CN1101228C - 病症与疾病的治疗 - Google Patents

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Abstract

一种对哺乳动物施用的组合物,该组合物采用了治疗上有效量的治疗疾病或症状的药剂和/或治疗剂以及一定量的透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位,其量足以促进该药剂穿过要治疗部位处的组织(包括疤痕组织)、穿过细胞膜、进入各个要治疗细胞的穿透性。

Description

病症与疾病的治疗
本发明涉及适用于治疗病症和疾病(如癌症)的配方、这样一些治疗病症和疾病配方的使用、治疗病症和疾病的方法、以及用于治疗疾病和病症的药剂和治疗剂的输送方法。
因此,本发明的一个目的就是要提供适用于治疗疾病和病症的配方,这样一些治疗疾病和病症配方的使用,治疗疾病和病症的方法及用于治疗疾病(例如癌症)和病症的药剂和治疗剂的输送。
本领域的普通技术人员将会从下列公开内容认识本发明更进一步的和其他的目的。在以下的公开内容中,申请人提到了在作出发明后未报导的一些文献。
透明质酸是一种天然存在的gtycosaminoglucan,它的分子量可以在50,000道尔顿以上,并形成高粘性的溶液。在天然生物范围中,有关透明质酸的实际分子量,仍是一个相当不确定的问题:在要测定透明质酸的分子量时,依照采用的不同测试方法、不同的来源、及分离方法等所得的值不同。这种酸存在于动物组织中,例如,脊髓液、眼液、滑液、鸡冠,皮肤及还存在于某些链球菌中。目前已得到了各种类别的透明质酸。一种据说具有高纯度的而且完全没有副作用的制品在美国专利4,141,973中被描述为一种非炎性形成;据说该制品具有超过750,000道尔顿的分子量、最好是超过1,200,000道尔顿,并被建议用作治疗各种关节病症。
Merck标准规定,透明质酸的分子量取决于来源、制备方法及测定方法的不同,在50,000至8×106范围内,Merck出版物教导将透明质酸作为一种外科手术用试剂(眼得用)。
现在,申请人已发现能够提供对哺乳动物施用的组合物或配方(例如一种可注射的配方)以治疗疾病或病症,该组合物或配方要根据具体情况采用或包含有治疗上有效的但非毒性量的一种治疗该疾病或病症的药剂和/或治疗剂(如一种游离基清除剂(如抗坏血酸(维生素C)),维生素C(用于治疗单核细胞增多症)、一种抗癌剂,化疗剂,抗病毒剂如一种非离子表面活化剂、比如在Delfen(注册商标)避孕膏中所含的壬苯聚醇-9(nonoxynol-9),及阴离子表面活化剂(如氯化鲸蜡吡啶鎓)及阳离子表面活化剂(如氯苄烷铵),非类固醇抗炎性药物(NSAID)如吲哚乙酰胆硷(消炎痛),萘普生(naproxen)(甲氧萘丙酸)和凯托洛莱克(ketorolac)的(+/-)缓血酸胺盐(在商标Toradol下销售)及类固醇抗炎性药物,抗真菌剂,解毒剂(例如用于在一种灌肠法中由直肠引入机体),支气管扩张药,镇痛药,抗菌药,抗生素,用于治疗血管局部缺血(如糖尿病和贝格尔氏病)的药,抗体单克隆制剂,用于头发生长局部敷用的长压定,利尿剂(例如速尿灵(furosemide)(在商标Lasix下有销售)),免疫抑制剂(如环孢霉素),淋巴激活素(如白细胞间素-2和类似物,α-和-β-干扰素及类似物),它们与一定量的透明质酸和/或透明质酸盐(例如钠盐)和/或透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段和/成亚单位(最好是透明质酸和其盐),一起施用或被携于其中,其量要足以促进该制剂在待治疗部位处穿过组织(包括疤痕组织)、通过细胞膜进入要治疗的各个细胞中。当把这种组合物及配方施用于患疾病或病症的患者时,病症或疾病出现了意想不到的改善。
该配方可用其它方法,静脉内、动脉内、腹膜内、经皮方式、皮肤上(局部方式)、口服、直肠方式或采用直接注射方式(例入注入到肿瘤、脓肿或类似病灶)或戴上一块固定在患者皮肤上的膏药来施用。透明质酸和/或透明质酸盐及该制剂也可以分别施用,但必须以足够的剂量和紧接着的时间顺序或间隔(最好是同时,更好是一齐输入),最好是在该同一部位(例如一指定静脉位置和其它分段位置(piggy backed))上施用以治疗疾病或病症。
因此按照本发明的一个方面,提供了一种适合用于治疗一种病症或疾病的组合物,这种组合物包括治疗上有疗效的、非毒性量的:
a)一种治疗疾病或病症的药剂和/或治疗剂(例如一种游离基清除剂(如抗坏血酸(维生素C)),维生素C(用于治疗单核细胞增多症),一种抗癌剂,化疗剂,抗病毒剂如一种非离子表面活性剂,如在Delfen(注册商标)避孕膏中所含的壬苯聚醇-9[壬烷苯氧基多乙氧乙醇],及阴离子表面活化剂(如氯化鲸蜡吡啶鎓),及阳离子表面活性剂(如氯苄烷铵),非类固醇消炎药物(NSAID)如吲哚乙酰胆硷(消炎痛),萘普生(甲氧萘丙酸)和凯托洛莱克(ketorolac)的(+/-)缓血酸胺盐(在商标Toradol下销售)及类固醇消炎药物如*),抗真菌剂、解毒剂(例如用于在一种灌肠法中由直肠引入机体),镇痛药,支气管扩张药,抗菌剂,抗生素,用于治疗血管局部缺血(如糖尿病和贝格尔氏病)的药,抗体单克隆制剂,用于头发生长局部敷用的长压定,利尿剂(如速尿灵(在商标Lasix下销售)),免疫抑制剂(如环孢霉素),淋巴激活素(象白细胞间素-2及类似物,α-和-β-干扰素及类似物)和
b)足够量的透明质酸和/或它的盐(如钠盐)和/或透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯类,片段,和/或亚单位,最好是透明质酸和它的盐,其量要是以促进该制剂在待治疗部位处穿过组织(包括疤痕组织)、通过细胞膜进入待治疗的各个细胞中。
该组合物可分别施用或作为一种混合物或溶液形式施用。如果分别施用,最好将这些组分在该同一部位同时施用。
根据本发明的另一个方面,提供了一种用于治疗一种病症或疾病的配方,该配方包括一种治疗上有效的非毒性量的用于治疗疾病或病症的药剂和/或治疗剂如一种游离基清除剂,(如抗坏血酸(维生素C)),维生素C(用于治疗单核细胞增多症),一种抗癌剂,化疗剂、抗病毒剂如一种非离子表面活性剂,例如在Delfen(注册商标)避孕膏中所含的壬苯聚醇-9[壬烷苯氧基多乙氧乙醇],及一种阴离子表面活化剂,(如氯化鲸蜡吡啶鎓)和阳离子表面活化剂(例如氯苄铵),非类固醇消炎药剂(NSAID)如吲哚乙酰胆硷(消炎痛),萘普生和凯托洛莱克(ketorolac)的(+/-)缓血酸胺盐(在商标Toradol下销售)及类固醇消炎药物,抗真菌剂,解毒剂(如用于在一种灌肠法中由直肠引入机体),镇痛剂,支气管扩张药物,抗菌剂,抗生素,用于治疗血管局部缺血,(如糖尿病和贝格尔氏病)的药,抗体单克隆制剂,用于头生生长局部敷用的长压定,利尿剂(如速尿灵(在商标Lasix下销售)),免疫抑制剂(如环孢霉素),淋巴激活剂(象白细胞间素-2和类似物,α-和-β-干扰素和类似物),它们是在一定量的透明质酸和/或它的盐(如钠盐)和/或透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段和亚单位、最好是透明质酸和它的盐中,其量要足以促进该制剂在治疗部位穿过该组织(包括疤痕组织),通过细胞膜进入待治疗的各个细胞中。
根据本发明的另一方面,提供了一种治疗哺乳动物疾病或病症的方法,包括对哺乳动物施用治疗上有效的、非毒性量的一种组合物,该组合物由下组成:
a)一种治疗病症或疾病的药剂和/或治疗剂如一种游离基清除剂(例如抗坏血酸(维生素C)),维生素C(用于治疗单核细胞增多症),一种抗癌剂,化疗剂,抗病毒剂如非离子表面活性剂,例如化Delf-en(注册商标)的避孕膏中所含有壬苯聚醇-9[壬烷苯氧基多乙氧乙醇],和阴离子表面活化剂(如氯化鲸蜡吡啶鎓)和阳离子表面活化剂(如氯苄烷铵),非类因醇抗炎药物(NSAID)例如吲哚乙酰胆硷、萘普生和凯托洛莱克(ketorotac)的(+/-)缓血酸胺盐(在商标Toradol下销售)及类固醇抗炎物,抗真菌剂,解毒剂(如用于在灌肠法中由直肠引入机体),镇痛药,支气管扩张药,抗菌药,抗生素,用于治疗血管局部缺血(如糖尿病和贝格尔氏病)的药,抗体单克隆制剂,用于头发生长局部敷用的长压定,利尿剂(如速尿灵(在商标Lasix下销售)),免疫抑制剂(如环孢霉素),淋巴激活素(象白细胞间素-2和类似物,α-和-β-干扰素及类似物)和
b)足够量的透明质酸和/或它的盐(如钠盐)和/或透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段和/或亚单位,最好是透明质酸和它的盐,其量要足以促进该制剂在治疗部位处穿过组织(包括疤痕组织)、通过细胞膜、进入待治疗和各个细胞中:
最好a)和b)同时在同一部位施用,例如某一静脉输入和其它分段位置。
根据本发明的另一个方面,提供了一种治疗疾病或病症的方法,包括对哺乳动物施用一种治疗上有效的、非毒性量的配方,该配方包括一种具有治疗上有效量的用于治疗疾病或病症的药剂和/或治疗剂,例如一种维生素如一种游离基清除剂(如抗坏血酸(维生素C)),维生素C(用于治疗单核细胞增多症),一种抗癌剂,化疗剂,抗病毒药剂如一种非离子的表面活性剂,例如在Delfen(注册商标)的避孕膏中所包含的壬苯聚醇-9[壬烷苯氧基多乙氧乙醇],和阴离子表面活化剂(如氯化鲸蜡吡啶鎓)及阳离子表面活性剂(如氯苄烷铵),非类固醇抗炎药物(NSAID)如吲哚乙酰胆硷,萘普生,和凯托洛莱克(ketozolac)的(+/-)缓血酸胺盐(在商标Toradol下销售)及类固醇消炎药物、抗真菌剂,解毒剂(如用于在灌肠法中由直肠引入机体),镇痛药,支气管扩张药,抗菌剂,抗生素,用于治疗血管局部缺血(如糖尿病和贝格尔氏病)的药,抗体单克隆制剂,用于生长头发局部敷用的长压室,利尿剂(例如速尿灵(在商标Lasix下销售)),免疫抑制剂(如环孢霉素),淋巴激活素(象白细胞间素-2及类似物,α-和-β-干扰素及类似物),它们是在一定量的透明质酸和/或它的盐(如钠盐)和/或透明质酸的同系物、类似物,衍生物,复合物,酯,片段和/或亚单位中,最好是透明质酸和/或它的盐,其量要是以促进该制剂在治疗部位处穿过组织(包括疤痕组织)、通过细胞膜、进入待治疗的各个细胞中。
根据本发明的另一个方面,提供了一种治疗有效量的用于治疗哺乳动物疾病或病症的药剂和/或治疗剂的输送方法,这种输送方法包括将一种治疗上有效的非毒性量的药剂和/或治疗剂如一种游离基清除剂(如抗坏血酸(维生素C)),维生素C(用于治疗单核细胞增多症),一种抗癌剂,化疗剂,抗病毒剂如非离子的表面活性剂,例如在Delfen(注册商标)的避孕膏中所包含的壬苯聚醇-9[壬烷苯氧基多乙氧乙醇]),和阴离子表面活化剂(如氯化鲸蜡吡啶鎓)及阴离子表面活化剂(如氯苄烷铵),非类固醇消炎药物(NSAID)如吲哚乙酰胆硷,萘普生和凯托洛莱克/的(+/-)缓血酸盐(在商标Toradol下销售)及类固醇抗类药物、抗真菌剂,解毒剂(如用于在灌肠法中由直肠引入机体),镇痛药,支气管扩张药,抗菌剂,抗生素,用于治疗血管局部缺血(如糖尿病和贝格尔氏病)的药、抗体单克隆制剂,用于生发局部敷用的长压室,利尿剂(如速尿灵(在商标Lasix下有销售)),免疫抑制剂(如环孢霉素),淋巴激活素(象白细胞间素-2及类似物,α-和-β-干扰素及类似物),它们是在足够量的透明质酸和/或它的盐中,和/或透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段和/或亚单位中,最好是透明质酸和它的盐,其量要足以促进该药剂输送到待治疗部位,通过细胞膜进入待治疗的各个细胞中。
因此,根据本发明的另一方面,提供了组合物或配方在治疗疾病或病症方面的应用,该组合物或配方包括一种治疗上有效的、非毒性量的治疗疾病或病症的药剂和/或治疗剂,如维生素[例如一种游离基清除剂(如抗坏血酸(维生素C))],维生素C(用于治疗单核细胞增多症),一种抗癌剂,化疗剂,抗病毒剂如一种非离子的表面活性剂,例如在Delfen(注册商标)避孕膏中所含的壬苯聚醇-9[壬烷苯氧基多乙氧乙醇],及阴离子表面活性剂(如氯化鲸蜡吡啶鎓)和阳离子表面活性剂(如氯苄烷铵),非类固醇抗炎药物(NSAID)如吲哚乙酰胆硷、萘普生和凯托洛莱克/的(+/-)缓血酸胺盐(在商标Toradol下销售)及类固醇消炎药物、抗真菌剂、解毒剂(如用于在灌肠法中由直肠引入机体),镇痛药,支气管扩张药,抗菌剂,抗生素,用于治疗血管局部缺血(如糖尿病和贝格尔氏病)的药,抗体单克隆制剂,用于生发局部敷用的长压室,利尿剂(如速尿灵(在商标Lasix下销售)),免疫抑制剂(如环孢霉素),淋巴激活剂(象白细胞间素-2及类似的,α-和-β一干扰素及类似物)以及足够量的透明质酸和/或它的盐(如钠盐)和/或透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段和/或亚单位,最好是透明质酸和它的盐,其量要足以促进将该制剂输送至待治疗部位,并穿透细胞膜进入待治疗的各个细胞中。
申请人假定透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段和/或亚单位对于将药剂输送到治疗部位并穿透该细织(包括疤痕组织)、通过所有细胞膜进入到待治疗的各个细胞中起促进作用。
通过举例的方式和为了说明这种将一种化学药品供给或输送到哺乳动物的某部位的促进作用,当在对肿瘤直接注入乙醇时,并做声谱(超声)测定时,结果发现乙醇并没有被分散到肿瘤的所有各处。当要施用于肿瘤的乙醇由透明质酸和/或它的盐带入时,对肿瘤的声谱测定表明乙醇被散布在整个肿瘤中。
尽管申请人假定透明质酸增进了输送和供给,但本发明的应用可以与所述透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段及亚单位实际起作用的方法无关。
透明质酸和它的盐以及其它形式与不同的化学药品和药物(维生素C,抗癌药物,等)组成的组合物改变了药物在人体中的分布和性能,并对输注不足的组织和/或患病组织产生一个不寻常的瞄准。在这方面,用抗坏血酸(维生素C)作为一种游离基清除剂(每天50克一是维生素作为治疗目的的每日量的1000倍)与300-500毫克的透明质酸(透明质酸钠)一起由静脉注入方式施用立刻缓解了癌症病人的骨痛和肌肉疼痛并减轻了炎症。透明质酸增强了抗坏血酸的抗肿瘤活性及效果。据认为这种增强的活性是通过起游离基清除剂的作用消除了游离基团。不管怎样患者感觉更好,这也由速尿灵和透明质酸加以证实,当速尿灵与透明质酸施用于一个“正常”对象时,其活性仅有一点点增加,而在施用于一个由于血管内血量不足而引起的肾注输不足或肾功能异常的患者时,这种活性有很大增加。
用NSAID时也存在类似情况,当需要大量的可溶性吲哚乙酰胆硷(消炎痛)时,要用5毫克/毫升n-甲基葡萄糖胺(NMG)稀释度的n-甲基葡糖胺将该化学制品增溶。然后让其通过一个22微米的Mili-pose过滤器来灭菌。这种制剂以16倍的治疗剂量在动物体内都不会产生有毒作用,因此被认为适用于人类。所以,可将增溶于NMG的Indocid(注册商标)以低于10毫克/千克的各种不同剂量,通过腹膜内,胸膜内或血管内方式施用于患者的肿瘤,其中吲哚乙酰胆硷的每种剂量都通过将吲哚乙酰胆硷和NMG的原始溶液与例如“Lifecore”(注册商标)透明质酸稀释而与200~1000毫克的透明质酸(例如“Lifecore”(注册商标)透明质酸[透明质酸钠])相组合。这就产生了一种合适的混合液并能够采取任何用药途径安全地施用。[已采用其它方法,即萃取法,制备的透明质酸进行了类似的临床研究。这种萃取的制剂令人满意地用于该物质的肿瘤内、腹膜内、胸膜内注入的应用]。
因此且根据本发明的另一个方面,当把一种NSAID如吲哚乙酰胆硷(溶于n-甲基葡萄糖胺中)或其它NSAID在NSAID为1~2毫克/千克重人下与大于200毫克的透明质酸一起施用时,即使以更大剂量的吲哚乙酰胆硷(如有必要)注入时,也没有出现诸如胃肠不适,神经异常,压抑等较大的毒性副作用。如果将透明质酸的量降低至低于该剂量时,则会再出现通常的副作用。另外,目前当NSAID(如Indocid(注册商标))与透明质酸结合时已观察到了极好的响应,显然证明这种组合物即使采用全身性的静脉途径,现在也会“对准”患病组织为目标,所以,已经观察到,除了其它的化学药品(如抗坏血酸[维生素c]及抗癌药物)外,还注入50-200毫克的NSAID-透明质酸(透明质酸钠)(如吲哚乙酰胆硷和透明质酸)时,肿瘤病患者的疼痛立即被强烈地缓解,接着在一段短时间内,因为对受肿瘤病灶组织的溶解和再吸收,会出现肺、肝功能的改善,如果这些器官出现有肿瘤的话。所以坏死的肿瘤组织及脱落的碎屑和肿瘤的毒性由于巨噬细胞的作用在体内被较好的消除,由于与透明质酸(它的盐或其他形式盐)一起施用的NSAID(或一种类固醇消炎药物)使巨噬细胞的活性增强。因此,申请人认为,对NSAID加入如透明质酸(或透明质酸钠),通过阻止了对巨噬细胞起作用的前列腺素合成酶的产生而将巨噬细胞从阻滞中解脱出来。因此,透明质酸(它的盐和其他形式)不仅增强了NSAID的活性,而且降低了任何与前列腺素抑制剂的使用有关的副作用和毒性。
适合于用作化疗剂的试剂例子有诺伐特隆(novantrone)(Mitoxantrone)、氨基甲叶酸、5-FU(5-弗尿嘧啶)、碳铂、口服的甲基CCNU和丝裂霉素C。
在一种情况下,将氨基甲叶酸与透明质酸一起施用到肿瘤组织的一个区域上,连续5-7天时间,病人的血液学指数与同样剂量的通过静脉注射或口服的氨基甲叶酸相比较至少是降低了。
进一步当癌瘤破裂时(如前述治疗之后),在许多情况下,肝脏不能对付肿瘤毒素及碎屑和残余物而使病人致死。因此,不仅采用带有NSAID的透明质酸是合适的,采用透明质酸(透明质酸钠)和解毒剂通过灌肠法注入大肠同样也是合适的。
可以采用不同剂量的透明质酸和透明质酸的盐-10到1000毫克/每70千克体重人,最佳剂量趋于在50和350毫克/每70千克体重人之间的范围内。由于无毒性,很明显,透明质酸能够以更大的剂量(例如3000毫克/每70干克体重人)施用而不会有任何有害影响。
因此,我们将透明质酸和/或它的盐与具有细胞毒性的化疗药剂组合起来,例如或者在施用该药剂之后立即施用透明质酸(如果二不能预先混合的话),或者在施用之前将透明质酸和该药剂二者混合。例如我们已采用了在透明质酸之前施用的阿霉素,两种试剂混合起来使用的氨基甲叶酸,丝裂霉素C,博莱霉素,5-FU(5-氟尿嘧啶),碳及顺铂。在所有后面这些情况中,  将药剂与透明质酸以10毫克/每毫升透明质酸直接混合,总剂量达到100毫克,使用这种标准剂量的有关药物。
此前,我们一直用根皮苷,根皮素和根皮苷的5-脱氧葡糖苷酸作为制剂与二甲(基)亚砜竞争性地阻断葡萄糖在肿瘤细胞中的传输。这些试剂还可以以类似于对化疗药物提到的剂量与透明质酸组合,其中根皮素例如是用N-甲基葡萄糖胺试剂增溶的。
因此,在各种不同肿瘤情况下的一个治疗方案可以包括施用抗坏血酸及制瘤素IV、溶解于N-甲基葡萄糖胺中的根皮素组合物,采用2到4克前述的被增溶的根皮素与30毫克到1000毫克或更多(超剂量)的透明质酸或钠盐形成透明质酸或其盐的混合物。这样就能显著地增强该药剂穿透到肿瘤细胞的穿透性并且在这些肿瘤被剥夺葡萄糖然后接着经受高温治疗、化疗和/或放疗时,取得更佳的效果。同样,已提及的具有细胞毒性的化疗药剂也已与可比拟剂量的透明质酸和/或它的盐组合并通过静脉内、动脉内、腹膜内或胸膜内方式施用,或通过一个置于超声中或CT引导下的注射针采用注射法直接注入肿瘤。
其它药剂的真皮内供给也可以与透明质酸和/或它的盐一起实现:例如糖尿病中的胰岛素,绝经后妇女的雌激素,在控制生育中使用的激素,以及用于防止诸如由棒状杆菌痤疮引起的那些局部感染中的抗代谢物。它们也可以用透明质酸来使用。
支气管扩张药物(例如氨茶碱和茶碱)的静脉内施用也可以用透明质酸和/或它的盐来实现。
通过与透明质酸一起施用使支气管扩张药物的疗效增加的结果已经得到,与透明质酸和/或它的盐一起口服也是适用的。
根据本发明的另一个方面,提供了一种非离子表面活性剂如壬苯聚醇-9[壬烷苯氧基多乙氧乙醇][在Delfen(注册商标)避孕膏中所含的]与透明质酸和/或它的盐和其它形式的组合物,用于治疗:
(a)单纯性疱疹I型和II型:
(b)带状疱疹并出乎预料地使症状态立即缓解,接着病灶消失。
非离子表面活化剂最好在其分子的亲水和疏水部分之间包含有一个醚键或酰铵键,这比具有一个酯键-或醚-酯键的表面活性剂更具有活性。
以下给出了非离子表面活化剂和被识别的键供参考:表面活化剂                                     无(对照病毒)5%壬苯聚醇-9(壬烷苯氧基多乙氧乙醇)           醚1%Triton X-100(p-二异丁苯氧基多乙氧乙醇)     醚1%Brig-97(多氧乙烯(10)油醚)                  醚1%Span-20(山梨聚糖monoclamate)               酯1%Span-80(山梨聚糠monclamate)                酯1%吐温-20(聚山梨醇酯20)                    醚-酯1%吐温20(聚山梨醇酯80)                     醚-酯1%Onyxol 345                                酰胺
如果外部物体(如引流管)必须植入人体内并留下使用时,必不可少的是植入物周围组织不能被感染,因为一旦该组织感染,通常不管施用多少抗菌素也不能清除感染并且必须取出植入物。然而申请人发现当用透明质酸(透明质酸钠)作载体携带的抗菌素治疗植入物周围被感染组织时,感染很快地清除并且不用取出植入物。
申请人还发现,在治疗血管局部缺血方面(如在肿瘤组织输注不是的癌症患者中,患有糖尿病和贝格尔氏病的患者中),将药剂放入透明质酸(透明质酸钠)中施用增加了病人对药物的响应。
在脑肿瘤患者中,必须降低肿胀,将二甲(基)亚砜以低于每天100毫克的剂量、以在300~500毫克透明质酸(透明质酸钠)中的10%溶液施用会降低急性脑水肿和脊髓水肿。
为了治疗单核细胞增多症,申请人已成功地将维生素C与透明质酸一起施用于一个病情恶化一段时间的患者,患者很快康复。
适合用于本发明的一种形式的透明质酸和/或它的盐(例如钠盐)和透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯类,片段和亚单位,最好是透明质酸和它的盐,是一个由Sterivet LaboratoriesLimited提供的组分。一种这样的组分是15ml一瓶20毫克/毫升的透明质酸钠(300毫克/瓶-Lot 2F3)。透明质酸钠组分是一种平均分子量约为225,000的2%溶液。该组分还包含适量的根据注射配方的U.S.P经过三次蒸馏和灭菌的水。瓶装透明质酸和/或它的盐可以放在1型硼硅酸盐玻璃瓶中,用不与瓶中所含物反应的丁基塞子封闭。
透明质酸和/或它的盐(如钠盐)和透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段及亚单位,最好是透明质酸和/或它的盐,其组分可包括具有下列特性的透明质酸和/或它的盐。
一种由天然来源获得的,经过纯化的,基本上无热原质的透明质酸组分具有至少具有由下选出的一个特性:
i)分子量在150,000-225,000范围内;
ii)低于占总重量约1.25%的硫酸粘多糖;
iii)低于占总重量约0.6%的蛋白质;
iv)低于占总重量约150ppm的铁;
v)低于占总重量约15ppm的铅;
vi)低于0.0025%的葡萄糖胺;
vii)低于0.0025%的葡萄糖醛酸;
viii)低于0.0025%的N-乙酰葡萄糖胺;
ix)低于0.0025%的氨基酸;
x)一个在257nm处低于约0.275的紫外消光系数;
xi)一个在280nm处低于约0.25的紫外消光系数;
xii)一个在7.3-7.9范围内的PH值。最好将透明质酸与水相混合,且透明质酸组分具有在150,000-225,000范围内的平均分子量。更好的是透明质酸组分包含至少一个由下选出的特性:
i)低于占总重量约1%的硫酸粘多糖;
ii)低于占总重量约0.4%的蛋白质
iii)低于占总重量约100ppm的铁;
iv)低于占总重量约10ppm的铅;
v)低于0.00166%的葡萄糖胺;
vi)低于0.0166%的葡萄糖醛酸;
vii)低于0.0166%的N-乙酰葡萄糖胺;
vii)低于0.00166%的氨基酸;
x)一个在257nm处低于约0.23的紫外消光系数;
xi)一个在280nm处低于约0.19的紫外消光系数;
xii)一个在7.5-7.7范围内的PH值
其它形式的透明质酸和/或它的盐,以及透明质酸的同系物,类似物,衍生物,复合物,酯,片段和亚单位还可从其它供应厂家中选择,例如在前面提到的已有技术文献中描述的那些厂家。此外,申请人已成功地运用了由Lifecore(注册商标)生物医学有限公司生产和提供的具有以下规格的透明质酸钠:.
特性                            规格
外观                        白到乳白色颗粒
气味                        无可觉察的气味
粘度平均分子量              <750,000道尔顿
紫外/vis扫描190-820纳米     与基准扫描匹配
OD,260纳米                 <0.25OD单位
透明质酸酶敏感性            阳性应答
红外扫描                    与基准一致
PH值,10毫克/克溶液         6.2-7.8
水                          8%最大值
蛋白                        <0.3mcg/毫克NaHy
乙酸盐                      <10.0mcg/毫克NaHy
重金属,最大ppm
As Cd Cr Co  Cu  Fe  Pb  Hg  Ni
2.0  5.0  5.0  10.0  10.0  25.0  10.0  10.0  5.0
微生物的生物含量            未观察到
内毒素                      <0.07EU/毫克NaHy
生物这安全测试              通过家兔视觉
                            毒性检测
下列参考文献教导了透明质酸,它的来源及其生产和分离过程。
美国专利4,141,193讲述的透明质酸的一些组分(包括钠盐)具有:
“(a)大于约750,000的平均分子量,最好大于约1,200,000-即一个大于约1400厘米3/克的极限粘度值,最好大于2000厘米3/克;
(b)按重量计小于5%的蛋白质含量;
(c)1%透明质酸钠溶液在257纲米波长时小于3.0并且在280纳米波长时小于2.0的紫外光吸收系数;
(d)一种在生理缓冲液中的1%透明质酸钠溶液的运动粘度值大于约1000厘沲,最好大于10,000厘沲;
(e)在220纳米测得的0.1-0.2%的透明质酸钠溶液的克分子旋光度小于-11×103度-厘米3/摩尔(双糖);
(f)当一毫升溶于生理缓冲剂中的1%的透明质酸溶液被植入玻璃体,近似代替二分之一现有玻璃体时,猫头鹰猴眼的玻璃体腔及前房的细胞渗透性不明显,在眼房水中无光斑,在玻璃体内无模糊或光斑,其角膜,晶状体,虹膜,视网膜和脉络膜无病理学改变,所说的HUA是:
(g)灭菌和无热原质的及
(h)无抗原的。
加拿大专利1,205,031(其中作为已有技术提到过美国专利4,141,973)提到平均分子量在50,000至100,000;250,000到350,000;及500,000至730,000之间的透明质酸组分并讨论了它们的生产方法。
如果采用高分子量的透明质酸(或它的盐或其它形式),它必须稀释后才允许施用并保证不在肌肉内凝聚。
一种抗坏血酸(维生素C)注射剂配方USP是由Steris Laboratory,Inc.,Phoenix,Arizona,85043,U.S.A生产的并在30ml,50ml或100ml的各容器中的含量为22毫克/毫升(相当于250毫克/毫升的抗坏血酸钠),最好用30ml大小的容器。
因此,申请人已经将透明质酸(和透明质酸钠和/或其它形式)与药剂或治疗剂相结合用于治疗病症和疾病,并得到了完全意想不到的结果:例如 病症/疾病                          化学制品和药物1、癌症,巨噬细胞活                 游离基清除剂,性增加                           超氧物歧化酶,
                                抗坏血酸(维生素C)
                                抗癌药物,NSAID,
                                化疗剂,解毒剂(如消胆胺)1A、降低脑肿瘤患者脑                二甲亚砜(DMSO)
中的肿胀2、头发生长                         长压定-组合物一
                                局部敷用时,可长出更多
                                的头发3、疱疹,口溃疡,带                 非离子表面活化剂如壬苯状泡疹                           聚醇-9和阴离子(如氯化
                                鲸蜡吡啶鎓)及阳离子(如
                                氯苄烷铵)表面活性剂4、肾衰竭,心机能不                 利尿剂-速尿灵全,高血压,水肿5、感染,痤疮,单核                 抗生素,抗菌素,抗微生细胞增多症                       物药,等,抗坏血酸和透
                                明质酸6、移植                             环孢霉素7、炎症,消除肿瘤分                 非类固醇抗炎药物,解物质(毒素及碎屑)               NSAID,如二氯苯胺苯乙
降低副作用,缓解                  酸,吲哚乙酰胆硷,炎痛
疼痛(如背部疼痛)                  喜康,对丁苯基醋酸,
                                  Ketorolac的缓血酸胺盐,
                                  萘普生(甲氧萘丙酸)8、解毒作用                           灌肠剂,解毒剂,腹膜
                                  透析9、支气管扩张                         支气管扩张药,如二丙
                                  酸氯地米松,(色苷酸钠,
                                  尽管不是一种特定的支气
                                  管扩张药),茶碱10、血管局部缺血                      治疗糖尿病、贝格尔氏病
                                  等的一个分支,采用适当
                                  的药物如己酮可可碱11、HIV(AIDS)                         DMSO,维生素C,NSAID,
                                  (如吲哚乙酰胆碱,萘普
                                  生,Ketorolac的缓血酸
                                  胺盐),干扰素,Vibramy
                                  cin(注册商标)(强力霉素),
                                  四环素12、糖尿病                            胰岛素13、绝经后                            雌激素补充14、防止局部感染                      抗代谢产物(如氨磺酰)15、减轻肿胀                          DMSO16、高血压,心机能不全                钙通道阻断剂例如硝苯吡
                                啶β-阻断剂如氨酰心安,
                                心得安17、前列腺素合成抑制                乙酰水杨酸18、通过用灌注液注入                灌注液
组织以提高组织的
氧合作用。(为了移
植目的)。
在某种特定癌症方面,申请人目前已提供了一种治疗方法及化学药品和药物的组合的。这些组合物看来象是延长了患者寿命及提高了生命的质量(即使那些对一般治疗没有反应的患者)。申请人已用本发明成功地治疗了不少病人,增加了肿瘤的破坏率,改善了如巨噬细胞的功能,使人体能够消除肿瘤细胞、坏死的肿瘤废物、碎屑及毒素。例子
下面例子供说明本发明。在基本上所有的(如果不是所有的)癌症病例中,病人对于传统疗法已经没有反应了。这里所提到的透明质酸还包括其它的形式-例如透明质酸钠。病例I:
一位患喉表皮样瘤(鳞癌)的59岁男性患者,在早期采用手术和放疗相结合进行治疗,在约七年以后出现了肝转移,已观察到的两个主要肿瘤具有6厘米和12厘米的直径。对它们的治疗采用了加入DMSO以增加穿透力的全身性化疗,溶解于加入DMSO以增加穿透力的N-甲基葡萄糖胺中的根皮素,与将阿霉素、碳铂和氨基甲叶酸通过全身和肿瘤内注射直接施于肿瘤中相结合的治疗方法,但在该病例中对不同药剂都加入剂量为10至60毫克的透明质酸。这种疗法没有产生任何副作用,病人在四周后进行重新检查,四周后较小的肿瘤已完全消失,较大的肿瘤看起来仅有5毫米直径大小的坏死病灶,并且通过检测和探针活检没有能够被探查到的明显存活的肿瘤。该病例说明了透明质酸在药物穿透力方面的优越效果,因此使肿瘤破坏情况更好。随访
随后给病人以每天300毫克吲哚乙酰胆碱和300毫克透明质酸的治疗;病人病情缓解,但病人后来死于感染病例II:
一位42负患有恶性黑色素瘤的女性患者,肿瘤存在于左大腿上和腹股沟淋巴结,腹腔及肝脏,肺以及影响各种颅内神经的脑底部。她的初生肿瘤被切除,而后形成当前的疾病。由于在象该病人体内所观察到的那种扩散程度,已经没有对这种肿瘤具有疗效的细胞毒素或抑制细胞增长的化疗方法,因此被认为是无法治疗。我们对该病人采用溶解于N-甲基葡萄糖胺中的根皮素与透明质酸的组合物,剂量为10至50毫克/2至4克的透明质酸,通过静脉方式施用,该试剂供给5天时间,每天4-24小时。在患者以全身性方式接受透明质酸的同时,她还接受了各种肿瘤区域的高温治疗并伴随全身性治疗。全身性治疗是用碳铂加上透明质酸,以250毫克碳铂总量加上总剂量为120毫克的甲基CCNU,在5天内口服施用。与透明质酸混合的氨基甲叶酸以37.5毫克的剂量加上60毫克的透明质酸注射到在左大腿或腹股沟区域能被触摸到的肿瘤内,该剂量被分成两等份分两天注射。该病人在后来的10至20天后产生反应,大腿上部及腹股沟的肿瘤奇迹般地全部消退,肝功能显著改善,肝部的肿瘤变为囊状(通常认为这是肿瘤破坏的一个标志)及肺部肿瘤消失。位于脑底部的肿瘤消退,表现为她的颅内神经的改善和疼痛与头痛减轻。该病人的一个在该发展阶段内对大部分药剂都没有反应的肿瘤在同样的药剂与作为穿透剂的透明质酸一起使用时,产生了明显的反应。随访
后来病人接受了根皮素,吲哚乙酰胆碱(NSAID)及透明质酸的治疗,目前该患者已完全缓解。病例III:
一位55岁的胆囊癌女性患者,其肿瘤已占据了整个肝右叶。该病人以前用热疗、全身性化疗加DMSO相结合,根皮素加DMSO,及直接注射加DMSO的具有细胞毒性药剂的组合方法做过三次治疗,从1989年5月开始,将相应的药物加上作为载体或分散分子的透明质酸以全身的和直接注射到肿瘤二种方法对她施用治疗,该肿瘤此前已一定程度地收缩了约20%,而现其大小剧烈地减小了50%以上,并在继续缩小。该肿瘤被认为对于以正常通道单独施用这些药物是没有反应的。随访
不幸的是该病人又复发,心情压抑而死。病例IV:
一位55岁的结肠癌肝转移患者,一个主要的大肿瘤块占据了整个肝右叶及延伸进入1左叶的左叶中间段,这种情况在两个月前被一次肝脏手术诊断为不能切除。该患者接受了全身性化疗并直接将化疗药物注入肿瘤,加上溶解于N-甲基葡萄糖胺的根皮素和透明质酸及高温治疗。病人还接受了三天一个疗程的治疗,并有一次机会将细胞毒性药物与透明质酸一起直接注入肿瘤,三周后作重新检查,超声检查表明所有的肿瘤都液化了,只剩下一小块明显可见的组织,500ccs呈现琥珀色的带有坏死的肿瘤组织的液体由囊状病灶中引流出来,这对于通常反应极慢的腺癌来说是异乎寻常的和非常强烈的响应。据估计低于30%的这种病人由于使用标准的细胞毒性或抑制细胞增长的化疗方法使病灶有明显消退。在此三周后所出现的肿瘤细胞破坏增加的情况被认为是由于使用了起穿透作用的载体分子、透明质酸的缘故。随访
经检查,全部肿瘤坏死。但该病人一段时间后死于肝衰竭及肺栓塞。病例V:
一位53岁的患有膀胱过渡性细胞癌的男性患者,病情已处于非常晚期,伴有手术切除和放疗后又复发的涉及整个左侧骨盆、延伸至主动脉周围和胰旁、销骨上淋巴结的转移,并对标准化疗没有消退反应。对患者采用了溶解于N-甲基葡糖胺的根皮素加上透明质酸,并将碳铂与氨基甲叶酸直接注入肿瘤组织的方法来治疗。对肿瘤区域还施加了热疗,患者产生明显反应并由于肿瘤分解和释放细菌而出现发热反应。这种发热反应可用抗菌剂和适当的水合物进行控制,通过该阶段对病人的观察,几乎每天发现肿瘤大小明显变小,到治疗后第7天,肿瘤大小减小50%以上。这是该阶段对所有治疗无反应的肿瘤的一个明显和剧烈的响应,这被认为是由于使用了在此用来阻断葡萄糖传输的药剂与一种载体及起穿透作用的分子、透明质酸并用同样试剂直接注入肿瘤进行化疗的缘故。随访
结果,肿瘤全部坏死。但后来,病人死于感染。病例VI:
该病人诊断为右上肝叶损伤,活检确诊,并认为无法手术切除。根据利用化疗或放疗的文献,这样的肿瘤的反应率为零。对该病人用如下的在透明质酸中的全身化疗:日期                 药物               剂量05/10               长春花碱              3mg05/10               丝裂霉素              3mg05/10               叶醛酸钙              40mg05/10               5氟尿嘧啶             250mg05/10               5氟尿嘧淀             250mg05/10               制瘤素IV              3mg
                透明质酸III           10mg05/11               碳铂                  250mg05/11               长春花碱              5mg05/11               丝裂霉素              4mg05/11               叶醛酸钙              40mg05/11               5氟尿嘧啶             250mg05/11               5氟尿嘧啶             250mg05/12               碳铂                  100mg05/12               长春花碱              2mg05/12               5氟尿嘧啶             250mg05/12              5氟尿嘧啶            250mg05/12              叶醛酸钙             40mg05/12              制瘤素IV             2mg
               透明质酸             20mg06/19              丝裂霉素             5mg
               透明质酸             10mg06/19              长春花碱             5mg
               透明质酸IV           10mg06/19              5氟尿嘧啶            250mg
               透明质酸IV           10mg06/19              5氟尿嘧啶            250mg
               透明质酸IV           10mg06/19              叶醛酸钙             40mg06/19              制瘤素IV             3mg
               透明质酸             50mg06/20              5氟尿嘧淀            250mg
               透明质酸IV           10mg06/20              5氟尿嘧啶            250mg
               透明质酸IV           10mg06/20              叶醛酸钙             40mg06/20              丝裂霉素             5mg
               透明质酸IV           10mg06/20              长春花碱             5mg
               透明质酸IV           10mg06/20                  制瘤素IV                  3m
                   透明质酸IV                50mg06/21                  碳铂                      20mg
                   透明质酸IT                10mg06/21                  氨基甲叶酸                2.5mg06/21                  碳铂                      150mg
                   透明质酸IV                50mg
                   制瘤素IV                  3mg
                   透明质酸IV                50mg06/22                  碳铂                      110mg
                   透明质酸IV                10mg06/22                  制瘤素IV                  3mg
                   透明质酸IV                50mg06/23                  制瘤素IV                  3g
                   透明质酸IV                50mg08/16                  叶醛酸钙                  40mg
                   5氟尿嘧淀                 500mg
                   透明质酸IV                50mg08/16                  碳铂                      250mg
                   透明质酸IV                100mg
                   制瘤素IV                  3g
                   透明质酸IV                100mg08/17                  碳铂                      200mg
                   透明质酸IV                150mg08/17                  碳铂                      30mg
                   透明质酸IV                50mg08/17                  阿霉素                    2.5mg
                   透明质酸                  10mg
                   制瘤素                    3g
                   透明质酸                  100mg08/18                  5氟尿嘧啶                 500mg
                   透明质酸                  100mg08/18                  叶醛酸钙                  40mg
                   制瘤素IV                  2g
                   透明质酸                  200mg
他还接受了在透明质酸中的根皮素治疗。其肿瘤用下列在透明质酸中的化疗药剂进行注射:日期              药物              剂量05/11             氨基甲叶酸          12.5mg
              透明质酸            50mg
              阿霉素              1mg06/21             氨基甲叶酸          12.5mg
              碳铂                20mg
              透明质酸            10mg08/18             碳铂                30mg
              透明质酸            50mg08/18             阿霉素              25.5mg
              透明质酸            10mg
该病人在用其它方法无法治疗的情况下,病灶消退50%。因此这证明了不起反应的肿瘤对在透明质酸和/或它的盐中施用的化疗能够起反应病例VII:
女性患者,年龄58,患有大面积乳腺癌,并可能及销骨上和辅助淋巴结,这已通过活检被证实的,她作了全身性治疗与高温疗法相结合的治疗,没有明显改善。然后从1988年11月至1989月1月接受放疗,随后于1989年5月17日再次由Falk医生检查并发现至此已对治疗无反应。之后她出现了胸腔积液,Falk医生对该患者用如下的化疗药剂的组合物进行了治疗:
            (透明质酸可以是透明质酸钠)日期                     药物               剂量05/16                  氨基甲叶酸             25mg
                   透明质酸IT             10mg05/16                  氨基甲叶酸             25mg
                   透明质酸
                   腋(axilla)IT           10mg05/16                  氨基甲叶酸             25mg
                   透明质酸
                   SC结IT                 10mg05/16                  制瘤素IV               3g
                   透明质酸               20mg05/17                  5氟尿嘧啶              250mg05/17                  5氟尿嘧啶              250mg05/17                  长春花碱                5mg05/17                  丝裂霉素                5mg05/17                  制瘤素IV                3mg
                   透明质酸                30mg06/02                  氨基甲叶酸              25mg
                   透明质酸IT              30mg06/02                  长春花碱                5mg
                   透明质酸IV              10mg06/02                  制瘤素IV                3g
                   透明质酸                30mg06/05                  5氟尿嘧啶               250mg
                   透明质酸IV              10mg06/05                  5氟尿嘧啶               250mg
                   透明质酸IV              10mg06/05                  叶醛酸钙                35mg06/05                  长春花碱                5mg
                   透明质酸IV              10mg06/05                  制瘤素IV                3g
                   透明质酸                30mg06/21                  碳铂                    20mg
                   透明质酸IT              10mg06/21                  氨基甲叶酸              12.5mg06/21                  长春花碱                5mg
                   透明质酸IV              10mg06/21                  丝裂霉素                5mg
                   透明质酸IV              10mg06/21                  制瘤素IV                3mg
                   透明质酸                50mg07/10                  碳铂                    25mg
                   透明质酸IT              20mg07/10                  氨基甲叶酸              12.5mg
                   透明质酸IT              20mg07/10                  制瘤素IV                3g
                   透明质酸                50mg07/12                  制瘤素IV                2g
                   透明质酸                50mg08/14                  长春花碱                5mg
                   透明质酸IV              50mg08/14                  5氟尿嘧啶               50mg
                   透明质酸IV              50mg08/14                  叶醛酸钙                30mg08/14                  制瘤素IV                3g
                   透明质酸                100mg08/16                  制瘤素IV                3g
                   透明质酸                100mg
她还作了胸腔穿刺,将5氟尿嘧啶,丝裂霉素和透明质酸滴注到胸腔中。其胸腔积液全部消除。她的乳腺损伤继续缩小而且锁骨上及辅助淋巴结肿大全部消失。
该患者对于相对较低剂量的透明质酸和/或透明质酸盐加上传统全身性化疗药采用向肿瘤注射和胸腔内滴注呈现了响应。这种反响在同时使用加在Synacid(注册商标)透明质酸和/或它的盐中的根皮素时进一步被增强。随访
很长时间后,该病人仍处于消退状态,而且情况很好病例VIII:
这是一位62岁女性患者,以前曾做过两种不同药物相结合的全身化疗而无任何反应。从九月份开始她被建议作了包括高温疗法、和直接的化疗剂注射,对此她在开始时有些反应。
在4月~5月间发明她肺的右上叶的肿瘤增大,该肿瘤是一种低分化小细胞癌。对这种肿瘤的治疗采用了以博莱霉素加上透明质酸和吲哚乙酰胆碱加透明质酸注入损伤部位,她还以全身性方式接受了每天300毫克吲哚乙酰胆碱加300毫克透明质酸的治疗,接着又作了放疗,在以后的2至4周后患者情况出现了非常明显的改善。最近的(X光)片报告表明左侧胸廓清晰,右侧也无任何胸膜反应症状,肺右上叶体积由于右肺门隆凸而减小,右侧肺尖的亮度增加区域代表了在萎缩的肺叶或右下肺叶的上部隆凸内的空洞区域。与早期胸片比较表明,肿块大小以显减小,并且这次检查已不能清晰地辩别。
申请人认为这种反应是与化疗和非类固醇消炎药一起注射的载体分子-透以质酸有助于清除坏死肿瘤的直接结果。病例IX:
诸患在1988年7月被诊断为患有胃癌并认为不能切除,做了胃肠吻合型旁路。在1988年8月开始看到病人,9月开始治疗,那时对患者进行了热疗并接受根皮素与用5-FU加上免疫增强剂的很低剂量的化疗。
这种治疗基本上持续到1989年2月,此时Falk医生除MSN外开始使用DWSO作为一种载体/穿透剂。该患者被确实输入了增加剂量的化疗用5-FU甲酰四氢叶酸,丝裂霉素C和氨基甲叶酸,随后在7月及8月初,由于肿瘤进一步发展,还接受了诺伐特隆(novantrone)。
从5月份起,他开始接受这些加在透以质酸中的药物治疗,但透以质酸起初的剂量很小,采用了每平均一剂原始药物、即根皮素,或化疗剂10-30毫克。他的状况有了某些最初的改善,而后在8月中旬发展到出现了胃梗阻症状增加的情况,还有胆小管梗阻并伴有黄疸,及胆红素升高。然而,Falk医生用更高剂量的透明质酸进行治疗,以总剂量500-600毫克的透明质酸分配在不同药物中,患者一直接受同样型式的药物。
在患者病情开始恶化的同时,9月7日所做的胃肠串系表明其胃旁路已全部打开,而在此以前,患者已经开始呕吐所有口腔摄入物,他的状态目前已稳定地改善。
根据该患者早期接受同样的药物来看,状况的改善必定归咎于更高剂量的载体分子,它使药物能够穿透进入通常是疤痕的,纤维化肿瘤中,以及在此阶段通常是很关键的地方。随访
不幸的是后来患者死于肿瘤坏死及疤痕组织发展-不是死于癌症。病例X:
病人被诊断目前患有肝细胞癌两年多了,在过去的18个多月中,肿病一直稳定或生长极慢。由于来用低剂量化疗药与载体/穿透分子,透明质酸进行治疗,她出现了全面的反应。她的碱性磷酸酶达到150国际单位,且其余的肝功能检查基本正常。其超声探查表明肝脏上再没有明显的肿瘤。现在,Falk医生每2-3个月对她作一次治疗。随访:
该患者情况仍然良好。病例XI:
该患者于1989年6月15日曾输注过一次化疗药物加透明质酸,然后她接受了高温治疗。在乳腺癌多发性肝转移之前,患者一直稳定地使用雌激素阻断物质他莫昔芬(tamoxifen)。
在一个仅8小时的输注疗程后,她开始出现了全面的反应。她目前的超声探查表明肝脏已不存在肿病而且肝功能检查全部正常。
目前没有必要对她进行更进一步的治疗,而是继续使用他莫昔芬,以阻断雌激素受体。随访
该患者在另一位医生对其施用了阴道激膏(他莫昔芬)作阴道灌注之后又复发。为此,患者接受了每日300毫克的加于300毫克透明质酸中的吲哚乙酰胆碱。目前正在缓解中。病例XIA:
该患者患有大面积子宫平滑肌肉瘤,并于1989年3月26日切除。在CAT扫描时发现有残存肿瘤,Falk医生时她进行了高温疗法,很低剂量的氨基甲叶酸与一种载体/穿透分子-透明质酸一起腹膜内注入,然后采用还是与透明质酸一起的阻断葡萄糖传递蛋白的试剂-根皮素,以及仍与透明质酸相结合的αII干扰素以腹膜内注入的方法进行治疗。
在以后的CT扫描中,该患者残留肿块的大小表现出明显改善。由于软组织肉瘤对任何形式治疗的抵抗力都很强,因此这被认为是一种出乎寻常的反应,并且完全可能是与使用了载体/穿透分子-透明质酸有关。现在,Falk医生大约每隔6-8周对该患者作2天的治疗并期待着她的肿瘤继续消退。如果是这样的话,则考虑在6个月的时间内封闭其结肠造口。随访
一些肿瘤又回复生长,对该患者施用了混合于300毫克透明质酸的维生素C(每天50毫克)、吲哚乙酰胆碱(消炎痛)(每天300毫克)的治疗。患者感觉好多了。病例XIB:
该患者一开始接受了在腹股沟复发的黑色素瘤内注射相对低剂量的甲基CCNU和碳铂与氨基甲叶酸。所有这些分子都是加在载体/穿透剂透明质酸中。此外,她还接受了一直由Falk医生研制的阻断葡萄糖输送的试剂。这就是许多年前就使用的被称为根皮素的分子。它被增溶于一种特殊的溶液中并且与透明质酸一起使用,因为透明质酸也将增加这种分子进入肿瘤的穿透力。然后Falk医生对她采用电容性和电感性射频的高温疗法和微波高温疗法进行热疗。此外她一直接受了免疫促进剂治疗,Falk医生认为该试剂只有在与其他试剂一起使用时才会产生益处。
在最近的2个疗程中,她仅接受了碳铂加透明质酸,根皮素加透明质酸以及氨基甲叶现以低剂量,25-35毫克在透明质酸中通过腹膜内途径施用。
Falk医生本周对她作了检查并将对她作2天的治疗。患者的临床状况非常好,患者主诉右侧背痛,检查结果的印象可能是右肾区域上的压痛,肾脏超声检查揭示右肾有一个实心肿块,这意味着既可是一种错构痛,也可是一种血管肌脂瘤。
由于患者的相当显著的反应,Falk医生认为在这时做腹部CAT扫描是值得的。肝脏右叶上还存在小囊肿病灶的问题,但她的肝功能目前是正常的。随访
该病人目前正在全面缓解。病例XII:
该病人在原来的腹部手术期间埋有一个动脉线及皮下出口,他来看Falk医生时已注意到在皮下出口周围有持续红肿。患者有发热反应及白细胞数增加。
将一个£14号塑料管插入该区域并引流出75cc的脓性物质且培养后生长大肠肝菌和缘脓假单胞菌。Falk医生通过采用透明质酸与氨苄青霉素、透明质酸与灭滴灵及透明质酸与Kaflosporin的组合物灌注到该部位进行治疗。所以创面的清洗采用每日1克氨苄青霉素加50克透明质酸,500克灭滴灵加50克透明质酸及1克头孢唑啉(Ancef)与透明质酸。在最初的2-3天的清洗期间,可以继续从皮下部位抽出脓性物质,5天之内就不再存有脓性物质且只出现液体。到该一周末已没有残余的感染存在。导管及出口在该患者以后三个多月生活中继续起作用。
这是一个抗菌剂加透明质酸使得各种不同的抗菌药物产生更好的穿透性进入到感染部位的例子。我们必定可推测,对于细菌本身的穿透力也增加了。病例XIII:
该患者于1989年6月1日手术切掉了一部分直肠和乙状结肠及小肠。手术后第7天发现在剖面组织有肿胀及梗阻并在二处引流出脓性物质。随后对他用1克氨苄青霉素加上50克透明质酸及500克灭滴灵加透明质酸作了局部清洗治疗。这两处感染4天内就消除了所有细菌污染,而通常需要大约几星期的时间。病例XIV:
该乳腺癌病人患有Hickman Line感染。这是一个埋在锁骨下静脉中的塑料导管,感染出现在皮下,自塑料导管入口处流出脓性物质。在这种情况下,Falk医生将1克氨苄青霉素和50克透明质酸直接注射到靠近塑料导管的区域,此外患者还接受了静注输注灭滴灵加透明质酸。只有四天的时间,感染被消除且导管起引导作用。病例XV:
该男性患者在腹部右上象限(腹前壁上)长有一个脓肿,曾在医院作过引流但没有解决问题。现在Falk医生已为他排脓并开始用每天500毫克的氨苄青霉素和200毫克的透明质酸进行灌洗。虽然该脓肿曾被引流因此最终会复元,但它会比预期的要花费更长一段时间。该脓肿长出了金色葡萄球菌和大肠捍菌。
在如所说的用氨苄青霉素和透明质酸冲洗2天后,腹腔已干净无感染且在上面开始令人满意地长出肉芽。Falk医生在一周里继续为他治疗,并且令人满意地治愈。
在其他患者中,用α2-干扰素与透明质酸结合施于患者的口溃疡面,创面很快清除干净。
在另一位患者中,用透明质酸作为载体的氨基甲叶酸局部施于牛皮癣患者,组合物被吸收且牛皮癣消除。
在另外十位患有单纯性疱疹I型和II型的患者中,对作用区域使用一种有效量的与透明质酸和/或它的盐相结合的壬苯聚醇-9[壬烷苯氧基多乙氧乙醇](Delfen注册商标),每天使用2到3次,症状(疼痛)立即缓解并且病灶消失。
在至少两位患者中,用有效量的治疗带状疱疹的壬苯聚醇-9与透明质酸和/或其盐相结合,并且成功地治疗了带状疱疹。病例XVI:
一位51岁的患有黑色素瘤的牙科医生,在身体左侧第9根胸助皮肤上患有急性带状疱疹,疼痛难忍,接受传统药物治疗不能缓解。Falk医生要他口服用作为抗病毒药的赛克路仿但他没有立即开始服用。然而Falk医生还指出他应该将等量混合的“Delfen(注册商标)”和“Life Cote(注册商标)”透明质酸局部涂在患处。患者这样做了以后5分钟之内疼痛马上缓解,4天后疼痛消失。此外,带状疱疹创面在最初24小时之内马上开始消失,现在,5天后完全消失。这种明显的反应表明,该组合物由于加入了明显增加穿透力的透明质酸后,具有较大的抗病毒作用。病例XVII:
该量性病人患有胃癌肝转移,7个月来用低剂量化疗(5FU)、低剂量的丝裂霉素和诺伐特隆(novantrone)与各种剂量的透明质酸结合、及维生素C(每天50毫克)进行治疗。未检查出肿瘤。现在患者处于缓解中且肿瘤全部钙化。病例XVIII:
一位严重车祸后不久发现有结肠癌的男性患者,结肠癌被切除引起多发性肝转移,他来找Falk医生是在1989年6月,用化疗药(根皮素)与透明质酸以及加热对他进行了治疗。患者大约稳定了一年左右,然后其碱性磷酸酯酶开始“徐徐上升”。随后,Falk医生用维生素C(每天50毫克用三天)、透明质酸(最高每天300毫克)、溶于N-甲基葡萄糖胺中的吲哚乙酰胆感(每天300毫克溶于300毫克透明质酸中)、及每天一到二次的Toradol(注册商标)(60毫克)加透明质酸(50毫克)进行治疗。自那时起,患者开始好转,其碱性磷酸酯酶开始降低,因此肝脏功能良好。病例XIX:
该男性患者46岁,最近三个月内被确诊患有很难治疗的肺支气管小泡癌。虽然只在两处作了点放疗;既设做化疗也没作大剂量放疗,胸部两侧各有一处明显的骨侵蚀指征。
此后,患者走访了伦敦一家心肺移植单位,他们认为移植是合适的但要排队等侯大约一年左右。
此后,该患者走访了德国的Prederick Douwe′s医生诊所并用了各种方案进行治疗,其中主要包括:(a)在T细胞水平上增强免疫功能;和(b)自由基清除及解毒。
患者刚稍有好转,这种治疗就引起了患者呼吸短促的发作,24小时前有过一次发作。
经检查,患者有吸气量急剧下降并伴有两侧肺罗音和ronchi,无锁骨下腺病症状,这时也无骨骼压痛症状及无肝脏增大的迹象。
然后他来找Falk医生并接受了用维生素C(50克),溶解于透明质酸(300毫克)的非类固醇吲哚乙酰胆碱(消炎痛)(NSAID)(100毫克-由于胃灼热而从开始300毫克剂量减到100毫克)的治疗。参考肺容量及X光放射学图像,患者在治疗5天后明显好转。
随后,Falk医生叮嘱每日在家(“家”不在加拿大)注射透明质酸(300毫克)及Toradol(注册商标)(60毫克)。
与以前的检查作了比较,自那前一次检查后,一些增强的间隙纹理已经消退,所以肺的清晰度高于以前检查时的清晰度。尽管如此,在两处肺区内仍出现增强的间隙纹理。病例XX:
一位74岁的女性患者,被诊断为结肠癌并被切除。但癌症已转移到肝脏(右叶),在一个多月的时间里,患者两次使用氨基甲叶酸(25毫克)加在透明质酸(400毫克)中腹膜内注射,五次使用制瘤素(2克)加在透明质酸(300-500毫克)中,维生素C(50克)加在透明质酸中,和两次吲哚乙酰胆碱(消炎痛)(NSAID),100毫克吲哚乙酰胆碱加在300毫克透明质酸中及250毫克吲哚乙酰胆碱加在500毫克透明质酸中进行治疗。患者现在很好,感觉良好,肝肿瘤在消退(收缩)病例XXI:
一位确诊为子宫癌肺扩散(平滑肌肉瘤)的52岁的女性患者,Falk医生对该患者采用各种剂量的制瘤素(0.5克到3克的低剂量)与透明质酸(300-500毫克)、维生素C(50克)加在透明质酸(300-500毫克)中、以及吲哚乙酰胆碱加在透明质酸(腹膜内和静脉内输入)中进行治疗。
骨盆肿块出现消退,肺部目前稳定。病例XXII:
该52岁男患者有克罗恩氏病史(节段性回肠炎)及由该病引起的慢性肠感染。最后形成腹膜肿瘤(腺癌)。该患者接受了如下治疗:2克和3克剂量的Oncoslatin(注册商标)(根皮素)分别加在透明质酸(500毫克)和DMSO(总剂量2000)中,还接受了溶解于200到700毫克透明质酸中的剂量在75毫克到450毫克范围的吲哚乙酰胆碱[患者还接受了维生素C(50克)加在透明质酸中(300克)及萘普生(1克)加在透明质酸中(400毫克)的治疗]。通过几种途径,腹膜内、静脉内、直肠(用于解毒)(插入导管并径直肠施用)对患者进行上述治疗。现在疼痛消失。
对患者的腹部和骨盆作了CT扫描,有中度肝脂变而无疾病转移症状。脾、胰、肾上腺及右肾情况正常。在装有左肾造口导管处无残留肾积液症状,有一个大的坏死的肿块占据了骨盆深处的大部分并使膀胱的位置向前移动。而且可能有一些前列腺受侵润。尽管直肠肿瘤肾贴在骶骨前面,但骶骨无损伤症状。
所以似乎只有一个大的坏死的骨盆肿块而没有骶骨损伤、主动脉周淋巴病或远侧内脏转移的症状。装上一个左侧经皮、经肾脏的输尿管的斯膝特氏印模。该患者于1990年8月1日门诊,现感觉非常好,情况极好;坏死的肿块大小慢慢减加。病例XXIII:
这位47岁的女性患者在1990年1月确诊,作了胃节除及结肠代替食管(为了吞咽)手术。她还患有腹膜内肿瘤,患者接受了化疗并脱发(Falk医生给她在头皮上用了长压定和透明质酸,头发又长了出来)。Falk医生于1990年6月6日检查了该患者,给她用了低剂量的根皮素加上热疗和透明质酸、吲哚乙酰胆碱(消炎痛)加在透明质酸中、维生素C加在透明质酸中。
自治疗时起、该患者有了良好的改善,体重增加,不再感到有任何疼痛,胚胎抗原降低到26nono克/毫升而且还在稳步下降。病例XXIV:
Falk医生于1988年3月1日第一次检查该男性病人(45岁),他被确诊为胰腺癌,给他用DMSO和热量与低剂量化疗药一起进行了治疗,Falk医生将DMSO和其他药物注射到肿瘤中。一年多以后,给该患者用维生素C,及其他药物加在透明质酸中进行治疗。患者目前处于全面缓解中,他已6个多月没作治疗了。病例XXV:
Falk医生于1989年8月对该女性患者(62岁)作了检查。该妇女被诊断患有胰腺癌,用低剂量化疗药(5FU和丝裂霉素)与300毫克透明质酸及热疗一起对该患者作了治疗,她的胆小管出了点问题,对她作了手术,但未发现肿瘤并作了胆小管旁路。然后对该患者使用吲哚乙酰胆碱和维生素C加在透明质酸中治疗,并且停止了热疗。自从治疗以来,患者体重增加,未发现有明显肿瘤的症状。病例XXIV:
对该女性患者(18岁)进行了感染性单核细胞增多症治疗。对该患者三个月的检查得到嗜异细胞抗体试验阳性的结果,患者身体衰弱。让她接受了50克维生素C和300毫克透明质酸。在16小时治疗之内,患者体力明显增加并且在两周内嗜异细胞抗体试验阴性。病例XXVII:
该女性患者(65岁)说明了一些重要的观点。她以前的化疗医生没有认识到他们已杀死了她的大部分肿瘤,以前她一直在做化疗,但是如Falk医生现在所断定的,由于肿瘤破坏,肿瘤区域有水状液体储留(可借助于超声观察)。Falk医生对她作了检查并用热疗,根皮素、维生素C、吲哚乙酰胆碱和一些5-FU,全部都加在透明质酸中进行治疗。(按照她以前医生所说的,患者在接受了5-FU治疗之后肿瘤长大了,所以他们对患者停止了化疗)。患者目前看上去更好而且没有水肿。病例XXVIII:
该女性患者患有卵巢癌伴有肠壁肿瘤和间断性肠梗阻,还有大量的脓性液体。Lasix(利尿磺胺)疗效的最有说明力的例子在下列情况下出现。1990年4月28日和29日,患者在48小时里总共排尿2,450毫升,尽管以100-200毫升/小时的速度施用百分之0.33氯化钠溶液加40毫克当量/升的氯化钾。患者体重40千克。在此期间,患者接受静脉注射120-200毫克的利尿磺胺。
4月30日,她接受了半个小时施用40毫克Lasix加350毫克透明质酸,出现随后的5小时内排尿2,500毫升的利尿作用。晚间没有给另外的Lasix,尿排出量明显降低,从4月30日下午7时至5月1日上午7时仅排尿400毫升。上午7时30分,患者接受了40毫克Lasix加300毫克透明质酸的静脉输入,在8个小时里,患者排尿2,600毫升。这种情况说明这样的事实,即甚至对于速尿灵(利尿磺胺)的相对不敏感性在加入了增强对适当区域穿透力的透明质酸以后也能够克服。
我们还在一些患有所谓“肝肾综合症”及由于肝脏功能不全而使肾脏停止排尿的患者中也观察到类似现象。在这些情况下,尿量可能降低至基本是零的水平,通过静脉注入加在透明质酸中的利尿磺胺(Lasix注册商标),可对此产生明显影响。即使是单纯使用利尿磺胺(Lasix注册商标)本身不产生效果。病例XXIX:
在正常健康人中,发现以20毫克剂量的利尿磺胺(Lasix注册商标)加300毫克透明质酸通过静脉内输入时,与单独施用利尿磺胺(Lasix注册商标)所观察到的比较,排尿量增加3至5倍。这是透明质酸增强药物穿透力/渗透作用因而增强药物功能的又一个例证。病例XXX:
该秃头患者在头皮上局部使用了长压定(Rogaine)长出很小或一点头发。随后,每隔2至3天将长压定与透明质酸一起不断地使用。结果该患者的头发长得更密更快。病例XXXI:
该女性患者(32岁)根据Mayo诊所检查被确诊患有上皮样肉瘤。
她的病史要追溯到1978年12月12日,那时她的左手无名指患有小结瘤,并切除。随后这类问题又出现并作了左手第4个手指节肢术。患者一直在广泛地发展,当发现其手臂有同种疾病类型的小结时进行了检查,且1990年3月对左腋下淋巴结活检阳性,确定为上皮样肉瘤。
在Mayo诊所,患者接受了三个疗程的化疗,用高剂量的丝裂霉素C、阿霉素、顺钠而无任何反应。她已预定因左前臂肉瘤要作前四分之一的切肢。
Falk医生于1990年6月25日对该患者作第一次检查,并用热量、根皮素-透明质酸、维生素C-透明质酸、氨基甲叶酸-透明质酸治疗了三天,她还接受了琥钠甲强龙(solu-medrol)。此时,她未能产生明显的反,病灶仍维持原样。
患者于7月23日又回来并用减小剂量的根皮素、同样剂量的维生素C-透明质酸,并接受与透明质酸一起的萘普生和吲哚乙酰胆碱(消炎痛)经皮下及静脉内施用,作了连续三天的治疗。她回家后接受了每日剂量30-120毫克,分一次或二次肌内注射的Toredol(注册商标)(Syntex-非类固醇消炎药物)及100毫克的药剂型透明质酸。
她于8月20日重新检查,所有可测量病灶的尺寸显著地减小了50%以上。事实上,在此时,必须作活检以确定是否有任何有生存能力的肿瘤存在。用Toredol(注册商标)和透明质酸的治疗继续下去。
虽然患者对热量、根皮素,传统化疗(这些药都与透明质酸加在一起)有一些反应,但她对与透明质酸一起使用的三种类型的非类固醇抗炎药物:Indocid(注册商标),萘普生和Toredol(注册商标)的反应极强,这里透明质酸是作为一种载体/穿透手段,用以促进药物集中到病理组织。要说有的话,患者只有极小的由使用非固醇消炎药而出现的一般副作用。病例XXXII:
该男性患者1988年被诊断患有胃癌,肿瘤位于胃-食管连接处食管的远端三分之一处。有一个在腹部手术过程中放置的Celestine氏管并与胃的小弯相缝合。
对该患者的治疗从1990年1月持续到3个月之前(1990年6月)。重复CAT扫描一直显示情况未出现任何变化,从症状上看,他已全面好转。最近的CAT扫描是在1990年6月26日。这次在肝脏某些区域出现了些问题,超声图像检查提示它们实际上是同源物。
7月4日患者在一次郊游中吃了些“热狗”,晚间他被腹部左上象限的急剧疼痛疼醒,未伴随恶心或呕吐。此后,他基本上每次摄取食物都要疼痛发作。疼痛总是一样的,感觉在背部和腹前部并趋于“传播”到两侧。从未伴有任何腹膜压痛,呕吐,腹泻或发烧和寒战。研究包括了离这次疼痛发作仅8天前的CAT扫描,及上部连续的胃肠系。因为患者腹内仍充满钡而不能作更进一步的CAT扫描。
认识到大剂量的Domerol并没有缓解他的疼痛是很重要的。进一步的检查很平常,在腹膜、胸腔或淋巴结未发现任何病灶转移。
Falk医生与多伦多大学多伦多总医院放射科的一位教授一起检查了这些X-光片。他提出上部胃肠系是一张小肠“受束缚”的经典照片。他认为这既可能是由于纤维性粘连、也可能由于肿瘤引起,或者实际上由这两者结合引起的,因为这与胃部腺癌非常相同。然而,肿瘤苗子的可能性极小,因为在以前的CAT扫描图像上未发现任何迹象。
Falk医生对该患者采用静脉注射非类固醇消炎药和透明质酸与高温疗法以及制瘤素、即一种根皮素与透明质酸的组合物相结合的方法进行治疗,结果疼痛几乎立刻缓解,现在病人能吃东西而不出现症状(最近在本地一家餐厅吃过龙虾汤)。
Falk医生还对他施用了患者能够使用的普鲁木辛(丙胺太林),因为由于这种类型的粘连而出现的这类疼痛通常可用一种抗胆碱能药物缓解。Falk医生还向患者建议要回来作进一步治疗,并且在患者回家后,继续服用10毫克每日两次的felden和每日一次直接以栓剂形式的500毫克的甲氧基甲基萘乙酸以及每天服用两次150毫克的Zantac。
此外,Falk医生还给患者使用了一天的200毫克的强力霉素和以每日100毫克剂量使用14天。这是一种抗菌剂,并且还会阻断细胞内的和厌氧的糖酵解。随访
最近的活检显示了食管下三分之一处的慢性炎症(最近取出了食管中的导管);但未发现恶性肿瘤。病例XXXIII:
该男性患者已有较大的肿瘤破坏并且这仅在治疗方案中去掉化疗后才出现。这种情况一开始使患者病情更加严重;这种情况仅在很小程度上反应在肝功能试验指标上。碱性磷酸脂酶确实上升了。患者感到非常不适,虚弱,过分疲劳和没有食欲。这种状况可用增大剂量的加在透明质酸中的吲哚乙酰胆碱(消炎痛)和解毒过程加以纠正。
患者被重新检查且明显好转。超声检查表明肿瘤实际上全部坏死。目前出现了增强的正常的肝组织。病例XXXIV:
在该男性患者的骨盆中有一个慢性脓肿腔,并伴有肠梗阻,必须于1990年1月5日手术。那时该浓腔被清洗并通过会阴处引流。手术后过程很顺利并于1990年1月18日出院。
但是,随后患者开始发烧,并因为在骨盆中有了一个大腔,目前通过其腹部切口的前下部分作引流。这一情况是这次求医前两周出现的。
Falk医生查看了患者,这是一个大腔,他认为需要4至6周的时间才能闭合。Falk医生制定了在5天工作日期间每天用氨苄青霉素、灭滴灵加透明质酸进行灌洗的方案,采用500毫克的氨苄青霉素和500毫克的灭滴灵。这与Falk医生通常采用的包括清洗和填塞开口区域的方法相比较,是一种初始的治疗形式。
在后来检查时,脓肿腔已经闭合。患者提出说周末的探访护士在星期六和星期天期间很难把导管插入到该腔中,事实上导管无法进入。Falk医生断定该腔已“从底向上”长出了肉芽,只是长得比他预期的要快得多。考虑到这是一位骨盆中慢性的和正在发作问题的患者体内的一个慢性脓肿腔,很显示这是一个令人预想不到的结果,慢性脓肿腔的消退比预期的要更快、更好。
Falk医生指示患者,如果此后出现任何体温升高的症状要通知他。在患者皮肤上有轻度发痒感觉,Falk医生认为这可能是对冷空气的一种反应,为此他给了患者一种每天涂用的软膏。病例XXXV:
该妇女患有第9和第12神经损伤,这被认为损伤就位于颅骨底部的侧面,还认为有可能已有在牙突区域的转移。着手做了MRI扫描试图证明这一点,结果在相应区域发现有些异常。该区域的CT扫描未能说明问题。
然后,该患者到安大略癌症治疗与研究基金会,并被发现患有晚期恶性黑色毒瘤,结果以无预后希望而离开了医院。
后来,该基金会惊喜地发现她对于阳性神经成像和Falk医生治疗的反应令人难以置信地好。这包括高温治疗和加在透明质酸中的化疗。Falk医生使用了通常剂量的碳铂和低剂量的氨基甲叶酸加透明质酸。
她的乳腺目前很清晰,而在肾脏和肝脏存在持续的病灶,但这些可以很好地控制。在夏季,他舌头情况良好,没有偏向左边。但在最近的三或四周期间,情况比前面所说的要恶化。
在最近的检查中,神经学检查全部正常,除了咽部左侧张开(ingag)不足和舌部左侧自发性收缩和萎缩的问题。
该患者现在显著好转。随访
最近一直给患者施用透明质酸(日剂量300毫克),NSAID药和维生素C(日剂量50克)。
患者目前似乎摆脱了肿瘤。病例XXXVI:
该男性患者有间皮瘤,随手术切除后结合辅助治疗。开始确诊到现在已7年了。今年春季在佛罗里达又出现复发,尽管Falk医生作了三次活检,始终未发现断定为恶性细胞。但从CAT扫描、肝功能试验和超声检查结果来看,临床情况非常清楚。
对该患者一直使用加透明质酸的根皮素、和在该部位加热量进行治疗。一开始,患者未表现有较大的反应。但是最近一次患者未接受化疗而只使用加在更高剂量透明质酸中的根皮素,表现出很强的反应和出现较严重的积液问题,Falk医生认为是肿瘤破坏的次级反应。在超声图像诊断中,肿瘤破坏清楚地呈现出来;实际上是肿瘤液化。
在患者这次逗留期间,用高温疗法和加透明质酸的根皮素为他治疗了一天。然后,他还需要接受另外两天的维生素C加透明质酸的治疗以帮助解素,他还接受了另外的利尿剂速尿灵(Lasix(注册商标))加透明质酸的治疗。
患者的400毫摩尔/升的肌酸酐已下降到155y摩尔/升(肾功能试验一从很高到几乎正常)。Falk医生向患者指示了更进一步的治疗方案。Falk医生不认为患者需要重大的进一步治疗,因为Falk医生认为肿瘤的大部分已经籍助于透明质酸使患者自身免疫应答、抗体和可溶性媒质进入肿瘤而被破坏。
1990年7月,出现了中度腹水(体内积液),给患者施用了速尿灵(Lasix)和透明质酸、吲哚乙酰胆碱和透明质酸。患者尿量明显增加,问题消除。病例XXXVII:
一个37岁被诊断为IIIB级子宫颈癌的女患者。该患者在红十字癌症中心做过放疗,没有成功,在放疗约1至2个月后诊断肿瘤进一步增大。然后患者在Sault Ste.Marie医院找到Walde医生,医生给她施用了高剂量的epirubicin、顺铂并通过阴道内检查及活检断定肿瘤确实有所消退。然而1990年6月28日的腹部和骨盆CT扫描说明有重新长出的肿瘤,而且局部输尿管梗阻疼痛加剧。
剖腹探查发现患者有大面积坏死的扩散肿瘤,但肿瘤延伸并涉及到左侧共用髂骨动脉和静脉并产生静脉梗阻,该肿瘤被认为不能用手术治疗方法切除,因为肿瘤已在真、假骨盆侧面延伸到骨盆壁。这是由一位泌尿科和二位普通肿瘤医生诊断的。
为此,并由于急性肠梗阻,作了结肠造口术,此外,泌尿科医生作了一个回肠导管。
手术以前及以后患者持续几星期疼痛难忍,必须大剂量从静脉输入吗啡而只能部分地控制疼痛。7月8日患者出现严重发热反应且当天作CAT扫描表明左侧骨盆有脓肿,通过CAT扫描定位将其引流,并给患者使用全身性抗生素,感染症状只稍微有所改善。
7月11日,周三,别人带她来找Falk医生,医生给她用1克的氨苄青霉素与500毫克透明质酸通过引流管输入到脓肿部位。此外,还以静脉方式接受1克氨苄青霉素和以全身输入在500毫克“LifeCore(注册商标)”透明质酸中的头孢唑啉(ancef)和灭滴灵,还以静脉方式接受了100毫克吲哚乙酰胆碱(消炎痛)加500毫克“LifeCore”透明质酸。12小时之内患者疼痛明显减轻,所有感染症状消除,而且脓肿中的引流液几乎停止。患者由于静脉管和淋巴管梗阻而引起的左腿大面积肿胀在12小时的时间内几乎改变到正常尺寸。
随后,给患者用同样的治疗方案进一步治疗三天,结果疼痛完全缓解,且她的状况继续好转,直到7月18日出院而不需要抗生素治疗。取消了用吗啡全身性止痛法。在该患者身上已不再用高温疗法、细胞核化疗和/或制瘤素(根皮素)。患者接受了抗氧化剂及透明质酸治疗,并伴随吲哚乙酰胆碱(消炎痛)-透明质酸。该患者的情况说明了一个非常显著的改进,突出了吲哚乙酰胆碱-透明质酸专门以病理组织为目标,改善该部位的巨噬细胞功能并使体内免疫系统行使相应的破坏肿瘤的功能。病例XXXVIII:
一位患有HIV(爱滋病)的男性患者,用吲哚乙酰胆碱(消炎痛)(NSAID)、维生素C。干扰素及DMSO和/或透明质酸进行治疗后,该患者出乎预料地稳步好转。病例XXXIX:
一位驼背患者患有持续背痛。口服止痛剂并用制剂擦背未能使疼痛有多少缓解。当用加透明质酸(透明质酸钠)的NSAID直接除在背部时,疼痛减轻并消失。
使用溶于透明质酸的吲哚乙酰胆碱(溶解在N-甲基葡萄糖胺中)和萘普生(甲氧萘丙酸)时,患者产生副作用。然而,用Toradol(注册商标)(凯托洛莱克的[+/-]形式的缓血酸胺盐-一种生物合成的前列腺素抑制剂和止痛药及抗炎药),  有一段时间背痛减轻并消失,而且没有副作用。病例XL:
一位被诊断为HIV(爱滋病)的男性患者,并且作为其可能的结果,在肺部有未确定的肿瘤病症。治疗之前,患者濒临死亡,白细胞计数为1.4×109/升。给患者静脉输入吲哚乙酰胆碱(300毫克)、维生素C(每日50克)和透明质酸(透明质酸钠)(300毫克)。治疗后,患者的血小板计数上升到65×109/升,白细胞计数上升到8.2×109/升。淋巴细胞数加倍。进一步试验(动物)
在动物(大鼠)身上进行了进一步的试验,得到如下结果:
加入透明质酸使抗生素活性增强。采用了一种慢性脓肿的大鼠模型。使用了一些Sprague Dawley大鼠。将菌丸放入这些大鼠每一个腹内,然后如所标示的那样对大鼠进行治疗。在该模型中,庆大霉素的治疗活性与加在透明质酸中的庆大霉素活性进行了比较,结果以统计学方式说明了采用组合物比单独采用抗生素有显示的改进。在这方面,由于抗生素与透明质酸一起使用,只需要抗生素不应状态下的较低剂量的抗生素。参见附图。附图说明:
*P<0.05,对,cido和HA组(LSDMRT,
Dunken′s)
庆大霉素(cido)和/或HA手术后每日二次肌肉内注射5
天。
cido:2毫克/千克/天(对人3毫克/千克/天)
HA:4毫克/千克/天(相当于70千克的人280毫克/天)
在另一个动物试验(从ACI种大鼠(黑色)移植到Lewis种大鼠)中,将免疫抑制剂与透明质酸(HA)一起给Lewis种大鼠施用时,移植存活率增加。移植物的存活在很大程度上取决于免疫抑制剂对移植排斥反应的抑制能力,由于免疫抑制剂不能以有效浓度输送到移植部位,所以很难取得这些免疫抑制剂的最佳活性;抑制剂与透明质酸的组合克服了这个困难。通过将特定的试剂与透明质酸相结合,得到了最佳的免疫/移植存活性。采用一个标准的大鼠皮肤移植排斥模型,使用的免疫抑制剂是环孢霉素。结果表明,透明质酸以显地增强了环孢霉素诱导的移植存活力。不同治疗方法的移植存活率
(1990年7月12日)CYA+HA      天数      CYA    天数1         20        7      202         19        8      203         19        9      204         20        10     195         19        11     196         20        12     2013        21        20     1914        19        21     1715        18        22     1416        20        23     1417        20        24     1418        20        25     1919        20平均值       19.615    17.917标准误差     0.213     0.723CYA+HA对CYA=P值,单向ANOVA=<0.0287)
                  LSDMRT=<0.05。CYA=环孢霉素HA=透明质酸
在不脱离本发明的范围下,可以对本发明作出许多改变。这里所包括的所有材料只是对本发明的说明而不是对它有任何限制的意思。

Claims (214)

1.一种制备药物组合物的方法,包括:
(a)选择包括至少一种药剂和/或治疗剂的第一组分,该第一组分的形式适合于通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组发是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组份是以超过10mg/70kg人的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
2.权利要求1的方法,其中该第一和第二组分被混合后形成单个剂量的该组合物。
3.权利要求1的方法,其中该第一和第二组分被混合后形成多个剂量的该组合物。
4.权利要求1、2或3的方法,其中通过在要治疗部位进行穿透而有效地治疗所述症状或疾病的该第一种组分的量是该药剂和/或治疗剂的普通有效剂量。
5.权利要求1、2或3的方法,其中通过在要治疗部位进行穿透而有效地治疗所述症状或疾病的该第一种组分的量是相对于该药剂和/或治疗剂的普通有效剂量过量的量。
6.任一个前述权利要求的方法,其中该第二组分是透明质酸和/或它的盐。
7.权利要求6的方法,其中该组合物的剂量形式是适合于内部施药。
8.权利要求6的方法,其中该组合物的剂量形式是适合于局部施药并包括适合于局部施药的药物赋形剂。
9.权利要求6的方法,其中该第一种组分包括选自以下的一种制剂:抗癌剂、抗病毒剂、止痛药、支气管扩张药、抗菌剂、抗生素、非类固醇消炎药、抗体单克降制剂、免疫抑制剂、淋巴激活素和干扰素。
10.权利要求8的方法,其中该制剂包括选自以下的第一种组分:抗癌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、止痛药、支气管扩张药、抗菌剂、抗生素、非类固醇消炎药、抗体单克隆制剂、免疫抑制剂、淋巴激活素和干扰素。
11.权利要求6的方法,其中该第一和第二组分是物理混合物。
12.权利要求7或8的方法,其中该二种组分是以高于50mg/70kg人的量存在。
13.根据权利要求8的方法,其中该第一种组分包括适合于治疗牛皮癣的形式的氨甲喋呤。
14.根据权利要求7或8的方法,其中该第一种组分是选自以下的细胞毒素化疗剂:阿霉素、氨甲喋呤、丝列霉素C、博莱霉素、5-氟尿嘧啶、二羟基蒽酮、碳和右顺铂、及其结合物。
15.根据权利要求7或8的方法,其中该第一组分包括选自以下适合于以竟争方式阻断葡萄糖输送到癌细胞内的形式的制剂:根皮芽、根皮素、根皮苷的5-脱氧葡糖苷酸、及它们的结合物,以及选自维生素C和非类固醇消炎药及它们的结合物的制剂,并在根皮素是被选取的制剂时,它被增溶剂增溶。
16.根据权利要求7的方法,其中该第一组分包括治疗有效量的支气管扩张药。
17.根据权利要求7或8的方法,其中该第一组分包括治疗有效量的α2-干扰素。
18.根据权利要求7或8的方法,其中该第一组分包括选自抗生剂和抗菌剂的药剂和/或治疗剂。
19.根据权利要求7或8的方法,其中该第一组分包括治疗有效量的抗病毒剂。
20.根据权利要求7或8的方法,其中该第一组分包括治疗有效量的雌激素和该组合物是以适合于治疗绝经后的女性的形式进行配制的。
21.根据权利要求7或8的方法,其中该第一组分是治疗有效量的孕激素和该组合物是以适合于控制生育的形式进行配制的。
22.根据权利要求7或8的方法,其中该第一组分包括治疗有儿量的免疫抑制剂和该组合物是以适合于由被移植的病人用于移植器官和组织时减少可能的排斥反应的形式进行配制的。
23.根据权利要求7的方法,其中该组合物是以适合于治疗呼吸困难的病人的形式进行配制的和该第一组分包括治疗有效量的支气管扩张药。
24.根据权利要求8的方法,其中该组合物是以适合于用来治疗病人植入物周围的感染的形式进行配制的和该第一组分包括治疗有效量的抗生素以治疗植入物周围的被感染组织。
25.根据权利要求8的方法,其中该组合物是以适合于防止局部感染的形式进行配制的和该第一组分包括有效量的抗代谢物。
26.权利要求6的方法,其中该第一组分包括选自以下的制剂:自由基清除剂、抗坏血酸、维生素C、抗癌剂、化疗剂、抗病毒剂、非类固醇消炎药(NSAID)、类固醇消炎药、抗真菌剂、解毒剂、止痛药、支气管扩张药、抗菌剂、抗生素、治疗血管局部缺血药、抗体单克隆制剂、利尿剂、免疫抑制剂、淋巴激活素、α和β-干扰素、胰岛素、雌激素、孕激素、抗代谢物、钙通道阻塞剂、治牛皮癣的药、H2受体拮抗药及它们的结合物。
27.权利要求7或8的方法,其中该第一组分包括选自以下的制剂:自由基清除剂、抗坏血酸、维生素C、抗癌剂、化疗剂、抗病素剂、非类固醇消炎药(NSAID)、类固醇消炎药、抗真菌剂、解毒剂、止痛药、支气管扩张药、抗菌剂、抗生素、治疗血管局部缺血药、抗体单克隆制剂、利尿剂、免疫抑制剂、淋巴激活素、α和β-干扰素、胰岛素、雌激素、孕激素、抗代谢物、钙通道阻塞剂、治牛皮癣的药、抗胆碱能剂、组胺、H2受体拮抗药及它们的结合物。
28.权利要求7或8的方法,其中第二组分是以高于200mg/70kg人的量存在。
29.权利要求7或8的方法,其中第二组分是以高于200mg/70kg人的量存在而该第一组分包括非类固醇消炎药(NSAID)。
30.根据权利要求7的方法,其中该第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)。
31.权利要求30的方法,其中该第二组分的量超过50mg/70kg人。
32.权利要求30的方法,其中该第二组分的量是以50mg和1000mg/70kg人之间的量存在。
33.权利要求30的方法,其中该第二组分的量超过200mg/70kg人。
34.权利要求8的方法,其中该第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)。
35.权利要求34的方法,其中该第二组分的量是以10和1000mg/70kg人的量存在。
36.权利要求7或8的方法,其中该组合物是以适合于治疗癌症患者的形式进行配制的和其中该第一组分选自抗坏血酸(维生素C)、非类固醇消炎药及它们的结合物。
37.权利要求7或8的方法,其中该组合物是以适合于治疗癌症的形式进行配制的,和其中该第一组分选自抗坏血酸、非类固醇消炎药、抗癌药、化疗剂、解毒剂及它们的结合物。
38.权利要求7的方法,其中该组合物是以适合于治疗肾衰竭、心机能不全、高血压和水肿的形式进行配制的和其中该第一组分包括有效量的利尿剂。
39.权利要求7的方法,其中利尿剂是速尿灵。
40.权利要求7或8的方法,其中该组合物是以适合于治疗感染的形式进行配制的,和其中第一组分包括治疗有效量的、选自抗生素、抗菌素、抗微生物剂和它们的结合物的制剂,有和没有抗坏血酸。
41.权利要求7或8的方法,其中该组合物是以适合于治疗发炎的形式进行配制的,和其中该第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)。
42.权利要求7的方法,其中该组合物是以适合用于协助消除肿瘤患者的肿瘤分解物质(包括毒素、残余物和碎屑)的形式进行配制的,和其中该第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)。
43.权利要求7的方法,其中该组合物是以适合于中毒病人解毒的形式进行配制的,和其中组分1包括治疗量的解毒剂。
44.权利要求7或8的方法,其中该组合物是以适合于治疗癌症患者的形式进行配制的,和其中第一组分包括治疗有效量的选自非类固醇消炎药、治疗上有效量的抗癌剂和它们的结合物的制剂。
45.权利要求44的方法,其中第一组分进一步包括治疗有效量的抗坏血酸(维生素C)。
46.权利要求7或8的方法,其中该组合物是以适合于治疗疼痛的形式进行配制的,和其中第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药。
47.权利要求7的方法,其中该组合物是以适合于加强对肿瘤的活性和作用的形式进行配制的,和其中第一组分包括治疗有效量的抗坏血酸。
48.权利要求7的方法,其中该组合物是以适合于增强患病哺乳动物体内巨噬细胞活性的形式进行配制的,和其中第一组分包括有效量的非类固醇消炎药(NSAID)。
49.权利要求6的方法,其中该组合物是以施用给哺乳动物时用于减少施用非类固醇消炎药的副作用的形式进行配制的,和其中第一组分包括有效量的用于治疗病人的非类固醇消炎药(NSAID)和用量超200mg/70kg人的第二组分制剂。
50.权利要求1-8中任一个的方法,其中该组合物是以适合用来治疗骨痛、肌肉疼痛和/或炎症的形式进行配制的,和其中第一组分包括有效量的抗坏血酸(维生素C)。
51.权利要求1-8中任一个的方法,其中该组合物是以适合用来加强病人的孕激素合成抑制作用的形式进行配制的,和其中第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)。
52.权利要求1-8中任一个的方法,其中该组合物是以适合于治疗癌症患者的形式进行配制的,和其中第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药。
53.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药和维生素C。
54.权利要求1-8中任一个的方法,其中该组合物是以适合减少施用药物的副作用的形式进行配制的,和其中包括有效量的治疗病人的药物的第一组分与用量超过200mg/70kg人的第二组分掺混。
55.权利要求1-8中任一个的方法,其中该组合物是以适合治疗牛皮癣的形式进行配制的和第一组分包括治疗有效量的氨甲喋呤。
56.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括选自以下的细胞毒素化疗剂:阿霉素、氨甲喋呤、丝列霉素C′、博莱霉素、5-氟尿嘧啶、二羟基蒽酮、碳和右顺铂、及其结合物。
57.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括选自以下以竟争方式阻断葡萄糖输送到癌细胞内的制剂:根皮苷、根皮素、根皮苷的5-脱氧葡糖苷酸及它们的结合物,以及选自维生素C和非类固醇消炎药及它们的结合物的制剂,并在根皮素是被选取的制剂时,它被增溶剂增溶。
58.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括选自支气管扩张药的制剂。
59.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括α或β2-干扰素。
60.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗有效量的利尿剂。
61.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括选自抗生素和抗菌剂的药剂和/或治疗剂。
62.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于治疗人体内单核细胞增多症的形式的、治疗有效量的抗坏血酸(维生素C)。
63.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗有效量的免疫抑制剂。
64.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗有效量的抗病毒剂。
65.权利要求64的方法,其中抗病毒剂是非离子表面活性剂。
66.权利要求64的方法,其中抗病毒剂是壬苯聚醇-9。
67.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗有效量的胰岛素。
68.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗绝经后的女性的形式的、治疗有效量的雌激素。
69.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合控制生育的形式的、治疗有效量的孕激素。
70.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗癌剂。
71.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗病毒剂。
72.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗真菌剂。
73.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括止痛药。
74.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括支气管扩张药。
75.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗菌剂。
76.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗生素。
77.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括消炎药。
78.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗体单克隆制剂。
79.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括免疫抑制剂。
80.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括淋巴激活素。
81.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括白细胞间素。
82.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括干扰素。
83.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗坏血酸(维生素C)。
84.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括自由基清除剂。
85.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括化疗剂。
86.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括非离子表面活性剂。
87.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括非类固醇消炎药(NSAID)。
88.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括非类固醇消炎药(NSAID)。
89.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括非类固醇消炎药(NSAID)。
90.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括类固醇消炎药。
91.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括解毒剂。
92.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗血管局部缺血症的药。
93.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括利尿剂。
94.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括壬苯聚醇-9。
95.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括非离子表面活性剂,该非离子表面活性剂在其分子的亲水部分和疏水部分之间包括有一个醚键或酰胺键。
96.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括选自以下的非类固醇消炎药:消炎痛、萘普生、二氯苯胺苯乙酸、凯托洛莱克的〔+/-〕缓血酸胺盐及它们的结合物。
97.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括选自以下的非类固醇消炎药:消炎痛、萘普生、二氯苯胺苯乙酸、凯托洛莱克的〔+/-〕缓血酸胺盐及它们的结合物。
98.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括选自以下的非类固醇消炎药:消炎痛、萘普生、二氯苯胺苯乙酸、凯托洛莱克的〔+/-〕缓血酸胺盐及它们的结合物。
99.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括胰岛素。
100.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括雌激素。
101.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括孕激素。
102.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗代谢物。
103.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括钙通道阻塞剂。
104.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗牛皮癣的药。
105.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗胆碱能剂。
106.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗组胺。
107.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括H2受体拮抗药。
108.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗癌症患者或受滋病患者的形式的、治疗有效量的组分(1),而组分(1)选自抗坏血酸(维生素C)、非类固醇消炎药及其结合物。
109.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括干扰素。
110.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗癌症的形式的、治疗有效量的组分(1),而组分(1)选自抗坏血酸、非类固醇消炎药、抗癌药、化疗剂、解毒剂及其结合物。
111.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括抗坏血酸、非类固醇消炎药和至少一种选自抗癌药、化疗剂和解毒剂的制剂。
112.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗疱疹、口腔溃疡和/或带状疱疹的,治疗有效量的非离子表面活性剂。
113.根据权利要求112的方法,其中非离子表面活性剂在其分子的亲水部分和疏水部分之间包括有一个醚键或酰胺键。
114.根据权利要求112的方法,其中非离子表面活性剂是壬苯聚醇-9。
115.权利要求1-8中任一个的方法,其中,第一组分包括以适合治疗肾衰竭、心机能不全、高血压和/或水肿的,有效量的利尿剂。
116.权利要求115的方法,其中利尿剂是速尿灵。
117.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗感染的形式的、治疗有效量的组分(1),而组分(1)选自抗生素、抗菌剂、抗微生物药及其结合物,有或没有抗坏血酸。
118.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗痤疮的形式的、治疗有效量的组分(1),该组分(1)选自抗生素、抗菌剂、抗微生物药及其结合物,有或没有抗坏血酸。
119.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用来在移植器官和组织时减少可能的排异反应的形式的、治疗有效量的免疫抑制剂。
120.权利要求119的方法,其中该免疫抑制剂是环胞霉素。
121.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗炎症的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)。
122.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用于协助消除肿瘤患者的肿瘤分解物质(包括毒素、残余物和碎屑)的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎约(NSAID)。
123.根据权利要求122的方法,其中非类固醇消炎药(NSAID)是选自消炎痛、萘普生、二氯苯胺苯乙酸和凯托洛莱克的〔+/-〕缓血酸胺盐。
124.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用于中毒病人解毒的形式的、治疗有效量的解毒剂。
125.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用于治疗呼吸困难的患者的形式的、治疗有效量的支气管扩张药。
126.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用于治疗人体植入物周围的感染的形式的、治疗有效量的用于治疗植入物周围被感染组织的抗生素。
127.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗癌症患者的形式的,治疗有效量的选自非类固醇消炎药、治疗有效量的抗癌剂及其结合物的制剂。
128.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于治治疗单纯性I型和/或II型疱疹的形式的、治疗有效量的非离子表面活性剂。
129.根据权利要求128的方法,其中非离子表面活性剂在其分子的亲水部分和疏水部分包括有醚键或酰胺键。
130.根据权利要求128的方法,其中非离子表面活性剂是壬苯聚醇-9。
131.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用来治疗单纯性I型和/或II型疱疹的形式的、治疗有效量的选自阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂及其结合物的表面活性剂。
132.权利要求131的方法,其中阴离子表面活性剂包括氯化十六烷基吡啶鎓及类似物,而阳离子表面活性剂包括氯苄烷胺及类似物。
133.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于治疗疾病患者或带有某些症状的人的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药和治疗有效量的化疗剂。
134.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于治疗疾病患者或带有某些症状的人的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药和治疗有效量的化疗剂。
135.权利要求134的方法,进一步包括治疗有效量的抗坏血酸(维生素C)。
136.根据权利要求135、136或137的方法,其中非类固醇消炎药(NSAID)是选自消炎痛、萘普生、和凯托洛莱克的〔+/-〕缓血酸胺盐。
137.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗口腔溃疡的形式的、治疗有效量的(α)或(β)2-干扰素。
138.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于治疗疼痛的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药。
139.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于治疗疼痛的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药。
140.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于加强对肿瘤的活性和作用的形式的、治疗有效量的抗坏血酸。
141.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于增强疾病患者体内巨噬细胞的活性的形式的、有效量的非类固醇消炎药(NSAID)。
142.权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于减少施用了非类固醇消炎药的患者在施用非类固醇消炎药后所产生的副作用的形式的、有效量的用于治疗病人的非类固醇消炎药(NSAID)和用量超过200mg/70g人的第二组分。
143.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于防止局部感染的形式的、治疗有效量的抗代谢物。
144.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用来治疗骨痛、肌肉疼痛和/或炎症的形式的、有效量的抗坏血酸(维生素)。
145.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于加强孕激素合成的抑制的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)
146.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于加强孕激素合成的抑制的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)
147.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于加强孕激素合成的抑制的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药(NSAID)
148.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于治疗癌症患者的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药。
149.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于治疗疾病或症状的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药和维生素C。
150.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于减少施用药剂或治疗剂的副作用的形式的、有效量的用于治疗病人的药剂或治疗剂和用量超过200mg/70kg人的组分(2),以便于在要治疗部位输送制剂通过该组织(包括疤痕组织)、通过细胞膜、进入要治疗的各个细胞,从而减少药物的副作用。
151.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于减少施用药剂或治疗剂的副作用的形式的、有效量的用于治疗病人的药剂或治疗剂和用量超过200mg/70kg人的组分(2),以便于在要治疗部位输送制剂通过该组织(包括疤痕组织)、通过细胞膜、进入要治疗的各个细胞,从而减少药物的副作用。
152.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于减少施用药剂或治疗剂的副作用的形式的、有效量的用于治疗病人的药剂或治疗剂和用量超过200mg/70kg人的组分(2),以便于在要治疗部位输送制剂通过该组织(包括疤痕组织)、通过细胞膜、进入要治疗的各个细胞,从而减少药物的副作用。
153.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合于通过灌注冲洗组织的液体增加组织的氧合作用的形式的、治疗有效量的灌注液体和一定量的组分(2),以便在要治疗部位输送灌注液体通过该组织(包括疤痕组织)、通过细胞膜、进入要治疗的各个细胞。
154.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用于治疗疼痛的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药。
155.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用于治疗疼痛的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药。
156.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合用于治疗疼痛的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药。
157.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药。
158.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药。
159.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括治疗有效量的非类固醇消炎药。
160.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第一组分包括以适合治疗疾病或症状的形式的、治疗有效量的非类固醇消炎药和维生素C。
161.一种制备药物组合物的方法,从该组合物中采用多种有效剂量的药剂和/或治疗剂来治疗症状或疾病,该方法包括:
(a)选择包括至少一种药剂和/或治疗剂的第一组分,该第一组分的形式是适合通过在要治疗部位进行穿透来治疗该症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够有利于输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成多种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组份是以超过10mg/70kg人的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
162.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第二组分包括透明质酸和它的盐,具有的分子量在约150,000和225,000道尔顿之间。
163.根据权利要求1-8中任一个的方法,其中第二组分包括透明质酸和它的盐,具有的分子量在约150,000和225,000道尔顿之间。
164.权利要求7的方法,其中该第二组分是透明质酸和它的盐,具有的分子量在约150,000和225,000道尔顿之间。
165.权利要求8的方法,其中该第二组分是透明质酸和它的盐,具有的分子量在约150,000和225,000道尔顿之间。
166.一种制备药物组合物的方法,该组合物是采用非类固醇消炎药(NSAID)治疗症状和/或疾病并减少施用NSAID的副作用,该方法包括:
(a)选择包括非类固醇消炎药的第一组分,该第一组分的形式是适合通过在要治疗部位进行穿透来治疗该症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够有利于输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组份是以超过200mg的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
167.权利要求166的方法,其中该第二组分是选自透明质酸和/或它的盐。
168.权利要求167的方法,其中该非类固醇消炎药(NSAID)是选自消炎痛、萘普生、凯托洛莱克的〔+/-〕缓血酸胺盐、二氯苯胺苯乙酸、异丁苯丙酸、吡氧噻嗪和异丁苯丙酸。
169.一种制备药物组合物的方法,包括:
(a)选择包括非类固醇消炎药的第一组分,该第一组分的形式是适合通过在要治疗部位进行穿透来治疗该症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够有利于输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组份是以超过200mg的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
171.权利要求170的方法,其中该第二组分是选自透明质酸和/或它的盐。
172.按照权利要求171的方法,其中第一组分是类固醇消炎药。
173.按照权利要求171中所要求的方法,其中第一组分是非类固醇消炎药。
174.按照权利要求173中所要求的方法,其中第一组分当被全身施用时,它以有效治疗疾病或症状的量存在。
175.按照权利要求173中所要求的方法,其中该第一和第二组分是以适合于静脉注射施用的形式。
176.按照权利要求173中所要求的方法,其中该第一组分是以剂量过量存在。
177.按照权利要求173中所要求的方法,其中该第二组分的分子量是低于750,000道尔顿。
178.按照权利要求300中所要求的方法,其中该第二组分的分子量是低于750,000道尔顿。
179.按照权利要求177中所要求的方法,其中该第二组分的分子量是高于150,000道尔顿。
180.按照权利要求178中所要求的方法,其中该第二组分的分子量是高于150,000道尔顿。
181.按照权利要求177、179或180中所要求的方法,其中该第二组分的分子量低于约300mg。
182.一种制备药物组合物的方法,包括:
(a)选择包括那些能够在人体中施用后引起反向副作用的药剂和/或治疗剂的第一组分,该第一组分的形式是适合通过在要治疗部位进行穿透来治疗人体内的症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够有利于输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组分是以超过200mg的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
183.权利要求182的方法,其中该第二组分是选自透明质酸和/或它的盐。
184.按照权利要求183的方法,其中第一组分是消炎药。
185.按照权利要求183的方法,其中该第一组分是非类固醇消炎药。
186.按照权利要求185的方法,其中该第一组分是以全身施用后有效治疗该疾病或症状的量存在。
187.按照权利要求185的方法,其中该第一和第二组分是适合于静脉注射施用的形式。
188.按照权利要求185的方法,其中该第一组分是以剂量过量存在。
189.按照权利要求185的方法,其中该第二组分的分子量低于750,000道尔顿。
190.按照权利要求185的方法,其中该第二组分的分子量低于750,000道尔顿。
191.按照权利要求189的方法,其中该第二组分的分子量高于150,000道尔顿。
192.按照权利要求190的方法,其中该第二组分的分子量高于150,000道尔顿。
193.按照权利要求191的方法,其中该第二组分的分子量低于约3000mg。
194.按照权利要求192的方法,其中该第二组分的分子量低于约3000mg。
195.按照权利要求188的方法,其中该第二组分的分子量低于约3000mg。
196.一种制备药物组合物的方法,从该组合物中采用至少一种有效剂量的非类固醇消炎药来治疗人体内的症状或疾病,该方法包括:
(a)选择包括非类固醇消炎药的第一组分,该第一组分的形式适合于通过在要治疗部位进行穿透来治疗人体内的症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够有利于输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组分是以超过200mg的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
197.权利要求196的方法,其中该第二组分是选自透明质酸和/或它的盐。
198.权利要求197的方法,其中该第一组分是以全身施用后有效治疗该疾病或症状的量存在。
199.权利要求197的方法,其中该第一和第二组分是适合于静脉注射施用的形式。
200.按照权利要求197的方法,其中该第一组分是以剂量过量存在。
201.权利要求196的方法,其中该第二组分的分子量低于750,000道尔顿。
202.权利要求201的方法,其中该第二组分的分子量高于150,000道尔顿。
203.权利要求202的方法,其中该第二组分的分子量低于约3000mg。
204.一种制备药物组合物的方法,包括:
(a)选择包括治疗上有效量的用于治疗人体内症状或疾病的非类固醇消炎药的第一组分,该第一组分的形式适合于通过在要治疗部位进行穿透来治疗人体内的症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够有利于输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组分是以超过200mg的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
205.权利要求204的方法,其中该第二组分是选自透明质酸和/或它的盐。
206.权利要求205的方法,其中该第一组分是以全身施用后有效治疗该疾病或症状的量存在。
207.权利要求205的方法,其中该第一和第二组分是适合于静脉注射施用的形式。
208.按照权利要求205的方法,其中该第一组分是以剂量过量存在。
209.权利要求205的方法,其中该第二组分的分子量低于750,000道尔顿。
210.权利要求209的方法,其中该第二组分的分子量高于150,000道尔顿。
211.权利要求210的方法,其中该第二组分的分子量低于约3000mg。
212.权利要求1-8中任一个的方法,其中组分(2)的分子量低于750,000道尔顿。
213.一种制备药物组合物的方法,包括:
(a)选择包括至少一种药剂和/或治疗剂的第一组分,该第一组分的形式适合于通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够有利于输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组分是以超过10mg/70kg人的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
214.一种制备药物组合物的方法,从该组合物中可采用多种有效剂量的药剂和/或治疗剂来治疗症状或疾病,该方法包括:
(a)选择包括至少一种药剂和/或治疗剂的第一组分,该第一组分的形式适合于通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分,该第二组分的形式能够有利于输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(c)按适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组合物,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以无毒、有效地通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组分是以超过10mg/70kg人的用量被提供给混合物,这一用量能有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
215.一种制备药物组合物的方法,包括:
(a)选择包括至少一种药剂和/或治疗剂的第一组分;
(b)选择包括透明质酸和/或它的盐和/或透明质酸的同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片段和亚单位的第二组分
(c)制备该第一组分,该第一组分的形式适合于与该第二组分的混合物并适合通过在要治疗部位进行穿透来治疗所述人体内的症状或疾病;
(d)制备该第二组分,该第二组分用于与该第一组分的混合物和该第二组分的形式能够促进输送已施用的有效量的该第一组分、在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞;和
(e)按以适合于形成至少一种剂量的施用给人的该组合物的比例混合该第一和第二组分,其中,就该组合物的每一剂用量而言,该第一组分是以治疗有效的、用来治疗所述人体内的症状或疾病的用量被提供给混合物,而该第二组分是以超过10mg/70kg人的用量提供给混合物,这一用量可有效地促进输送已施用的有效量的该第一组分。在要治疗部位通过该组织(包括疤痕组织)、进入要治疗的各个细胞。
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