CN1147329C - 用于经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种改进的用于止痛药物，即芬太尼和苏芬太尼的电输送药物输送系统。芬太尼/苏芬太尼作为可溶于水的盐(例如芬太尼盐酸盐)最好以水凝胶的成分提供，以便用于电输送装置(10)。按照本发明，提供的芬太尼/苏芬太尼经皮肤输送的剂量足以制止病人(例如成人)遭受的和主要外科手术相关的疼痛。

Description

用于经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的装置

本发明一般涉及改进的电输送药物的输送，特别涉及止痛药物尤其是芬太尼(fentanyl)和芬太尼的类似物的改进的电输送的装置，成分，和方法。以组成水凝胶的形式提供了一种成分，用于电输送装置中。

通过外皮的扩散经皮肤输送药物和传统方法例如皮下注射或口服相比具有许多优点。经皮肤输送药物可以避免在口服药物中的首先通过肝的作用。经皮肤输送药物也消除了皮下注射带给病人的痛苦。此外，由于一些类型的经皮肤输送装置扩充的被控制的输送分布，经皮肤输送药物可以在病人的血流中提供更均匀的药物浓度。术语“经皮肤”输送，广泛地包括通过机体表面例如动物的皮肤，粘膜，或指甲输送药剂。

皮肤的功能是作为主要的阻挡层，阻挡物质经皮肤进入人体，并成为经皮肤输送治疗剂例如药物的主要阻挡层。至今，所作的努力集中在减少皮肤的物理阻力或增强皮肤对于被动扩散药物输送的可渗透性。已经尝试了许多方法用来增加经皮肤的药物流速，最有名的是使用化学通量增强剂。

增加经皮肤药物输送流速的其它方法包括使用代用能源，例如电能和超声波能。电助经皮肤输送也称为电输送。本文使用的术语“电输送”一般指通过表层例如皮肤，粘膜表层，或指甲输送剂(例如药物)。输送借助于施加电位被诱发或促进。例如，借助于通过皮肤电输送，可把有益的治疗剂引入人体的系统循环中。一种广泛使用的电输送方法是电移方法(也叫离子电渗)，它涉及电诱发带电离子的输送。另一种电输送方法是电渗方法，涉及在电场的作用下的含要被输送的剂的液体的流动。还有另一种电输送方法是电运送法，涉及借助于施加电场在生物的表层内形成暂时存在的孔。剂可以通过孔或者无源地(即不用电的帮助)有源地(即在电位的作用下)被输送。然而，在任何已知的电输送方法中，可在一定程度上同时出现包括至少一些“无源”扩散的多种这些过程。从而，本文使用的术语“电输送”应当给予最广义的解释，使得其包括至少一种剂的电诱发的或增强的输送，这种剂可以是带电的、不带电的或它们的混合物，而不管剂实际输送中所基于的特定的机理。

电输送装置至少使用两个和皮肤，指甲，粘膜表层或机体其它表面的一部分电接触的电极。其中一个电极通常称为“供体”电极，药物从这个电极输入人体。另一个电极，一般称为“对”电极，用来通过人体形成闭合电路。例如，如果要被输送进人人体的的剂是带正电的，即阳离子，则阳极是供体电极，而负电极(阴极)是对电极，用于形成电路。相反如果要被输送的剂是带负电的，即阴离子，则阴极是供体电极，而阳极是对电极。另外，如果要输送的是阳离子的和阴离子的剂离子或不带电的溶解的药剂，则阳极和阴极都可以认为是供体电极。

此外，电输送系统一般需要至少一个被向机体输送的剂的容器或源。这种供体容器的例子包括盒或腔体，多孔海绵或垫，以及亲水的聚合物或凝胶基体。这种供体容器与阳极或阴极及机体表面电连接并固定在阳极或阴极和机体表面之间，用于提供一种或几种药物或剂的固定的或可更新的源。电输送装置还有电源，例如一个或几个电池。一般在任何时间，电源的一个极都和供体容器电气相连，同时相反的极和对电极相连。因为已经表明电输送药物的流速近似和装置提供的电流成比例，许多电输送装置具有电控制器，用于控制通过电极施加的电压与/或电流，借以调整药物输送流速。这些控制电路使用各种电气元件，用于控制由电源施加的电流与/或电压的幅值，极性，周期，波形等。例如，见McNichols等人的美国专利5,047,007。

目前市场上出售的经皮肤电输送药物输送装置(例如由Salt LakeCity，UT的Iomed公司出售Phoresor；由St.Paul，MN的Empi公司出售的Dupel Iontophoresis系统；由Logan，UT的Wescor公司出售的WebsterSweat Inducer，model 3600)一般利用台式电源装置和一对皮肤接触电极。供体电极含有药物溶液而对电极含有可生物适应的电解盐溶液。电源装置具有电控制单元，用于调整通过电极施加的电流的数量。“卫星”电极通过长的(例如1-2米)电线或电缆和电源装置相连。电线的连接容易断开并限制病人的活动和灵活性。电极和控制单元之间的电线可对病人带来不便或不舒服。使用“卫星”电极组件的台式电源装置的其它例子在Jacobsen等人的美国专利4,141,359(见图3和4)，LaPrade的美国专利5,006,108(见图9)和Maurer等人的美国专利5,254,081中披露了。

最近提出了一种戴在皮肤上，有时不引人注目地置于衣服下，长时间使用的小型自含电输送装置。例如，这种小型自含电输送装置在Tapper的美国专利5,224,927和Sibalis等人的美国专利5,246,418中披露了。WO93/01807描述了一种自含的经皮肤药物输送系统，该系统具有通过离子电渗输送药物的有源药物容器和通过扩散输送药物的无源药物容器。在一个例子中，提供了一种用于经皮肤输送芬太尼的系统，在另一个例子中，提供了一种用于经皮肤输送苏芬太尼的系统。该文件还描述了许多和被动的以及离子电渗经皮肤药物输送系统有关的许多早期专利和公开。

最近提出了利用具有适用于利用多种含药元件的可再使用的控制器的电输送装置。当药物用尽时从控制器上把含药元件直接拆下，并且然后对控制器连上新的含药元件。以这种方式，装置的相对贵的硬件元件(例如电池，LED，电路硬件等)可以装在可再使用的控制器内，而不贵的供体容器和对容器基体可被装在一次性使用/易处理的含药装置中，从而降低整个电输送装置的成本。包括可再使用的、可从含药元件上拆下的控制器的电输送装置的例子在Sage，Jr.等人的美国专利5,320,597和Sibalis的美国专利5,358,483，Sibalis等人的美国专利5,135,497(图12)，Devane等人的英国专利申请2 239 803中披露了。

在电输送装置的其它的研制中，特别喜爱使用水凝胶作为药物和电解液的容器基体，这部分地是因为水和其它的液体溶剂例如乙醇和乙二醇相比具有良好的生物适应性，因而是较好的电输送药物的液体溶剂。水凝胶具有高稳定的水含量，并且可以快速地吸收水。此外，水凝胶还具有良好的和皮肤与粘膜表层的生物适应性。

在经皮肤输送药物时特别感兴趣的是为控制中度和严重疼痛的止痛药物的输送。为了避免药物过量潜在的危险和由于剂量不足而导致的痛苦，药物输送的流速和时间对于经皮肤输送止痛药物尤其重要。

已经发现可用于经皮肤输入的一类止痛药物是合成麻醉剂，一组4苯胺哌啶。合成麻醉剂例如芬太尼及其某种衍生物例如苏芬太尼尤其适用于经皮肤输送。这些合成麻醉剂的特征在于，作用快，效力高和作用时间短估计分别比吗啡的效力高80和800倍。这些药物呈弱碱性，即胺类，在酸介质中的主要成分是阳离子。

在确定血浆浓度的实际研究中，Thysman和Preat(Anes th.Analg.77(1993)pp.61-66)比较了芬太尼和苏芬太尼的简单扩散和在pH5的柠檬酸盐缓冲溶液中的电输送。简单扩散不产生任何可检测的血浆浓度。可得到的血浆值取决于可以透过皮肤的药物的最大通量和药物的药物动力学特性，例如分布的间隙和容积。报告了电输送和无源的经皮肤的补片输送相比具有显著减少的(1.5h对14h)滞后时间(即达到峰值血清值所需的时间)。研究者的结论是这些止痛药物的电输送和传统的补片输送相比可以更快地控制疼痛，并且药物的脉冲释放(通过控制电流)和传统的补片输送相当。例如，见Thysman等Int.J.Pharma.，101(1994)pp105-113；V.Preat等Int.J.Pharma.，96(1993)pp.189-196(sufentanil)；Gourlav等Pain，37(1989)pp.193-202(fentanyl)；Sebel等Eur.J.Clin.Pharmacol.32(1987)pp.529-531(fentanyl和sufentanil)。无源地，即通过扩散，和电助经皮肤输送麻醉止痛药物例如芬太尼以便减轻疼痛也已在专利文献中披露了。例如见Gale等的美国专利4,588,580；Theeuwes等的美国专利5,232,438。

在最近几年来，术后疼痛的控制指望电输送之外的输送系统。尤其关注的是这样的装置和系统，它们在预定的限度内，使病人能够控制他们接收的止痛药物的数量。采用这些装置进行的实验表明，由病人控制止痛药物的输送导致输送的剂量比由医生开的处方的剂量小。自给药或病人控制的自给药已被称为(本文也这样叫)病人控制的止痛法(PCA)。

已知的PCA装置是一般的机电泵，它需要大容量电源，例如交流电源或多个大容量的笨重的电池组。由于体积大和复杂性，市场上可得到的PCA装置一般需要使病人被局限于床上或某些其它基本上固定的位置上。已有的PCA装置通过有资格的医护人员把静脉线或导管插入静脉，动脉或其它器官中来向病人输送药物。这种技术需要把皮肤阻挡层扎破，以便输送止痛剂(见Zdeb的美国专利5,232,448)。这样，当实际使用市场上可得到的PCA装置时，需要具有高技能的医护人员启动和监视PCA装置的操作，并伴随有感染的危险。此外，市场上可得到的PCA装置本身在使用时就有些疼痛，这是由于它们经皮肤(即静脉或皮下)进入。

这种技术已经有些妨碍经皮肤的电输送装置的发展，根据输送的药物剂量从而达到足够的止痛效果和以病人控制的方式看来，电输送装置可以和传统的PCA竞争。此外，已经取得了一点儿进步，提供用于止痛剂电输送，特别是芬太尼给皮肤电输送的水凝胶组成，具有长期的稳定性和可以和病人控制的例如用于静脉输送止痛剂的机电泵，相比的性能特性。需要在一种合适的装置中提供一种止痛剂组成，以便以小的，自含的，病人控制的装置利用电输送的方便性。

本发明提供一种用于改进的经皮肤输送芬太尼及其类似物尤其是苏芬太尼的装置。本发明的装置提供电输送止痛剂芬太尼或苏芬太尼的较高的效率，并在疼痛控制方面为病人提供较大的安全性和舒适性。通过电输送经机体表面(例如完好的皮肤)输送芬太尼或苏芬太尼的装置提供了本发明的上述的和其它优点，该装置具有含有芬太尼/苏芬太尼盐的至少不完全水溶液的阳极供体容器。

本发明涉及一种用于通过经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼以便治疗主要和外科手术有关的中度的和严重的疼痛的装置。以最多大约20分钟的输送间隔经皮肤电输送大约20μg到大约60μg的芬太尼，对治疗体重大约35kg以上的病人术后的中度到严重的疼痛有治疗效果。最好在大约5-15分钟的输送间隔内输送的芬太尼的剂量为大约35-45μg，更好在大约10分钟的输送间隔内输送的芬太尼的剂量大约为40μg。因为芬太尼一旦被输入人体之后，具有相当短的分布半衰期(即大约3小时)，用于引入止痛剂的装置最好包括维持这样引入的止痛剂的装置。因而，通过电输送经皮肤输送芬太尼的装置最好包括这样的装置，该装置用于在随后的24小时内以相同的输送间隔输送至少1个附加的，更好大约10到100个附加的最好大约20到80个附加的相同剂量的芬太尼。能够从经皮肤电输送芬太尼的装置中输送多个相同的剂量的能力还对宽的病人群体提供疼痛控制能力，其中不同病人需要用不同数量的芬太尼来控制其疼痛。通过提供输送多个经皮肤电输送的小剂量的芬太尼的能力，病人可以给自己滴定，以便只输送为控制其疼痛所需数量的芬太尼，而不会更多。

本发明的其它的优点，对本发明特定的应用，结构的改变，和物理属性的充分了解可通过对附图的详细说明、例子和所附权利要求的研究得到。

下面结合附图对本发明进行说明，其中：

图1是按照本发明的电输送药物输送装置的拆开的透视图；

图2说明作为时间的函数的利用经皮肤电输送芬太尼对病人输送的止痛剂的数量；以及

图3说明作为时间的函数的被经皮肤电输送芬太尼的病人经受的疼痛强度。

本发明提供一种芬太尼或苏芬太尼盐电输送装置和使用该装置的方法，用来获得可以和由已知的IV进入的病人控制的止痛泵所达到的效果相比的全身止痛效果。本发明提供一种电输送装置，用来通过机体表面例如皮肤输送芬太尼或苏芬太尼，以便达到止痛效果。芬太尼或苏芬太尼盐最好以盐水溶液被提供在电输送装置的供体容器中。

对体重35kg或以上的病人，在最多到大约20分钟的输送时间内经皮肤电输送的芬太尼的剂量大约为20μg到大约60μg。最好在输送期间内输送的芬太尼的剂量为大约35-45μg，更好输送的芬太尼的剂量大约为40μg。本发明的装置包括这样的部件，该部件用于在24小时内以相同的输送间隔输送至少1个附加的，更好大约10到100个附加的最好大约20到80个附加的相同剂量的芬太尼，以便达到和维持止痛效果。

对体重35kg或以上的病人，在最多到大约20分钟的输送时间内经皮肤电输送的苏芬太尼的剂量大约为2.3μg到大约7.0μg。最好在输送期间内输送的苏芬太尼的剂量为大约4-5.5μg，更好输送的苏芬太尼的剂量大约为4.7μg。本发明的装置包括这样的部件，该部件用于在24小时内以相同的输送间隔输送至少1个附加的，更好大约10到100个附加的最好大约20到80个附加的相同剂量的苏芬太尼，以便达到和维持止痛效果。

用于通过电输送经皮肤输送的上述芬太尼/苏芬太尼的剂量的含芬太尼/苏芬太尼盐的阳极容器的组成最好包括可水溶的芬太尼/苏芬太尼盐例如HCl或柠檬酸盐的水溶液。最好，水溶液被含在亲水的聚合物基体例如水凝胶基体内。芬太尼/苏芬太尼盐数量要足够，以便在最多到大约20分钟的输送时间内经皮肤电输送上述的剂量，以获得全身止痛效果。芬太尼/苏芬太尼盐按整个水合物一般包括供体容器组成(包括聚合物基体的重量)的大约1到10wt％，更好包括大约按整个水合物供体容器组成的1到5wt％。虽然对本发明的这一方面并不重要，但所施加的电流密度一般在大约50-100μA/cm²的范围内，所施加的电输送电流一般在大约150-240μA的范围内。

阳极的含有芬太尼/苏芬太尼盐的水凝胶可以由多种材料组成，不过最好由亲水的聚合物材料组成，最好极性是中性的，以便增加药物的稳定性的材料。用于水凝胶基体的合适极性的聚合物包括各种合成的和自然产生的聚合物材料。优选的水凝胶组成含有合适的亲水聚合物，缓冲剂，湿润剂，，增稠剂，水和可溶于水的芬太尼或苏芬太尼盐(例如HCl盐)。优选的亲水聚合物基体是聚乙烯醇，例如浸水的并完全水解的聚乙烯醇(PVOH)，例如可从Hoechst股份公司购得的Mowiol 66-100。合适的缓冲剂是离子交换树脂，它是呈酸和盐形式的甲基丙烯酸和乙烯基苯的共聚物。这种缓冲剂的一个例子是Polacrilin(可从Rohm & Haas，Philadel phia，PA得到的甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物)和其钾盐的混合物。Poacrilin酸和其钾盐的混合物作为共聚物缓冲剂用来把水凝胶的pH调整为大约pH6。在水凝胶成分中使用湿润剂有利于防止水凝胶的水分损失。合适的湿润剂的例子是瓜尔胶。增稠剂在水凝胶组成中也是有利的。例如，聚乙烯醇增稠剂例如羟基丙基甲基纤维素(例如可从Dow Chemical，Midland MI得到的Methocel K 100MP)帮助改进被置入模型或腔体内的热聚合物溶液的流变学特性。羟基丙基甲基纤维素在冷却时增加黏度，大大减少冷却的聚合物溶液溢出模型或腔体的倾向。

在一个优选的实施例中，阳极含芬太尼/苏芬太尼盐的水凝胶组成包括大约10-15wt％的聚乙烯醇，0.1-0.4wt％的树脂缓冲剂，和大约1-2wt％的芬太尼或苏芬太尼盐，最好是盐酸盐。其余的是水和配料例如湿润剂，增稠剂等。基于聚乙烯醇(PVOH)的水凝胶组成通过在一个容器中在大约90-95℃的温度下混合包括芬太尼或苏芬太尼盐的所有材料至少约0.5小时来制备。然后，把热的混合物注入泡沫模型中，并在大约-35℃的冷冻温度下存放一夜，以便交联PVOH。当温度升到室温时，便得到适用于芬太尼电输送的结实的弹性胶体。

水凝胶组成被用于下面说明的电输送装置中。合适的电输送装置包括最好由银构成的阳极供体电极和最好包括氯化银的阴极对电极。供体电极和含芬太尼/苏芬太尼盐的水溶液的供体容器电接触。如上所述，供体容器最好是水凝胶组成。相反容器也最好包括含有可生物配伍的电解液的溶液(例如水溶液)例如柠檬酸缓冲盐水。阳极和阴极水凝胶容器最好都具有大约1-5cm²，更好大约2-3cm²的皮肤接触面积。阳极和阴极水凝胶容器最好具有大约0.05-0.25cm，更好大约为0.15cm的厚度。施加的电输送电流根据所需的止痛效果大约为150μA-240μA。最好在下药期间施加的电输送电流基本上为恒定的直流电流。

现在参看图1，其中说明按照本发明可以使用的电输送装置的一个例子。图1示出了电输送装置10的拆开的透视图，该装置具有呈按钮形式的启动开关12，和呈发光二极管(LED)形式的显示件14。装置10包括上壳体16，电路板组件18，下壳体20，阳极电极22，阴极电极24，阳极容器26，阴极容器28和可和皮肤亲和的连接器30。上壳体16具有用于帮助固定装置10在病人皮肤上的横翼15。上壳体16最好由可模注的合成橡胶(例如乙烯树脂)构成。印刷电路板组件18包括和离散电路元件40以及电池32相连的集成电路板19。电路板组件18通过穿过开口13a和13b的支柱(图1未示出)和壳体16相连，支柱的端部被加热/熔化以便把电路板组件18热连接在壳体16上。下壳体20通过连接器30和上壳体16相连，连接器30的上表面34和下壳体20以及包括横翼15的底部表面的上壳体16相连。

在电路板组件18的下侧示出(局部地)了电池32，它最好是钮扣电池例如锂电池。其它类型的电池可用于向装置10供电。

电路板组件18的电路输出(图1未示出)借助于导电连接片42，42′通过在下壳体中形成的凹槽25，25′中的开口23，23′和电极24，22电接触。电极22，24又直接地和药物容器26，28的顶侧44，44′机电连接。药物容器26，28的底侧46′，46通过连接器30的开口29′，29和病人的皮肤接触。在按下按钮开关12时，电路板组件18上的电子电路在预定长度的输送间隔内，例如大约10分钟，向电极/容器22，26和24，28提供预定的DC电流。最好该装置借助于LED14发光或从蜂鸣器发出声音信号向使用者提供一个可视的和/或可听的信号，表示药物或预处理剂的输送间隔的开始。然后，在预定的时间间隔内(例如10分钟)，例如在病人的臂上通过皮肤输送止痛药物例如芬太尼。实际上，用户通过视(LED14发光)听(蜂鸣器发出声音)信号得知药物输送间隔开始。

阳极22最好由银制成，阴极最好由氯化银制成。容器26，28最好都由聚合水凝胶材料制成。电极22，24和容器26，28由下壳体20固定。对于芬太尼和苏芬太尼盐，阳极容器26是“供体”容器，其中含有药物，阴极容器28含有可生物配伍的电解液。

按钮开关12，电路板组件18上的电子电路和电池32被“密封地”设置在上壳体16和下壳体20之间。上壳体16最好由橡胶或其它弹性材料制成。下壳体20最好由塑料或弹性片材料(例如聚乙烯)制成，使得可以容易地模制形成凹槽25，25′并通过切割形成开口23，23′。装好的装置10可以是抗水的(即防溅的)，最好是防水的。该系统轮廓小，易于和身体相符，使得可以容易地在设置处移动。阳极/药物容器26和阴极/盐容器28位于装置10的皮肤接触侧并有足够的距离以防止在正常操作期间意外的电气短路。

装置10借助于具有上侧34和人体接触侧36的周边连接装置30固定在病人身体表面(例如皮肤)上。连接侧36具有粘合作用，确保在正常使用期间装置10被定位并在预定的佩戴期间(例如24小时)之后又能够较好地除去。上粘合侧34连接下壳体20，并使电极和药物容器保持在壳体凹槽25，25′内以及把下壳体20保持连接在上壳体16上。

按钮开关12位于装置10的顶侧，并通过衣服可容易地启动。最好通过在一个短的时间内，例如3秒内，按两次按钮开关12来启动装置10输送药物，借以减少装置10的误操作。

当开关启动时，一个可听警告信号报告药物输送开始，此时在一个预定的输送间隔(例如10分钟)内电路对电极/容器施加一个预定值的DC电流。在整个输送期间，LED14保持“ON”，以表示装置10处于药物输送方式。电池最好有足够的容量，以便在整个佩戴期间(例如24小时)以预定的DC电流值连续地向装置10供电。

最好供体容器的溶液中的芬太尼或苏芬太尼的浓度被维持等于或大于一个这样的值，在此值上经皮肤电输送的芬太尼/苏芬太尼通量和在电输送药物期间供体容器中的药物浓度无关。当芬太尼盐的浓度在大约11-16mM以下时经皮肤电输送的芬太尼的通量开始和水溶液中的芬太尼浓度有关。11-16mM的浓度是仅仅根据在供体容器中使用的液体溶剂的体积计算的，而不是根据容器的总体积计算的。换句话说，11-16mM的浓度不包括由容器基体(例如水凝胶或其它基体)材料代表的容器的容量。此外，11-16mM的浓度是根据芬太尼盐的摩尔数计算的，而不是根据在供体容器溶液中含的芬太尼自由基的摩尔数计算的。对于HCl芬太尼，11-16mM的浓度大约相当于4-6mg/mL。其它的芬太尼盐(例如芬太尼柠檬酸盐)将根据基于有关的具体芬太尼盐的相反离子的分子量的不同而在重量浓度范围上略有不同。当芬太尼盐的浓度大约为11-16mM时，芬太尼经皮肤电输送的通量，即使施加的电流保持恒定，也开始显著下降。因此，为保证在特定的施加电流下的可预测的芬太尼通量，供体容器中含的溶液中的芬太尼盐浓度最好维持在大约11mM以上，更好在大约16mM以上。除芬太尼之外，苏芬太尼的可水溶盐也具有最小的水溶液浓度，在此浓度以下，经皮肤电输送的通量和溶液中的苏芬太尼的浓度有关。对于苏芬太尼最小浓度大约为1.7mM，对于苏芬太尼柠檬酸盐，这相当于1mg/mL。

因为芬太尼和苏芬太尼都是碱性的，芬太尼和苏芬太尼的盐一般是酸的盐，例如柠檬酸盐，盐酸盐等。芬太尼的酸的盐一般具有大约25-30mg/mL的水溶解度。苏芬太尼的酸的盐一般具有大约45-50mg/mL的水溶解度。当这些盐被放入溶液中时(例如水溶液)，盐被分解并形成质子化的芬太尼或苏芬太尼阳离子和相反的(例如柠檬酸根或氯离子)阴离子。这样芬太尼/苏芬太尼阳离子便从电输送药物装置的阳极被输送。已经提出把银阳极用作经皮肤电输送装置的电极，以便维持阳极容器中的pH的稳定性。例如见Untereker等的美国专利5,135,477；Petelenz等的美国专利4,752,285。这些专利也认为在电输送装置中使用银阳极的缺点之一是，通过银阳极施加电流会使银被氧化( )，从而形成银阳离子，它和阳离子药物竞争通过电输送进入皮肤。迁移进入皮肤的银离子引起皮肤的暂时外皮变色(TED)。按照这些专利的教导，阳离子芬太尼和苏芬太尼最好制成卤化物盐(例如盐酸盐)，使得任何电化学产生的银离子将和药物相反离子(即卤素离子)反应，从而形成基本上不溶解的银卤化物( )。除去这些专利之外，Phipps的专利WO95/27530教导在经皮肤电输送装置的供体容器中以高分子量氯化物树脂的形式使用补充的氯化物离子源。这些树脂在提供足够的氯化物以便阻止当使用银阳极经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼时的银离子迁移和附带的皮肤变色方面极为有效。

本发明通过下面的例子进一步解释，这些例子仅用于说明，并不限制本发明的范围。

例1

进行下面的研究是为了确定对于中度和严重术后疼痛的病人达到可以接受的治疗效果所需的经皮肤电输送药物的剂量。研究在132个术后的男女病人中进行，预料他们会经受中度和严重的术后疼痛，手术包括矫形(肩，膝，长骨)和腹部(泌尿科，妇科)外科手术。病人在手术后24小时内在上臂戴上两个不同的电输送HCl芬太尼输送装置中的一个。两个装置在启动装置上的按钮开关之后以10分钟的输送间隔施加电输送电流。第一个装置由132个人中的79个人佩戴，施加150μA的电流，在10分钟的输送间隔内，输送了25μg的平均芬太尼剂量。第二装置，由132个病人中的53个人佩戴，施加240μA的电输送电流，在10分钟的输送间隔内，输送了40μg的平均芬太尼剂量。

在两个装置中，病人可以每小时自给多至6个剂量。使用第一(即25μg剂量)装置的病人可以供给的最大剂量为144剂量。使用第二(即40μg剂量)装置的病人可以供给的最大剂量为80剂量。

两个装置都是两部分系统，其中包括可重新使用的电子控制器和一次性使用/易处理的含药装置。每个含药装置包括阴极的含有HCl芬太尼的供体凝胶和阴极的含有盐水的对凝胶。所有凝胶具有2cm²的皮肤接触面积和0.16cm的厚度使体凝胶的重量约为350mg。25μg剂量和40μg剂量系统的阳极供体凝胶的尺寸和成分相同，只是施加的电输送电流值不同。阴极对电极组件每个具有基于PVOH的凝胶，其中含有柠檬酸盐缓冲盐水。氯化银阴极电极被层叠在对凝胶的一个表面上。25μg和40μg剂量的阳极凝胶具有如下成分：

材料                       (wt％)

水                          73.2

PVOH                        10.0

HCl芬太尼                         14

Polacrilin                        0.3

Polacrilin potassium              0.1

甘油                              5.0

Cholestyramine树脂                10.0

所有病人在手术后在恢复室中被开始静脉(IV)滴定芬太尼可接受的止痛剂量。在手术之后的3小时之内，当病人满足通常制定的脱离恢复室的标准并能够操作他们佩戴的电输送装置时，病人被移到病房，在病房他们可以通过经皮肤输送芬太尼治疗自己的疼痛。在电输送芬太尼的剂量不足控制疼痛的情况下，病人再被静脉滴定补充的芬太尼，以达到足够的止痛。

在25μg剂量组，79个病人中的38个(即48％)在离开恢复室之后不需要补充的IV芬太尼输送。在40μg剂量组，53个病人中的47个(即89％)在离开恢复室后不需要补充的IV芬太尼。根据这些百分数，可以确定25μg剂量在大约一半的病人中足以治疗和这些类型的外科手术有关的疼痛；40μg的剂量在大约90％试验的病人中足以治疗和这些类型的手术有关的疼痛。由于25μg剂量对大约一半的病人有止痛效果，在这些相同的给药间隔内(即最长20分钟)，大约20-30μg较低剂量，最好大约20-25μg的剂量在治疗不太严重的剧烈疼痛时，例如由于疝修复，肾结石，关节炎疼痛，腔镜手术和其它比与主要外科手术有关的疼痛较低的疼痛也有效，并对偶然的过量不敏感。对于苏芬太尼在相同的给药间隔(即最长20分钟)内输送的相应低剂量是大约2.3μg-3.5μg，最好大约2.3μg-2.9μg。

在第一次按需要剂量启动之前根据基线立即估计疼痛强度，并在装置被第一次启动之后0.5，1，2，3，4，6，8，12，16，20和24小时再次估计疼痛强度。请病人在10cm的带上作标记以估计疼痛强度，其中含有1-100个刻度，用1表示无疼痛，100表示疼痛强度最大。按照和疼痛强度测试相同的时间顺序按优，良，可或不满意评价止痛的质量。

对于使用40μg剂量电输送装置的53个病人所得的止痛质量和疼痛强度的数据分别如图2和3所示。

在阳极和阴极凝胶下面的皮肤部位在除去装置之后1，6和24小时进行评价和估计局部影响(例如发炎)。局部影响的数据示于表1。

                        表1

除去后    皮肤          水肿    红斑  红斑程度   痒    丘疹    脓疱

小时数    部位    分数  (％)    (％)    (％)    (％)   (％)    (％)

  1       阳极    0     74      15      19      91     92     100

                  1     8       49      32      6      6       0

                  2     19      36      49      4      2       0

          阴极    0     92      72      74      84     84      100

                  1     6       19      13      4      6       0

                  2     2       9       13      2      0       0

  6       阳极    0     74      15      17      89     92      100

                  1     11      43      34      8      8       0

                  2     15      40      49      4      0       0

                  3     0       2       0       0      0       0

          阴极    0     92      68      68      91     91      100

                  1     4       19      13      9      6       0

                  2     4       9       19      0      4       0

                  3     0       4       0       0      0       0

  24      阳极    0     83      34      36      91     96      98

                  1     9       40      38      8      4       2

                  2     8       26      36      2      0       0

                  3     0       0       0       0      0       0

          阴极    0     91      70      70      91     89      98

                  1     6       19      15      8      8       0

                  2     4       8       15      2      4       2

                  3     0       4       0       0      0       0

红斑：0＝无                                 痒：0＝无

1＝很少红                                   1＝少

2＝明显红                                   2＝中等

3＝严重红                                   3＝严重

水肿，丘疹，脓疱，红斑的程度：0＝无

                     1＝＜50％遮断面积

                     2＝＞50％遮断面积

例2

制备了两个含芬太尼盐酸盐的基于PVOH凝胶的阳极供体容器，其成分如下：

                           供体凝胶成分

         材料                 wt％               wt％

         纯水                 86.3               85.3

         吸水的PVOH           12.0              12.0

           HCl芬太尼             1.7       1.7

           羟基甲基纤维素        ---       1.0

对两种组成在92℃和98℃之间的温度下，混合水和PVHO，接着加入芬太尼盐酸盐并进一步混合。然后把液体凝胶注入具有盘状空腔的泡沫模型中。把模型在-35℃的冷冻器中放置一夜，从而交联PVOH。这种凝胶可用作适用于为达到止痛效果而经皮肤电输送芬太尼的阳极供体容器。

总之，本发明提供了一种用于改进的经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的可溶于水的盐的装置。这种电输送装置最好具有银阳极供体电极和基于水凝胶的供体容器。这种电输送装置最好是病人控制的装置。水凝胶的组成含有足以提供可接受的止痛效果的药物浓度。

Claims (18)

1一种病人可携带的用于经皮肤电输送芬太尼的装置(10)，它允许让经受疼痛的病人和携带此装置的病人实现自给药止痛法，该装置包括：

供体容器(26)水凝胶组成，其包含单独以电输送形式的芬太尼；

一个对容器(28)；

电源(32)和容器(26，28)电气相连；和

控制电路(19，40)，用于控制施加的电输送电流，该控制电路包括病人控制的开关，用于启动所述装置，并且其中容器(26，28)，电源(32)，和控制电路(19，40)在长达大约20分钟的预定输送时间内单独通过电输送输送大约20μg到大约60μg剂量的芬太尼，并且在输送期间结束时终止所述输送，并且其中控制电路允许病人在24小时期间自给药从大约10到大约100个附加的所述剂量。

2如权利要求1所述的装置，其中装置(10)在大约5到15分钟的输送期间内输送大约35μg到大约45μg的芬太尼。

3如权利要求1所述的装置，其中装置(10)在所述输送期间内输送大约40μg的芬太尼。

4如权利要求1所述的装置，其中装置(10)用于治疗不太严重的疼痛，且在所述输送期间内输送大约20μg到大约30μg的芬太尼。

5如权利要求1所述的装置，其中输送期间大约为10分钟。

6如权利要求1所述的装置，其中水凝胶组成包括芬太尼盐。

7如权利要求6所述的装置，其中芬太尼盐构成该组成的大约1.9-2.0wt％。

8如权利要求7所述的装置，其中芬太尼盐是芬太尼盐酸盐。

9如权利要求1所述的装置，其中水凝胶组成包括聚乙烯醇。

10一种病人可携带的用于经皮肤电输送苏芬太尼的装置(10)，它允许让经受疼痛的病人和携带此装置的病人实现自给药止痛法，该装置包括：

供体容器(26)水凝胶组成，其包含单独以电输送形式的苏芬太尼；

一个对容器(28)；

电源(32)和容器(26，28)电气相连；和

控制电路(19，40)，用于控制施加的电输送电流，该控制电路包括病人控制的开关，用于启动所述装置，并且其中容器(26，28)，电源(32)，和控制电路(19，40)在长达大约20分钟的预定输送时间内单独通过电输送输送大约2.3μg到大约7.0μg剂量的苏芬太尼，并且在输送期间结束时终止所述输送，并且其中控制电路允许病人在24小时期间自给药从大约10到大约100个附加的所述剂量。

11如权利要求10所述的装置，其中装置(10)在大约5到15分钟的输送期间内输送大约4μg到大约5.5μg的苏芬太尼。

12如权利要求10所述的装置，其中装置(10)在所述输送期间内输送大约4.7μg的苏芬太尼。

13如权利要求10所述的装置，其中装置(10)用于治疗不太严重的疼痛，且在输送期间内输送大约2.3μg到大约3.5μg的苏芬太尼。

14如权利要求10所述的装置，其中输送期间大约为10分钟。

15如权利要求10所述的装置，其中水凝胶组成包括苏芬太尼盐。

16如权利要求10所述的装置，其中苏芬太尼盐构成该组成的大约1.9-2.0wt％.

17如权利要求16所述的装置，其中苏芬太尼盐是苏芬太尼盐酸盐。

18如权利要求10所述的装置，其中水凝胶组成包括聚乙烯醇。

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