CN1128259A - 取代的甲磺酰胺硫酸盐及其溶剂化物的制备方法 - Google Patents

取代的甲磺酰胺硫酸盐及其溶剂化物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1128259A
CN1128259A CN95100529A CN95100529A CN1128259A CN 1128259 A CN1128259 A CN 1128259A CN 95100529 A CN95100529 A CN 95100529A CN 95100529 A CN95100529 A CN 95100529A CN 1128259 A CN1128259 A CN 1128259A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
dimethylamino
ethyl
methyl
toluidrin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95100529A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1050831C (zh
Inventor
J·克雷格
D·L·克鲁克斯
S·J·施基特拉尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GLAXO
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
GLAXO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GLAXO filed Critical GLAXO
Publication of CN1128259A publication Critical patent/CN1128259A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1050831C publication Critical patent/CN1050831C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Abstract

公开了3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)及其药学上可接受的溶剂化物。该化合物可用于制备治疗与头痛，尤其是偏头痛有关病症的药物组合物，尤其是用于鼻内制剂的药物组合物。

Description

取代的甲磺酰胺硫酸盐及其溶剂化物的制备方法
本申请是CN91107596.8的分案申请；原申请的申请日为1991年12月11日；原申请的发明名称为“药物”。
本发明涉及新的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺的盐，含有它的药物组合物，尤其是适于鼻内给药的组合物，及其在医学中的应用。
英国专利说明书第2162522号已公开了可由式(I)：
Figure A9510052900031
表示的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物。式(I)化合物具有选择性血管收缩性并用于治疗偏头痛。英国专利说明书第2162522中公开的具体的生理上可接受的式(I)化合物的盐为琥珀酸盐，半琥珀酸盐，富马酸，苯甲酸盐，甲磺酸盐和盐酸盐。
我们现在惊奇地发现：落在英国专利说明书第2162522号叙述和要求保护的范围内，但其中并没有具体公开的式(I)化合物的一种特定的盐有利于制备一些药物组合物，尤其是用于鼻内给药。
因之，本发明提供了3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)，及其生理上可接受的溶剂化物，包括其水合物。
在另一方面，本发明提供了由作为活性成份的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)或其生理上可接受的溶剂化物以及药学上可接受的载体组成的药物组合物。
作为本发明的又一方面，提供了可用于治疗，尤其用于人体医学的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)及其生理上可接受的溶剂化物。不难理解，用于治疗并不一定仅限于使用3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)或其生理上可接受的溶剂化合物作为活性治疗物质。
再一方面，提供了利用3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)或其生理上可接受的溶剂化物制备药物用于治疗与头痛有关的病症如串头痛，慢性阵发偏头痛，与血管疾病有关的头痛，与药物或它们的停止服用(如停止服药)有关的头痛，紧张头痛和特别是偏头痛疾病。
我们发现3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)或其生理上可接受上的溶剂化物在鼻内给药时具有意想不到的优点。
对于治疗与头痛有关的病症，口服组合物可能与一些不利因素相联系，例如，这些病症，尤其是偏头痛，常常伴随有恶心，从而便病人口服组合物比较困难。并且强烈希望的是，尤其在治疗急性疾症时，药物组合物具有高的生物药效率以及迅速且相容的药效作用发作。迅速吸收可通过肠胃外给药达到、但这种给药方式对有些病人不能被接受，尤其是当药物需自己给药时。鼻内给药表示另一种方便的给药途径。
从而，本发明还进一步提供了治疗哺乳动物，包括人的方法，尤其在治疗与头痛有关疾病症和缓和与此相关的症状时，包括鼻内给药用有效量的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)或其生理上可接受的溶剂化物。
不难理解，所述的治疗也想包括预防以及缓和既定病症。
因此，在优选方面根据本发明的药物组合物，是以适于于鼻内给药的形式提供的。
鼻内制剂一般以液体或干粉形式提供。良好的鼻内制剂必须是足够的化学和物理稳定性，以便能始终如一地以准确计量制剂进行配药，甚至在0到40℃的势差温度变化范围内长期贮藏后也应如此。因此，该活性成份必须与制剂中所用的赋形剂相容，并不能以能导致准确剂量给药损失的方式，如从液体制剂中沉淀或粉剂成团，聚集。为了最大程度保持鼻内制剂尤其是液剂，在施药后在病人的鼻通道内滞留，最好投放单位剂量活性成份在相对较小的投放体积内，如50—200μl，优选为100μl或更小。这样就需要使用高浓度药剂，因而使用高溶性的活性成份较好。很显然，活性成份也应以能够通过鼻粘膜迅速吸收且不引起任何副作用如发炎的方式存在。
我们发现对于鼻内给药，本发明的盐以溶液形式给药较为有利。
溶液一般为水溶性，例如单独用水制备(如无菌水或无热源水)或用水和生理上可接受的共溶剂制备(例如乙醇，丙二醇，聚乙二醇如PEG400)。
这些溶液也可能另外含有其它赋形剂如防腐剂(如氨化苄烷铵和苯乙醇)，缓冲剂，等渗调节剂(如氯化钠)，增粘剂(ViScosityenhancing agents)，吸收增强剂(absorption enhancers)调味剂(例如芳香性调味剂如薄荷醇，桉叶油素，樟脑及水杨酸甲酯，其量约为0.001至0.5％w/w)以及香化剂(例如糖精，其量为0.01％w/w至10％w/w，优选范围为1至5％w/w)。
根据本发明优选的溶液为无菌的及无防腐剂。无菌制剂可按本专业已知方法制备，例如通过无菌制备或将块状产品灭菌来制备。
溶液可通过常规方法，如利用滴管，吸管或喷雾器，直接用于鼻腔内。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后一种情况下，最好提供剂量计量装置。在使用滴管或吸管情况下，可以通过病人给用合适的预定体积的溶液来完成计量给药。在使用喷雾器情况下，可以通过例如利用计量雾化喷雾泵完成计量给药。
鼻内给药也可以利用气雾剂来完成，其中化合物由配有合适推进剂的压力容器提供，所述的推进剂如合氯氟烃(CFC)，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，含氢氟烃(hydrofluorocarbon)(HFC)如1，1，1，2—四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3—七氟丙烷，二氧化碳或其它合适气体。药物剂量可以通过备置计量阀加以控制。
优选的适于鼻内给药的含有3—[2—(二甲氨基)—乙基]—M—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐的药物组合物为水溶液形式。
适于鼻内给药可接受的本发明的盐的水溶液的PH值优选在4至8范围内。根据本发明的最优选适于鼻内给药的盐的水溶液的pH值为5至7 ，如5.4至5.6。通过加碱，如无机碱，优选为碱金属氢氧化物，最优选为氢氧化钠，很容易调节式(I)化合物的半硫酸盐的水溶夜的PH值至所要的范围。
因此尤其优选的是本发明提供了适于鼻内给药的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—lH—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)的水溶液，其中pH值在5至7的范围内。
不难知道本发明的盐的水溶液可通过将盐溶解在水中来制备。但优选的是通过在水中混合1摩尔当量的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺和0.5至0.7摩尔当量的浓硫酸，优选为0.625摩尔当量浓硫酸来制备这种溶液。
适于鼻内给药的本发明盐的水溶液含盐的浓度优选为20mgml-1至500mgml-1，最优选为25mgml-1至400mgml-1。
不难理解，盐的准确治疗剂量依赖于病人的年龄和病症，以及所治疗病症的程度并由主治医生作最后决定。
然而，治疗与头痛有关的病症，如偏头痛的急性治疗的有效剂量一般为每单位剂量中活性成份为0.5至100mg，优选为1至60mg，最优选为2至40mg，所述的单位剂量可以一次或分次进行，例如，每天1至4次给药。
本发明盐能很方便地以单位剂量形式存在。合适的用于鼻内给药的单位剂量制剂中含活性成份量为0.5mg至100mg，优选为1至60mg，最优选为2至40mg，并可以单个或两个鼻孔给药。最优选为一个鼻孔一次给药2.5mg至25mg活性成份。
优选的单位剂量制剂为单剂量注入在密封容器中，如玻璃瓶或塑料瓶，并采用常规制备技术注入和密封得到的制剂。或者，塑料密封瓶通过注入密封成形(form-fill-seal)技术生产。最好容器瓶和其中注入的药物制剂成份是热稳定的。将密封瓶灭菌，例如在121℃高压灭菌不二于15分钟，得到无菌单位剂量瓶，该瓶在使用之前可装入方便的输送装置中。最好单位剂量体积为50至200μl，例如100μl。
按照一个通常方法(A)，本发明化合物或其溶剂化物可通过使3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5二甲磺酰胺或其盐或溶剂化物与硫酸反应制备。本方法适宜在水介质中进行，并可任意地存在着有机溶剂如醇(像乙醇或异丙醇)。本发明化合物或其水化合物最好通过在水中混合游离碱和硫酸来制备。
按照另一通常方法(B)，本发明化合物或其溶剂化物可通过使3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺的盐或其溶剂化物与合适的硫酸盐，例如金属硫酸盐(像硫酸钠或硫酸银)或硫酸盐离子交换树酯进行反应制备，最好在水介质内进行。
方法(A)和(B)构成了本发明的又一个方面。
另一方面，本发明提供了适于鼻内给药形式的药物组合物，该组合物包括3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺或其生理上可接受的盐或溶剂化物的水溶液，溶液的pH值在pH5至pH7范围内。
再一方面，本发明提供了治疗患有头痛或对头痛敏感，尤其是偏头痛的哺乳动物，包括人体的方法，包括鼻内给药药物组合物含有3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺或其生理上可接受的盐或溶剂化物的水溶液，其中溶液的pH值在pH5至pH7范围内。
下述非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)。
将硫酸溶夜(2N，169ml)用水(106ml)稀释，并迅速滴加到搅拌的3—[2—(二甲氨基)乙基]—N—甲基—1H—吲哚—5—甲磺酰胺(100g)的乙醇(2.3L)和水(25ml)的回流溶液中。所形成的溶液冷却至45℃，然后加入晶种，冷却至4℃并陈化(aged)1小时，反应混合物过滤并将滤液用乙醇(50ml)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到溶剂化形式的标题化合物(114g)，m.p.157℃(分解)。G.C.分析表明含6.16％w/w乙醇。H.P.L.C.97.3％合格，0.84％w/w水含量。元素分析：
实测值：C，47.75；H，6.82；N，11.11；S，13.00。C28H44N6O8S，0.99C2H5OH·0.35H2O的计算值：C，48.61；
H，6.88；N，11.35；S，12.98％。
下列非限制性实施例用以说明本发明适于鼻内给药的药物制剂。
实施例2和3无菌制剂：
                  实施例2         实施例3式(I)化合物            20mg            400mg硫酸(浓)英围药典     4.23mg           84.8mg氢氧化钠英围药典  适量至pH5.4—5.6 适量至pH5.4—5.6注射用散装(bulk)水    欧洲药典    至1ml    至1ml
式(I)化合物溶于预先用水稀释过的硫酸中，制成溶液大约90％的体积，溶液pH值用氢氧化钠溶液调至5.5，并将溶液最后补偿至体积。再次测量溶液pH值，如有必要，再次调节。
包装溶液适用于鼻内给药，例如，通过注入到容器瓶中，密封并通过在121℃高压灭菌不少于15分钟将容器瓶灭菌。
实施例4和5防腐制剂
                   实施例4        实施例5式(I)化合物             25mg          400mg硫酸(浓)英国药典       5.3mg         84.8mg苯乙醇美围药典           4mg            4mg氯化苄烷胺USNF         0.2mg          0.2mg氢氧化钠英国药典  适量至pH5.4—5.6 适量至pH5.4—5.6净化水英国药典        加至1ml        加至1ml
式(I)化合物溶于预先用水稀释过的硫酸中，加入苯乙醇和氯化苄烷胺，制成溶液到大约90％的体积。用氢氧化钠调节溶液pH值至5.5，溶液补偿至体积。再次测量溶液pH值，如有必要，再次调节。
按类似方法，还可进一步制备含有5，10，50，100和200mgml-1式(I)化合物的防腐制剂。
制剂以100μl单位剂量体积给患有中度或严重程度偏头痛发作的病人一个或两个鼻孔内给药，给药剂量为1，5，10，20或40mg式(I)化合物，
实施例6和7无菌制剂
                       实施例6        实施例7式(I)化合物硫酸盐(2∶1)    23.2mg        465mg氢氧化钠英国药典  适量至pH5.4—5.6  适量至pH5.4—5.6注射用散装水欧洲药典    加至1ml        加至1ml式(I)化合物的硫酸盐(2∶1)溶于水中，制成溶液至大约90％的体积。用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至5.5，以及溶液补偿至体积，再测量溶液pH值，如有必要，再次调节。
包装溶液用于鼻内给药，例如，通过注入到容器瓶中，密封并通过在121℃高压灭菌不少于15分钟把容器瓶灭菌。；
实施例8和9防腐制剂
                      实施例8    实施例9式(I)化合物硫酸盐(2∶1)    23.2mg    465mg苯乙醇美国药典              4.0mg    4.0mg氯化苄烷胺                  0.2mg    0.2mg氩氧化钠英国药典   适量至pH5.4—5.6  适量至pH5.4—5.6净化水英国药典            加至1ml    加至1ml
式(I)化合物硫酸盐(2∶1)溶于水中，加入苯乙醇和氯化苄烷胺，制成溶液至约90％的体积。用氢氧化钠调节溶液pH值至5.5，溶液最后补偿至体积。再次测量溶液pH，如有必要，再次调节。
实施例10至13无菌制剂
                  实施例10    实施例11    实施例12式(I)化合物              25mg       50mg       100mg硫酸(浓)英国药典        5.3mg     10.6mg      21.2mg注射用散装水欧洲药典    至1ml      至1ml       至1ml
实施例13式(I)化合物             200mg硫酸(浓)英国药典       42.3mg注射用散装水欧洲药典    至1ml
式(I)化合物溶于预先用水稀释的硫酸中，溶液补偿至约90％体积，用氢氧化钠(英国药典)溶液调节溶液pH值到pH5.4至5.6，溶液最后补偿体积，再测量溶液pH值，如有必要，再调节。
制剂注入到容器瓶中，为100μl等分量，密封容器瓶，并通过在121℃高压灭菌不少于15分钟灭菌。使用之前，将无菌单位剂量瓶装入适宜的给药装置中。
制剂以100ml单位剂量体积给患有中度或严重程度偏头痛发作的病人的一个鼻孔内给药，给药剂量为2.5，5，10或20mg式(I)化合物。
实施例14和15无菌制剂
                实施例14 实施例15式(I)化合物          200mg     200mg硫酸(浓)英国药典    42.3mg    42.3mg糖精钠英国药典        10mg      20mg注射用散装水欧洲药典 至1ml     至1ml
式(I)化合物溶于预先用水稀释的硫酸中。溶液补偿至约90％体积。并将糖精溶于其中。溶液pH值用氢氧化钠(英国药典)溶液调节至pH5.4至5.6，溶液最后补偿至体积。再测量溶液pH值，如有必要，再调节。
制剂注入到容器瓶中，为100μl等分量，密封容器瓶，并通过在121℃高压灭菌不至少15分钟灭菌。使用之前，将无菌单位剂量装入到适宜的给药装置中。
制剂以100μl单位剂量体积给患有中度或严重程度偏头痛疾病发作的病人的一个鼻孔内给药，给药剂量为20mg式(I)化合物。
实施例16和17无菌制剂
               实施例16    实施例17式(I)化合物的琥珀酸盐(1∶1)       70mg        70mg糖精钠英国药典        —                   20mg注射用散装水  欧洲药典    至1ml    至1ml式(I)化合物琥珀酸盐(1∶1)溶于水中。溶液补偿至约90％体积，并将糖精溶于其中。溶液pH用氢氧化钠(英国药典)溶液调节到pH5.4至5.6。溶液最后补偿至体积，再次测量溶液pH值，如需要，再调节。
包装溶液用于鼻内给药，例如，通过注入到容器瓶中，密封并在121℃高压灭菌不少于15分钟使容器瓶灭菌。

Claims (2)

1.一种制备3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)和其药学上可接受的溶剂化物的方法，包括(A)3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺或其盐或其溶剂化物与硫酸反应；或(B)3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的盐或其溶剂化物与合适的硫酸盐反应。
2.一种制备3-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺硫酸盐(2∶1)和其药学上可接受的水合物的方法，包括将3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺的游离碱和硫酸在水中进行混合。
CN95100529A 1990-12-12 1995-02-20 取代的甲磺酰胺硫酸盐及其溶剂化物的制备方法 Expired - Fee Related CN1050831C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909026998A GB9026998D0 (en) 1990-12-12 1990-12-12 Medicaments
GB9026998.6 1990-12-12

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91107596A Division CN1030890C (zh) 1990-12-12 1991-12-11 一种药物组合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1128259A true CN1128259A (zh) 1996-08-07
CN1050831C CN1050831C (zh) 2000-03-29

Family

ID=10686904

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91107596A Expired - Fee Related CN1030890C (zh) 1990-12-12 1991-12-11 一种药物组合物的制备方法
CN95100529A Expired - Fee Related CN1050831C (zh) 1990-12-12 1995-02-20 取代的甲磺酰胺硫酸盐及其溶剂化物的制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91107596A Expired - Fee Related CN1030890C (zh) 1990-12-12 1991-12-11 一种药物组合物的制备方法

Country Status (36)

Country Link
US (2) US5554639A (zh)
EP (1) EP0490689B1 (zh)
JP (1) JP2994037B2 (zh)
KR (1) KR100211479B1 (zh)
CN (2) CN1030890C (zh)
AP (1) AP230A (zh)
AT (1) ATE119881T1 (zh)
AU (1) AU650706B2 (zh)
BE (1) BE1005085A3 (zh)
CA (1) CA2098302C (zh)
CH (1) CH684192A5 (zh)
CY (1) CY2005A (zh)
CZ (1) CZ281931B6 (zh)
DE (1) DE69108200T2 (zh)
DK (1) DK0490689T3 (zh)
EG (1) EG20219A (zh)
ES (1) ES2069836T3 (zh)
FR (1) FR2670487B1 (zh)
GB (2) GB9026998D0 (zh)
GR (1) GR3015430T3 (zh)
HK (1) HK82697A (zh)
HU (1) HU211937A9 (zh)
IE (1) IE62894B1 (zh)
IL (1) IL100330A (zh)
IS (1) IS1706B (zh)
IT (1) IT1252868B (zh)
MX (1) MX9102501A (zh)
MY (1) MY109265A (zh)
NL (1) NL9102071A (zh)
NZ (1) NZ240942A (zh)
PT (1) PT99757B (zh)
RU (1) RU2108328C1 (zh)
TW (2) TW205035B (zh)
WO (1) WO1992010477A1 (zh)
YU (1) YU48926B (zh)
ZA (1) ZA919750B (zh)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA27908C2 (uk) * 1992-06-05 2000-10-16 Мерк Шарп Енд Дом Лімітед Сульфатна сіль n,n-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1ілметил)-1н-індол-3-іл]етиламіну та/або її сольвати, фармацевтична композиція на її основі, спосіб одержання фармацевтичної композиції і спосіб лікування
FR2749846B1 (fr) * 1996-06-17 1998-09-11 Pf Medicament Sel de methanesulfonate d'une arylpiperazine derivee de tryptamine et ses solvates pour usage pharmaceutique
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6106837A (en) * 1997-05-15 2000-08-22 Hirsch; Alan R. Method of treating headaches, and article of manufacture therefor
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6132757A (en) 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6426084B1 (en) 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6187790B1 (en) 1999-03-04 2001-02-13 Neal R. Cutler Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction
GB9926250D0 (en) * 1999-11-06 2000-01-12 Knoll Ag Chemical process
US6610271B2 (en) * 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
US20040115133A1 (en) * 2000-05-10 2004-06-17 Wermeling Daniel P. Intranasal opioid compositions
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US20040176359A1 (en) * 2001-02-20 2004-09-09 University Of Kentucky Research Foundation Intranasal Benzodiazepine compositions
US20030096748A1 (en) * 2001-06-04 2003-05-22 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of diseases associated with signal transduction aberrations
DE60228294D1 (en) * 2001-06-05 2008-09-25 Ronald Aung-Din Topische migränetherapie
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US7041677B2 (en) * 2002-03-01 2006-05-09 R.T. Alamo Ventures I, Llc Use of monochloroflosequinan in the treatment of sexual dysfunction
US7208628B2 (en) * 2002-05-13 2007-04-24 Kansas State University Research Foundation Compositions and methods for the treatment of hepatitis C virus infection
US7074893B2 (en) * 2002-06-03 2006-07-11 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of diseases associated with signal transduction aberrations
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
SI1575566T1 (sl) * 2002-12-26 2012-08-31 Pozen Inc Veäśplastna dozirna oblika vsebujoäśa naproksen in triptane
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
EP1644004A4 (en) * 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
US20050089558A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene
WO2005119607A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 Tyfone, Inc. System and method for securing financial transactions
CA2569964A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
US8283478B2 (en) 2005-05-20 2012-10-09 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparation of sulfamide derivatives
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8492431B2 (en) 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
EA200870556A1 (ru) 2006-05-19 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств
PL2124556T3 (pl) 2006-10-09 2015-02-27 Charleston Laboratories Inc Kompozycje farmaceutyczne
JP2010507585A (ja) * 2006-10-19 2010-03-11 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換インドール
US20080275030A1 (en) 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
GB2448183A (en) * 2007-04-05 2008-10-08 Optinose As Nasal powder delivery device
US8124126B2 (en) 2008-01-09 2012-02-28 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
CN102046621B (zh) 2008-05-27 2014-11-12 生物区科学管理控股有限公司 抗病毒盐
CA2765866C (en) * 2008-06-20 2016-06-21 Alphapharm Pty Ltd Single phase pharmaceutical composition of a 5-ht1 inhibitor and an nsaid
PE20110060A1 (es) 2008-06-23 2011-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
JP2011526889A (ja) * 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
KR101646079B1 (ko) 2009-09-25 2016-08-12 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트립탄 화합물을 포함하는 제제
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
AU2016226267A1 (en) 2015-03-02 2017-09-28 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
JP6897971B2 (ja) 2015-05-15 2021-07-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 関節炎を処置するための、方法および組成物
JP2019507181A (ja) 2016-03-04 2019-03-14 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
US10723718B2 (en) 2017-11-07 2020-07-28 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of shared epitope-calreticulin interactions and methods of use
US20220096438A1 (en) 2018-09-07 2022-03-31 Upsher-Smith Laboratories, Llc Methods of treating migraine
US11364225B2 (en) * 2019-08-21 2022-06-21 Bn Intellectual Properties, Inc. Pharmaceutical formulation for treating symptoms of migraine and cluster headaches, and method of using the same
CN115335051A (zh) * 2020-02-27 2022-11-11 拜尔哈文制药股份有限公司 瑞美吉泮的口服快速分散型剂型

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2162522B (en) * 1984-08-01 1988-02-24 Glaxo Group Ltd An indole derivative
GB8615599D0 (en) * 1986-06-26 1986-07-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8928208D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ITRM910922A1 (it) 1993-06-11
NZ240942A (en) 1994-03-25
AP9100339A0 (en) 1992-01-31
GB9026998D0 (en) 1991-01-30
GB2251614A (en) 1992-07-15
YU191491A (sh) 1994-04-05
FR2670487A1 (fr) 1992-06-19
IE62894B1 (en) 1995-03-08
CY2005A (en) 1997-12-05
HU211937A9 (en) 1996-01-29
RU2108328C1 (ru) 1998-04-10
ES2069836T3 (es) 1995-05-16
CH684192A5 (fr) 1994-07-29
GB2251614B (en) 1994-12-14
HK82697A (en) 1997-06-27
BE1005085A3 (fr) 1993-04-13
JP2994037B2 (ja) 1999-12-27
JPH06503560A (ja) 1994-04-21
WO1992010477A1 (en) 1992-06-25
PT99757B (pt) 1999-05-31
IE914317A1 (en) 1992-06-17
CN1030890C (zh) 1996-02-07
PT99757A (pt) 1992-12-31
DE69108200D1 (de) 1995-04-20
IS3790A7 (is) 1992-06-13
CA2098302A1 (en) 1992-06-13
IT1252868B (it) 1995-06-28
AP230A (en) 1993-01-27
YU48926B (sh) 2002-12-10
CN1063099A (zh) 1992-07-29
US5554639A (en) 1996-09-10
US5705520A (en) 1998-01-06
MY109265A (en) 1996-12-31
EP0490689A1 (en) 1992-06-17
ZA919750B (en) 1992-10-28
CN1050831C (zh) 2000-03-29
CA2098302C (en) 2001-10-16
IL100330A (en) 1996-06-18
IL100330A0 (en) 1992-09-06
TW205035B (zh) 1993-05-01
TW300886B (zh) 1997-03-21
AU9072091A (en) 1992-07-08
KR100211479B1 (ko) 1999-08-02
CZ114093A3 (en) 1994-02-16
GB9126297D0 (en) 1992-02-12
ATE119881T1 (de) 1995-04-15
EP0490689B1 (en) 1995-03-15
CZ281931B6 (cs) 1997-04-16
MX9102501A (es) 1992-09-01
DE69108200T2 (de) 1995-07-20
EG20219A (en) 1997-11-30
IS1706B (is) 1998-12-10
NL9102071A (nl) 1992-07-01
ITRM910922A0 (it) 1991-12-11
DK0490689T3 (da) 1995-05-22
FR2670487B1 (fr) 1993-08-20
AU650706B2 (en) 1994-06-30
GR3015430T3 (en) 1995-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1050831C (zh) 取代的甲磺酰胺硫酸盐及其溶剂化物的制备方法
US5393773A (en) Method for the intranasal administration of 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-H-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide
CN1108153C (zh) 含奥丹亚龙的口服组合物
TW200817048A (en) Dry powder compound formulations and uses thereof
JP2005041884A (ja) 鼻内薬剤組成物およびその製造方法
KR20120089853A (ko) 트립탄 화합물을 포함하는 제제
CN102905689A (zh) 包含低剂量纳曲酮的液体鼻喷雾
JPH10158169A (ja) 塩化トロスピウムを含んだ医薬製剤、その調整方法および使用方法
RU2130022C1 (ru) N,n-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1н-индол-3-ил] этиламина сульфатная соль (2:1) и ее фармацевтически приемлемые гидраты, способы ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе, способ ее получения и лекарственное средство
US7576133B2 (en) Methods and compositions for nasal administration of modafinil
JP2007508313A (ja) メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法
KR960001370B1 (ko) 제약 조성물
CN107569454B (zh) 一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂及其制备方法
KR101875463B1 (ko) 다한증 치료제 조성물 및 그 제조방법
JP3232503B2 (ja) 光に安定なベンジルアルコール誘導体含有水溶液

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20000329

Termination date: 20100111