CN1150217C - 一种交联聚合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种从病人体内除去胆汁盐的方法,包括给病人服用治疗有效量的以下物质:a)一个或多个高交联聚合物,其特征是重复单元选自本质上含有(1)、(2)、(3):(NR-CH2CH2)n,(4):(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n及其盐和共聚物,其中n是整数,且每个R独立地为H或C1-C8烷基;和b)至少一个烷基化试剂的反应产物。反应产物的特征在于:(i)在所述重复单元中至少有一些氮原子未与所述烷基化试剂反应;(ii)重复单元中有不超过10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元;(iii)反应产物无毒并且一旦食入便是稳定的。

Description

一种交联聚合物及其应用
本发明的背景技术
本发明涉及从病人体内除去胆汁盐。
胆汁酸的盐类作为清除剂溶解并随后辅助消化饮食中的脂肪。胆汁酸是胆汁盐的前体,是由胆固醇衍生的。在消化中,胆汁酸可以在空肠中被动吸收,或对于偶合的初级胆汁酸,可以在回肠中通过主动转运而再吸收。未通过主动转运而再吸收的胆汁酸在远回肠和大肠中经细菌作用而去偶合和脱羟基。
胆汁酸从肠中的再吸收保存了血流中的脂蛋白胆固醇。相反,血中胆固醇水平可以通过减少胆汁酸的再吸收而降低。
一种减少再吸收胆汁酸数量的方法是口服螯合胆汁酸而自身并不被吸收的化合物。螯合的胆汁酸随后被细菌作用降解或被排出。
很多胆汁酸螯合剂,与亲水性胆汁酸的结合比与偶合的初级胆汁酸(如偶合的胆汁和鹅胆酸)的结合更快。而且,回肠中的主动转运使得相当数量的螯合的偶合初级胆汁酸被解吸并进入游离胆汁酸池而被再吸收。此外,可安全地摄入的螯合剂量是有限的。结果,使用螯合剂降低血中胆固醇水平的效力也是有限的。
在病人体中螯合和清除胆汁盐(如,胆酸盐,甘胆酸盐,甘鹅胆酸盐,牛磺胆酸盐,和脱氧胆酸盐)可用于降低病人的胆固醇水平。由于胆汁盐的生物前体是胆固醇,则在胆固醇代谢为胆汁盐的同时就伴随有病人的胆固醇的被降低。
当摄入胆甾酪胺,一种聚苯乙烯/二乙烯基苯铵离子交换树脂时,则通过消化道消除胆汁盐。这种树脂口感差,又是砂粒质的并可引起便秘。急需的是(全部地或部分地)克服这些缺点和/或具有改进的胆汁盐螯合特性的树脂。
本发明的目的
本发明涉及发现一类新的离子交换树脂,该树脂具有改进的胆汁盐螯合特性和较少或没有砂粒质,因此改进了组合物的口味。
该树脂含有交联聚胺,其特征为一个或多个亲水取代基,及可选择地有一个或多个含季铵的取代基。
总体而言,本发明涉及树脂及其从病人体内清除胆汁盐的用途,包括给病人服用治疗有效量的下列物质:
(a)一个或多个交联聚合物,其特征为具有下列重复单元:
           (NR-CH2CH2)n                                (3)
(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n              (4)
其中n是整数,且每个R独立地为H或取代或未取代的烷基(如C1-C8烷基),及其盐和共聚物,与
b)至少一个烷基化试剂的反应产物,该反应产物的特征在于:(i)所述重复单元中至少有一些氮原子未与烷基化试剂反应;(ii)所述重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元;和(iii)反应产物优选无毒和一旦摄入则是稳定的。
合适的取代基包括季铵,胺,烷基胺,二烷基胺,羟基,烷氧基,卤原子,甲酰胺,磺酰胺和羧酸酯。
在优选的方法中,反应产物化合物(a)的聚胺是通过多功能交联剂交联的,交联剂的用量是总重量或单体加交联剂重量的0.5-25%,更优选2.5-20%(最优选1-10%)重量。优选的交联剂是表氯醇,因其易得且价廉。表氯醇还有分子量低和高亲水性的优点,可增加聚胺的水膨胀性和胶体特性。
本发明也涉及基于上述反应产物的组合物。
本发明提供从病人体内清除胆汁盐的有效治疗方法(因此而降低病人胆固醇水平)。组合物是无毒的并且当食入治疗有效量时是稳定的。
从下面对优选方案的叙述和权利要求书中可以明显地看出本发明的其它特性和优点。
本发明的技术方案
组合物
优选的反应产物是包括一个或多个具有本发明概述中提出的分子式的交联聚合物,及一个或多个烷基化试剂的产物。聚合物是交联的。交联水平使聚合物是完全不溶的,因此而限制烷基化产物仅在肠道有活性。因此,组合物的活性是非全身性的并且降低了在病人体内的副作用。
“无毒的”是指当食入治疗有效量的组合物时既没有有害的反应产物也没有有害的离子通过离子交换而释放至人体内。交联聚合物使聚合物基本上不被吸收。当聚合物以其盐被服用时,优选的阳离子性平衡离子能降低在病人体内的不利影响,特别是下面所述的。
“稳定的”是指当摄入治疗有效量的反应产物时,该产物在体内既不溶解也不降解形成潜在的有害副产物,并且基本上保持完整以转运物质至体外。
“盐”是重复单元中的氮基被质子化而产生带正电荷的氮原子并与带负电荷的平衡离子相联。
“烷基化试剂”是与交联聚合物反应,产生一个与聚合物中一个或多个氮原子共价键键合的烷基或其衍生物(如,取代烷基,例如芳烷基,羟烷基,烷基铵盐,烷基酰胺,或其混合物)的反应剂。
优选的聚合物的实例具有的特征为下式的重复单元
或其盐或其共聚物,其中X是0或1-4的整数。
优选的聚合物的第二个实例具有的特征为下式的重复单元:
          (NH-CH2CH2)n                            (6)或其盐或其共聚物。
优选的聚合物的第三个实例具有的特征为下式的重复单元:
     (NH-CH2CH2-NH-CH2CH2-NH-CH2CHOH-CH2)n       (7)或其盐或其共聚物。
聚合物优选在烷基化之前先交联。合适的交联剂实例包括丙烯酰氯,表氯醇,丁二醇二环氧甘油醚,乙二醇二环氧甘油醚,琥珀酸二甲酯。交联剂的用量一般为交联剂和单体总重量的0.5-25%重量,优选2.5-20%重量,或1-10%重量。
通常,与胺聚合物反应的交联的用量要足以产生0.5%至20%的胺。在优选方案中,大约有0.5%至6%的胺基与交联剂反应。
聚合物的交联可以通过聚合物与适宜的交联剂在碱性水溶液中于大约25℃反应约18小时以至形成胶体来完成。然后将胶体与水混合并掺合形成粒状的固体。将粒状固体用水洗涤然后在适宜的条件下干燥,如在大约50℃的温度下保持约18小时。
烷基化包括聚合物上的氮原子与烷基化试剂(其也许含有另外的氮原子,如以酰胺基或铵基形式存在)之间的反应。此外,与烷基化试剂反应的氮原子抵抗多次烷基化且不形成季铵离子,这样,在烷基化反应之后最多不超过10mol%的氮原子形成了季铵离子。
优选的烷基化试剂为式RX,其中,R是C1-C20烷基(优选C4-C20),C1-C20羟烷基(优选C4-C20羟烷基),C7-C20芳烷基,C1-C20烷基铵(优选C4-C20烷基铵),或C1-C20烷基酰胺(优选C4-C20烷基酰胺)基,且X包括一个或多个亲电离去基团。“亲电离去基团”是指在烷基化反应中被交联聚合物中的氮原子置换的基团。优选的离去基实例包括卤化物,环氧,甲苯磺酸盐,和甲磺酸盐基。对于如环氧基,烷基化反应使三元氧环开环。
烷基化试剂的优选实例包括C1-C20烷基卤(如卤代正丁基,卤代正己基,卤代正辛基,卤代正癸基,卤代正十二烷基,卤代十四烷基,卤代十八烷基,和它们的混合物);C1-C20二卤代烷(如,1,10-二卤代癸烷);C1-C20羟烷基卤(如,11-卤代-1-十一烷醇);C1-C20芳烷基卤(如卤化苄);C1-C20烷基卤化铵盐(如(4-卤代丁基)三甲铵盐,(6-卤代己基)三甲铵盐,(8-卤代辛基)三甲铵盐,(10-卤代癸基)三甲铵盐,(12-卤代十二烷基)三甲铵盐和它们的混合物);C1-C20烷基环氧铵盐(如缩水甘油丙基)-三甲铵盐);和C1-C20环氧烷基酰胺(如N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺,N-(2,3-环氧丙烷)己酰胺,和它们的混合物)。
特别优选的是聚合物与至少两个烷基代试剂反应,烷基化试剂可同时加入或先后加放到聚合物中。在优选的实例中,一个烷基化试剂是RX且其中R是C1-C20烷基而X包括一个或多个亲电离去基(如烷基卤),另一个烷基化试剂为式R’X,其中R’是C1-C20烷基铵基且X则包括一个或多个亲电离去基(如卤代烷基铵盐)。
在另一个优选实例中,一个烷基化试剂是式RX,其中R是C1-C20烷基,且X包括一个或多个亲电离去基(如烷基卤化物),而另一个烷基化试剂为式R’X,其中R’是C1-C20羟烷基且X包括一个或多个亲电离去基(如羟基卤代烷)。
在另一个优选实例中,一个烷基化试剂是C1-C20二卤代烷且另一个烷基化试剂是C1-C20烷基铵盐。
反应产物可以带正电荷,也可以在食入后在生理pH值下充电。在后一种情况下,带电离子在消化时也可以捕获与胆汁盐交换的负电荷的平衡离子。对于已带正电荷的反应产物,反应产物可以接受一个或多个可交换的平衡离子。适宜的平衡离子实例包括Cl-,Br-,CH3OSO3 -,HSO4 -,SO4 2-,HCO3 -,CO3 -,乙酸盐,乳酸盐,琥珀酸盐,丙酸盐,丁酸盐,抗坏血酸盐,柠檬酸盐,马来酸盐,叶酸盐,氨基酸衍生物,核苷酸,类脂,及磷脂。平衡离子可以相同,也可以互不相同。例如,反应产物可以含有两种不同类型的平衡离子,两者均可以与被除去的胆汁盐交换。可以同时服用各自具有不同的与原有电荷相对应的平衡离子的一种以上的反应产物。
烷基化试剂可以以摩尔比为0.05∶1至4∶1的比率加入到交联聚合物中,优选的烷基化试剂可以提供疏水基和亲水基。
胺聚合物通常是在有机溶剂中将聚合物与烷基化试剂混合而烷基化的。第一个与聚合物混合的烷基化试剂的用量通常要足以使胺聚合物上5%到75%的可供反应的胺基与第一个烷基化试剂反应。第二个与胺聚合物和溶液混合的烷基化试剂的用量一般要足以引起胺聚合物上5%到75%的可供反应的胺基与第二个烷基化试剂反应。适宜的有机溶剂包括甲醇,乙醇,异丙醇,乙晴,DMF和DMSO。优选的有机溶剂是甲醇。
在另一个方案中,将反应混合物在约65℃搅拌加热约40分钟。通常,在反应过程中连续加入氢氧化钠水溶液。优选地在65℃的反应时间为约18小时,然后在约4小时内逐渐冷却至室温约25℃。然后将所得反应产物过滤,再悬浮于甲醇中,再过滤,然后用适宜的水溶液洗涤,例如用二摩尔氯化钠,然后再用去离子水洗涤。将所得固体产品在适宜的条件下干燥,如在约60℃的风干炉中干燥。随后可对得到的干燥固体进行加工。优选地,固体被碾磨并可通过80目的筛子。
在本发明特别优选的方案中,胺聚合物是交联的聚(烯丙胺),其中第一取代基包括一个疏水的癸基部分,第二个胺取代基包括一个己基三甲铵。而且,更特别的优选交联聚(烯丙胺)是通过表氯醇交联的,且表氯醇的用量是可供与表氯醇反应的胺的大约2%到6%。
本发明将通过实施例更具体地描述。
本发明的最佳实施例
A.聚合物的制备
实施例1.聚(乙烯胺)的制备
第一步包括亚乙基双乙酰胺的制备。将乙酰胺(118g),乙醛(44.06g),乙酸铜(0.2g)和水(300mL)置于1L装有冷凝器、温度计,和机械搅拌器的三颈瓶中。然后加入浓盐酸(34mL)并在搅拌下在45-50℃加热24小时。真空除去水得到残余物,其再经冷却至5℃形成晶体。加入丙酮(200mL)并搅拌数分钟,过滤除去固体并将其丢弃。将丙酮冷却至0℃并滤出固体。将固体用500mL丙酮洗涤并风干18小时得到31.5g亚乙基双乙酰胺。
下一步包括从亚乙基双乙酰胺制备乙烯基乙酰胺。将亚乙基双乙酰胺(31.05g),碳酸钙(2g)和硅藻土541(2g)置于500mL装有温度计,机械搅拌器和顶端蒸馏加热的Vigroux柱的三颈瓶中。将混合物在24mmHg的真空中将容器加热至180-225℃蒸馏,只收集除含有产品之外还含有大量乙酰胺的单馏份(10.8g)(用NMR确定)。将固体产物溶于异丙醇(30mL)中以形成用于聚合的乙烯基乙酰胺溶液粗品。
将乙烯基乙酰胺溶液粗品(15mL),二乙烯基苯(1g,技术级,55%纯,异构体混合物),和AIBN(0.3g)混合并在氮气中加热回流90分钟,形成固体沉淀。将溶液冷却,加入异丙醇(50mL),离心收集固体。将固体用异丙醇洗涤两次,再用水洗一次,在真空炉中干燥得到0.8g聚(乙烯基乙酰胺),用于制备下面的聚(乙烯胺)。
将聚(乙烯基乙酰胺)(0.79g)置于含水(25mL)和浓盐酸(25mL)的100mL单颈烧瓶中。将混合物回流5天,然后滤出固体,用水洗涤一次,用异丙醇洗涤两次,在真空炉中干燥得到0.77g产品。红外光谱显示有大量酰胺(1656cm-1)来反应,而且没有多少胺(1606cm-1)形成。将该反应产物(~0.84g)悬浮于NaOH(46g)和水(46g)中,并加热煮沸(~140℃)。由于起泡而将温度降低并使其在~100℃保持2小时。加入(100mL)水并过滤收集固体。用水洗涤一次后将固体悬浮于水(500mL)中,用乙酸调pH至5。再滤出固体,用水洗涤,然后用异丙醇洗涤,在真空炉中干燥得到0.51g产品。红外光谱表明形成了大量的胺。
实施例2.聚(哌嗪)的制备
将聚哌嗪(120g 50%水溶液;Scientific Polymer Products)溶于水(250mL)中。滴加表氯醇(22.1mL)。将溶液在60℃加热4小时,然后胶体化。移出胶体,再与水(1.5L)混合并且滤出固体,用水(3L)洗三次,再用异丙醇(3L)洗两次,将所得胶体在真空炉中干燥得到81.2g标题聚合物。
实施例3.聚(烯丙胺)盐酸化物的制备
在2升,装有(1)顶端有氮气入口的冷凝器,(2)温度计,和(3)机械搅拌器的水套反应釜中加入浓盐酸(360mL)。用反应釜套中的循环水(水温0℃)将酸冷却至5℃。在保持反应温度5-10℃时搅拌下滴加烯丙胺(328.5mL,250g)。滴加完成后,将反应混合物移入3升单颈瓶中,用旋转真空蒸发器在60℃除去206g液体。加入水(20mL)之后再将液体移回反应釜中。将偶氮双(脒基丙烷)二盐酸化物(0.5g)的11mL水的悬浮液加入其中。将所得反应混合物在氮气中搅拌下在50℃加热24小时。再加入偶氮双(脒基丙烷)二盐酸化物(5mL)的11mL水悬浮液,继续加热搅拌44小时。
反应完后,在反应混合物中加入蒸馏水(100mL)并在搅拌下将液体混合物冷却。移出混合物并将其置于2升分料漏斗中,搅拌下滴加至甲醇溶液(4L)中,以形成固体。滤出固体,再将其悬浮于甲醇(4L)中,搅拌1小时,过滤并收集。重复进行甲醇洗涤一次并将固体在真空炉中干燥,得到215.1g聚(烯丙胺)盐酸化物,为白色颗粒。
实施例4.用表氯醇交联的聚(烯丙胺)盐酸化物的制备
在5加仑容器中加入实施例3中制备的聚(烯丙胺)盐酸化物(1kg)和水(4L)。将混合物搅拌直至盐酸化物溶解,并加固体NaOH(284g)调pH值。将所得溶液冷却至室温,搅拌下将表氯醇交联剂(50mL)一次加入其中,将所得混合物温和搅拌直至胶化(约35分钟)。在室温下进行18小时的交联反应,然后将聚合物胶移出并分次装入到混合器中,共用去10L水。每一次均温和地混合约3分钟以形成粗颗粒,然后搅拌1小时并过滤收集(固体)。将固体三次悬浮于水中(10L,15L,20L)洗涤,将每一悬浮液搅拌1小时,每次均过滤收集固体。将所得固体再悬浮于异丙醇(17L)中洗涤一次搅拌混合物1小时,然后过滤收集固体,再将固体在真空炉中于50℃干燥18小时得到约677g粒状交联聚合物,为脆性的白色固体。
实施例5.用丁二醇二环氧甘油醚交联的聚(烯丙胺)盐酸化物的制备
在5加仑的塑料桶中加入实施例3中制备的聚(烯丙胺)盐酸化物(500g)和水(2L)。将混合物搅拌至盐酸化物溶解并加固体NaOH(134.6g)调pH至10。将所得溶液在桶中冷却至室温,然后搅拌下将1,4-丁二醇二环氧甘油醚交联剂(65mL)一次加入其中。将所得混合物温和搅拌直至胶化(约6分钟)。再于室温下进行反应18小时,然后移出胶体并在真空炉中干燥24小时。将干燥固体碾碎并在-30目的筛子上过筛,然后将其悬浮于6加仑水中并搅拌1小时。滤出固体并重复洗涤过程两次。将所得固体在空气中干燥48小时,接着在50℃的真空炉中干燥24小时,得到415g的交联聚合物,为白色固体。
实施例6.用乙二醇二环氧甘油醚交联的聚(烯丙胺)
将实施例3中制备的聚(烯丙胺)盐酸化物(10g)和水(40mL)加入100mL烧杯中。混合物搅拌直至盐酸化物溶解并加固体NaOH调pH至10。将所得溶液在烧杯中冷却至室温,然后在搅拌下将1,2-乙二醇二环氧甘油醚交联剂(2.0mL)一次加入其中。将所得混合物温和搅拌直至胶化(约4分钟)。再于室温下进行18小时的交联反应之后,取出聚合物胶体并使其与500mL甲醇混合。滤出固体并将其悬浮于水中(500mL)。搅拌1小时后,滤出固体并重复洗涤过程。将所得固体再用异丙醇(400mL)洗涤两次,然后于50℃真空炉中干燥24小时,得到8.7g交联聚合物,为白色固体。
实施例7.用琥珀酸二甲酯交联的聚(烯丙胺)的制备
将实施例3中制备的聚(烯丙胺)盐酸化物(10g)、甲醇(100mL)和三乙胺(10mL)加入500mL的圆底烧瓶中。搅拌下将琥珀酸二甲酯(1mL)交联剂加入该混合物中。将溶液加热至回流并搅拌30分钟后停止。18小时后,将溶液冷至室温,将固体滤出并与400mL异丙醇混合。滤出固体并将其悬浮于水(1L)中。搅拌1小时后,滤出固体并重复洗涤过程两次。再将固体用异丙醇(800mL)洗涤一次并于50℃真空炉干燥24小时,得到5.9g交联聚合物,为白色固体。
实施例8.用丙烯酰氯交联的聚(哌嗪)的制备
在装有机械搅拌器、温度计、和加料漏斗的5L三颈瓶中加入聚(哌嗪)(510g 50%水溶液,相当于255g干聚合物)和异丙醇(2.5L)。在保持低于29℃的温度下于35分钟内通过加料漏斗滴加丙烯酰氯交联剂(50g)。将溶液在搅拌下于60℃加热18小时,然后将溶液冷却并立刻滤出固体。将固体通过悬浮于水中(2加仑)洗涤三次,每次搅拌1小时,过滤收取固体。然后,将固体悬浮于甲醇(2加仑)中搅拌30分钟洗涤一次,过滤收集固体。最后,按实施例7中所述用异丙醇洗涤固体,并于50℃真空炉中干燥18小时,得到206g交联聚合物,为淡橙色颗粒状固体。
实施例9.用1-碘辛烷烷基化试剂对丁二醇二环氧甘油醚交联的聚(烯
        丙胺)的烷基化
将实施例5中制备的丁二醇二环氧甘油醚交联的聚(烯丙胺)(5g)悬浮于甲醇(100mL)中,并加入氢氧化钠(0.2g)。搅拌15分钟后,加入1-碘辛烷(1.92mL)并将混合物于60℃搅拌20小时。然后将混合物冷却并滤出固体。然后,将固体悬浮于异丙醇(500mL)中洗涤,搅拌1小时后过滤收集固体。用氯化钠水溶液(500mL 1M溶液)重复洗涤过程两次,用水(500mL)洗两次,异丙醇(500mL)洗一次,用于50℃真空炉中干燥24小时,得到4.65g烷基化产物。
用2.88mL 1-碘辛烷重复上述操作得到4.68g烷基化产品。
实施例10.1-碘辛烷烷基化试剂对表氯醇交联的聚(烯丙胺)的烷基化
按照实施例9的方法用3.84mL 1-碘辛烷对实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(5g)进行烷基化。得到5.94g烷基化产品。
实施例11.1-碘代十八烷烷基化试剂对表氯醇交联的聚(烯丙胺)的烷
         基化。
将实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(10g)悬浮于甲醇(100mL)中,再加入氢氧化钠(0.2g)。搅拌15分钟后,加入1-碘代十八烷(8.1g)并将混合物在60℃搅拌20小时。然后将混合物冷却并滤出固体。然后将固体悬浮于异丙醇(500mL)中洗涤,然后搅拌1小时并过滤收集固体。用氯化钠水溶液(500mL 1M溶液)重复洗涤过程两次,用水(500mL)洗两次,用异丙醇(500mL)洗一次后,于50℃真空炉干燥24小时得到9.6g烷基化产品。
实施例12.用1-碘代十二烷对丁二醇二环氧甘油醚交联的聚(烯丙胺)
         的烷基化
将实施例5制备的丁二醇二环氧甘油醚交联的聚(烯丙胺)(5g)按照实施例11所述的方法用2.47mL 1-碘代十二烷进行烷基化。得到4.7g烷基化产品。
实施例13.用苄基溴烷基化试剂对丁二醇二环氧甘油醚交联的聚(烯丙
         胺)的烷基化
用2.42mL苄基溴按照实施例11的方法对实施例5中制备的丁二醇二环氧甘油醚交联的聚(烯丙胺)(5g)进行烷基化。得到6.4g烷基化产品。
实施例14.用苄基溴烷基化试剂对表氯醇交联的聚(烯丙醇)的烷基化
1.21mL苄基溴按照实施例11中的方法对实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙醇)(5g)进行烷基化。得到6.6g烷基化产品
实施例15.用1-碘代癸烷烷基化试剂对表氯醇交联的聚(烯丙胺)的烷
         基化
用7.15g 1-碘代癸烷和2.1g NaOH按照实施例11的方法对实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(20g)进行烷基化。得到20.67g烷基化产品。
实施例16.用1-碘代丁烷烷基化试剂对表氯醇交联的聚(烯丙胺)的烷
         基化
用22.03g 1-碘代丁烷和8.0g NaOH按照实施例11的方法对实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(20g)进行烷基化,得到24.0g烷基化产物。
用29.44g和14.72g 1-碘代丁烷进行上述反应分别得到17.0g和21.0g烷基化产物。
实施例17.用1-碘代十四烷烷基化试剂对表氯醇交联的聚(烯丙胺)的
         烷基化
用2.1mL 1-碘代十四烷按照实施例11的方法对实施例4制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(5g)进行烷基化。得到5.2g烷基化产品。
用6.4mL 1-碘代十四烷重复上述反应得到7.15g烷基化产品。
实施例18.用1-碘代辛烷烷基化试剂对表氯醇交联的聚(烯丙胺)的烷
         基化
用1.92mL 1-碘代辛烷按照实施例11的方法对实施例8制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(5g)进行烷基化。得到5.0g烷基化产品。
实施例19.用1-碘代辛烷烷基化试剂对表氯醇和二亚乙基三胺共聚物的
         烷基化
用1.92mL 1-碘代辛烷按照实施例11的方法对二亚乙基三胺和表氯醇共聚物(10g)进行烷基化。得到5.3g烷基化产品。
实施例20.用1-碘代十二烷和氯化缩水甘油丙基三甲铵烷基化试剂对
         表氯醇交联的聚(烯丙胺)的烷基化
用23.66g 1-碘代十二烷,6.4g氢氧化钠和500mL甲醇按照实施例11的方法对实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(20g)进行烷基化。然后将24g烷基化产物与50g 90%的氯化缩水甘油丙基三甲铵甲醇溶液(1L)反应。将混合物回流搅拌24小时,然后将其冷却至室温继续用水洗涤(每次用2.5升,共洗三次)。真空干燥得到22.4g二烷基化产物。
分别用1-碘代癸烷和1-碘代十八烷代替1-碘代十二烷用相同方法制备二烷基化产物,接着再用氯化缩水甘油丙基三甲铵烷基化。
实施例21.用氯化缩水甘油丙基三甲铵烷基化试剂对表氯醇交联的聚
         (烯丙胺)的烷基化
将实施例4制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(5g)与11.63g 90%的氯化缩水甘油丙基三甲铵(1摩尔当量)的甲醇(100mL)溶液反应。将混合物于60℃搅拌20小时,然后将其冷却至室温,接着依次用水(每次用400mL,洗三次)和异丙醇(用400mL一次)洗涤。真空干燥得到6.93g烷基化产品。
分别用50%,200%和300%摩尔当量的90%氯化缩水甘油丙基三甲铵用相同方法制备烷基化产物。
实施例22.用溴化(10-溴代癸基)三甲铵烷基化试剂对表氯醇交联的
         聚(烯丙胺)的烷基化。
第一步是下面溴化(10-溴代癸基)三甲铵的制备。
在5升装有冷凝器(-5℃)的三颈圆底烧瓶中将1,10-二溴代癸烷(200g)溶解在甲醇(3L)中。在该混合物中加入三乙胺水溶液(176mL24%w/w水溶液)。将混合物在室温下搅拌4小时,然后再加热回流18小时。加热结束后,将烧瓶冷却至50℃并真空除去溶剂,留下固体物质。加入丙酮(300mL)并将混合物在40℃搅拌1小时。将固体滤出,重悬浮在丙酮(1L)中,并搅拌90分钟。
搅拌结束后,将固体滤出并丢弃,合并丙酮部分并于真空下蒸发至干。加入己烷(约1.5L)并将混合物搅拌1小时,然后将固体滤出并在过滤漏斗上用新鲜己烷洗涤。将所得固体在40℃溶解在异丙醇(75mL)中。加入乙酸乙酯(1500mL)并将温度升至50℃直至固体全溶。将烧瓶用毛巾包裹后置于冰箱中24小时,结果形成固体结晶。滤出晶体,并用冷乙酸乙酯洗涤,在75℃的真空炉中干燥得到100.9g溴化(10-溴代癸基)三甲铵,为白色晶体。
将实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(10g)悬浮在甲醇(300mL)中。加入氢氧化钠(3.3g),加入混合物搅拌直至溶解。加入溴化(10-溴代癸基)三甲铵(20.7g)并将混合物回流搅拌20小时。将混合物冷却至室温,接着依次用甲醇(每次用1L,洗两次),氯化钠(每次用1L 1M溶液,洗两次),水(每次用1L,洗三次),和异丙醇(1L洗一次)洗涤。真空干燥得到14.3g烷基化产物。
实施例23.用溴化(10-溴代癸基)三甲铵和1,10-二溴代癸烷烷基化试剂
         对表氯醇交联的聚(烯丙胺)的烷基化
在装有冷凝器(-5℃)的5升圆底烧瓶中将1,10-二溴代癸烷(200g)溶于甲醇(3L)中。在该混合物中加入三甲胺水溶液(220mL 24%水溶液,w/w)。将混合物在室温搅拌4小时,然后将其加热至室温24小时。然后将烧瓶冷却至室温得到3350mL澄清溶液。
将实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(30g)悬浮在澄清液(2L)中并搅拌10分钟。然后加入氢氧化钠(20g)并将混合物搅拌至溶解。然后将混合物回流并搅拌24小时,冷却至室温,滤出固体。依次用甲醇(用10L洗一次),氯化钠(每次用10L 1M溶液,洗两次),水(每次用10L,洗三次),和异丙醇(用5L洗一次)洗涤。真空干燥得到35.3g二烷基化产物。
实施例24.用溴化(10-溴代癸基)三甲铵和1-溴代癸烷烷基化试剂对
         表氯醇交联的聚(烯丙醇)的烷基化
将实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙醇)(10g)悬浮于甲醇(300mL)中。加入氢氧化钠(4.99g)并将混合物搅拌直至溶解。将实施例22中制备的溴化(10-溴代癸基)三甲铵(20.7g)和1-溴代癸烷加入并将混合物回流搅拌20小时。将混合物冷却至室温并依次用甲醇(每次用1L洗两次),氯化钠(每次用1L 1M溶液,洗两次),水(每次用1L,洗三次),和异丙醇(用1L洗一次)洗涤。真空干燥得到10.8g二烷基化产物。
用不同量的1-溴代癸烷按照相似方法制备二烷基化产物:(a)3.19g 1-溴代癸烷和4.14g氢氧化钠得到11.8g二烷基化产物;(b)38.4g 1-溴代癸烷和6.96g氢氧化钠得到19.1g二烷基化产物。
用下列烷基化试剂的混合物按照相似方法制备二烷基化产物:1-溴代癸烷和溴化(4-溴代丁基)三甲铵;1-溴代癸烷和溴化(6-溴代己基)三甲铵;1-溴代癸烷和溴化(8-溴代辛基)三甲铵;1-溴代癸烷和溴化(2-溴代乙基)三甲铵;1-溴代癸烷和溴化(3-溴代丙基)三甲铵;1-溴代己烷和溴化(6-溴代己基)三甲铵;1-溴代十二烷和溴化(12-溴代十二烷基)三甲铵;和1-溴代辛烷和溴化(6-溴化己基)三甲铵。
实施例25.用11-溴代-1-十一烷醇烷基化试剂对表氯醇交联的聚(烯丙
         胺)的烷基化
将实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(5.35g)悬浮于甲醇(100mL)中。加入氢氧化钠(1.10g)并将混合物搅拌直至溶解。加入11-溴代-1-十一烷醇(5.0g)并将混合物回流搅拌20小时,然后将其冷却至室温并依次用甲醇(用3L洗一次),氯化钠(每次用500mL 1M溶液,洗两次),水(每次用1L,洗三次)洗涤。真空干燥得到6.47g烷基化产物。
用1.05g氢氧化钠和10g 11-溴代-1-十一烷醇进行反应得到8.86g烷基化产物。
实施例26.用N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺烷基化试剂对表氯醇交联的聚
         (烯丙胺)的烷基化
第一步是下面N-烯丙基丁酰胺的制备。
将丁酰氯(194.7g,1.83mol)和1L四氢呋喃加入装有温度计,搅拌棒,和滴液漏斗的三颈瓶中。搅拌下用冰浴将烧瓶冷却至15℃。然后将烯丙胺(208.7g,3.65mol)的50mL四氢呋喃的溶液在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入烧瓶中。在加液过程中温度保持在15℃。加完后,继续搅拌15分钟,然后将氯化烯丙胺固体沉淀滤出。滤液真空浓缩得到236.4gN-烯丙基丁酰胺,为无色粘性液体。
将N-烯丙基丁酰胺(12.7g,0.1mol)置于1L的置有搅棒和空气冷凝器的圆底烧瓶中。将二氯甲烷(200mL)加入烧瓶中,接着将3-氯过氧苯甲酸(50-60%强度,200g)在30分钟内分五次加入烧瓶中进行反应。16小时后,TLC分析(用5%的甲醇的二氯甲烷溶液)表明产物完全生成。将反应混合物冷却并滤出固体苯甲酸沉淀。滤液用饱和亚硫酸钠溶液(每次用100mL,洗两次)然后用饱和碳酸氢钠溶液(每次用100mL,洗两次)洗涤。将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到10.0g N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺,为浅黄色粘性液体。
将实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(10g、-80目过筛)和甲醇(250mL)加入1L圆底烧瓶中,接着加入N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺(0.97g,0.0067mol,5mol%)和氢氧化钠片(0.55g,0.01375mol)。将混合物室温搅拌过液。16小时后,将反应混合物过滤并将固体依次用甲醇(每次用300mL,洗三次),水(每次用300mL,洗两次);和异丙醇(每次用300mL,洗三次)洗涤。在54℃真空干燥过液得到9.0g烷基化产物,为浅黄色粉末。
按照相似方法分别用下列原料,即N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺的10mol%,20mol%,和30mol%的烷基化产物也被制备出来,不同的是(a)在10mol%的情况,是用1.93g(0.013mol)N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺和1.1g(0.0275mol)氢氧化钠片得到8.3g烷基化产物;(b)在20mol%的情况下,用3.86g(0.026mol)N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺和2.1g(0.053mol)氢氧化钠片得到8.2g烷基化产物,和(c)在30mol%的情况下,用5.72g(0.04mol)N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺和2.1g(0.053mol)氢氧化钠片得到8.32g烷基化产物。
实施例27.用N-(2,3-环氧丙烷)己酰胺烷基化试剂对表氯醇交联的聚
         (烯丙胺)的烷基化
第一步是下面N-烯丙基己酰胺的制备。
将己酰氯(33g,0.25mol)的250mL四氢呋喃溶液加入装有温度计、搅拌棒和滴液漏斗的三颈圆底烧瓶中。将烧瓶内的成份于冰浴中搅拌下冷却至15℃。搅拌下将烯丙胺(28.6g,0.5mol)的200mL四氢呋喃溶液通过滴液漏斗缓慢加入其中。加料过程中,温度保持在15℃。加完后,继续搅拌15分钟,然后将氯化烯丙胺固体滤出。真空浓缩滤液得到37g N-烯丙基己酰胺,为无色粘性液体。
将N-烯丙基己酰胺(16g,0.1mol)置于1L装有搅拌棒和空气冷凝器的圆底烧瓶中。将二氯甲烷(200mL)加入烧瓶中,接着在30分钟内将3-氯过氧苯甲酸分五次加入其中进行反应。16小时后,TLC分析(用5%甲醇的二氯甲烷溶液)显示产物完全生成。然后将反应混合物冷却并过滤除去苯甲酸固体沉淀。滤液依次用饱和亚硫酸钠溶液(每次100mL,共两次)和饱和碳酸氢钠(每次100mL,共两次)洗涤。将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到14.2g N-(2,3-环氧丙烷)己酰胺,为浅黄色粘性液体。
将实施例4中制备的表氯醇交联的聚(烯丙胺)(10g,-80目过筛)和甲醇(250mL)加入1L圆底烧瓶中,接着加入N-(2,3-环氧丙烷)己酰胺(4.46g,0.026mol,20mol%)和氢氧化钠片(2.1g,0.053mol)。将混合物室温搅拌过夜。16小时后,将反应混合物过滤,将固体依次用甲醇(每次用300mL,共三次),水(每次用300mL,共两次),和异丙醇(每次300mL,共三次)洗涤。于54℃真空干燥过夜得到9.59g烷基化产物,为浅黄色粉末。
用6.84g(0.04mol)N-(2,3-环氧丙烷)己酰胺按照类似方法制备N-(2,3-环氧丙烷)己酰胺的30mol%烷基化产物,得到9.83g烷基化产物。
实施例28.用溴化(6-溴代己基)三甲铵和1-溴代癸烷烷基化试剂对表氯
         醇交联的聚(烯丙胺)的烷基化
在12L装有机械搅拌棒、温度计、和冷凝器的圆底烧瓶中加入甲醇(5L)和氢氧化钠(133.7g)。将混合物搅拌直至固体溶解,并将交联聚(烯丙胺)(297g,-80目过筛颗粒)及甲醇(3L)加入其中。再加入溴化(6-溴代己基)三甲铵(522.1g)和1-溴癸烷(3 11.7g),并将混合物搅拌下加热至65℃。在65℃保温18小时后,将混合物冷却至室温。滤出固体并悬浮洗涤搅拌30分钟,从以下溶剂中滤出固体:甲醇,12L;甲醇,12L;2M NaCl水溶液,22L;2M NaCl水溶液,22L;去离子水,22L;去离子水,22L;去离子水,22L和异丙醇,22L。在50℃真空炉中干燥固体得到505.1g白色固体。固体被碾磨至通过80目筛子。
聚合物试验
人造肠液的制备
将碳酸钠(1.27g)和氯化钠(1.87g)溶解在400mL蒸馏水中。在此溶液中加入甘氨胆酸(1.95g,4.0mmol)或甘鹅胆酸(glycochenodeoxycholic acid)(1.89g,4.0mmol)制得10mM溶液。用乙酸调溶液的pH至6.8。该溶液用于试验各种聚合物。
聚合物试验如下:
在14mL离心管中加入10mg聚合物和10mL由10mM储备溶液(由前述方法制备)制备的浓度范围从0.1-10mM的胆汁盐溶液和相应数量的不含胆汁盐的缓冲液。将该混合物在37℃的水浴中搅拌3小时。将混合物过滤。用3α-羟基类固醇脱氢酶作酶测定,分析滤液中3-羟基类固醇的总含量,正如下面所述。
用酶测定确定胆汁盐总含量
制备四种储备溶液:
溶液1——Tris-HCl缓冲液,含0.133M Tris,0.666mM EDTA,pH值为9.5。
溶液2——水合肼溶液,含1M水合肼,pH为9.5。
溶液3——NAD溶液,含7mM NAD+,且pH为7.0。
溶液4——HSD溶液,含2单位/mL Tris-HCl缓冲液(0.03M Tris,1mM EDTA)pH为7.2。
在3mL比色杯中加入1.5mL溶液1,1.0mL溶液2,0.3mL溶液3,0.1mL溶液4和0.1mL前述聚合物试验制得的上清液/滤液。将溶液置于UV-VIS分光光度计中并于350nm测定NADH的吸收(O.D.)。胆汁盐的浓度可以从前述人工肠液的稀释液得到的校准曲线上确定。
前述所有的聚合物均用上述方法试验,所有的聚合物均能有效地除去人工肠液中的胆汁盐。
用途
本发明的聚合物可以以约1mg/kg/天至约10g/kg/天的剂量给病人口服。具体的剂量取决于具体病人(如病人的体重和需要除去胆汁盐的程度)。聚合物可以以水合形式也可以无水的形式服用,如果要增加病人的接受力,也可对聚合物加入调味剂,或将聚合物加入到食品或饮料中。其它成分如其它的胆汁盐螯合剂,用于治疗高血脂,动脉粥样硬化或其它相关病症的成分,或惰性成分,如人工色素也可以被加入其中。
适宜的服药形式的实例包括丸剂,片剂,胶囊,和粉剂(如洒在食品上)。丸剂、片剂、胶囊、和粉剂都可以用能够保护组合物免于病人胃中胃酸的破坏而使组合物足以全部进入病人的小肠中的物质制成包衣。聚合物可以单独用药也可以与药学上可接受的载体物质,如碳酸镁、乳糖或磷脂制成胶囊而联合用药。
等价物
本领域普通技术人员将知道,或能够仅通过常规实验来确定和得到这里叙述的本发明的具体方案的等价物。这些和所有的其它等价物均应包括在本发明的权利要求中。

Claims (63)

1.一种交联聚合物在制备从患者身上去除胆汁盐的药物中的应用:
a)一个或多个交联聚合物、或其盐、或其共聚物,其特征为重复单元选自含有
和(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n     (4)
其中n是正整数并且每个R独立地为H或C1-C8烷基;和
b)至少一个烷基化试剂,所述反应产物的特征在于:
(i)在重复单元中至少有一些氮原子未与所述的烷基化试剂反应;
(ii)在重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元;以及
(iii)借助多功能交联剂将所述聚合物交联,所述交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的1-10%。
2.一种如权利要求1所述的交联聚合物在制备从患者身上去除胆汁盐的药物中的应用,其中:
b)至少一个提供疏水基的烷基化试剂,所述反应产物的特征在于:
(i)在重复单元中至少有一些氮原子未与所述的烷基化试剂反应;以及
(ii)在重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元。
3.一种交联聚合物在制备从患者身上去除胆汁盐的药物中的应用:
a)一个或多个交联聚合物、或其盐、或其共聚物,其特征在于重复单元选自以下基团:
Figure C9519352100031
和(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n    (4)
其中n是正整数并且每个R独立地为H或C1-C8烷基;以及
b)至少一个带有RX式的烷基化试剂,其中R是C1-C20烷基铵基且X包括一个或多个亲电离去基团,所述反应产物的特征在于:
(i)在重复单元中至少有一些氮原子未与所述的烷基化试剂反应;以及
(ii)在重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元。
4.一种烷基化交联聚合物,含有下列物质的反应产物:
a)一个或多个交联聚合物、或其盐、或其共聚物,具有选自下式的重复单元:
Figure C9519352100041
和(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n    (3)
其中n是正整数且每个R独立地为H或C1-C8烷基,以及
b)至少一个烷基化试剂,
所述反应产物的特征在于:
(i)所述重复单元中至少有一些氮原子未与烷基化试剂反应;和
(ii)所述重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元。
5.一种如权利要求4所述的烷基化交联聚合物含有下列物质的反应产物,其中:
a)一个或多个交联聚合物其特征为具有下式的重复单元
其中n是整数且每个R独立地为H或C1-C8烷基,和其盐或其共聚物。
6.根据权利要求4所述的聚合物,其中所述的聚合物是通过多功能交联剂交联的,所述交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的0.5-25%重量。
7.根据权利要求5所述的聚合物,其中所述的聚合物是通过多功能交联剂交联的,所述交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的0.5-25%重量。
8.根据权利要求4所述的聚合物,其中所述的交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的2.5-20%重量。
9.根据权利要求5所述的聚合物,其中所述的交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的2.5-20%重量。
10.根据权利要求4所述的聚合物,其中所述的交联剂含有表氯醇。
11.根据权利要求5所述的聚合物,其中所述的交联剂含有表氯醇。
12.根据权利要求4所述的聚合物,其中每个步骤中的R均为H。
13.根据权利要求4至12中的任何一个权利要求所述的聚合物,其中所述的烷基化试剂为式RX,其中R是C1-C20烷基,C1-C20羟烷基,C1-C20烷基铵,或C1-C20烷基酰胺基且X包含一个或多个亲电离去基团。
14.根据权利要求9所述的聚合物,其中所述的X是卤代基,环氧基,甲苯磺酸盐或甲磺酸盐基团。
15.根据权利要求4、5或11所述的聚合物,其中所述的聚合物与至少两个烷基化试剂反应,其中一个烷基化试剂为式RX,其中R是C1-C20烷基且X包含一个或多个亲电离去基团,另一个烷基化试剂为式R’X,其中R’是C1-C20烷基铵基且X包含一个或多个亲电离去基团。
16.根据权利要求15所述的聚合物,其中所述的一个烷基化试剂是烷基卤且另一个烷基化试剂是烷基卤化铵盐。
17.根据权利要求16所述的聚合物,其中所述的烷基卤是C4-C20烷基卤且所述的烷基卤化铵盐是C4-C18烷基卤化铵盐。
18.根据权利要求17所述的聚合物,其中所述的烷基卤是C10烷基卤且所述的烷基卤化铵盐是C6烷基卤化铵盐。
19.根据权利要求4、5或12所述的聚合物,其中所述的聚合物与至少两个烷基化试剂反应,其中一个烷基化试剂为式RX,其中R是C1-C20烷基且X包含一个或多个亲电离去基团,另一个烷基化试剂为式R’X,其R’是C1-C20羟烷基且X包含一个或多个亲电离去基团。
20.根据权利要求58所述的聚合物,其中所述的一个烷基化试剂是烷基卤且另一个所述的烷基化试剂为羟烷基卤。
21.根据权利要求4、5或12所述的聚合物,其中所述的聚合物与至少两个烷基化试剂反应,其中所述的一个烷基化试剂是C1-C20二卤代烷且另一个所述的烷基化试剂是C1-C20烷基铵盐。
22.一种烷基化交联聚合物,含有下列物质的反应产物:
a)一个或多个交联聚合物、或其盐、或其共聚物,其特征在于具有选自下式的重复单元:
Figure C9519352100071
和(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n    (4)
其中n是正整数且每个R独立地为H或C1-C8烷基,以及
b)至少一个烷基化试剂,所述反应产物的特征在于:
(i)所述重复单元中至少有一些氮原子未与烷基化试剂反应;以及
(ii)所述重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元;以及
(iii)借助多功能交联剂将所述聚合物交联,所述交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的1-10%。
23.一种如权利要求22的烷基化交联聚合物,含有下列物质的反应产物,其中:
b)至少一个提供疏水基的烷基化试剂,所述反应产物的特征在于:
(i)所述重复单元中至少有一些氮原子未与烷基化试剂反应;以及
(ii)所述重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元。
24.一种烷基化交联聚合物,含有下列物质的反应产物:
a)一个或多个交联聚合物、或其盐、或其共聚物,其特征在于具有选自下式的重复单元:
和(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n    (4)
其中n是正整数且每个R独立地为H或C1-C8烷基,以及
b)至少一个带有RX式的烷基化试剂,其中R是C1-C20烷基铵基且X包括一个或多个亲电离去基团,所述反应产物的特征在于:
(i)所述重复单元中至少有一些氮原子未与烷基化试剂反应;以及
(ii)所述重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元。
25一种交联聚合物在制备从患者身上去除胆汁盐的药物中的应用:
a)一个或多个交联聚合物、或其盐、或其共聚物,含有选自以下基团的重复单元
(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n      (3)
其中n是正整数并且每个R独立地为H或C1-C8烷基;和
b)至少一个烷基化试剂,
所述反应产物的特征在于:
(i)在重复单元中至少有一些氮原子未与所述的烷基化试剂反应;和
(ii)所述重复单元中最多有10mol%的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元。
26.根据权利要求25所述的应用,其中所述的聚合物是通过多功能交联剂交联的,所述的交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的0.5-25%重量。
27.根据权利要求26所述的应用,其中所述的交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的2.5-20%重量。
28.根据权利要求26所述的应用,其中交联剂含有表氯醇。
29.根据权利要求25的任何一项权利要求所述的应用,其中各步骤中的R均为H。
30.根据权利要求25至29中的任何一项权利要求所述的应用,其中烷基化试剂为式RX且其中R是C1-C20烷基,C1-C20羟烷基,C1-C20烷基铵,或C1-C20烷基酰胺基而X包括一个或多个亲电离去基团。
31.根据权利要求30所述的应用,其中所述的X为卤代基,环氧基,甲苯磺酸基,或甲磺酸基。
32.根据权利要求31所述的应用,其中所述的烷基化试剂含有C1-C20烷基卤。
33.根据权利要求32所述的应用,其中所述的烷基卤化物是C4-C18烷基卤。
34.根据权利要求31所述的应用,其中所述的烷基化试剂含有C1-C20二卤代烷。
35.根据权利要求34所述的应用,其中所述的二卤代烷是1,10-二卤代癸烷。
36.根据权利要求31所述的应用,其中所述的烷基化试剂含有C1-C20羟烷基卤。
37.根据权利要求36所述的应用,其中所述的羟烷基卤化物是11-卤代-1-十一烷醇。
38.根据权利要求31所述的应用,其中所述的芳烷基化试剂含有C1-C20烷基卤化铵盐。
39.根据权利要求38所述的应用,其中所述的烷基卤化铵盐是C4-C12卤代烷基三甲基铵盐。
40.根据权利要求31所述的应用,其中所述的烷基化试剂含有C1-C20烷基环氧铵盐。
41.根据权利要求40所述的应用,其中所述的烷基环氧铵盐是(缩水甘油丙基)三甲基铵盐。
42.根据权利要求31所述的应用,其中所述的烷基化试剂含有C1-C20环氧烷基酰胺。
43.根据权利要求32所述的应用,其中所述的环氧烷基酰胺是选自N-(2,3-环氧丙烷)丁酰胺,N-(2,3-环氧丙烷)己酰胺,及其混合物。
44.根据权利要求25或29所述的应用,其中所述的聚合物至少与两个烷基化试剂反应,其中一个烷基化试剂为式RX且其中R是C1-C20烷基而X包括一个或多个亲电离去基团,另一个烷基化试剂为式R’X,其中R’是C1-C20烷基铵基而X包括一个或多个亲电离去基团。
45.根据权利要求44所述的应用,其中所述的一个烷基化试剂是烷基卤而另一个烷基化试剂是烷基卤化物铵盐。
46.根据权利要求45所述的应用,其中所述的烷基卤是C4-C20烷基卤,而所述的烷基卤化物铵盐是C4-C18烷基卤化物铵盐。
47.根据权利要求46所述的应用,其中所述的烷基卤是C10烷基卤,而所述的烷基卤化物铵盐是C6烷基卤化物铵盐。
48.根据权利要求25或29所述的应用,其中所述的聚合物与至少两个烷基化试剂反应,其中一个烷基化试剂为式RX,其中R是C1-C20烷基而X包括一个或多个亲电离去基团,另一个烷基化试剂为式R’X且其中R’是C1-C20羟烷基而X包括一个或多个亲电离去基团。
49.根据权利要求48所述的应用,其中所述的一个烷基化试剂是烷基卤且另一个烷基化试剂是羟烷基卤。
50.根据权利要求25或29所述的应用,其中所述的聚合物与至少两个烷基化试剂反应,其中一个烷基化试剂是C1-C20二卤代烷且另一个烷基化试剂是C1-C20烷基铵盐。
51.一种如权利要求25所述的交联聚合物在制备从患者身上去除胆汁盐的药物中的应用,其中:
a)一个或多个交联聚合物、或其盐、或其共聚物,具有下式的重复单元
其中n是正整数且每个R独立地是H或C1-C8烷基。
52.根据权利要求51所述的应用,其中所述的聚合物是通过多功能交联剂交联的,所述交联剂的存在量为单体和交联剂总重量的0.5-25%重量。
53.根据权利要求52所述的应用,其中所述的交联剂的存在量是单体和交联剂总重量的2.5-20%重量。
54.根据权利要求52所述的应用,其中所述的交联剂含有表氯醇。
55.根据权利要求51所述的应用,其中所述的烷基化试剂为式RX且其中R是C1-C20烷基,C1-C20羟烷基,C1-C20烷基铵,或C1-C20烷基酰胺基且X包括一个或多个亲电离去基团。
56.根据权利要求55所述的应用,其中所述的X是卤代基,环氧基,甲苯磺酸盐,或甲磺酸盐基团。
57.根据权利要求51所述的应用,其中所述的聚合物与至少两个烷基化试剂反应,其中一个烷基化试剂为式RX且其中R是C1-C20烷基X包括一个或多个亲电离去基团,另一个烷基化试剂为式R’X且其中R’是C1-C20烷基铵基而X包括一个或多个亲电离去基团。
58.根据权利要求57所述的应用,其中所述的烷基化试剂是烷基卤且另一个烷基化试剂是烷基卤化铵盐。
59.根据权利要求58所述的应用,其中所述的烷基卤是C4-C20烷基卤,且所述的烷基卤化铵盐是C4-C18烷基卤化铵盐。
60.根据权利要求59所述的应用,其中所述的烷基卤是C10烷基卤且所述的烷基卤化铵盐是C6烷基卤化铵盐。
61.根据权利要求51所述的应用,其中所述的聚合物与至少两个烷基化试剂反应,其中一个烷基化试剂为式RX且其中R是C1-C20烷基X包括一个或多个亲电离去基团,而另一个烷基化试剂为式R’X,其中R’是C1-C20羟烷基且X包括一个或多个亲电离去基团。
62.根据权利要求61所述的应用,其中所述的一个烷基化试剂是烷基卤且另一个烷基化试剂是羟烷基卤。
63.根据权利要求51所述的应用,其中所述的聚合物与至少两个烷基化试剂反应,其中一个烷基化试剂是C1-C20二卤代烷且另一个烷基化试剂是C1-C20烷基铵盐。
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