CN1087954C - 利用具有低奥斯特瓦尔德系数的氟代醚稳定的气乳液 - Google Patents
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Abstract
一类使用低奥斯特瓦尔德系数的氟代单醚和氟代聚醚化合物用于增强超声和磁共振造影效果的长寿气乳液。公开了一类含有微气泡制剂的气乳液，其中的微气泡含有氟代醚，例如全氟二甘醇二甲醚(CF3(OCF2CF2)2OCF3)、全氟一甘醇二甲醚(CF3OCF2CF2OCF3)、全氟二乙醚C2F5OC2F5、全氟乙基·甲基醚CF3OC2F5、全氟二甲醚CF3OCF3，和CF3OCF2OCF3，以及氟代聚醚CF3(OCF2)2OCF3、CF3(OCF2)3OCF3和CF3(OCF2)4OCF3。
Description
发明背景
1.发明领域
本发明包括一种用于制备可以提高超声造影效果的，稳定而且长寿的气乳液的方法及其用途，并涉及如此制得的气乳液组合物。另外，本发明还包括用于制备这类乳液的先质。
2.技术背景
超声波技术提供了一种重要而且更经济的，用于替代使用电离辐射的造影技术。虽然已有许多常规的造影技术可以使用，例如磁共振造影(MRI)、计算机化层析X射线照相法(CT)以及正电子发射层析照相法(PET)，但是所有这些技术都使用非常昂贵的设备。而且，CT和PET要使用电离辐射。与这些技术不同，超声造影设备是相当便宜的。而且，超声造影不需使用电离辐射。
超声造影利用那些能够影响声波反射的组织在密度和组成上的差别。在组织密度或压缩系数具有明显区别的部位，例如在组织界面处，显示的图象特别清晰。固体组织之间的界面、骨骼系统以及各种器官和/或肿瘤都很容易用超声波造影。
因此，在很多造影应用中，超声波在不使用造影增强剂的条件下也可以起作用；然而，对于其他的应用，例如血流的目视观察，正在致力于研究一类能够增强造影效果的试剂。对于这类造影剂的一种特别有意义的应用是在灌注造影领域。这类超声造影剂可以改善在心肌、肾、肝和其他组织中血流的造影图象。而这种作用将有助于对与被造影的组织有关的研究、诊断、手术和治疗。一种血库(blood pool)造影剂也能根据血液含量(例如肿瘤和发炎组织)来造影并且仅仅通过促进母系循环而有助于胎盘和胎儿的目视观察。
已经提出了各种不同的超声造影增强剂。最成功的造影增强剂通常具有分散的小气泡，它可用于静脉注射。这些气泡被注射入被造影活体的血流中，从而在血流中提供一种具有不同密度并且其压缩系数比周围的流体组织和血液高得多的乳液。其结果，这些气泡可以很容易用超声波造影。
遗憾的是，能有效地散射超声波的气泡在体内难以产生。某些解释是很明显的。首先，由于被俘获的气体扩散入周围的液体中而使得这些气泡倾向于迅速缩小。特别是那些含有空气或其成分气体(例如氮)的气泡更是如此，因为这些气体很易溶于水中。可以预料，气泡的寿命可以简单地通过增加气泡的体积来提高，因为必须有更多的气体散逸才会使这些气泡消失。然而，该方法已被证明是不能令人满意的，因为直径大于约10μm的气泡将被肺从血流中清除掉，从而阻止它们进一步循环。另外，较大的气泡不能通过较小的血管和毛细血管循环。
在体内具有满意性能的微气泡还应具有优良的生物学特征。首先，能够在气泡内补充气体的化合物必须是生物相容的。最终，含有气相的微气泡将消失，而其中的气相将作为被溶解的气体或作为冷凝液的亚微型液滴而释放入血液中。因此，这些气体主要通过肺部的呼吸作用或者通过呼吸作用和在网状内皮系统的其他代谢途径相结合的方式被除去。即使是在气泡的存留时间足以允许它借助若干通道通过动物或人类的循环系统的情况下，肝脏中网状内皮组织的吞噬血细胞对微气泡的吸收也会限制造影剂的效率。不利的免疫系统反应也能减少气泡在体内的寿命，因此应予避免。例如，“裸露的”微气泡已被证明能够产生不利的干扰，例如补体活化作用(例如见K.A.Shastri等(1991)海底生物医学研究(Undersea Biomed.Res.，18，157)。然而，正如本领域中所熟知的，这些不希望的干扰可以通过使用合适的包封剂来将其降低。
因此，为了延长微气泡在体内的寿命，人们致力于利用其稳定性并因此使用各种不同的包封材料。例如已经使用过明胶或清蛋白微球，它们最初在液体悬浮液中形成而当其固化时将气体俘获。使用表面活性剂作为使气泡分散的稳定剂的事实也已公开，例如授予Hilmann等人的美国专利US 4,466,442和授予Wheatley等人的US 5,352,436。某些含有表明活性剂的造影增强剂能够俘获处于微脂粒的含水核中的气泡，例如授予Unger的美国专利US 5,334,38 1和授予Ryan等人的美国专利US4,900,540。
最近，被俘获的气体对气泡寿命的影响已受到相当的注意。除了空气及其组分之外，还使用过诸如氪和氩等各种惰性气体。现在注意力的焦点集中在那些具有低水溶性的生物相容性气体上。在理论上已经证明，低溶解度对气泡的稳定性是一个重要的因素。Epstein和Plesset，《关于气泡在液-气溶液中的稳定性》(On the Stability of Gas Bubblesin Liquid-Gas Solutions)，(1950)，化学物理杂志(J.Chem.Phys.)，18(11)1505～1509，导出了气泡的收缩速率是气体密度、气体在环境介质中的溶解度及扩散系数的函数。已经表明，液-液乳液的稳定性随分散相溶解度的降低而提高[Kabalnov和Shchukin，奥斯特瓦尔德熟化理论：对氟碳化合物乳液稳定性的应用(Ostwald RipeningTheory：Applications to Fluorocarbon Emulsion Stability)，胶体与界面科学的进展(Advances in Colloid and Interface Science)，38：69～97，1992。
根据某些简化的假设，由Epstein和Plesset公式可以导出由Quay在美国专利US 5,393,524中给出的关于气泡寿命(τ)的公式：
ταρ/DC (1)式中，ρ是被俘获气体的密度，D是该气体在周围介质中的扩散系数，以及C是该气体在周围介质中的溶解度。根据这一公式，Quay使用一些根据下述准则选择的气体来形成气泡，所说准则是，该气体在大气压力和体温(37℃)的条件下呈气体状态，它与空气相比，具有较低的水溶性、较高的密度和在溶液中较低的气体扩散系数。在相同的静脉中，Schneider等人在EP 0554213A1中公开了一些按照低水溶性和高分子量的准则选择的气体。具体地说，所公开的气体包括SF6和SeF6以及各种各样的全氟代烃。
虽然较低的水溶解度和扩散系数可以影响气体离开气泡的速率(象Epstein和Plesset原先提出的那样)，Quay和Schneider的气体选择准则的错误之处在于，这样选择的气体包括某些不适用的气体并排除某些十分适用的气体。例如，在美国专利US 5,393,524中，Quay建议根据对所拟用的气体计算出的Q值来选择微气泡气体，此处：
Q＝4x10-7xρ/DC， (2)式中，ρ是气体的密度(kg/m3)，C是气体的水溶解度(M)，以及D是该气体在溶液中的扩散系数(cm2/s)。Quay提出，Q值应至少是30才能是对超声造影的增强有用的气体。利用文献给出的水溶解度数据进行的简单计算[E.Wilhelm、R Battino和R.J.Wilcock，化学评论(Chemical Reviews)，1977，V.77，p.219]表明，实际上所有已知气体(氢和氦除外)的Q值都接近或超过这一数值。例如在25℃，氧的Q值为20，氮的Q值为35。因此，Quay公开的准则对有效微气泡气体的选择起不了多大作用。
另外，Quay的Q系数准则以及Schneider在EP 0554213 A1中公开的准则没有考虑到引起气泡收缩的某些重要原因，也就是气泡表面张力、表面活性剂和气体的渗透作用以及灌充气体凝聚成液体的可能性所产生的影响。也就是说，灌充气体的分压必须足够高，以便抵抗气泡内部过剩的拉普拉斯(Laplace)超压。如果饱和蒸气压过低，则灌充气体可能凝聚成液体并因此将使造影能力受损。因此，在技术上必须存在一种生物相容的，易于制备的，并且在进行超声造影时能够提供优良的体内造影增强效果的，稳定的造影增强剂。另外还必须有一种用于微气泡的先质以及用于制备和使用这类造影增强剂的方法。
发明概述
本发明利用一类具有低奥斯特瓦尔德系数的氟代醚化合物来提供一种用于增强超声波和磁共振造影效果的含有微气泡制剂的长寿气乳液。当使用本发明的化合物来制备微气泡制剂时，可以对心脏和其他内脏器官获得比过去所能达到的，更长持续时间的造影。在本发明中公开了一种含有一类过去没有考虑过的化合物的气乳液，所说化合物既具有较低的水溶解度，同时又没有明显降低的饱和蒸气压(并因此具有特别低的奥斯特瓦尔德系数)。高的蒸气压还有助于减少由于灌充气体凝聚入液体中而引起的造影效果的损失。这些化合物是氟代单醚和氟代聚醚。当将全氟聚醚与含同样碳原子数的全氟碳化合物同类物相比时，全氟聚醚增加的醚的氧原子对蒸气压没有明显的影响，而其水溶解度却降低至原来的约2～3分之一。这一点出乎意料并令人惊讶，因为将烃类转变成醚类通常导致其水溶解度明显增加。
这样，本发明公开了一种用于增强超声造影效果的气乳液，这种气乳液含有许多在液体介质中的气泡，其中的气体含有一种氟代单醚或氟代聚醚，或者它们的混合物。在某些实施方案中，所说气体含有一种在37℃时其奥斯特瓦尔德系数低于约100×10-6的化合物，结果导致特别长时间的体内造影增强效果。已经发现，全氟二乙醚、全氟二甲醚、全氟甲基·乙基醚、全氟单甘醇二甲醚、全氟二甘醇二甲醚、C4F10O3、C5F12O4和C6F14O5的蒸气压特别有利。
本发明的气泡可以被一种表面活性剂层包围着，该表面活性剂层优选含有第一和第二表面活性剂，第一表面活性剂基本上由这样一种磷脂或磷脂混合物组成，所说磷脂至少具有一个含有至少10个碳原子的酰基链，并且至少占所有表面活性剂总量的约5％(重量)，而第二表面活性剂具有比第一表面活性剂更大的水溶性。最优选的是，所说第一表面活性剂含带有一个或多个酰基链的磷脂酰胆碱，其中至少一个酰基链含有12～18个碳原子，并且所说第二表面活性剂含带有一个或多个酰基链的磷脂酰胆碱，其中至少一个酰基链含有6～12个碳原子。
另外，本发明在广义方面提供了微气泡的先质和用于形成气乳液的方法。本领域的技术人员将懂得，本发明的微气泡可以用许多不同的技术来制备。例如，所说微气泡可以用公开的氟代醚化合物与下列物质相结合来制备，所说物质包括粉末、蛋白质微球、喷雾干燥微球、含孔隙的微粒、细粒子、脂质体、饱和糖溶液等。当有氟代醚分散在所说结构物质中时，这些结构物质中的任何一种还可用来提供干燥的微气泡先质。在加入液体介质，优选是加入水时，即可以形成气乳液。
在一个较佳实施方案中，所说微气泡可以通过下述方法来制备，也就是首先将一种含有生物相容的成膜物质的液体进行喷雾干燥，以便由此液体形成一种微球粉末，然后将此微球与本文中公开的低奥斯特瓦尔德系数的氟代醚掺合，然后将一种水相与该粉末混合。该微球粉末基本上溶解于水相中，从而形成微气泡。优选地，该微气泡被一单层的表面活性剂包围着。
另外，本发明提供了用于造影的方法，包括使用所公开的气乳液进行谐波超声造影。
根据下面对较佳实施方案的详细描述并结合首先进行简单描述的附图。本发明的其他目的、特征和优点对于本领域的技术人员将变得显而易见。
附图的简单描述
图1表示由本发明的两种氟代醚气乳液获得的体内脉冲多普勒信号强度与时间的函数图，并附与空气的比较。
图2a、2b和2c表示在将气乳液造影介质注射入兔子体内之后，超声波信号随时间的衰减图。每一曲线都对含有氟代醚的微气泡制剂与先有技术的含有氟碳化合物类似物的微气泡剂进行对比。
图3a、3b和3c各自表示小猪心脏的两种超声波造影，其中图3a表示在注射气泡造影介质之前的造影，图3b表示在注射之后1分钟时的造影，而图3c表示在注射之后6分钟时的造影。在这些图中，上部的图象(不是对比造影图)是使用一种含有全氟聚醚C5F12O4的微气泡产生的造影，而下部的图象是使用一种含有全氟己烷C6F14产生的造影。
发明详述I.概要
此处所说的微气泡是指那些处于水介质中，其直径在约0.5至300μm之间，优选是直径不超过约200、100或50μm的气泡。微气泡在其气/液界面处可以具有或者没有层状物或包覆层。如果有，则该包覆层的厚度可以相当于一个或多个分子的厚度。另外，这些微气泡可以被一个双分子层(例如在单层脂质体的情况下)俘获，或者可以被几层双分子层(多层气泡)俘获。本发明的微气泡可以被多层诸如变性蛋白质等较持久的壳状结构包围着。
乳液通常的特征是一种由表面活性剂界面稳定的两种或多种不混溶流体的分散体系，本发明含有表面活性剂的实施方案本质上是气乳液，该气乳液的不连续相是气体而不是液体。因此，本文所用的术语“气乳液”是指一种在具有或没有表面活性剂界面的水相介质中含有许多微气泡的分散体。也就是说，本发明的气乳液简单地是一种含有氟代醚的微气泡制剂。
对于血管内的应用来说，最佳的气泡大小由两种相互对抗的关系来决定。较小的气泡有利于通过小血管和毛细血管进行循环，但是超声波的回波强烈地依赖于气泡的大小。因此适合于对血管进行超声造影增强的微气泡直径优选为约1～10μm，特别优选是3～5μm。II.选择微气泡气体和气体组合物
大多数微气泡制剂短寿命的原因部分地是由于作用于气泡上的表面张力导致气泡内部气体压力增加而引起的。这种提高的内部压力随着气泡直径的减小而增加。提高的内部气体压力迫使处于气泡内的气体溶解，随气体被迫溶入溶液中而导致气泡破灭。拉普拉斯公式ΔP＝2σ/γ(式中，ΔP是在气泡内气体压力的增加值，σ是气泡薄膜的表面张力，γ是气泡的半径)描述由周围气泡表面或薄膜施加于气泡上的压力。拉普拉斯压力与气泡半径成反比；随着气泡的收缩，拉普拉斯压力增加，从而引起气体从气泡扩散出去的速率和气泡收缩的速率增加。
有关气泡寿命的Quay公式(公式1)忽略了这一因素。血液在接近大气压力的条件下自然地含有某些气体，例如氮，当人们结合这一事实来考虑气泡拉普拉斯压力的影响时，将导致有关气体适用性的不同结论。更具体地说，它所导出的结论是如下所述的气体混合物可导致最优的气泡寿命，所说的气体混合物由一种“主调节气”，例如氮或空气，或者原来在血液中大量存在的其他气体，与一种具有低的水溶解度和高蒸气压的“气体渗透剂”共同组成。这类气体混合物的某些实施方案记载于共同未决的美国专利申请序号08/099,951；08/284,083；08/395,680中，此处将其引为参考。
通过对水溶液中某些假想气泡的讨论可以更容易地理解由适当的气体组合物引起的稳定化影响。所讨论的气泡都可以看成由一层能降低表面张力的表面活性剂包围着。然而，要考虑具有不同溶解度、不同表面活性剂膜层的渗透性和不同表观浓度的气体或气体组合物所产生的影响。
主调节气、辅助渗透剂和介质相互间的物理作用可以纳入气泡行为的基本理论。在一种含有相对较高浓度主调节气(与溶液中气体渗透剂的浓度相比)的溶液中，气泡的寿命可以作为辅助气体渗透剂某些物理特性的函数从理论上确定。
现在考虑一种半径为r的微气泡，其中含有两种理想气体：空气(氮)(na摩尔)和渗透剂(nF摩尔)。该微气泡处于一种无限量的水介质中，该水介质不含渗透剂并且被无限量地供应的空气所饱和。空气明显地更易溶于水中并从微气泡中迅速扩散出去。以一种类似于半透膜的方式来处理该微气泡时，我们可以认为，空气在微气泡中的化学势与在无限量水介质中的化学势相同，而氟碳化合物在微气泡中的化学势则高于在无限量水介质中的化学势。假定通过界面的压力梯度的物理平衡是迅速的。这样，渗透剂从微气泡中向外扩散的速度决定了该微气泡的寿命。微气泡内部的压力是空气和氟碳化合物二者分压之和：
由于空气很易溶于水介质中，因此渗入或者渗出气泡的扩散速度也非常快，所以空气的净质量流量很小，并且微气泡内空气的分压大体上等于施加到水介质上的大气空气压力。这就意味着过剩的拉普拉斯压力仅仅是由渗透剂引起的：
另外，渗透剂从球形质点扩散入渗透剂浓度为零的介质中时，渗透剂的稳定状态扩散质量流量J(mol/s)等于：
式中，D是渗透剂在水中的扩散系数，Cf，表面下是平衡时表面下渗透剂在水中的浓度。我们假定，表面下渗透剂在水中的浓度与微气泡中氟碳化合物处于平衡状态。由于蒸气是未饱和的，因此，微气泡表面下的渗透剂浓度低于其饱和浓度，并且与内部的渗透剂蒸气压力有关，其关系如下：
由式4、5和6，可导出
应予说明，该集合
是无量纲的，其中包含饱和渗透剂的蒸气压对相应的平衡渗透剂水溶解度之比。该比例被称为奥斯特瓦尔德系数(常常以“L”表示)。微气泡半径的平方值随时间减小的速率正比于气体渗透剂的奥斯特瓦尔德系数。因此，具有低奥斯特瓦尔德系数的气体渗透剂能够提供出色的气泡的长寿命。气体渗透剂的奥斯特瓦尔德系数优选小于约500×10-6、100×10-6或50×10-6，最优选小于约40×10-6、30×10-6、20×10-6、10×10-6、5×10-6或1×10-6。
表1 在25℃时的奥斯特瓦尔德系数和蒸气压
灌充气体 b.p.℃* Pf，satatm** L×106***
O2 -183 31110
N2 -196 15880
SF6 -68 23.5 5950
CF4 -128 159 5172
C2F6 -78 26.2 1273
CF3OCF3 -59 10.9 932
n-C3F8 -37 6.8 583
CF3OC2F5 -21.5 3.9 316
n-C4F10 -2 2.2 212
C2F5OC2F5 1 1.9 73CF3OC2F4OCF3 17 1.16 36(全氟单甘醇二甲醚)
n-C5F12 29 0.84 66CF3OC2F4OC2F5 38.5 0.55 9.0
n-C6F14 57 0.27 24
C3F7OC3F7 56 0.30 6.7CF3O(CF2CF2O)2CF3 64 0.20 0.9(全氟二甘醇二甲醚)
*T.M.Reed，III，《氟化学》(Fluorine Chemistry)，J.H.Simons编辑，第5卷，科学院出版社(Academic Press)，纽约和伦敦，1964，第133页；A.A..Woolf，氟化学杂志(J.Fluorine Chem.)，63(1993)19；V.V.Berenblit，Yu.P.Dolnakov，V.P.Sass，L.N.Senyushov和S.V.Sokolov，有机化学杂志(Zh.Org.Khim.)，10(1974)2031，和实验测量。
**如果在参考文献1中无此数据，则根据D.D.Lawson，J.Moacanin，K.V.Scherer，Jr，T.F.Terranova，和J.D.Ingham，氟化学杂志(J.Fluorine Chem.)，12(1978)221提出的模型来计算。
***最前面4个数值记载于E.Wilhelm，R.Battino，和R.J.Wilcock，化学评论(Chem.Rev.)，77(1977)，219。其他数据按照A.S.Kabalnov，K.N.Makarov和E.V.Shcherbakova，氟化学杂志(J.Fluorine Chem.)，50(1990)中所述的方法进行测定。
表1示出了许多种化合物，包括某些生物相容的氟碳化合物的溶解度、蒸气压和奥斯特瓦尔德系数。表1的数据表明，在体温和大气压的条件下为气体并被Quay和Schneider考虑作为气泡气使用的全氟丁烷和全氟戊烷具有低的奥斯特瓦尔德系数，因此也适合作为气体渗透剂而与主调节气联合起作用。然而，作为被考虑选择的在体温和大气压的条件下为液体的化合物的性能，允许从其中选择某些具有最低奥斯特瓦尔德系数的化合物，而这些化合物在过去无论如何也没有被认为适用于微气泡制剂。
应当注意，公式7对于含有如下所述气体组合物的气泡是正确的，其中的一种气体原来就存在于血液中而且该气体(即“主调节气”)扩散通过气/液界面的速度要比该组合物中的其他气体(即“气体渗透剂”)快得多。因此，只有当气泡中气体渗透剂的分压仅等于拉普拉斯压力而不是等于气泡内总压力的情况下才是这样。因为拉普拉斯压力可以小于1大气压(至少对于气泡寿命中的大百分比部分)，所以可以使用那些在体温和大气压下为液体的气体渗透剂。这类化合物在没有另外存在主调节气的情况下根本不能形成气泡。
另一方面，虽然气体渗透剂在体温下可以是液体，但是它的饱和蒸气压必须足够大，以保证拉普拉斯压力不会立即迫使气泡中的气体渗透剂凝聚成液体。气体渗透剂的饱和蒸气压最好大于约100托。过去被考虑作为微气泡灌充气的全氟代烃通常具有相互关联的水溶解度和饱和蒸气压。也就是说，选择一种具有低水溶解度的氟代烃也即意味着选择一种具有低饱和蒸气压的氟代烃。
在本发明中，我们公开了一类过去未被考虑的化学物，这类化合物既具有较低的水溶解度而其饱和蒸气压却没有明显降低，因此这些化合物具有特别低的奥斯特瓦尔德系数。这些化合物是氟代单醚和氟代聚醚。氟代单醚和氟代聚醚已知都是安全的和无毒的。在本领域中也熟知〔D.D.Lawson等，氟化学杂志(J.Fluorine Chem.)，12，P221(1978)〕，这些化合物在给定碳原子数的条件下具有很高的蒸气压和低的沸点。因此，氟代聚醚的沸点和饱和蒸气压都几乎与那些具有同样碳原子数的氟代烃同类物相同。
然而，氟代醚的水溶解度，并因此其奥斯特瓦尔德系数却低于氟代烃同类物的相应值——每增加一个氧原子，其数值就降低至原来的2～3分之一。也就是说，可以预期，能够与水形成氢键的氧原子数的增加将导致溶解度的增加。实验上已经证实，当气泡中含有空气或氮气与氟代单醚或氟代聚醚的混合物时，即可制得特别长寿的造影增强气乳液。因此已经发现，全氟代二甘醇二甲醚CF3(OCF2CF2)2OCF3、全氟代单甘醇二甲醚CF3OCF2CF2CF3、全氟代二乙醚C2F5OC2F5、全氟代乙基·甲基醚CF3OC2F5、全氟代二甲醚CF3OCF3和全氟代聚醚，例如CF3OCF2OCF3、CF3(OCF2)2OCF3、CF3(OCF2)3OCF3和CF3(OCF2)4OCF3，特别适合作为气体渗透剂。
有许多不同的氟代醚具有上述的性质，这就使得它们特别适合作为用于稳定气乳液的气体渗透剂。根据碳原子数的不同，氟代醚在体温和大气压的条件下可以是气体或液体。那些在体温和大气压下为气体的氟代醚也可作为气乳液制剂的单一气体组分使用。虽然主调节气可以与所有各种气体渗透剂一起提高气乳液的功效，但是，如果所用的氟代醚在体温和大气压下为气体就没有此要求。另外，适用的氟代醚渗透剂可以是完全氟化的或仅仅是部分地氟化的。适用作为本发明气体渗透剂的某些部分地氢化的氟代醚有：CH3CH2OCF2CHF2，CH3CH2OCF2CF3，CHF2CH2OCF2CHF2，CF3CH2OCF2CH2F，CF3CH2OCH2CF3，CF3CH2OCF2CHF2，CHF2CH2OCF2CF3，CF3CH2OCF2CF3，CH3OCH2CF2CHF2，CH3OCH2CF2CF3，CH3OCF2CF2CHF2，CH3OCF2CHFCF3，CH3OCF2CF2CF3，CHF2OCH2CF2CHF2，CHF2OCH2CF2CF3，CF3OCH2CF2CHF2，CF3OCH2CF2CF3，CH3OCH(CF3)2，CH3OCF(CF3)2，CHF2OCH(CF3)2，CH3OCH2CHF2，CH3OCF2CH2F，CH3OCH2CF3，CH3OCF2CHF2，CHF2OCH2CHF2，CHF2OCF2CH2F，CHF2OCH2CF3，CHF2OCHFCF3，CF3OCH2CHF2，CH3OCF2CF3，CF3OCH2CF3，and CF3OCHFCF3.
一旦选定了合适的低奥斯特瓦尔德系数的气体，优选是氟代醚，就可以按各种不同的方法来形成包含该气体的微气泡，包括带有或没有壳层或表面活性剂界面层的微气泡，这一点将在下文详细解释。III.微气泡的形成和包封
微气泡的制备方法包括如Molecular Biosystems，Inc.提交的欧洲专利申请EP 0,359,246和EP 0,633,030中所述的通过超声波处理清蛋白或其他蛋白质来形成细粒微球；如美国专利US 4,446,442中所述的使用表面活性剂和粘度提高剂；如美国专利US 4,684,479中所述的类脂质包覆的，非脂质体的微气泡；如美国专利US 5,088,499和US 5,123,414中所述的具有俘获气体的脂质体；如美国专利US 5,445,813中所述的使用两亲化合物；如PCT公开申请WO 96/08234中所述的使用类脂质悬浮液；如美国专利US 5,271,928和US 5,380,519中所述的使用层状化的表面活性剂；如美国专利US 4,442,843、US 5,141,738和US 4,657,756中所述的使用微粒子；以及如美国专利US 4,718,433中所述的使用清蛋白粒子微球。本文引用上述专利和申请中的公开内容作为参考。
本领域的技术人员还可理解，本发明还包括制备含有氟代醚的单一气体微气泡的方法。也就是说，在选择的实施方案中，本发明的气乳液可以不使用如美国专利US 5,393,524和US 5,049,688中所述的表面活性剂来形成，此处引用这些专利作为参考。
在优选的实施方案中，微气泡制剂可以用声处理来制备。声处理可以用许多方法来完成。例如，可以通过一个薄膜来对一个装有表面活性剂溶液及液面上空间含有气体的小瓶进行声处理。优选地，该薄膜的厚度小于约0.5或0.4mm，更优选是小于约0.3mm或者甚至小于0.2mm，也就是其厚度比超声波在该材料中的波长还小，以便获得可以接受的传播速度和将薄膜的发热量降低至最小的程度。该薄膜可以使用下述各种材料来制造，例如橡胶、聚四氟乙烯、聚酯、尿烷、铝化薄膜、或者任何其它能够传播声波的合成的和天然的聚合物薄膜或者能形成薄膜的材料。超声处理可以使用一个超声波探头或者使用聚焦超声“束”接触或者甚至推压薄膜来进行。超声波探头可以随意使用。在每一种情况下，可以将探头正对着薄膜放置或者将探头插过薄膜并进入液体中。一旦完成了声处理即可以将微气泡溶液从小瓶中倒出并提供患者使用。
声处理也可以在一个类似于喷墨印刷机的注射器中进行，在该注射器上带有一个低能超声波振动吸气装置。另外，也可将一个注射器或小瓶放置在一个低能超声波槽中并在其中进行声处理，该超声槽能将其能量聚焦到该容器内的一个点上。
也可以考虑使用机械方法来形成微气泡。例如，可以使用一个机械高剪切阀(或者两个注射器针头)和两个注射器，或者一个装在注射器上的吸气装置来形成气泡。甚至可以使用简单摇动的方法。下文所述的气泡缩小技术特别适用于机械法形成气泡，它比声处理气泡法所耗的能量少。这类气泡通常的直径要比最终希望的生物相容造影剂大得多，但是可以按照本发明使这些气泡缩小到适宜的大小。
在另一种方法中，微气泡可以通过使用一种被调节气饱和的液态渗透剂乳液来形成，所说的饱和作用是在提高的压力下将调节气通入一种表面活性剂溶液来达到。这种生产方法可以按照类似于打开苏打汽水瓶的方式来进行，在打开汽水瓶时，其中的气体泡沫在释放压力时就形成了气泡。
在另一种方法中，气泡可以使用全氟丁烷、氟利昂或者其它能在释放压力时便会沸腾的类似物质，象剃须膏起泡沫那样。但是，按照该方法，希望乳液的沸腾温度足够低，或者其中含有许多气泡成核点，以便防止水相的过热和过饱和，这种过饱和将导至在有限数量的成核点上形成少量的大气泡而不是形成所希望的大量的小气泡(每一小滴上一个气泡)。
在可供选择的方法中，可以将一种表面活性剂的冻干凝块和一些由含有细孔或孔隙的结构物形成的填充剂放入一个装有无菌溶液和液面空间含有渗透气体混合物的小瓶中。可以将该溶液迅速冷冻以产生一种细冰晶结构，并因此在冻于时产生了细孔(冰晶被除去后形成的空隙)。
可供选择地，可以使用任何可溶解的或溶解后形成孔隙的结构物或物质，例如粉末状或细粒状的糖。不必要求这类结构物质在加入液体介质之前就具有许多孔隙。另外，虽然优选的是形成孔隙的结构物含有表面活性剂，但是在实施本发明时并不要求这一点。在该实施方案中，形成孔隙的物质不是由表面活性剂形成，其中也不含表面活性剂，只是将表面活性剂和液体二者加到一个装有结构物和所需气体或多种气体混合物的容器中。在进行复制时这些孔隙俘获了所说的渗透气体并且随着固体团块或粉末的溶解，在这些孔隙中就形成了含有气体或气体混合物的微气泡。
在另一种方法中，可以用一种气体渗透剂来稳定那些干燥的含孔隙颗粒或者其它能够优选在水溶液中迅速溶解或水合的结构物(例如空心小球或蜂窝状物)，例如清蛋白、细粉状糖晶粒、空心的喷雾干燥糖、盐、空心的表面活性剂小球、干燥的多孔聚合物小球、干燥的多孔透明质酸，或者取代的透明质酸小球，或者甚至市售的干燥乳糖小球。另外，虽然变性的蛋白质微球并不特别易溶，但是根据本文的说明，它们仍适合在本发明并作为含有空隙的结构物使用。
因此，在广义方面，本发明提供了一类微气泡原质的组合物，该组合物含有：
一种具有许多孔隙的结构物；
一种分散在所说孔隙中并含有氟代醚的气体或气体混合物；以及
一种表面活性剂，在将一种液体加入所说的溶器中时，此处所说的结构物、所说的气体或气体混合物以及所说的表面活性一起配合形成微气泡。
可以理解，此处所用的术语‘结构物’应包括任何具有许多孔隙并在与液体介质掺合时能够促使气泡形成的物质。这类结构物包括含有空隙的或能形成空隙的结构物，它们可以溶解或不溶在含水的环境中。适用于本发明的典型结构物包括，但不限于，喷雾干燥粉末、粉末状或细粒状糖、包括变性蛋白质微球在内的各种蛋白质微球、冻于团块、冻干粉末、盐、空心表面活性剂小球、干燥的多孔聚合物小球和干燥的多孔透明质酸。特别优选的实施方案中，所说的结构物包含表面活性剂。
优选地，含有低奥斯特瓦尔德系数气体的气乳液组合物可通过将一种含有亲水单体或聚合物或它们的混合物的含水分散体进行喷雾干燥来制备。该方法也详细地记载于共同未决的美国专利申请序列号No.08/405,477中。在此情况下，形成气泡的组合物可以通过喷雾干燥含如为1～10μm，并且壳体的厚度约为0.2μm。市售的喷雾干燥器对于本领域的技术人员是熟知的，对于任何颗粒状淀粉/表面活性剂分散体的适用装量可以很容易地通过标准的实验测定来确定，具体也可参考后面的实施例。在形成之后，通过将微球放入小瓶中，抽出小瓶中的空气，然后用所需气体或气体混合物置换的方法来使所需气体渗透入结构物质中。
在需要进行喷雾干燥的溶液中的亲水部分，例如可以是碳水化合物，例如葡萄糖、乳糖或淀粉。诸如PVA或PVP等聚合物也可以考虑。已经发现，各种淀粉和衍生的淀粉特别适用。可用于形成微气泡的特别优选的淀粉包括那些分子量大于约500,000道尔顿或右旋糖当量(DE)值小于约12的淀粉。该DE值是一个对淀粉聚合物水解度的定量量度。它是一个以右旋标准为100进行比较而获得的能量降低值。DE值越高，则该淀粉的水解度越大。这些优选的淀粉包括在食品工业中市售类型的食品级植物淀粉，包括那些由国家淀粉和化学公司(National Starch and Chemical Co.)(Bridgewater，美国新泽西州)以商标N-LOK和CAPSULE出售的淀粉；衍生淀粉，例如羟乙基淀粉(包括由杜邦药物公司以商标HETASTARCH和HESPAN出售的羟乙基淀粉和由日本东京Ajinimoto出售的M-羟乙基淀粉)。但是，由于分子量为500,000或更高的淀粉具有特别优良的稳定特性，因此较为优选(注意，短链淀粉能较好地喷雾干燥并可用来生产本发明的微气泡)。在该实施方案中，亲水单体或聚合物是以一种浓度在约0.1％至10％w/v溶液范围内的先质溶液的形式存在，已经发现，以1％至5％w/v特别合适。
优选地，含水分散体还包括浓度约为0.01％至20％ w/v溶液的任选表面活性剂或表面活性剂混合物。许多表面活性剂或表面活性剂混合物都是已知的并且都可以使用。表面活性剂可从下列物组中选择，即：磷脂、胆碱磷酸、溶血磷脂、非离子型表面活性剂、中性或阴离子型表面活性剂、氟代表面活性剂，它们可以是中性的或阴离子型的，也可以是这类乳化剂或起泡剂的混合物。表面活性剂的其他具体例子包括：聚氧丙烯和聚氧乙烯的嵌段共聚物(这类化合物的例子有Pluronic，例如Pluronic F-68)、蔗糖酯、脂肪醇、脂族氧化胺、透明质酸脂族酯、透明质酸脂族酯盐、十二碳聚(乙烯氧基)乙醇、壬基苯氧基聚(乙烯氧透明质酸脂族酯盐、十二碳聚(乙烯氧基)乙醇、壬基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇、衍生淀粉、羟乙基淀粉脂肪酸酯、脂肪酸盐、商业食品级植物淀粉、葡聚糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、明胶、血清清蛋白，以及上述物质组合物。可以考虑的还有聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯脂肪醇酯、聚氧乙烯化脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯、聚乙二醇蓖麻醇酸甘油酯、乙氧基化大豆甾醇、乙氧基化蓖麻油，以及它们的氢化衍生物。另外，非离子型烷基葡糖苷，例如Tweens、Spans和Brijs也属于本发明的范围。Span包括脱水山梨醇四油酸酯、脱水山梨醇四硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇三油酸酯和脱水山梨醇二硬脂酸酯。Tween包括聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯。Brij族是另一类有用的物质，它们包括聚氧乙烯十硬脂基醚。阴离子型表面活性剂，特别是具有6～24个碳原子的脂肪酸(或其盐)，也可以使用。适用的阴离子型表面活性剂的一个例子是油酸或其盐，油酸钠。阳离子型表面活性剂及其盐，例如十二烷基三甲基氯化铵也是适用的。
从上文可以看出，很大范围内的表面活性剂都可使用。的确，实际上任何表面活性剂(包括那些仍在进行研究的)或者表面活性剂组合物都可用于本发明。对于一种给定用途的最佳表面活性剂可以通过实验研究来确定，但这并不需要过多的实验。因此，人们在实施本发明的工艺时可以主要根据表面活性剂的性质，例如生物相容性，来选择表面活性剂。
已经发现，对这种溶液来说，特别合适的是含有一种表面活性剂的混合物，其中包括作为第一表面活性剂的疏水磷脂和至少一种附加的较为亲水的第二表面活性剂。优选地，该疏水磷脂至少有一个其碳原子总数至少约为10的酰基链(例如二癸酰基磷脂)。在某些实施方案中，所说的磷脂第一表面活性剂将有含碳原子数从约10或14至约20或24的酰基链。例如，可以使用二棕榈酰基磷脂酰氯(含有两个酰基链，每个酰基链含有16个碳原子)。该酰基连可以氢化或氟化。其他的磷脂端基也可以考虑。例如，磷脂酰丝氨酸、磷酸酰甘油或磷脂酰乙醇胺都具有适合于本发明的性质。这类磷脂的组合物也可以含有“第一表面活性剂”，当然也可以是衍生的磷脂产品，例如鸡蛋卵磷脂或大豆卵磷脂，或者肺的(lung)表面活性剂。另外，磷脂第一表面活性剂可以用诸如蔗糖的二酯，三酯和四酯等其他高度水不溶性的表面活性剂来补充。胆甾醇也可用来补充第一表面活性剂，并且已发现，当胆甾醇对磷脂的比例在约0.01～0.5 w/w的范围内时，该胆甾醇也可用来提高稳定性。优选地，磷脂的酰基链是饱和的，可是不饱和的酰基也属于本发明的范围。第一表面活性剂的浓度优选从约0.005％至约20％w/v溶液的范围内，最优选在0.02％至约10％w/v的范围内。
已经发现，优选是使用这样一种磷脂混合物。其中含有一种较为疏水的长酰基链磷脂以及一种比第一磷脂较为亲水的短链磷脂。作为一个具体例子，一种具有12或14个碳原子的酰基链的第一磷脂可以配合一种作为辅助表面活性剂的具有8或10个碳原子的酰基链的第二磷脂。
已经发现，不管是第一或第二表面活性剂，特别优选具有含12个碳原子酰基链的磷脂。例如，一种具有12个碳原子酰基链的磷脂可以包含第一表面活性剂，而糖酯或Pluronic化合物可以包含第二表面活性剂。作为另一种任选方案，一种具有16个碳原子酰基链的磷脂可以包含第一表面活性剂，而一种具有12个碳原子酰基链的磷脂可以包含第二表面活性剂。
如果一种发泡剂，优选为氟利昂113之类的氟碳化合物被分散在上述的淀粉/表面活性剂中，那么最终生产出的喷雾干燥产品就是一种较有效的发泡剂。该发泡剂可以是任何一种在喷雾干燥过程中能转变成气体的物质。可以使用一种例如市售的微型流化器在约5000～15,000psi的压力下将所说发泡剂均匀地分散在整个表面活性剂溶液中。该方法可以形成一种含有被单分子层表面活性剂包裹着的水不混溶性氟利昂(或其他发泡剂)亚微液滴的常规乳液。使用这种或那种技术的分散体对本领域的技术人员来说都是众所周知的。
在形成较大量的空心微球时，处于需要进行喷雾干燥的溶液中的发泡剂夹杂物导致对每一克喷雾干燥的粉末需要消耗较多的超声波信号。随着进入喷雾干燥器中的溶液的雾化液滴在该干燥器中与热空气流混合，所说发泡剂就成为在这些雾化液滴中形成气泡流的晶核。合适的发泡剂是那些在为了使液滴干燥的高温(约100℃)下能使雾化液滴中的溶液被气体或蒸气过饱和的发泡剂。适用的发泡剂包括：
1.具有与水溶液有限可混溶性的溶解的低沸点(低于100℃)溶剂，例如二氯甲烷、丙酮和二硫化碳，它们用于在室温下使溶液饱和。
2.用于在室温和提高压力下(例如3巴)使溶液饱和的气体，例如CO2或N2。然后在1大气压和100℃的条件下用该气体使液滴过饱和。
3.不混溶的低沸点(低于100℃)液体的乳液，例如氟利昂113、全氟戊烷、全氟己烷、全氟丁烷、戊烷、丁烷、FC-11、FC-11B1、FC-11B2、FC-12B2、FC-21、FC-21B1、FC-21B2、FC-31B1、FC-113A、FC-122、FC-123、FC-132、FC-133、FC-141、FC-141B、FC-142、FC-151、FC-152、FC-1112、FC-1121和FC-1131。
将发泡剂按照相当于表面活性剂的0.5％至10％ v/v的数量加入淀粉/表面活性剂溶液中。已经发现，为了生产一种能够形成稳定微气泡的喷雾干燥粉末，约需3％ v/v的发泡剂。该发泡剂在喷雾干燥的过程中基本上蒸发掉，因此在最终喷雾干燥粉末中的存在量不多于痕量。
在该溶液中的其他任选组分是在该水相内的各种盐或其他试剂。这类试剂优选地可以包括常规的粘度调节剂；缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂或其他常规生物相容的缓冲剂或者pH调节剂，例如酸或碱；渗透剂(用于提供等渗性、高渗性或低渗性)。优选的溶液具有约为7的pH值并且是一种等渗溶液。这些附加成分每一种的含量通常都少于该溶液的5％ w/v。适用盐的例子包括磷酸钠(包括一元和二元)、氯化钠、磷酸钙以及其他在生理学上可接受的盐。
在喷雾干燥之后，在最终喷雾干燥产品中优选地按下列重量百分比含有微球的各个组分：
亲水结构物 1％至100％
表面活性剂 0％至90％
盐类、缓冲剂等 0％至90％
在特别优选的实施方案中，该组合物按下列重量百分比含有下列组分：
亲水结构物 10％至60％
表面活性剂 0.1％至10％
盐类、缓冲剂等 10％至60％
正如上述，通过将微球放入一个安置在真空室内以抽去其中空气的小瓶中而使所需气体渗透入所说的干燥微球中。因此就使其中的空气被所需的气体或气体混合物取代。然后该气体就扩散入微球的孔隙中。扩散作用可通过加压或真空循环来促进。然后将该小瓶进行锯齿形密封并且优选用γ射线或加热来灭菌。
优选地，第一主调节气(它可以是空气或空气的任何组成气体，例如氮)和第二渗透稳定剂气体(优选具有低的奥斯特瓦尔德系数)分别按照约1∶100、1∶75、1∶50、1∶30、1∶20或1∶10至约1000∶1、500∶1、250∶1、100∶1、75∶1或50∶1的摩尔比存在。在一个特别优选的实施方案中，所说的气体是已经在20℃下用全氟二甘醇二甲醚饱和过的氮气。IV.组装和使用
应予说明，用于制备本发明微气泡制剂的设备可以制备出来。这些设备包括一个内装上述用于形成微气泡的气体或气体混合物、液体和表面活性剂的容器。该容器可以在它的一个室中容纳所有的无菌干燥组分和气体，而在同一容器的第二个室中容纳无菌的水溶液。另一方法是所说表面活性剂可在加入之前预先溶解在液体中。
从而，在广义方面，本发明提供了一种用于制备气乳液的方法，该方法包括：
提供一个容器，其中装有一种具有许多空隙的结构物质、一种表面活性剂以及一种分散于空隙中的含有氟代醚的气体或气体混合物；
将一种含水液体加入此容器中；以及
将上述的结构物质、表面活性剂和含水液体一起搅拌，借此在容器中形成一种气乳液，气乳液含有被一层表面活性剂包围的上述气体或气体混合物。
可购得适用的双室小瓶容器，例如商标名称为WHEATONRS177FLW或S-1702FL从Wheaton Glass Co.(Millville，美国新泽西州)。另一个例子是由B-D HYPAK提供的液体/干燥5+5ml双室预充满注射器系统(Becton Dickinson，Franklin Lakes，美国新泽西州；记载于美国专利US 4,613,326中)。该系统的优点包括：
1.使用方便；
2.一种水不溶性气体渗透剂被一个小室密封着，在该小室的一侧具有水溶液，而在该小室的另一侧具有被面积非常小的弹性密封着的针头；以及
3.在制造注射器时可以将一种过滤针头，例如Monoject #305(Sherwood Medical，St.Louis，美国密苏里州)装配在该注射器上，以保证没有不溶解的固体被注射。
用于形成微气泡的双室注射器的使用方法记载于实施例VIII中。
本领域的普通技术人员可以懂得，其他能够以无菌方式将喷雾干燥粉末和水溶液联合装在一起的双室复制系统也属于本发明的范围。在这类系统中，特别优选的是水相可以介于水不溶性渗透气体和环境之间，以便增加产品本身的寿命。此处所说用于形成微气泡所必须的物质并不是预先存在于所说容器中，它可以与所说设备的其他元件一起组装，优选是按一种便于容易地与设备的其他元件配合的形式组装或与容器一起组装。
本发明微气泡的具体应用的例子包括心脏和心肌组织的灌注法造影，以及用于测定心脏及组织在受到应力作用时或在传统测试时的灌注特征，或者用于测定由于心肌梗塞所引起的灌注缺陷或变化。同样地，可以在经口或经静脉投入用于向心肌组织增加血液流量的药物之后对心肌组织进行观察。另外，对心肌组织由于各种插入物或在插入过程中所引起的变化，例如对冠状组织静脉搭桥、冠状血管，或者使用血栓溶解剂(TPA或链激酶)引起的心肌组织的变化所进行的目测观察效果也可以提高。由于这些造影剂可以方便地通过外围静脉注入体内来提高导致整个循环系统的目测观察效果，因此它们也有助于进行普通血管病理学的诊断和有助于通过超声波方法对胎盘组织的生存能力进行监督。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种使用所公开的气乳液作为造影剂进行谐波超声造影的方法。本发明的气泡特别适用于谐波造影方法，例如在共同未决的美国专利申请08/314,074中所述的那些方法。通过使所公开的微气泡转变辐照在受体(基体)上的超声波辐射频率的能力最优化，就可以使造影效果提高。因此，本发明有利地提供了一种能够产生在医学上有用的谐波超声激励波幅的微气泡的用途。
应予强调，本发明还具有超声造影以外的用途。的确，本发明足够广泛地包括含有磷脂的气乳液在任何系统中的用途，包括非生物学的用途。
还应理解，在本发明的微气泡制剂中可以包含其他的成分。例如，可以加入渗透剂、稳定剂、螯合剂、缓冲剂、粘度调节剂、空气溶解度调节剂、盐和糖等，以改善微气泡悬浮液，使其达到最长的寿命，以及提高造影的效果。有关灭菌、等渗性和生物相容性方面的考虑可以决定这类用于加入注射组合物中的常规添加剂的应用。这类试剂的使用对于本领域的技术人员来说是清楚的，而试剂的具体用量、比例和类型可以通过少量的实验来决定。
本发明的任何微气泡制剂都可作为造影剂引入脊椎动物中，例如鸟或哺乳动物等，以便对这些脊椎动物的各个部位进行超声造影。优选地，所说的脊椎动物是人，而所说的造影部位是脊椎动物的血管。在该实施方案中，将少量的微气泡(例如，0.1ml/kg〔2mg/kg喷雾干燥粉末〕，以动物的体重为基准)引入动物的血管内。微气泡的其他用量，例如从约0.005ml/kg至约1.0ml/kg，也可以使用。对心脏、动脉、静脉和诸如肝和肾等富血器官的造影也可以采用该技术进行超声造影。
V.实施例
参考下列实施例将使上述内容变得更易理解。然而这些实施例只是用于实施本发明的较佳方法，它们不能限定本发明或所附权利要求的范围。
实施例I
通过声处理来制备微气泡
通过对一种含有2％ Pluronic F-68和1％蔗糖硬脂酸酯作为表面活性剂、空气作为调节气和全氟己烷作为气体渗透剂的等渗水相进行声处理制备出一种加权数均(average number weighted)直径为5微米的微气泡。
在该实施例中，将1.3ml含有0.9％ NaCl、2％ Pluronic F-68和1％蔗糖硬脂酸酯的无菌水溶液加入到2.0ml小瓶中。该小瓶具有0.7ml原来含有空气的剩余液面上空间。使用一种在25℃下被全氟己烷蒸气饱和过的空气(220托的全氟己烷和540托的空气)置换该小瓶的液面上空间。用一层厚度为0.22mm的聚四氟乙烯(PTFE)隔膜将该小瓶密封。将该小瓶水平地倒转，然后用一个连接在一台由Sonics &Materials购得的，VC50型的50瓦近距离声波定位器上1/8″(3mm)声处理探头轻度地正向压在所说隔膜上。在该位置上，所说隔膜将探头与溶液隔开。然后将电能与探头接通并将该溶液进行约15秒声处理，形成了一种细分散微气泡的白色溶液，用Horiba LA-700激光散射粒度分析仪测得这些微气泡的加权数均直径为5微米。
实施例II
含磷脂溶液的喷雾干燥
用水制备1升用于注射的下列溶液：2.0％ w/v的Maltrin M-100麦芽糖糊精(Grain Processing Corp.Muscatine，美国衣阿华州)、0.95％ w/v的氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)、1.0％的Superonic F-68(Serva，Heidelberg，德国)、1.0％ w/v的Ryoto蔗糖硬脂酸酯S-1670(Mitsubishi-Kasei Food Corp.，东京，日本)和0.5％的类脂E-100-3氢化磷脂(Ludwigshafen，德国)。
然后使用一台配备有两个流体喷嘴(Niro喷嘴，哥本哈根，丹麦)的Niro喷嘴轻便式喷雾干燥器将所说溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥时使用下列条件：
热空气流量 39.5CFM
入口空气温度 245℃
出口空气温度 100℃
喷嘴空气流量 350升/分
液体进料速率 1升/小时
这些干燥的空心小球状产品的直径在约1μm至15μm之间，这些产品按照该干燥器的标准通过旋风分离器收集。称取等量份的粉末(250mg)并将每一份加入到一个10ml的管形瓶中，抽真空然后用一种由全氟己烷在13℃饱和过的氮气喷雾并于最后将其密封。该氮气事先用全氟己烷饱和，其方法是将所说氮气通过三个装有全氟己烷并浸没在13℃水浴中的洗气瓶来进行。
在用5ml水进行复制以用于注射时，用光学显微镜观察到许多气泡，这些气泡的直径在1～20微米的范围内。在一段相当长的时间内可以观察到许多直径约为1微米的气泡这一事实表明，通过在分子式中引入磷脂作为附加的非牛顿型粘弹性表面活性剂可获得更高的稳定性。
实施例III
含有蔗糖酯/Poloxamer表面活性剂的全氟二甘醇二甲醚气乳液
使用下列成分制备下列两种溶液各1升以用于注射：
溶液1：
3.9％ w/v的m-HES羟乙基淀粉(Ajinimoto，东京，日本)
3.25％ w/v的氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
2.83％ w/v的磷酸钠，二元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
0.42％ w/v的磷酸钠，一元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
溶液2：
2.11％ w/v的Poloxamer188(BASF，Parsipany，美国新泽西州)
0.32％ w/v的Ryoto蔗糖硬脂酸酯S-1670(Mitsubishi-Kasei FoodCorp.，东京，日本)
0.16％ w/v的Ryoto蔗糖硬脂酸酯S-570(Mitsubishi-Kasei FoodCorp.，东京，日本)
将溶液2加入一台高剪切混合器中混合，然后将其置于冰浴中冷却。制备一种由30ml 1，1，2-三氯三氟乙烷(氟利昂113；EMScience，Gibbstown，美国新泽西州)在1升溶液2中的粗悬浮液。使用一种微型流化器(Microfluidics Corporation，Newton，MA；型号M-110F)，在10,000psi的压力和5℃的条件下将此悬浮液乳化5次。所获乳液加入到溶液1中。然后使用一台配备有两个流体喷嘴(Niro喷嘴，哥本哈根，丹麦)的Niro喷嘴轻便式喷雾干燥器将所获混合物喷雾干燥，喷雾干燥时使用下列条件：
热空气流量 31CFM
入口空气温度 270℃
出口空气温度 120℃
喷嘴空气流量 290升/分
液体进料速率 1.5升/小时
这些干燥的空心小球状产品的直径在约1μm至约15μm之间，这些产品按照该干燥器的标准通过旋风分离器收集。称取等量份的粉末(200mg)并将每一份加入一个10ml的管形瓶中，使用一种由全氟二甘醇二甲醚在20℃的饱和过的氮气喷雾，然后将其密封。该氮气事先用全氟二甘醇二甲醚饱和，其方法是将所说氮气通过三个装有全氟二甘醇二甲醚并浸没在20℃水浴中的洗气瓶来进行。每个小瓶的全氟二甘醇二甲醚的蒸气量为12～14mg。
将该小瓶用5ml水复制以供注射用，其方法是先向该小瓶插入一个18号针头以作为释放压力的通气孔，然后将水注入，这时在每ml溶液中形成了约6×108个气泡，这些气泡在体外稳定了几天。
用1ml所获的微气泡悬浮液给一个重约3kg的兔子进行静脉注射，对该兔子安装有监测仪，以便监视该兔子的颈动脉的多普勒超声信号。将一个10MHz的流动封套(flow cuff)(Triton Technology Inc.，圣地亚哥，美国加州；型号ES-10-20)连接到一个系统6多普勒流量模件(Triton Technology Inc.)上，以便将RF多普勒信号输入LeCroy9410示波器(LeCroy，Chestnut Ridge，纽约)。把由示波器计算得的该信号的均方根(RMS)电压 值输入计算机，然后根据所获曲线求得峰值回波信号强度和微气泡在血液中的半衰期。在造影之前的信号小于0.1伏RMS。
注射之后60秒时的信号强度为1.1 V rms，其衰变常数约为.00859s-1。
实施例IV
含有磷脂/Poloxamer表面活性剂的全氟二甘醇二甲醚气乳液
使用下列成分制备下列两种溶液各1升以用于注射：
溶液1：
36g m-HES羟乙基淀粉(Ajinimoto，东京，日本)
30g氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
26g磷酸钠，二元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
3.9g磷酸钠，一元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
溶液2：
4.5g Poloxamer188(BASF，Parsipany，美国新泽西州)
4.5g二棕榈酰基磷脂酰氯(AVanti Polar Lipids，Alabaster，美国阿拉巴马州)
将溶液2加入一台高剪切混合器中混合，然后将其置于冰浴中冷却。制备一种由30ml 1，1，2-三氯三氟乙烷(氟利昂113；EMScience，Gibbstown，美国新泽西州)在1升溶液2中的粗悬浮液。使用一种微型流化器(Microfluidics Corporation，Newton，MA；型号M-110F)，在10,000psi的压力和5℃的条件下将此悬浮液乳化5次。将所获乳液加入到溶液1中。然后使用一台配备有两个流体喷嘴(Niro喷嘴，哥本哈根，丹麦)的Niro喷嘴轻便式喷雾干燥器将所获混合物喷雾干燥，喷雾干燥时使用下列条件：
热空气流量 31CFM
入口空气温度 325℃
出口空气温度 120℃
喷嘴空气流量 290升/分
乳液进料速率 1.5升/小时
这些干燥的空心小球状产品的直径在约1μm至约15μm之间，这些产品按照该干燥器的标准通过旋风分离器收集。称取等量份的粉末(200mg)并将每一份加入一个10ml的管形瓶中，使用一种由全氟二甘醇二甲醚在20℃的饱和过的氮气喷雾，然后将其密封。该氮气事先用全氟二甘醇二甲醚饱和，其方法是将所说氮气通过三个装有全氟二甘醇二甲醚并浸没在20℃水浴中的洗气瓶来进行。每个小瓶的全氟二甘醇二甲醚的蒸发量为12～14mg。
将该小瓶用5ml水复制以供注射用，其方法是先向该小瓶插入一个18号针头以作为释放压力的通气孔，然后将水注入，这时在每ml溶液中形成了约3×108个气泡，这些气泡在体外稳定了几天。
用1ml所获的微气泡悬浮液给一个重约3kg的兔子进行静脉注射，对该兔子安装有监测仪，以便监视该兔子的颈动脉的多普勒超声信号。将一个10MHz的流动封套(flow cuff)(Triton Technology Inc.，圣地亚哥，美国加州；型号ES-10-20)连接到一个系统6多普勒流量模件(Triton Technology Inc.)上，以便将RF多普勒信号输入LeCroy9410示波器(LeCroy，Chestnut Ridge，纽约)。把由示波器计算得的该信号的均方根(RMS)电压·值输入计算机，然后根据所获曲线求得峰值回波信号强度和微气泡在血液中的半衰期。在造影之前的信号小于0.1伏RMS。
注射之后60秒时的信号强度为0.4 V rms，其衰变常数约为.01835s-1。
实施例V
含有磷脂混合物表面活性剂的全氟二甘醇二甲醚气乳液
使用下列成分制备下列两种溶液各1升以用于注射：
溶液1：
36g m-HES羟乙基淀粉(Ajinimoto，东京，日本)
30g氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
26g磷酸钠，二元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
3.9g磷酸钠，一元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
溶液2：
4.8g二棕榈酰基磷脂酰氯(AVanti Polar Lipids，Alabaster，美国阿拉巴马州)
3.4g二辛酰基磷脂酰氯(AVanti Polar Lipids，Alabaster，美国阿拉巴马州)
将溶液2加入一台高剪切混合器中混合，然后将其置于冰浴中冷却。制备一种由30ml 1，1，2-三氯三氟乙烷(氟利昂113；EMScience，Gibbstown，美国新泽西州)在1升溶液2中的粗悬浮液。使用一种微型流化器(Microfluidics Corporation，Newton，MA；型号M-110F)，在10,000psi的压力和5℃的条件下将此悬浮液乳化5次。将所获乳液加入到溶液1中。然后使用一台配备有两个流体喷嘴(Niro喷嘴，哥本哈根，丹麦)的Niro喷嘴轻便式喷雾干燥器将所获混合物喷雾干燥，喷雾干燥时使用下列条件：
热空气流量 31CFM
入口空气温度 270℃
出口空气温度 120℃
喷嘴空气流量 290升/分
液体进料速率 1.5升/小时
这些干燥的空心小球状产品的直径在约1μm至约15μm之间，这些产品按照该干燥器的标准通过旋风分离器收集。称取等量份的粉末(200mg)并将每一份加入一个10ml的管形瓶中，使用一种由全氟二甘醇二甲醚在13℃的饱和过的氮气喷雾，然后将其密封。该氮气事先用全氟二甘醇二甲醚饱和，其方法是将所说氮气通过三个装有全氟二甘醇二甲醚并浸没在13℃水浴中的洗气瓶来进行。每个小瓶的全氟二甘醇二甲醚的蒸发量为12～14mg。
将该小瓶用5ml水复制以供注射用，其方法是先向该小瓶插入一个18号针头以作为释放压力的通气孔，然后将水注入，这时在每ml溶液中形成了约2×108个气泡，这些气泡在体外稳定了几天。
用1ml所获的微气泡悬浮液给一个重约3kg的兔子进行静脉注射，对该兔子安装有监测仪，以便监视该兔子的颈动脉的多普勒超声信号。将一个10MHz的流动封套(flow cuff)(Triton Technology Inc.，圣地亚哥，美国加州；型号ES-10-20)连接到一个系统6多普勒流量模件(Triton Technology Inc.)上，以便将RF多普勒信号输入LeCroy9410示波器(LeCroy，Chestnut Ridge，纽约)。把由示波器计算得的该信号的均方根(RMS)电压·值输入计算机，然后根据所获曲线求得峰值回波信号强度和微气泡在血液中的半衰期。在造影之前的信号小于0.1伏RMS。
注射之后60秒时的信号强度为0.2 V rms，其衰变常数约为.00387s-1。
实施例VI
由长链/短链磷脂混合物制备的气乳液的生物相容性
按照实施例II所述的方法制备1升用于喷雾干燥的下列乳液：
3.6％ w/v的m-HES羟乙基淀粉(Ajinimoto，东京，日本)
3.0％ w/v的氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
2.6％ w/v的磷酸钠，二元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
3.9％ w/v的磷酸钠，一元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
0.22％ w/v的二棕榈酰基磷脂酰氯(Syngena Ltd.，Cambridge，MA)
0.31％ w/v的二辛酰基磷脂酰氯(AVanti Polar Lipids Inc.，Alabaster，美国阿拉巴马州)
3.0％ v/v的1，1，2-三氯三氟乙烷)氟利昂113；EM Science，Gibbstown，美国新泽西州)
按照二棕榈酰基磷脂酰氯对二辛酰基磷脂酰氯的比例，表面活性剂仅形成混合胶粒。在用5ml水复制时，观察到在每ml中存在约51,000,000个气乳液微滴，其直径在1至20μm的范围内。在使用剂量为5mg/kg的条件下，测得在兔子体内气乳液的回波信号的第一级衰变常数为.0029s-1。这相应于4分钟的静脉半衰期。
使用一套由Quidel Corp.提供的体外C3a诊断设备分析该气乳液对其余成分的活化作用。结果发现在气乳液和负对照物(盐水)之间没有差别，这一事实表明，气乳液不会活化其余成分。众所周知，裸露的微气泡活化其余成分。
测试样 〔C3a〕(ng/ml)
酵母聚糖(正对照物) 43403
盐水(负对照物) 604
气乳液 412
也采用20mg/kg的剂量测定了气乳液对一些被麻醉的狗体内血液动力学的影响。结果发现，平均动脉压力或肺动脉压力皆没有发生变化。这些结果表明，使用10～100倍于临床应用剂量的气乳液仍未观察到对血液动力学的影响。
时间(分) 平均动脉压力 肺动脉压力
(mmHg) (mmHg)
0 109.4 13.3
1 109.2 14.2
2 110.4 14.1
5 115.0 14.3
10 117.9 15.7
60 111.0 13.2
90 120.9 13.6
因此，使用相同的气乳液制剂可以提供优良的效果和生物相容性。
实施例VII
使用双室小瓶来形成微气泡
称取800mg的喷雾干燥粉末并将其装入一个20ml的WheatonRS-177 FLW双室小瓶的下室中。在插入一块室间密封板之前首先用一种由全氟己烷在13℃下饱和过的氮气冲洗该小瓶。在上室注入10ml用于注射的无菌水。插入一块上室挡板以消除处于上室中的所有空气泡。在压下上挡板时，将室间密封板强制压入下室中，以便允许水流入下室并复制该粉末。当用光学显微镜观察时，发现了许多稳定的微气泡。这一程序说明了该组装方式的方便性，并且在将水相加到粉末中时不需要提供一个用于消除压力增大的通气孔。
实施例VIII
使用双室注射器来形成微气泡
称取100mg的喷雾干燥粉末并将其加入一个5ml+5ml的HYPAK液体/干燥双室注射器(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)中，然后将其振摇入粉末(针头端)室中。接着将室间密封板刚好放置在旁路通道的上方。然后将一枚含有一个5μm过滤器的针头装配在注射器上。接着将这个含粉末的小室用气体渗透剂来充满，其方法是将该装置放入一个真空室中，抽真空，然后用气体渗透剂，即一种在13℃下被全氟己烷饱和过的氮气，重新充满该小室。该过滤器针头允许抽真空并允许大气重新充满含粉末的小室中。接着将一个密封的针头盖安放在该针头上。然后用4ml注射用水注入液体室中并利用一个临时性开孔(插入在玻璃注射器针筒与柱塞之间的金属丝以消除所有的空气泡)将柱塞装配入其中。
为了复制，除去针头密封盖以消除积累在粉末室中的压力。然后将柱塞压下，迫使室间密封板达到旁路的位置，该旁路允许水绕过室间密封板而流入含粉末的小室中。当所有的水都处于粉末室中时就停止柱塞的移动。将该注射器振摇以使粉末溶解。然后用手握住注射器，保持针头端向上并进一步推压柱塞，从而将多余的气体和任何大气泡完全排出。然后将柱塞推压至极限位置以使含有许多稳定微气泡(可用光学显微镜观察)的溶液从注射器中排出。
实施例IX
含氟代醚的气乳液与含空气和氟代烷的气乳液在体内效果的对比
按照实施例III所述的方法制备1升分散液A并将其喷雾干燥，以及按照实施例V所述的方法制备1升分散液B和C并将其喷雾干燥。
A.蔗糖酯微气泡制剂(表中的“AF0145”)
36g m-HES羟乙基淀粉(Ajinimoto，东京，日本)
30g氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
26g磷酸钠，二元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
3.9g磷酸钠，一元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
4.5g蔗糖酯11025003(Alliance Pharmaceutical Corp.，圣地亚哥，美国加州)
19.5g Poloxamer 188(BASF，Parsipany，美国新泽西州)
30ml 1，2，2-三氯三氟乙烷(氟利昂113；EM Science，Gibbstown，美国新泽西州)
注射用水：490ml
B.磷脂混合物微气泡制剂(表中的“24b”)
36g m-HES羟乙基淀粉(Ajinimoto，东京，日本)
30g氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
26g磷酸钠，二元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
3.9g磷酸钠，一元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
4.5g Dimiristoyl磷脂酰氯(Avanti Polar Lipids，Alabaster，美国阿拉巴马州)
4.5g二辛酰基磷脂酰氯(Avanti Polar Lipids，Alabaster，美国阿拉巴马州)
5.8％ v/v的全氯己烷(3M)
注射用水：490ml
C.磷脂混合物微气泡制剂(表中的“24f”)
36g m-HES羟乙基淀粉(Ajinimoto，东京，日本)
30g氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
26g磷酸钠，二元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
3.9g磷酸钠，一元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
3.4g Dimiristoyl磷脂酰氯(Avanti Polar Lipids，Alabaster，美国阿拉巴马州)
4.8g二辛酰基磷脂酰氯(Avanti Polar Lipids，Alabaster，美国阿拉巴马州)
5.8％ v/v的全氟己烷(3M)
注射用水：490ml
将100mg的喷雾干燥样品装入一个10ml的小瓶中，用全氟代醚-空气混合物充气并借助于一个配备有三通阀的注射器针头重复抽空-充气循环。作为灌充气体，使用了全氟代二甲醚(85％，ExfluorResearch，Texas，Austin)、全氟代(甲基·乙基醚)(80％，ExfluorResearch，Texas，Austin)、全氟代(二乙醚)(90％，Strem Chemicals，Newburyport，MA)、n-全氟丙烷和n-全氟丁烷(97％，PCRIncorporated)。在每一小瓶中全氟代醚和氟碳化合物的蒸气量示于表中。在用5ml水复制之后，形成了一些能在体外稳定几天的气泡。按照实施例III所述的方法，使用脉冲多普勒信号增强兔子模型(PulsedDoppler Signal Enhancement Rabbit Model)来评价这些气泡在体内的回波性能。样品 粉末 灌充气体 每小瓶中渗透灌 多普勒信 多普勒信序号 充气的量， 号，V，注射 号，注射后
mg/atm 后100秒 300秒1 24 f CF3OCF3 16.5mg/0.26atm 0.3 0.12 24 f CF3OC2F5 38mg/0.46atm 0.8 0.23 24 f n-C3F8 49.7mg/0.65atm 0.6 04 24 f 空气 - 0 05 24 b C2F5OC2F5 48.2mg/0.46atm 1.25 0.66 24 b n-C4F10 50mg/0.51atm 1.0 0.57 AF 0145 CF3OC2F5 41.7mg/0.50atm 0.75 0.18 AF 0145 空气 - 0 0
所有全氟代醚样品在注射入血液中之后300秒仍能给出清楚的超声波信号。用空气灌充的相同制剂在注射之后5秒即已不能给出任何回波。另外，灌充全氟代醚的样品具有比同样碳原子数的氟碳化合物同类物高出20～30％的效率，即使其使用量较小时也是如此，附图中示出了在上表所示的实验1和2中以伏特计的脉冲多普勒信号与时间的函数的关系。
实施例X
在注射氟代醚气乳液之后心脏和干燥的体内回波
与注射含氟代烷的气乳液的比较
将实施例IX的表中所示的样品2和3注射入兔子的耳静脉中，然后使用一台配有7MHz传感器的ACUSON 128XP仪器测定超声波散射信号。在注射刚结束后，两种组合物都导致了血管和心脏的清楚造影。这种造影(在几分钟过程内)逐渐地消失并被肝脏的造影代替，该肝脏造影在使用全氟丁烷时持续～10分钟(实施例3)，而使用全氟代(甲基·乙基醚)时则持续～15分钟(实施例2)。
本发明提供了一种适合作为超声波和磁共振成象(MRI)造影增强剂使用的，稳定的气体分散体或气乳液，在这种乳液中的气泡具有延长的体内寿命。常规的超声造影增强剂只能在一次通过动脉系统时，或在几秒钟至约一分钟内显示出造影增强能力。因此，这种造影增强剂通常在进行静脉注射之后，不能在通过患者的主动脉后进行循环。与此相对照，按照本发明制备的稳定的造影剂能够在进行静脉注射之后，在足以多次通过患者的整个循环系统的期间内持续地显示造影增强效果。在体内的气泡很容易地显示几分钟的寿命。在进行超声波照射这样长时间的造影增强能力是十分有利的。此外，本发明的造影增强剂能提供很清晰的图象。例如，流过心脏、肝脏和肾脏的血液都能显示出清楚、鲜明和清晰的图象。因此，可以将少量无毒性剂量的本发明的组合物注射入外围静脉中以用来增强全身的造影。
实施例XI含全氟代醚气乳液的体内效应与含全氟代烷气乳液的对比：兔子模型
按照实施例V所述的方法制备1升分散液D并将其喷雾干燥：
分散液D组合物：
43.2g m-HES羟乙基淀粉(Ajinimoto，东京，日本)
31.32g磷酸钠，二元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
4.68g磷酸钠，一元(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
1.2g Poloxamer 188(BASF，Parsipany，美国新泽西州)
6g二肉豆蔻酰基磷脂酰氯(Avanti Polar Lipids，Alabaster，美国阿拉巴马州)
61.2g全氟己烷(3M)
44.4g氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，美国密苏里州)
注射用水：945g
将各含200mg喷雾干燥粉末的多个样品分别装入多个20ml的小瓶中，然后用一种预先在一个1升的气袋中制备好的渗透剂-氮气混合物向小瓶充气。将这些装有粉末的小瓶反复地抽空和用一种总压力为1atm的渗透剂和氮气的混合物充气；该渗透剂的分压等于0.13±0.03atm。所研究的渗透剂列于下面表III中。
表III 用于与氮混合的渗透剂和粉末D
分子式 来源 沸点，℃ 多普勒信号相对于基线的衰
(名称) 变时间，秒，在Pf＝0.13±
0.03atm时
n-C4F10 97％，混有PCR -2 300
(全氟丁烷)CF3-O-CF2CF2-O-CF3 99％，Exfluor 17 400(全氟一甘醇二甲醚) Research，Austin，TXn-C5F12(全氟戊烷) 97％，混有PCR 29 400CF3-(OCF2)3OCF3 95％，常规合成 59 1200
(C5F12O4)
n-C6F14 98％，3M 57 600
(全氟己烷)CF3-(OCF2CF2)2OCF3 99％，Exfluor 64 ＞1800(全氟二甘醇二甲醚)Research，Austin，TX
在用10ml水复制了粉末之后，形成了气泡。按照实施例III所述的方法，使用脉冲多普勒信号增强兔子模型来评价它们在体内的回波性能，但与实施例III不同之处是将注射剂量减少至0.2ml(每Kg兔子约1mg的干粉末)。图2a、2b和2c比较了不同的灌充气体在相接近的分压下，超声波信号随着时间的衰变情况。这些数据成对地排列，以便把含有氟代醚(粗线)的微气泡制剂与它们的全氟碳化合物类似物(细线)直接进行对比。由这些曲线图可以看出，充有全氟代醚的气泡在血流中的持续时间要比它们的氟碳化合物类似物气泡的持续时间长。
实施例XII含全氟代醚气乳液的体内效应与含全氟代烷气乳液的对比：小猪模型
按照实施例XI所述的方法制备粉末D并用全氟己烷-N2混合物(每小瓶28mg渗透剂，分压0.16atm)和C5F12O4-N2混合物(每小瓶22mg渗透剂，分压0.12atm)灌充。在用10ml水复制该粉末之后，形成了气泡。
将一些导管插入被麻醉的小猪(14～16kg)的股动脉和股静脉以及颈静脉中，以便进行血液动力学的监测和造影剂的注射。使用一台HP Sonos 2500超声波仪获得了与乳头肌等高位置的胸侧短轴心脏造影图象。使用一种能发射2Mhz声波和接受4MHz声波的宽频带线性调相排列探头，获得了二级谐波模型(Second Harmonic mode)的图象。造影是在每次心脏循环的舒张期结束时周期性地(开启)起动。用0.5ml无菌盐水稀释0.5ml的复制造影剂，并在1分钟内通过颈静脉注射。
图3a、3b和3c表示心脏在注射造影剂之前(3a)、在注射之后1分钟(3b)和注射之后6分钟(3c)时的造影图象。
两种灌充气在注射之后1分钟皆能显示出清晰的心脏造影。然而，虽然使用含有全氟代醚的微气泡制剂在6分钟时所获的图象仍有许多组织造影(图3c)，但是在使用含全氟己烷的微气泡制剂所获图象中的造影已明显减弱。这一事实表明，灌充全氟聚醚的微气泡能在一段较长的时间内提供临床上有用的造影图象。
上文详细地描述了本发明的某些较佳实施方案和最典型的设想。但是应予说明，不管对本文中记载的上述内容作了如何详细的解释，本发明仍可按许多方法实施，并且本发明只应根据所附权利要求及其任何的等同物来限定。
Claims (50)
1.一种用于增强超声造影效果的气乳液，该气乳液含有许多在液体介质中的气泡，所说的气泡含有氟代醚，其中所述氟代醚的奥斯特瓦尔德系数在25℃时为不大于1273×106。
2.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的气泡含有一种全氟代醚。
3.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的氟代醚选自CH3CH2OCF2CHF2、CH3CH2OCF2CF3、CHF2CH2OCF2CHF2、CF3CH2OCF2CH2F、CF3CH2OCH2CF3、CF3CH2OCF2CHF2、CHF2CH2OCF2CF3、CF3CH2OCF2CF3、CH3OCH2CF2CHF2、CH3OCH2CF2CF3、CH3OCF2CF2CHF2、CH3OCF2CHFCF3、CH3OCF2CF2CF3、CHF2OCH2CF2CHF2、CHF2OCH2CF2CF3、CF3OCH2CF2CHF2、CF3OCH2CF2CF3、CH3OCH(CF3)2、CH3OCF(CF3)2、CHF2OCH(CF3)2、CH3OCH2CHF2、CH3OCF2CH2F、CH3OCH2CF3、CH3OCF2CHF2、CHF2OCH2CHF2、CHF2OCF2CH2F、CHF2OCH2CF3、CHF2OCHFCF3、CF3OCH2CHF2、CH3OCF2CF3、CF3OCH2CF3、CF3OCHFCF3、CF3OCF2OCF3、CF3(OCF2)2OCF3、CF3(OCF2)3OCF3、CF3(OCF2)4OCF3以及它们的混合物。
4.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的氟代醚选自全氟二乙醚、全氟二甲醚、全氟二甘醇二甲醚、全氟甲基·乙基醚和全氟一甘醇二甲醚。
5.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的气泡另外还含有空气或氮气。
6.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的气泡被表面活性剂层包围着。
7.如权利要求6所述的气乳液，其中所说的表面活性剂层包含一种选自下列的表面活性剂：非离子型表面活性剂类、中性表面活性剂类、阴离子型表面活性剂类、中性氟化表面活性剂类、阴离子型氟化表面活性剂类以及它们的组合物。
8.如权利要求6所述的气乳液，其中所说的表面活性剂层含有一种非牛顿型表面活性剂。
9.如权利要求6所述的气乳液，其中所说的表面活性剂层含有一种选自下列的化合物：磷脂类、脂肪酸类、嵌段共聚物类和糖酯类。
10.如权利要求6所述的气乳液，其中所说的表面活性剂层至少含有第一和第二表面活性剂，其中所说第一表面活性剂基本上由一种磷脂或多种磷脂的混合物组成，这种磷脂至少有一种含有至少10个碳原子的酰基链，并且该第一表面活性剂至少占所有表面活性剂总量的约5％ w/w，其中所说第二表面活性剂比第一表面活性剂更易溶于水。
11.如权利要求10所述的气乳液，其中所说的第二表面活性剂选自脂肪酸类、脂肪酸类的盐、脂肪酸类的糖酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物类、非离子型烷基葡糖苷类、聚山梨酸酯类以及它们的组合物。
12.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的气泡是游离气体的气泡。
13.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的气泡还含有微球。
14如权利要求13所述的气乳液，其中所说的微球含有蛋白质。
15.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的气泡还含有脂质体。
16.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的气泡是通过含空隙结构物的溶解作用来形成的。
17.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的气泡是通过改变作用于一种含有水相和所说氟代醚的乳液上的压力来形成的。
18.如权利要求1所述的气乳液，其中所说的微气泡是通过声处理形成的。
19.一种用于形成气乳液的方法，该方法包含下列步骤：
准备一个容器，其中装有一种具有许多空隙的结构物质、一种表面活性剂和一种含有分散于所说空隙中的氟代醚的气体或气体混合物；
向容器中加入一种含水液体；以及
将上述结构物质、表面活性剂和含水液体搅拌，借此在容器中形成一种气乳液，这种气乳液包含许多被一层表面活性剂包围着的气体或气体混合物的气泡。
20.如权利要求19所述的方法，其中所说的结构物质基本上是水溶性的。
21.如权利要求19所述的方法，其中所说的氟代醚选自CH3CH2OCF2CHF2、CH3CH2OCF2CF3、CHF2CH2OCF2CHF2、CF3CH2OCF2CH2F、CF3CH2OCH2CF3、CF3CH2OCF2CHF2、CHF2CH2OCF2CF3、CF3CH2OCF2CF3、CH3OCH2CF2CHF2、CH3OCH2CF2CF3、CH3OCF2CF2CHF2、CH3OCF2CHFCF3、CH3OCF2CF2CF3、CHF2OCH2CF2CHF2、CHF2OCH2CF2CF3、CF3OCH2CF2CHF2、CF3OCH2CF2CF3、CH3OCH(CF3)2、CH3OCF(CF3)2、CHF2OCH(CF3)2、CH3OCH2CHF2、CH3OCF2CH2F、CH3OCH2CF3、CH3OCF2CHF2、CHF2OCH2CHF2、CHF2OCF2CH2F、CHF2OCH2CF3、CHF2OCHFCF3、CF3OCH2CHF2、CH3OCF2CF3、CF3OCH2CF3、CF3OCHFCF3、CF3OCF2OCF3、CF3(OCF2)2OCF3、CF3(OCF2)3OCF3、CF3(OCF2)4OCF3以及它们的混合物。
22.如权利要求19所述的方法，其中所说的氟代醚选自全氟二乙醚、全氟二甲醚、全氟甲基·乙基醚、全氟一甘醇二甲醚和全氟二甘醇二甲醚。
23.如权利要求19所述的方法，其中所说的结构物质含有所说的表面活性剂。
24.如权利要求19所述的方法，其中所说的表面活性剂选自磷脂类、胆碱磷酸类、溶血磷脂类、非离子型表面活性剂类、中性表面活性剂类、阴离子型表面活性剂类、中性氟化表面活性剂类、阴离子型氟化表面活性剂类以及它们的组合物。
25.如权利要求19所述的方法，其中所说的物质选自含有空隙的结构物和可通过溶解形成空隙的结构物。
26.如权利要求19所述的方法，其中所说的结构物质选自糖类、在水溶液中迅速溶解或水合的空心小球或蜂窝状物、冻干表面活性剂粉末类、冻干表面活性剂团块、粉末状和颗粒状糖类、蛋白质微球类和干燥多孔的透明质酸。
27.一种微气泡先质组合物，该组合物含有：
一种具有许多孔隙的结构物质；
一种含有分散在上述空隙中的氟代醚的气体或气体混合物；以及
一种表面活性剂，其中，所说的物质、气体或气体混合物和表面活性剂在加入到液体容器中时能共同配合形成微气泡。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所说的结构物质基本上是水溶性的。
29.如权利要求27所述的组合物，其中所说的氟代醚选自CH3CH2OCF2CHF2、CH3CH2OCF2CF3、CHF2CH2OCF2CHF2、CF3CH2OCF2CH2F、CF3CH2OCH2CF3、CF3CH2OCF2CHF2、CHF2CH2OCF2CF3、CF3CH2OCF2CF3、CH3OCH2CF2CHF2、CH3OCH2CF2CF3、CH3OCF2CF2CHF2、CH3OCF2CHFCF3、CH3OCF2CF2CF3、CHF2OCH2CF2CHF2、CHF2OCH2CF2CF3、CF3OCH2CF2CHF2、CF3OCH2CF2CF3、CH3OCH(CF3)2、CH3OCF(CF3)2、CHF2OCH(CF3)2、CH3OCH2CHF2、CH3OCF2CH2F、CH3OCH2CF3、CH3OCF2CHF2、CHF2OCH2CHF2、CHF2OCF2CH2F、CHF2OCH2CF3、CHF2OCHFCF3、CF3OCH2CHF2、CH3OCF2CF3、CF3OCH2CF3、CF3OCHFCF3、CF3OCF2OCF3、CF3(OCF2)2OCF3、CF3(OCF2)3OCF3、CF3(OCF2)4OCF3及其混合物。
30.如权利要求27所述的组合物，其中所说的氟代醚选自全氟二乙醚、全氟二甲醚、全氟甲基·乙基醚、全氟一甘醇二甲醚和全氟二甘醇二甲醚。
31.如权利要求27所述的组合物，其中所说的结构物质含有所说的表面活性剂。
32.如权利要求27所述的组合物，其中所说的表面活性剂选自磷脂类、胆碱磷酸类、溶血磷脂类、非离子型表面活性剂类、中性表面活性剂类、阴离子型表面活性剂类、中性氟化表面活性剂类、阴离子型氟化表面活性剂类以及它们的组合物。
33.如权利要求27所述的组合物，其中所说的结构物质选自含有空隙的结构物和通过水溶可形成空隙的结构物。
34.如权利要求27所述的组合物，其中所说的结构物质选自在水溶液中迅速溶解或水合的空心小球或蜂窝状物、颗粒状和粉末状糖类、冻干表面活性剂粉末类、冻干表面活性剂团块、蛋白质微球类和干燥的多孔透明质酸。
35.如权利要求34所述的组合物，其中所说的结构物质包含喷雾干燥微球，而所说的喷雾干燥微球含有一种从淀粉类、衍生淀粉类和糖酯中选择的化合物。
36.一种用于进行造影的微气泡组合物，该组合物含有许多在一种生物相容的液体介质中的微气泡，其中所说的微气泡含有至少一种氟代醚气体渗透剂和至少一种调节气。
37.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的氟代醚气体渗透剂含有一种全氟代醚。
38.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的氟代醚气体渗透剂选自CH3CH2OCF2CHF2、CH3CH2OCF2CF3、CHF2CH2OCF2CHF2、CF3CH2OCF2CH2F、CF3CH2OCH2CF3、CF3CH2OCF2CHF2、CHF2CH2OCF2CF3、CF3CH2OCF2CF3、CH3OCH2CF2CHF2、CH3OCH2CF2CF3、CH3OCF2CF2CHF2、CH3OCF2CHFCF3、CH3OCF2CF2CF3、CHF2OCH2CF2CHF2、CHF2OCH2CF2CF3、CF3OCH2CF2CHF2、CF3OCH2CF2CF3、CH3OCH(CF3)2、CH3OCF(CF3)2、CHF2OCH(CF3)2、CH3OCH2CHF2、CH3OCF2CH2F、CH3OCH2CF3、CH3OCF2CHF2、CHF2OCH2CHF2、CHF2OCF2CH2F、CHF2OCH2CF3、CHF2OCHFCF3、CF3OCH2CHF2、CH3OCF2CF3、CF3OCH2CF3、CF3OCHFCF3、CF3OCF2OCF3、CF3(OCF2)2OCF3、CF3(OCF2)3OCF3、CF3(OCF2)4OCF3及其混合物。
39.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的微气泡还含有微球。
40.如权利要求39所述的微气泡组合物，其中所说的微球含有一种蛋白质。
41.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的微气泡还含有脂质体。
42.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的微气泡是通过含空隙结构物的溶解作用来形成的。
43.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的微气泡是通过改变作用于一种含有水相和所说氟代醚气体渗透剂的乳液上的压力来形成的。
44.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的微气泡是通过声处理形成的。
45.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的微气泡还含有表面活性剂层。
46.如权利要求45所述的微气泡组合物，其中所说的表面活性剂层包含一种选自下列的化合物：非离子型表面活性剂类、中性表面活性剂类、阴离子型表面活性剂类、中性氟化表面活性剂类、阴离子型氟化表面活性剂类以及它们的组合物。
47.如权利要求45所述的微气泡组合物，其中所说的表面活性剂层含有一种非牛顿型表面活性剂。
48.如权利要求45所述的微气泡组合物，其中所说的表面活性剂层含有一种选自下列的化合物：磷脂类、脂肪酸类、嵌段共聚物类和糖酯类。
49.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的调节气含有氧。
50.如权利要求36所述的微气泡组合物，其中所说的调节气含有氮。
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