微颗粒外,还形成一些大的结块和凝聚物。
结果表明沉淀法优于蒸发法。下列表2为通过这二种方法得到的生成物的比较。
表2
蒸发法和沉淀法所得结果的比较
蒸发法 沉淀法
玉米蛋白浓度 30 3 6 3
(%w/v)
形成假胶乳 N Y Y Y
(Y/N)
*分散液发生凝聚
实施例8-9
玉米蛋白颗粒的再分散性
在实施例8-9中,利用Buchi Mini喷雾干燥器(Model 190,Brinkmann Instruments Inc.,Westbury,NY)对由实施例4方法制得的玉米蛋白胶乳进行喷雾干燥。在实施例8中,在丙酮/水(7/3v/v)如制备5%w/v玉米蛋白溶液。在实施例9中,在乙醇/水(6/4v/v)中制备10%w/v玉米蛋白溶液。
在实施例8和9中,都得到了大小小于10μm的细小玉米蛋白颗粒。大多数玉米蛋白颗粒少于经约5μm。
实施例10
pH变化的影响
在实施例10a-d中,根据实施例4的方法制备玉米蛋白假胶乳。制成乙醇和水(6/4)的溶剂混合物,再加入6%w/v玉米蛋白。再将20ml所得混合物加入至一外部水相中。
在实施例10a中,外部水相包括20ml根据USP制备的在不同pH的缓冲液。不同的缓冲液和生成物置于下列表3中。从这些结果可以看出,在较高pH的缓冲液中可形成玉米蛋白的分散液。
表3
搅拌 pH1.1 pH3 pH5 pH7.4 pH9 pH10
时间
0 大量凝聚 凝聚 假胶乳及
微量凝聚
过夜 大量凝聚 凝聚 假胶乳及
微量凝聚
pH1.1∶0.1M HCl
pH3∶0.2邻苯二甲酸氢钾和0.2MHCl
pH5∶0.2M苯二甲酸氢钾和0.2MNaOH
pH7.4∶0.2M磷酸二氢钾和0.2M NaOH
pH9和pH10∶0.2M硼酸+氯化钾和0.2MNaOH
在实施例10b中,外部水相含有20ml根据USP制的0.1M柠檬酸及0.2M Na2HPO4、pH为3.5、5和7.4的缓冲液溶液。在加入玉米蛋白溶液时,在每个pH值都形成较大的凝聚体。
在实施例10c中,外部水相包括20ml pH为7.4具有不同离子强度的缓冲液溶液,用NaCl调整离子强度至0.144,0.25,0.5,0.75和1.0。当加入玉米蛋白溶液时,在每个离子强度值都形成凝聚体。
在实施例10d中,外部水相含有由碳酸铵-氨气制得的pH为9.5的溶液。在搅拌过夜后制得-可接受的假胶乳。
实施例11
玉米蛋白薄膜包衣涂层
在实施例11中,根据在实施例4中所示方法制备玉米蛋白假胶乳。该胶乳的固体含量为5%玉米蛋白(w/v)。然后加入20%丙二醇(以玉米蛋白含量为基础)使玉米蛋白假胶乳。成为可塑,再将玉米蛋白胶乳涂在基底上。
在实施例11a中,将Nu-pareil珠用马来酸氯屈米负载,再在装有Wurster柱的Uni-Glatt流化床涂层器中用玉米蛋白胶乳包衣。使用60℃为导入温度。使珠子涂层后增重10%的量应用于珠上。发现假胶乳易于使用并且不含有任何不分散的玉米蛋白。未发现粘附或凝聚。
当将上述制得的玉米蛋白假胶乳用作包衣时,它并未能提供马来酸氯屈米从玉米蛋白涂覆珠中的缓慢释放出来(药物以与未包衣珠相同的速率释放)。利用扫描电镜拉测发现在薄膜包衣中许多裂缝。
在实施例11b中,对在室温和60℃下进行浇注的玉米蛋白胶乳膜样品进行DSC分析。室温样品的Tg为327K,60℃薄膜样品的Tg为370K,这表明所形成的薄膜在较低温度下可塑性程度更高,这可能是因为在薄膜中的残留温度及在60℃时丙二醇的失去。
在实施例11c中,在不同操作条件下,即导入温度为35℃下用第二种玉米蛋白胶乳(5%固体)包衣马来酸氯屈米负载珠。实施例11c的结果与实施例11a和11b相似,用扫描电镜发现在包衣中有许多裂缝。
在实施例11d中,进一步进行在水性玉米蛋白分散液中的增塑剂的增量效应的测定和相对湿度效应的测定。测定含有相等量的丙二醇和玉米蛋白(以重量为基础)的玉米蛋白薄膜,发现其在约5%相对湿度为柔韧的,但在50%相对温度下却变为非常粘稠。对含有35%丙二醇(以玉米蛋白为重量基础)的玉米蛋白膜在50%相对湿度下仍保持柔韧性。在更高的温度下,薄膜变得更粘稠,并且在较低的相对湿度下,它慢慢地变得像干燥过的薄膜那样易脆,水份从薄膜中失去。通过这些研究,得出丙二醇范围为10-40%是合适的,而其范围为20-25%则是更合适的。
实施例12
玉米蛋白薄膜的制备
在实施例12中,用或不用增塑剂制备玉米蛋白溶液,并浇注入铝佩特里细菌培养皿(petri dishes)中,在室温下干燥。在实施例12a-12中,各加入5-7ml比率为8∶2v/v的乙醇/水(实施例12a和12b)或丙酮/水(实施例12c和12d)的溶剂混合物。在实施例12a和12c中,生成的溶液含有20%玉米蛋白w/v;在实施例12b和12d中生成的溶液含有30%玉米蛋白w/v。在浇注前先加入20-40%丙二醇于溶液中作为增塑剂。在25%或30%w/v玉米蛋白的乙醇或丙酮/水混合物(8∶2v/v)中形成光滑、透明、柔韧的薄膜。然而,几天之后或在干燥器中贮存之后薄膜变得易脆,这可能是因为水分蒸发或丙二醇的蒸发所引起。
为了改进薄膜的柔韧性,将不同的增塑剂加入至聚合物中。结果显示水溶性增塑剂如甘油、丙二醇和PEG 400与水溶性增塑剂如癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)相比较时可提供有柔韧性的薄膜。丙二醇在浓度为约20-25%(以玉米蛋白量为基础)时表现为上述增塑剂中的最佳增塑剂。
实施例13-18
用不同的保存剂稳定水性玉米蛋白分散液
在实施例13-18中,将不同的保存剂加入由本发明制备的玉米蛋白分散液中,通过贮存记录保存剂对玉米蛋白的效果。对实施例13-18中的每一个实施例,根据实施例3的方法制备玉米蛋白分散液,即将6%玉米蛋白的ETOH/水溶液(6/4,10ml)加入至等量的水中以得到玉米蛋白分散液。然后,加入保存剂并且连续搅拌2天。
在实施例13中,保存剂为0.25%w/v的氯化苯甲烷铵(berzalkonium chloride)。在实施例14中,保存剂为0.5%w/v的苯甲酸。在实施例15中,保存剂为0.5%w/v的苯甲酸钠。在实施例16中,保存剂为1%w/v的苯甲醇。在实施例17中,保存剂为0.2%w/v的对羟苯甲酸甲酯(methy paraben)。在实施例18中,防护剂为0.02%v/v的对羟苯甲酸丙酯(propyl paraben)。实施例13-18的玉米蛋白分散液及对照液(没有保存剂的玉米蛋白分散液)在室温下贮存5天、再在0天、2天、5天、15天、30天、45天和90天检测。其结果列于下表4中:
表4
玉米蛋白分散液中保存剂的效果
保存剂 数量 固体含量% 0天 2天 5天*
%w/v
氯化苯甲烃铵 0.25 6.3 良好 良好 良好
苯甲酸 0.5 6.35 良好 良好 良好
苯甲酸钠 0.5 快速凝集 -- -- --
和沉积
苯甲醇 1 5.95 良好 良好 良好
对羟苯甲酸甲酯 0.2 5.55 良好 良好 良好
对羟苯甲酸丙酯 0.02 5.05 良好 良好 良好
对照 0 5.6 良好 良好 良好
继续:
保存剂 15天 30天 45天 90天
氯化苯甲烃铵 无变化 10%沉积 无变化 20%沉积
苯甲酸 无变化 2.5%沉积 无变化 10%沉积
苯甲酸钠 -- -- -- --
苯甲醇 无变化 1%沉积 无变化 8%沉积
对羟苯甲酸甲 无变化 无变化 无变化 4%沉积
酯
对羟苯甲酸丙 无变化 无变化 无变化 4%沉积
酯
对照 全部沉积 恶味 劣 劣
*5天后所有样品有一些沉积
实施例19-23
在实施例19-23中,将20%w/v的柠檬酸三乙酯(TEC)和20%w/v的丙二醇(PG)及保存剂一起加入至玉米蛋白分散液中。在实施例19中,保存剂为0.25%w/v氯化苯甲烃铵。在实施例20中,保存剂为0.5%w/v的苯甲酸。在实施例21中,保存剂为1%w/v的苯甲酸钠。在实施例22中,保存剂为0.2%w/v的对羟苯甲酸丙酯。在室温下将实施例19-23的已成为可塑的玉米蛋白分散液及对照样品(没有增塑剂或保存剂的玉米蛋白分散液)贮存13天,在0天、4天、6天、10天和13天检测。结果列于下表5中:
表5
保存剂对玉米蛋白分散液储存的效应
保存剂 数量 储存时间
%w/v 0天 4天 6天
氯化苯甲烃铵 0.25 良好 良好 良好
苯甲酸 0.5 良好 良好 良好
苯甲酸钠 0.5 快速凝聚 -- --
及沉积
苯甲醇 1 良好 良好 良好
对羟苯甲酸甲酯 0.2 良好 良好 良好
对羟本甲酸丙酯 0.02 良好 良好 良好
对照 0 良好 良好 有些沉积
数量 储存时间
保存剂 %w/v 10天 13天
氯化苯甲烃铵 0.25 良好 极少沉积
苯甲酸 0.5 恶嗅 少量沉积
苯甲酸钠 0.5 -- --
苯甲醇 1 良好 极少沉积
对羟苯甲酸甲酯 0.2 少量沉积 无变化
对羟苯甲酸丙酯 0.02 少量沉积 无变化
对照 0 恶嗅及沉积 所有都沉积
未成为可塑的玉米蛋白分散液(实施例13-18)和成为可塑的玉米蛋白分散液(实施例19-23)的结果是相似的。苯甲酸钠(一种阴离子保存剂)的加入导致迅速凝聚,这可能是提示了由于玉米蛋白颗粒的正电荷释放。其它保存剂(氯化苯甲烃铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯)与无保存剂的分散液相比可显著改进稳定性,而后者在约一周后会沉淀产生一种令人不愉快的气味。
结果显示仅在被保存剂的分散剂中观察到极少的沉淀,以及保存剂对水性玉米蛋白分散液提供了稳定效应。
实施例24-28
来自被保存剂的玉米蛋白分散液的浇铸膜
在实施例24-28中,研究在玉米蛋白薄膜上的不同保存剂和浇铸条件的效应。在实施例24-28的各个实施例中,根据实施例4的方法制备玉米蛋白分散液(10ml,6.25%固体),并用20%柠檬酸三乙酯增塑,再加入20%丙二醇。在实施例24中,保存剂为0.25%w/v的氯化苯甲烃铵。在实施例25中,保存剂为0.5%w/v的苯甲酸。在实施例26中保存剂为1%w/v的苯甲酸钠。在实施例27中,保存剂为0.2%w/v的对羟苯甲酸甲酯。在实施例28中,保存剂为0.02%w/v的对羟苯甲酸丙酯。玉米蛋白薄膜从实施例24-28的玉米蛋白分散液浇铸,然后对于每个实施例,玉米蛋白在60℃干燥过夜并在室温下干燥3天。结果列于下表6中:
表6
玉米蛋白薄膜上的不同保存剂的效应
保存剂 数量 60℃
%w/v
氯化苯甲烃铵 0.25 脆,清晰
苯甲酸 0.5 脆,清晰
苯甲酸钠 0.5 脆,清晰
(迅速凝聚)
苯甲醇 1 脆,清晰
对羟苯甲酸甲酯 0.2 脆,清晰
对羟苯甲酸丙酯 0.02 脆,模糊
对照 0 脆,模糊
保存剂 数量 室温
%w/v
氯化苯甲烃铵 0.25 柔韧,清晰
苯甲酸 0.5 柔韧,清晰
苯甲酸钠 0.5 柔韧,清晰
(迅速凝聚)
苯甲醇 1 柔韧,清晰
对羟苯甲酸甲酯 0.2 柔韧,清晰
对羟苯甲酸丙酯 0.02 柔韧,模糊
对照 0 柔韧,模糊
从表6中的结果可以确定,当在室温下贮存时,所有的玉米蛋白膜,除了对羟苯甲酸丙酯以外均是清洁的和柔韧的。当与无防护剂的薄膜比较时,通过该方法对羟苯甲酸酯的保护剂效果是不能测定。
实施例29-32
茶碱片
在实施例29-32中,将根据实施例3方法制得的4种玉米蛋白水性分散液直接应用于可压片的茶碱片。茶碱片片重为300mg,硬度为9.5kg,其组分如下表7所示:
表7
茶碱片
组分 数量
茶碱颗粒 225mg
快速流动的乳糖#316 73.5mg
硬脂酸镁 1.5mg
总重 300mg
通过在斯托克斯旋转压片机(stokes rotary press)上将茶碱颗粒、乳糖和硬脂酸镁的颗粒压片成重量为300mg的片剂而制备茶碱片。作体外测定时,该片剂释放茶碱超过30分钟。在实施例29中,茶碱片用含有苯甲酸保存剂及其组成如下表8所示的玉米蛋白假胶乳分散液包衣:
表8
组分 数量
玉米蛋白 18g
苯甲酸 1.8g
胶乳的最后体积 360ml
丙二醇 25%(固体)
固体含量 5%
在实施例30中,茶碱片用含有盐酸苯甲烃铵为保存剂及其组成如下表9所示的玉米蛋白假胶乳分散液包衣:
表9
实施例30-盐酸苯甲烃铵
组分 数量
玉米蛋白 18g
盐酸苯甲烃铵 0.9g
胶乳的最后体积 340ml
丙二醇 25%(固体)
固体含量 5.35%
在实施例31中,茶碱片用含有对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯为保存剂并包括乳糖及其组成如下表10所示的玉米蛋白假胶乳分散液包衣:
表10
实施例31-对羟苯甲酸酯和乳糖
组分 数量
玉米蛋白 18g
乳糖 2.0g
对羟苯甲酸丙酯 0.02%
对羟苯甲酸甲酯 0.2%
丙二醇 25%(固体)
固体含量 5.67%
在实施例32中,茶碱片用含有对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯为保存剂并进一步包括羟丙基甲基纤维素(HPMC),其组成如下表11所示的玉米蛋白假胶乳分散液包衣:
表11
实施例32-对羟苯甲酸酯和HPMC
组分 数量
玉米蛋白 18g
HPMC 2.0g
对羟苯甲酸丙酯 0.02%
对羟苯甲酸甲酯 0.2%
丙二醇 25%(固体)
固体含量 5.59%
在实施例29-32的每个实施例中,利用Hi-包衣器包衣茶碱片,导入温度为60℃,出料温度为28℃,包衣锅旋转速度为20rpm。包衣片再在40℃烘箱中固化24小时。
实施例29-32的经固化的包衣茶碱片再经受USP方法Ⅱ(在900ml维持在37℃的去离子水)的溶解试验。
图1显示了实施例29和30与未包衣茶碱片相片的溶解结果。
在图1中描绘的溶解情况表明在8小时跨度中具有苯甲酸的玉米蛋白(实施例29)没有茶碱的释放,而具有盐酸苯甲烃铵的玉米蛋白(实施例30)则提供了缓慢递增的茶碱释放。相比之下,未包衣的茶碱片基本上在1小时内就将全部茶碱释放完。在图1的结果显示药物从玉米蛋白包衣片中的释放被有效地降低下来。
使用含有乳糖和对羟苯甲酸酯的玉米蛋白分散液(实施例31)得到的如图2所示的相似的结果。与实施例29相似,没有茶碱从实施例31的片剂(具有乳糖及对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯的玉米蛋白分散液)中释放出来。具有乳糖的玉米蛋白在8小时跨度中无释放。
在玉米蛋白对羟苯甲酸甲酯和对羟本甲酯丙酯分散液中含有用HPMC包衣(实施例32)导致药物释放速率增加,并且HPMC增加了薄膜包衣的渗透性,如图2中的药物释放图所示。
结果显示对苯甲酸酯和苯甲酸在保存本发明的玉米蛋白分散液方面起着重大的作用。
实施例33-36
应用于扑热息痛(APAP)片剂的玉米蛋白包衣
利用实施例3的方法制备玉米蛋白假胶乳液(6.1%固体),并用对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯的组合(分别为0.02%和0.2%w/v)保存。利用25w/v丙二醇塑化被保存的假胶乳,并且温和地搅拌4小时。
通过将Mallinckrodt Inc提供的商业上可得到的Compap Coarse L(90%对乙酰氨基酚)压片成重量为500mg的APAP片剂(扑热息痛)。
在Hi-包衣器中将塑化的胶乳应用于300mg对乙酰氨基酚(扑热息痛)(APAP),导入温度为60℃,出料温度为28℃,包衣锅旋转速度维持在20rpm。
在实施例33中,APAP片剂被包衣至增重为0.67%。在实施例34中,APAP片剂被包衣至增重为2.67%。在实施例35中,APAP片剂被包衣至增重为5.29%。在实施例36中,APAP片剂被包衣至增重为7.64%。定时取样并测定增重的百分数。所有样品然后都在40℃烘箱中固化24小时。
然后,根据USP方法Ⅱ,在37℃下在0.1NHCl、去离子(DI)水和0.1N磷酸缓冲液中测定实施例33-36的包衣APAP片剂(每种3片)的溶解性。同时测定未包衣APAP片剂的溶解作为对照。结果见图3。在图3中提供的数据显示随着在APAP片剂上的包衣百分数的增加,APAP的释放降低。
实施例37-39
在实施例37-39中,研究0.1N HCl(pH为1.02)和0.1N磷酸缓冲液(pH为7.4)对于APAP从根据实施例33-36方法制备并被包衣至重量增加4.39%的玉米蛋白包衣的APAP中释放的影响。溶解结果见图4。结果显示由于溶解介质的pH使得其对APAP的释放显示出可忽略的效应。测定片剂是在0.1N HCl(pH=1.2;实施例37);0.1N磷酸缓冲液(pH=7.4;实施例38)和去离子水(实施例39)中的溶解性。
实施例40-42
对羟苯甲酸酯的不同浓度
在实施例40-42中,研究变动被加入至玉米蛋白假胶乳中的对羟苯甲酸甲酯的量对APAP从包衣APAP片剂中释放的影响。
在实施例40-42的每个实施例中,由实施例33-36方法制备的APAP片剂用被丙二醇(25%w/v塑化的玉米蛋白假胶乳包衣。在实施例40中,保存剂为0.02%对羟苯甲酸丙酯(不含对羟苯甲酸甲酯)。在实施例41中,保存剂为0.05%对羟苯甲酸甲酯和0.02%对羟苯甲酸丙酯。在实施例42中,保存剂为0.2%对羟苯甲酸甲酯和0.02%对羟苯甲酸丙酯。实施例40-42的包衣片和对照片(未包衣的APAP片)根据USP方法Ⅱ在维持在37℃的去离子水中经受溶解试验。结果见图5。
如图5所示,由于薄膜包衣的失败,所以不含有对羟苯甲酸甲酯的片剂剂量失败非常快。观察这些片剂,发现在包衣中有许多小的裂缝,它使允许片剂核心的快速水合。加0.05%水平的对羟苯甲酸甲酯基本上就可改进包衣。当对羟苯甲酸甲酯的浓度为0.2%时,APAP的实际释放量降低。
实施例43-45
不同的温度对老化玉米蛋白胶乳液的效应
在实施例43中,根据实施例3的方法制备玉米蛋白假胶乳液(6.1%固体),并且分别用浓度为0.02%和0.2%的对羟本甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯的组合物保存。将相当于15g固体的部分被保存的玉米蛋白假胶乳用25%丙二醇塑化,温和地搅拌24小时。根据实施例33-36的方法将被保存的玉米蛋白假胶乳应用于APAP片剂,得到5%重量增量。被保存的玉米蛋白假胶乳的剩余部分分成二批,并分别在室温和4℃下贮存二周。被贮存的玉米蛋白假胶乳用25%丙二醇塑化,再以相同的方法喷雾至APAP片剂上以得到5%重量增量。在实施例44中,被老化的玉米蛋白假胶乳包衣的片剂在室温下保存2周。在实施例45中,老化的玉米蛋白假胶乳在40℃下保存2周。
然后,在37℃下、900ml去离子水中对实施例44-45的片剂进行溶解试验,其结果如图6所示。结果显示与在喷雾温度保存5天了的用新鲜玉米蛋白假胶乳包衣的片剂(实施例43)的光滑而连续的表面相比,用老化的玉米蛋白假胶乳包衣的片剂(实施例44主45)出现表面裂缝和缺陷。对于水分和醇的蒸发而浓缩分散液至6.1%固体的水平,这5天的时间必须的。
再将实施例43的片剂置于密封的容器中并在室温和40℃下保持2周。进行溶解试验,其结果显示在释放图中没有差异,如图7所示。
实施例46-47
致孔剂的加入
在实施例46中,根据实施例43的方法制备二批玉米蛋白假胶乳(每批16g固体)。在一批中加入2g羟丙基甲基纤维素(HPMC)(实施例46),在另一批中加入2g乳糖(实施例47)。然后塑化实施例46和47的玉米蛋白假胶乳,用聚乙二醇(25%w/v),对羟苯甲酸甲酯(0.2%w/v);和对羟苯甲酸丙酯(0.025%w/v)保存,并喷雾至APAP片剂上以得到5%重量增量。在37℃下,900ml去离子水中进行溶解试验。结果如图8所示。
结果显示,药物释放图形可用在本发明的玉米蛋白假胶乳中使用致孔剂调节。在该研究中所使用的APAP片剂易于溶胀并且迅速崩解。含有致孔材料的玉米蛋白假胶乳配方更适用于不致崩解片剂配方,其中药物可被理想的控释。
上述实施例并不是唯一的。本发明的其它许多变化对于本领域的技术人员是显而易见的,并是在下述权利要求范围中期待的。
Claims (32)
1、一种玉米蛋白的水分散液,它包括约0.1-10%(w/v)的玉米蛋白,其pH为3-7。
2、根据权利要求1所述的水分散液,它包括约5-10%(w/v)的玉米蛋白,其pH为4-6。
3、根据权利要求1所述的水分散液,其中所述水分解液中玉米蛋白的粒径为约0.01-10μm。
4、根据权利要求2所述的水分散液,其中所述水分散液中的玉米蛋白的粒径为100-300nm。
5、一种制备玉米蛋白水分散分散液,它包括,
制备包括水及60-90%选自由乙醇、丙酮及其混合物组成组中的一个有机溶剂的溶剂混合物,
将玉米蛋白以这样的比例加至所述的溶剂混合物中使玉米蛋白溶于溶剂混合物中,以及
使玉米蛋白以细颗粒形式沉淀,并除去有机溶剂以得到包括约0.1-10%(w/v)玉米蛋白的水分散液。
6、根据权利要求5所述的方法,它进一步包括通过将所述的玉米蛋白水溶液以细流在连续搅拌条件下倒入至一水相中以进行连续混合使玉米蛋白以细颗粒进行沉淀。
从混合物中蒸去有机溶剂,以及
浓缩所得的水相。
7、根据权利要求6所述的方法,它进一步包括使所得的水相干燥以得到一种玉米蛋白粉末,它在水溶液中可重新分散。
8、根据权利要求6所述的方法,它进一步包括喷雾干燥所述的水分散液以得到粒度为0.1-10μm的可重新分散的玉米蛋白粉末。
9、根据权利要求8所述的方法,它进一步包括在使用包衣工艺之前使玉米蛋白粉末在水溶液中重新分散。
10、根据权利要求6所述的方法,它进一步包括将有效量的增塑剂加至所述的玉米蛋白水分散液中以便在水分散液用于基质时提供出一层柔韧性薄膜。
11、根据权利要求6所述的方法,它进一步包括将溶解剂加至所述玉米蛋白的分散液中。
12、根据权利要求6所述的方法,它进一步包括将适当的缓冲剂系统加入所述的玉米蛋白水分散液中以将其pH约调节至9。
13、根据权利要求6所述的方法,它进一步包括将碳酸铵-氨水缓冲液加至所述的玉米蛋白水分散液中以将其pH调节至9。
14、用权利要求5-13的方法制得的玉米蛋白分散液。
15、一种玉米蛋白粉末,其粒度为0.1-10μm,它在水溶液中可重新分散以形成一玉米蛋白水分散液。
16、一种玉米蛋白水分散液,它包括约0.1-10%(w/v)的玉米蛋白及有效量的将水分散液的pH调至9的缓冲液。
17、根据权利要求16所述的水分散液,其中所述的缓冲液选自由碳酸铵-氨水缓冲液、枸橼酸-磷酸钠缓冲液、硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲液所组成的组。
18、一种稳定的玉米蛋白水分散液,它包括
包括约0.1-10%(w/v)分、粒度为0.01-10μm的玉米蛋白,以及
有效量的药物上可接受的保存剂。
19、根据权利要求18所述的稳定的水分散液,其中所述的药物上可接受的保存剂系选自由氯化苯甲烃铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、山梨酸、季铵盐、苯酚、甲酚、含汞保存剂及前述物质混合物中所组成的组。
20、根据权利要求18所述的稳定的水分散液,其中所述的药物上可接受的保存剂为约0.2%对羟苯甲酸甲酯及0.02%对羟苯甲酸丙酯。
21、根据权利要求18所述的稳定的水分散液,它进一步包括有效量的水溶性增塑剂,当所述折水分散液用于基质时提供出一层弹性的薄膜。
22、根据权利要求18所述的稳定的水分散液,它在30天沉积率少于20%。
23、根据权利要求18所述的稳定的水分散液,其中所述的药物上可接受的保存剂包括对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯,其比例为10∶1,所述的对羟苯甲酸甲酯以至少0.05%(w/v)的量存在。
24、根据权利要求5所述的方法,它进一步包括通过加入有效量的药物上可接受的保存剂对所得的玉米蛋白水分散液进行防腐。
25、根据权利要求1所述的水分散液,它进一步包括有效量的药物上可接受的保存剂。
26、一种固体控释制剂,它包括
一种包括活性剂的基质,所述的基质用控释物质进行包衣以增重3-15%,所述的控释包衣物质包括
(ⅰ)约0.1-10%(w/v)粒度为0.01-10μm的玉米蛋白水分散液,在连续搅拌下通过将玉米蛋白在包括约60-90%选自由乙醇、丙酮及其混合物所组成的组中的有机溶剂水溶液的混合溶剂中的溶液以细流形式例入水相,然后基本除去有机溶剂,并浓缩所得的水相;
(ⅱ)一种药物上可接受的保存剂;
(ⅲ)一种药物上可接受的增塑剂,当制剂暴露于水溶液时,保存剂和增塑剂都足以提供一种坚固、连续薄膜的量,该薄膜能使活性剂以所需的速度释放活性剂。
27、根据权利要求26所述的控释制剂,其中所述的活性组份系选自由全身性活性治疗剂、局部活性治疗剂、杀菌剂和消毒剂、清洁剂、芳香剂及肥料所组成的组。
28、根据权利要求26所述的控释制剂,其中所述的治疗活性剂系选自由抗组胺、止痛剂、非甾类抗炎剂、胃肠道药、止吐剂、抗癫痫药、血管舒张药、止咳剂、祛痰剂、止喘药、激素、利尿药、抗高血压、支气管炎药、甾类、抗菌类、抗病毒药、抗出血药、催眠药、抗抑郁药、止泻药、粘液溶解药、镇静剂、减充血剂、轻泻剂、维生素及刺激剂所组成的组中。
29、根据权利要求26所述的控释制剂,其中所述的控释包衣物质进一步包括一种致孔物质。
30、根据权利要求10所述的方法,它进一步包括用足量的经防腐、塑化的玉米蛋白水分散液对包括活性剂的物质进行包衣以便在所述的包衣基质暴露于水溶液时得到预定地释放所述活性剂。
31、根据权利要求30所述的方法,它进一步包括通过向所述的玉米蛋白水溶液加入孔形成物质而进一步控制所述活性剂的释放。
32、根据权利要求30所述的方法,它进一步包括在所述包衣中形成一种或多种释放修饰通道。
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C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
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