CN1154455C - 具有可插入的含药芯的阴道内环 - Google Patents
具有可插入的含药芯的阴道内环 Download PDFInfo
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- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
Abstract
本发明揭示一种阴道环,包含:由第一种聚合物材料制成的阴道环体,它具有至少一个开口于环体外表的中空内槽,该槽适于通过开口接纳含药芯,及位于所述槽中的芯,所述芯包含分布于第二种聚合物材料中的至少一种可阴道内给药的药物。为了基本上避免药物初始突放到受治疗者组织中引起恶心、呕吐等副反应,使用前将芯恰当地置于阴道环体中。代表性药物包括避孕药和用于激素替代治疗的其它类固醇。本发明还揭示了制备阴道环的方法、装配阴道环的成套器具及使用阴道环对妇女阴道内给药的方法。
Description
技术领域
本发明涉及阴道内给药装置和阴道给药的方法,更具体地涉及避孕药物和激素替代治疗剂的阴道给药。
背景技术
阴道环是设计用来通常在数周至数月内将相对恒定剂量的药物输送到阴道中的隆凸形装置。它们典型地由硅氧烷高弹体制成,含有经扩散通过高弹体而释放的药物。最普遍的商业应用是在绝经期阴道的情况下输送低剂量类固醇。它们还被进而应用于避孕和激素的替代治疗。阴道环还被用来投放杀精子剂以及各种局部或全身活性的药物。阴道环提供以下几个优点:它们的使用由女性控制;它们可在使用者不知不觉中将药物剂量调节得更好;与口服给药的同类患者相比,它们避免了某些类固醇每日剂量中相当部分的破坏(经肠道和首次通过肝脏)。
阴道环用于给药需要一种环的设计,它调节释放速率,以便提供使用者合适的每日剂量。控制释放的重要因素有:药物在环高弹体中的溶解度、药物储库的表面积、药物必须经环体扩散达到其表面的距离及药物的分子量。如果需要很高的释放速率,可通过将药物载于环的表面而达到,这是均匀基质环设计的特征。但是,这种设计的缺点是释放速率迅速下降,因为当载于近表面的药物耗尽时,药物要达到表面所必须经过的距离增加。如果需要适当高的释放速率提供合适的剂量,合适释放率的设计是在药物储库和环外表面之间加上一层无药的高弹体。这可通过将均匀的环涂层来达到,或为了插入无药的芯以保藏药物,可使用壳设计。如果需要平稳的低释放速率,可将药物限制于环中央的小直径中(“芯环”)。最后,载药芯亦可不环绕环,而长度只是短短的。在专利和非专利文献中描述了各种各样类型的阴道环。例如见美国专利No.4,012,496和4,155,991(均授予Schopflin等)、4,292,965(Nash)、3,545,439(Duncan)、3,920,805(Roseman)、3,991,760和3,995,634(均授予Drobish等)、3,995,633(Gougen)、4,250,611和4,286,587(均授予Wong)、4,596,576(de Nijs);WO95/00199(Lehtinen etal.)、NL 8500-470-A;和Apter et al.,Contraception
42:285-295(1990),Burton etal.,Contraception
17:221-230(1978),Burton et al.,Contraception
19:507-516(1979),Jackanicz,Contraception
24:323-339(1981),Sivin et al.,Contraception
24:341-358(1981),Timmer et al.,Contraception
43:629-642(1990)和Toivonen,Contraception20:511-518(1979)。其中US 4155991揭示的揭示的阴道环体在其环表面具有一个凹处以配合含药的阴道环片段,因此,它具有的是外槽而不是中空的内槽。
阴道环已被实验性地用于投放避孕药乙炔雌二醇。但是,为此目的使用阴道环的妇女中,由于类固醇释放的初始突放,特别是从使用环的第一个周期起有令人不快的百分率的妇女发生恶心和呕吐。所谓“芯”环的制备产生另外的一些问题。一个问题是用适合于柔性制品的技术将芯放入环体中的物理问题。另一个是具有活性基团(如乙炔基、氨基或巯基)的药物可阻止所选的硅氧烷聚合物的硫化。引入长度短的载药芯的一个方法是模塑带中央槽的半环,将芯放入槽中,更换模具,注入第二个半环。此技术虽然可行,但需要二步模塑以制备环体。当处理活性药物(如乙炔雌二醇)时,它还限制了高弹体的选择。
因此,仍有需要寻求这样的阴道环,它不引起恶心和呕吐及伴随某些器具而出现的其它问题,但仍然提供阴道环已提供的其它优点。
发明概述
本发明的一个方面涉及一种阴道环,它包含第一种聚合物材料的阴道环体,该阴道环体具有至少一个中空的内槽,开口于所述环体的外表,所述槽适合于接纳可通过开口进行阴道给药的含药芯,以及位于槽中的芯,其中芯包含分布于第二种聚合物材料中的药学有效量的至少一种可阴道给药的药物。第一种和第二种聚合物材料可以是相同的或不同的。
在较佳实施方案中,第一和/或第二种聚合物材料是硅氧烷弹性体,如聚二甲基硅氧烷或二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物,或聚氨基甲酸酯。阴道环体还可包含特殊的填充剂材料和/或药学有效量的可阴道给药的药物,它可相同或不同于芯中所含的药物。较佳的药物包括避孕药,如促孕化合物[如乙酸炔诺酮和NESTORONETM(即16-亚甲基-17α-乙酸基-19-诺孕烯(norpregnene)-3,20-二酮)]和雌激素类物质如(乙炔雌二醇)及激素替代疗法中有用的其它类固醇化合物。在一个更佳的实施方案中,芯包含两种药物,更佳的为两种避孕药,如第一种为NESTORONETM孕激素或乙酸炔诺酮,第二种为乙炔雌二醇。在另一个较佳实施方案中,阴道环体包含雌二醇,芯包含孕激素,如NESTORONETM孕激素,它用于激素的替代疗法。在其它实施方案中,阴道环包含多个(如两个或三个)含药芯,其中每个芯可含有相同或不同的药物,或一种以上药物。
在其它较佳实施方案中,药物以芯的重量的约1%至约65%存在于芯中。阴道环的总直径为约4mm至约10mm。芯的横截面直径为约1.5mm至约5mm,长度为约5mm至约40mm,置于阴道环体中使各个方向上环体的横截面直径超出芯的横截面直径平均1mm。阴道环的中空的槽还可包含密封胶,如硅氧烷医用级粘合剂(如具有甲基二乙酸基甲硅烷基末端基团的聚甲基硅氧烷),用于确保芯在环体的中空的槽中和/或使与外表环境分开,以避免药物直接从芯通过或扩散到外表环境中。
本发明的另一个方面涉及经预定时间对妇女阴道给药的方法,包括以下步骤:
(a)提供含第一种聚合物材料的阴道环体,它具有开口于所述环体外表的至少一个中空的内槽,所述槽适合于接纳可通过开口进行阴道给药的含药芯;
(b)提供包含分布于第二种聚合物材料中的药学有效量的可阴道给药的药物的芯,其中第一种和第二种聚合物材料可以是相同的或不同的;
(c)将芯置于槽中从而装配阴道环;及
(d)将阴道环插入阴道中使药物在预定的时间内经阴道投与妇女。在较佳的实施方案中,在使用前约4天内装配阴道环,更佳的为使用前约24小时,最佳的基本上为使用前临时装配(如将芯置于槽中),以便在投药时没有(即可以忽略)药物的初始突放,否则易引起令人不快的副反应,如恶心和呕吐。此外,可以用单一步骤模塑具有至少一个中空内槽的第一种聚合物材料来提供阴道环体。
本发明的另一个方面涉及一种包含恰当形状的阴道环体的成套器具,该阴道环体包含第一种聚合物材料,具有开口于所述环体外表的至少一个中空的内槽,所述槽适合于接纳可通过开口进行阴道给药的含药芯,以及至少一个位于槽中的芯,包含有分布于第二种聚合物材料中的药学有效量的可经阴道给药的药物,第一种和第二种聚合物材料可以是相同的或不同的。在较佳的实施方案中,成套器具还包含一种密封胶,它在放置含药芯后将中空的槽密封,及/或将芯放入槽中和在槽中施加密封胶的工具。密封胶较佳为医用级粘合剂,如具有甲基二乙酸基甲硅烷基末端基团的聚甲基硅氧烷。工具较佳为注射器。
本发明的阴道环和方法提供了优于现有技术给药机制的另外一些优点。与口服和可注射的给药方式相比,它们提供基本恒定的药物释放,并使在胃肠道吸收后立即从肠道经过肝脏时易破坏的药物保持效用。
本发明的另一个方面是用相当简单的步骤制备阴道环的方法,其中在单一步骤中将第一种聚合物材料模塑成具有至少一个中空的内槽的阴道环体,然后将阴道环体硫化和在中空的内槽中插入含药芯,从而装配成阴道环,在一个较佳的实施方案中,第一种聚合物材料是一种高弹体材料,它被用至少一个可移动的棒或其它合适的工具进行模塑,产生具有预定相应数目内槽的环形连续环体。在较佳的实施方案中,模塑步骤在催化剂的存在下进行。将药物与高弹体材料混合,接着模塑和硫化,制成芯。在另一个较佳的实施方案中,根据药物是否为要避免初始突放的物质,可在环体中的原位将芯进行硫化。例如,在要避免药物初始突放的情况下,将环体和芯分开硫化,在使用前将芯恰当地引入槽中。在药物的初始突放不成问题的实施方案中,可在芯引入槽中后将其在环体内原位硫化。在这些实施方案中,可将药物、第二种聚合物材料和适当的催化剂的混合物注入阴道环的中空内槽中使含药芯原位形成,而有效地引入含药芯。
在较佳的实施方案中,相对于槽的芯的直径可略为变动;它可基本上等于或略大于或小于槽的直径。在较佳的实施方案中,芯的直径基本上等于或甚至略大于槽的直径,这样,在将芯插入或在槽内形成后,芯的纵向外表面和槽的表面之间保持表面接触。本方法比目前的方法费时少,且更容易机械化。因此,按照本发明的其它方面,可在制造过程中将芯插入环体,或分开包装,在使用前恰当地插入。
附图的简要说明
图1是现有技术“壳形”阴道环的剖视图。
图2是现有技术“壳形”设计阴道环的剖面图。
图2A是现有技术“匀质”阴道环的剖面图。
图2B是现有技术阴道“芯”环的剖面图。
图3是现有技术改良阴道“芯”环的剖面图。
图4A是本发明阴道环体的示意图。
图4B是本发明含药芯的示意图。
图4C是按本发明装配的阴道环的示意图。
图5是另一个按本发明装配的环的示意图。
图6是乙炔雌二醇从图3所示环中进行体外释放的曲线图。
图7是乙炔雌二醇从本发明的阴道环中进行体外释放的曲线图。
图8是NESTORONETM孕激素从本发明的阴道环中进行体外释放的曲线图。
图9和图10分别是乙炔雌二醇和NESTORONETM从装配于体外释放测量前17小时的本发明的不同阴道环中进行体外释放的曲线图。
图11表示储存时间对乙炔雌二醇从本发明的阴道环初始释放数量的效应曲线图。
图12和图13表示乙炔雌二醇和NESTORONETM从同样的芯及单纯乙炔雌二醇从装配于测量初始释放率前6天的本发明的阴道环中进行体外释放的曲线图。
图14和图15表示乙炔雌二醇和NESTORONETM从同样的芯及单纯NESTORONETM从本发明的阴道环中进行体外释放的曲线图。
实施本发明的最佳方式
现有技术代表性的阴道环在图1A、1B、2A、2B和3中加以阐述。图1A和1B所示壳环10包含被含药(如类固醇)层14包围的插入芯12,含药层14再被药物控释层16包围。因此,类固醇载于环表面之下而不延伸到环中央的一个环状带。壳环被开发来释放小于图2A所示匀质环20初始释放量的剂量。在匀质环中,药物基本上是均匀地分布于阴道环的整个体积。即使需要较低剂量,药物或类固醇负载可经图2B的所谓芯环而释放。药物负荷整个包含在环26的芯24中。
芯环的改进在图3中加以说明。总直径为58mm、横截面直径为7.6mm的阴道环30具有含促孕化合物乙酸炔诺酮的非广延的第一芯32和含雌激素类化合物乙炔雌二醇的非广延的第二芯34。芯32和34横截面直径均为2mm。申请人预想不到地发现,某些妇女在开始使用具有含乙炔雌二醇芯30的阴道环后不久典型地出现的恶心和呕吐是由于在制备后储存期中环的芯和外表面之间的环体中药物的积累引起的药物从环上起始突放所致。这些实验结果在实施方案1中详细描述。另一方面,本发明的阴道环消除或实质上缓和通常伴随含雌激素类阴道给药系统的使用而出现的诸如恶心和呕吐之类不合需要的副反应。
图4A、4B和4C阐明本发明的一个较佳实施方案。翻到图4A,阴道环体40被制成连续的环状环的形状,由含至少一个中空的内槽42的第一种聚合物材料组成,该内槽42开口于或被向着外界环境打开,它适合于通过开口接纳至少一个含药芯44(图B)。如图4A所示,中空的槽与环体的外部通过环体的开口相沟通。关于术语“环”,它指不损害使用方便(插入)、舒适、美观或效能的任何连续曲线或隆凸形状。关于术语“内部”,它指一旦阴道环完全装配起来(开口封闭),芯没有一处暴露于或与环体的外表面接触,这样,在使用时,药物会从芯直接扩散到受治疗者的组织中。
在较佳的实施方案中,在使用前将芯恰当地插入槽中(即由患者使用或插入阴道环)。关于短语“在使用前恰当地”,它指在某个时间将含药芯置于中空的槽中,使环体40(即芯和外表面之间的环体部)中药物的积累和皮下给药时所产生的药物的起始突放可被忽略(即伴随某些类固醇而出现的诸如恶心和呕吐之类副作用达到最低限度)。在较佳的实施方案中,在不迟于使用前约4天将芯置于槽中,更佳的为在使用前约24小时内,最佳的为实质上在临用前。在某些特殊情况下,甚至可以在投放本发明的阴道环前一周以上进行芯的插入。例如,至少在使用前10天完全装配阴道环,该阴道环储存于大大低于室温的温度下,如约5℃,不会引起初始突放或伴随的副反应。阴道环还可含有药学有效量的至少一种可阴道给药的药物,较佳为均匀地分散于第一种聚合物材料的药。
图4B所示芯44包含分散于(以基本上均匀的分散体的形式为宜)第二种聚合物材料的药学有效量的可阴道给药的药物。第一种和第二种聚合物材料可以是相同或不同的。图4C表示一种装配好的阴道环48,其中芯44配置或放置在中空的槽42中,用密封胶固定在槽中,在一个较佳的实施方案中密封胶为硅氧烷医用级粘合剂49。
适用于本发明的第一种和第二种聚合物材料相互间适配,并与药物亦相适配(如聚合物不能灭活药物);它们在受治疗者体内是无毒和不可吸收的;它们可恰当地成形以便阴道给药;以及它们可使药物从芯通过环体有控制扩散和进入受治疗者组织内。实例包括高弹体,如聚硅氧烷类、聚氨基甲酸酯类、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物和二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的其聚物。较佳的聚合物材料为硅氧烷弹性体,特别是聚二甲基硅氧烷类及其衍生物(如含氟或苯基的衍生物)。加入特定的材料,如煅制硅石或硅藻土,可增强环体的结构整体性。
密封胶在放置芯后封闭内槽,还可用来在环体和芯之间形成紧固的连接,以及在插入芯时起润滑剂的作用。它还可将通过芯轴端的药物扩散降低到最低限度。较佳的密封胶包括医用级粘合剂,如聚二甲基硅氧烷,特别是具有甲基二乙酸基甲硅烷基末端基团的那些聚二甲基硅氧烷,它们在暴露于潮湿空气时发生硫化。
包含在芯中和可任意地包含在阴道环中的阴道给药的药物包括因其强度和在环高弹体中的溶解度而可以适当的剂量从具有中央载药芯(特别是累加长度小于60mm的芯)的环体释放的任何生理或药理活性物质。在符合这些标准的药物中,那些长期使用的和那些具有可接受的低剂量范围的药物是特别恰当的候选者。实例包括用于避孕的类固醇和用于激素替代疗法的某些类固醇。代表性的类固醇包括孕激素NESTORONETM(即16-亚甲基-17α-乙酸基-19-诺孕烯-3,20-二酮)、NESTORONETM醋酸酯、炔诺酮醋酸酯、3-氧代去氧孕烯(ketodesogestrel)、去氧孕烯、利奈孕酮、诺孕烯酮、诺美孕酮醋酸酯、甲羟孕酮醋酸酯、孕二烯酮、双醋炔诺醇、炔诺酮、乙炔雌二醇、美雌醇、雌二醇苯甲酸酯、环戊丙酸雌二醇、雌酮和戊酸雌二醇。
关于术语“药学上有效的”,它表示足以引起受治疗者所需要的生理或药理变化的量。此量因特定药物的强度、所需的生理或药理效应及准备治疗的疗程等因素而异。药学领域的技术人员能确定符合标准程序的任何所给药物的这个量。例如见Chien et al.,J.Pharm.Sci.
63,365(1974)和美国专利No.3,710,795.在一个较佳实施方案中,其中药物是避孕药,“药学上有效的”量是足以产生预定时期(通常从约3个月至约1年)的避孕作用的量。一般说来,此量在约5.0μg至约200μg/天的范围内。按照每日剂量和所需的疗程,芯内药物的量一般在芯重量的约2-65%范围内。在芯聚合物材料中省去颗粒填充剂材料可有助于获得较大的药物量。在另一个较佳实施方案中,将阴道环用于激素替代疗法,阴道环包含雌二醇或雌酮,芯包含孕激素,如NESTORONETM。环体可包含多个含药芯。图5表示本发明的另一个较佳实施方案,其中阴道内环50包含具有分别置于中空的槽53、55和57中的芯54、56和58的环体52,这些槽以医用级硅氧烷粘合剂59加以粘密封。芯54、56和58的每一个中所含的药物可以是相同或不同的。此外,一个或两个芯可包含一种药物,其初始突放不会引起患者不合要求的副反应,从而,在环体模塑后或包装和储存前可将含这种药的芯插入(如注入)环体。
本发明的阴道环体用一个模塑步骤加以制备。在一个较佳实施方案中,第一种聚合物材料是在具有伸入其中的棒样可移动插入物的模中塑造的,当插入物移动时,形成将插入含药芯的槽。然后按标准技术将这样模塑出来的环体进行硫化。硫化可在室温或在升高的温度下进行,如果需要,可在诸如重金属(如铂)、过氧化物(如过氧化2,4-二氯苯甲酰)、辛酸锡和而丁精之类合适的催化剂的存在下进行。还可按照挤压、注塑等标准技术制备含药芯。在一个较佳实施方案中,将药物与第二种聚合物混合,将混合物注入形状适当的模子中,然后进行硫化。硫化催化剂的选择是使其在药物存在下有效且与药物不发生化学相互作用。环体和芯的硫化可任意地跟一个硫化后步骤。
在另一个较佳的实施方案中,芯的硫化是在将药物引入环体的中空槽后进行的。当药物的初始突放不引起不合要求的副反应时,采用此实施方案。在药物的初始突放不引起不合要求的副反应的那些情况下,环体中空槽本身可起模子的作用,使药物、第二种聚合物材料和催化剂的混合物能注入,然后原位形成芯,这样来“接纳”含药芯。然后将芯硫化。
本说明书所揭示的制备本发明的阴道环的方法除了避免突放效应外还具有几个优点。它们使环体的制备可按一步法进行。芯的放置便利了,因为它被简单地推入纵向的槽中,或在别的实施方案中,可使其原位形成。此外,本方法耗时少,且更易机械化。当然,甚至在模塑环体后立即或在包装和/或储存前插入芯,也可见到这些优点。而且,在无药物存在下进行环体硫化的那些实施方案中,避免了由于药物的存在而对硫化的干扰,这在现有技术中排除了某些药物/聚合物的结合。此外,环体制备中无药物存在,可使用较高的温度和较短的模塑时间。
在一个更佳的实施方案中,将环体和含药芯恰当地包装在一起,使医生、药剂师、甚至受治疗者可在使用前恰当时间将器具装配起来。在较佳的实施方案中,不迟于给药前约4天装配阴道环,在一个更佳的实施方案中为使用前约24小时内,在一个最佳的实施方案中实际上是使用前立即装配。成套器具最好包含将含药芯密封在环体的中空槽中的密封胶。较佳的密封胶为如上所述的医用级粘合剂。成套器具还可包含一个用具,如注射器,用于将密封胶输入或插入中空槽中。在装配此装置的一个较佳实施方案中,在环体中空槽闭合端的支承物上搞一个小缝隙,使引入芯时空气逸出。然后用密封胶将槽填充近一半,再插入芯,这保证了含药芯和中空槽的内表面之间大小一致的、紧固的接触。追加密封胶,当封闭槽的开口端溢出支承物的外表面时,除去过剩的密封胶(它也从槽的开口端挤出)。
在一个更佳的实施方案中,用甚至更简单的方法装配阴道环。限定芯和槽直径之间的最适偏差的参数为:(1)使用中药物从芯中失去时可出现的芯直径收缩的预期量;(2)芯插入的容易度;(3)避免阴道环损耗到使外观受损的程度;(4)由于芯和环体之间接触的减少而使药物释放受损的程度。因此,在该实施方案中,芯的直径基本上等于或甚至略大于槽的直径,使芯和环体之间的接触因环体的弹性而得以保持。与上述实施方案不同,不必在插入芯之前施加粘合剂于槽。而在插入芯之后施加适当的医用级粘合剂以封闭槽。可用合适的器具(如薄壁套管针)将芯插入槽中。
本发明的阴道环总直径约为48-60mm,横截面直径约为4-10mm,这些尺寸部分取决于芯的尺寸。环和芯的相对尺寸较佳地确定为使该装置装配起来时在各个方向上支承物的横截面直径超出芯的横截面直径平均至少1mm。在以下因素的基础上确定芯的尺寸,如准备投与受治疗者的药量、准备投药的时间、药物的扩散性能及小型槽(Complimentary-sized Channels)可在支承物中形成的相对容易度。一般说来,芯的长度为约5mm至约40mm。例如,为了接纳长度约26mm的芯,环体以直径约60mm、横截面直径约9mm为宜。为了接纳长度约40mm的芯,相应的中空槽可略为弯曲。含药芯直径为约1.5mm至5mm,根据阴道环装配的方法,可相应于环体中空槽的直径而变化。本发明者发现,芯直径约为3mm时特别适合于给药约1年,从而还具有降低使用阴道环的每周期费用的优点。在上述实施方案中,在插入芯前和插入后均将密封胶引入中空槽,芯的直径典型地小于槽的直径,如3.18mm的槽直径可容易地接纳3mm的芯。在更佳的实施方案中,芯的直径略为超过槽的直径,如2.8mm的槽可接纳3.0mm的芯。一般说来,芯的直径可按槽直径的±10%变化。
下面将参照详细实施例对本发明作进一步描述。这些实施例仅仅是阐述性的,绝非限制申请人的发明。除非另有所指,所有百分率均以重量计,装配后和测定释放速率前阴道环的储存温度均为环境温度。
实施例1
突放效应和储存条件效应的实例
用室温可硫化的聚二甲基硅氧烷制备图3中但仅含一个芯的阴道环。用辛酸亚锡(2-乙基己酸亚锡)作为引起硫化的催化剂。该环体的尺寸为总直径56mm,横截面直径9mm。芯由同样的聚合物混以乙炔雌二醇而制成,芯中类固醇的浓度为7%。芯尺寸为2.2×20mm。
以二步法制备阴道环体,芯位于第一个半环的中央,然后将环体涂以聚二甲基硅氧烷以完成环体。如表1所示,在储存后体外测定释放速率,作成图6。在每一时间配以温度,对4个环进行测定。
表1
环制备后储存的过程中乙炔雌二醇的体外释放速率
μg EE/天±SD(N=4)
储存时间 温度 第一天 第二天 第三天
1天 室温 26±2
2周 5℃ 45±5 22±6 20±7
2周 室温 60±6 23±4 17±3
2周 37℃ 116±7 24±6 20±3
2个月 5℃ 56±3 33±2 28±4
2个月 室温 74±3 24±2 21±5
2个月 37℃ 136±19 33±4 19±2
6个月 5℃ 50±10 30±6 24±6
6个月 室温 126±6 39±6 27±6
6个月 37℃ 135±5 35±5 20±1
释放结果表明,第一天突放量随储存时间而增加,在较高的储存温度下,甚至增加更多、更快。如图6所示,突放大部分限于插入阴道环后第一天。
实施例2
使用本发明的阴道内药物投放装置以避免类固醇突然释放的实例
制备有2个槽的本发明的阴道环。环体总直径56mm,横截面直径8.4mm。在模塑环中所用的高弹体为Applied Silicone Corp.ofVentura,CA制造的铂催化的二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷共聚物。此高弹体称作LSR 25-10∶1,将其包装成两部分,以10∶1的比例混合在一起引起硫化反应。
将混合物注入模子中,该模子带有可移动的钢棒以产生用于插入芯的槽。硫化在105℃进行30分钟。将类固醇与室温下可硫化的聚二甲基硅氧烷(MED6382,得自Nusil Silicone Technology of Carpinteria,CA.)混合而制成芯。制备两个芯并插入每个环。每个为3×15mm。一个含有50%NESTORONETM,另一个含有40%NESTORONETM和12%乙炔雌二醇。将环体中的槽部分充填聚二甲基硅氧烷医用级粘合剂,并在开始体外释放测定前17小时插入芯。释放模式见图7和8。它们仅显示可忽略的乙炔雌二醇的突然释放,而无NESTORONETM的突然释放。
实施例3
使用本发明避免类固醇突然释放的实例
用Applied Silicone Corp.of Ventura,CA制造的称作LSR 25-10∶1的铂催化的二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷共聚物制备本发明的阴道环。环体总直径56mm,横截面直径8.4mm。将高弹体组合物的两部分以10∶1的比例混合在一起,注入模子中,该模子带有可移动的钢棒以产生用于插入芯的槽。105℃加热30分钟进行硫化。将乙炔雌二醇和NESTORONETM与辛酸亚锡催化的聚二甲基硅氧烷(Nusil Silicone Technology of Carpinteria,CA制造的R-2602)混合,制成芯。芯含有12%乙炔雌二醇和40%NESTORONETM。芯的直径为3mm,长度15mm或20mm。将环中的槽用聚二甲基硅氧烷医用级粘合剂部分充填,在开始释放率测定前17小时插入芯。释放模式见图9和10。数据表明,当芯的放置是在体外测定前17小时时,无乙炔雌二醇或NESTORONETM的初始突放。结果还证明了芯的长度对释放速率的作用。
实施例4
环体如实施例3中同样的尺寸、组成和制备方法。芯长度20mm,直径3mm,系将类固醇和辛酸亚锡催化的聚二甲基硅氧烷(MED-6382,Nusil SiliconeTechnology of Carpinteria、CA制造)混合而制成。标为818和848的环的芯中含有12%炔雌二醇。而标为846,847,816和817的环的芯中含有12%乙炔雌二醇和40%NESTORONETM。在体外释放测定前3小时或24小时放置芯。在再次测定初始释放速率前的体外释放的最初10天后,将每个组(818和846)的一个环在室温下储存2个月。结果作图于图11。它们表明在插入芯和测定释放之间的短时期后的乙炔雌二醇的释放模式及在室温下储存2个月时可能的突然释放的增大。
实施例5
用MED-6382辛酸亚锡催化的聚二甲基硅氧烷制成横截面直径84mm、总直径56mm的环体。在含有可移动棒以形成插入芯用的槽的模子中形成环体。芯的尺寸为3×20mm。标为641和642的环中的芯含有乙炔雌二醇和NESTORONETM;标为643和644的环中的芯仅仅含有乙炔雌二醇。芯中类固醇的浓度为乙炔雌二醇12%,NESTORONETM40%。在所有芯中所用的高弹体均为MED 6382。在释放速率测定开始前6天将芯插入环体。结果见图12和13。它们显示在进行测定的8个月中,有一个小小的突放,然后是几乎恒定的释放速率。
在含有乙炔雌二醇芯的环和含有这两种类固醇的芯的环在组内的标准差小,表明NESTORONETM的存在对乙炔雌二醇的释放无明显效应。
实施例6
采用高弹体LSR 25∶10,将高弹体模塑在金属棒周围,制成环体。除去金属棒,产生两个槽,每个直径2.8mm。采用硅氧烷高弹体R-2602,用注塑法制备直径为3.0mm、含有12%(重量)乙炔雌二醇和40%(重量)NESTORONETM或仅含有50%NESTORONETM的芯。将R-2602和类固醇混合后,将4滴辛酸亚锡催化剂与各6g类固醇/高弹体混合物反应,然后注入模中。将含有两种类固醇的芯切成18mm长,将只含NESTORONETM的芯切成20mm长。每个环体的一个槽仅装上一个NESTORONETM芯,第二个槽装上结合型的芯,均用套管针将芯插入槽中,然后施加医用粘合剂封闭槽的开口端。将装配的阴道环的体外释放模式与类似的环的释放速率进行比较,这些环含有直径略小于相应槽的直径的芯,其中在插入芯前或后施加粘合剂于槽(未示数据)。
实施例7
于120℃注塑3分钟,从Applied Silicone高弹体LSR 25∶10制成环体。除去两个金属棒,在每个环中产生两个槽(直径约3.8mm)。在三个环的每一个的槽中充填含50%NESTORONETM和以0.5%辛酸亚锡作为硫化剂的Nusil高弹体R-2602组成的糊状物。在三个环的每一个的第二个槽中充填含40%NESTORONETM、14%乙炔雌二醇(EE)和以0.5%辛酸亚锡作为硫化剂的Nusil高弹体R-2602组成的糊状物。每个槽中,糊状物的长度约为18mm。注入糊状物后,用MED-1137硅氧烷粘合剂封闭槽的开口。图14和15分别显示NESTORONETM和EE从这些环的体外释放。其模式为持续一天或二天的初始突放,接着是几乎恒定的释放。
工业实用性
本发明的阴道环有各种工业用途。它们可用于对绝经后阴道状态释放低剂量类固醇。它们还可用于避孕和激素替代疗法。它们可进一步用于投放杀精子剂,及各种局部或全身用的活性药物以治疗阴道感染等。
本说明书中所引用的所有出版物表示本发明所属领域普通技术人员的技术水平。所有这些出版物均同等程度地在此引为参考,即使个别出版物被具体地和个别地指明引作参考。
虽然本发明参照具体实施方案加以描述,应理解的是,这些实施方案仅仅是阐述本发明原理和实施。因此,应当理解,对阐述性的实施方案可作各种改变,按所附权利要求书的定义设计出各种安排而不背离本发明的精神和范围。
Claims (34)
1.一种阴道环,包含:
含第一种聚合物材料的阴道环体,
其中具有一个含分散在第二聚合物材料中的药学上有效量的至少一种可阴道内给药的药物的芯,其中所述的第一聚合物材料和第二聚合物材料可相同或不同,其特征在于,所述的阴道环体具有开口于所述环体外表的至少一个中空的内槽,所述的内槽适合于接纳可通过所述开口进行阴道内给药的含药芯,其中所述的含药芯位于所述中空的内槽中,所述的芯没有暴露于所述阴道环体外的部分。
2.如权利要求1所述的阴道环,其中所述第一种聚合物材料、所述第二种聚合物材料或所述第一和第二种聚合物材料二者包含硅氧烷高弹体。
3.如权利要求1所述的阴道环,其中所述第一种聚合物材料、所述第二种聚合物材料或所述第一和第二种聚合物材料二者包含聚氨基甲酸酯。
4.如权利要求1所述的阴道环,其中所述药物为激素替代类固醇。
5.如权利要求1所述的阴道环,其中所述药物为避孕药。
6.如权利要求4所述的阴道环,其中所述类固醇为雌激素化合物。
7.如权利要求5所述的阴道环,其中所述避孕药为促孕化合物。
8.如权利要求1所述的阴道环,其中所述芯包含第一种药物和第二种药物。
9.如权利要求8所述的阴道环,其中所述第一种药物和第二种药物为避孕药。
10.如权利要求9所述的阴道环,其中所述第一种避孕药为雌激素化合物,所述第二种避孕药为促孕化合物。
11.如权利要求10所述的阴道环,其中所述雌激素化合物为乙炔雌二醇,所述促孕化合物为16-甲基-17α-乙酸基-19-炔诺-3,20-二酮。
12.如权利要求10所述的阴道环,其中所述雌激素化合物为乙炔雌二醇,所述促孕化合物为乙酸炔诺酮。
13.如权利要求1所述的阴道环,包含第一个和第二个中空的内槽及分别位于所述第一个和第二个内槽中的第一个和第二个芯。
14.如权利要求1所述的阴道环,包含第一、第二和第三个中空的内槽及分别位于所述第一、第二和第三个内槽中的第一、第二和第三个芯。
15.如权利要求1所述的阴道环,其中所述药物的所述药学有效量为所述芯的重量的约1%至约65%。
16.如权利要求1所述的阴道环,其总直径为约48mm至约60mm。
17.如权利要求1所述的阴道环,其横截面直径为约4mm至约10mm。
18.如权利要求1所述的阴道环,其中所述芯的横截面直径为约1.5mm至约5mm。
19.如权利要求1所述的阴道环,其中所述芯的长度为约5mm至约40mm。
20.如权利要求1所述的阴道环,其中所述芯置于所述阴道环体中使各个方向上所述阴道环体的横截面直径超出芯的横截面直径平均约1mm。
21.如权利要求1所述的阴道环,其中所述内槽的所述开口是封闭的。
22.如权利要求1所述的阴道环,进一步包含一种密封胶。
23.如权利要求1所述的阴道环,其中所述密封胶包含硅氧烷医用级粘合剂。
24.如权利要求23所述的阴道环,其中所述粘合剂包含具有甲基二乙酸基甲硅烷基末端基团的聚二甲基硅氧烷。
25.如权利要求1所述的阴道环,其中所述阴道环体进一步包含可阴道内给药的药物。
26.如权利要求25所述的阴道环,其中所述阴道环体中的可阴道给药的药物为雌二醇。
27.如权利要求25所述的阴道环,其中所述芯中的可阴道给药的药物为孕激素。
28.如权利要求27所述的阴道环,其中所述孕激素为16-甲基-17α-乙酸基-19-炔诺-3,20-二酮。
29.一种制备如权利要求1所述的阴道环的方法,包括:
在单一步骤中将所述第一种聚合物材料模塑成所述阴道环体形状;
将阴道环体硫化;和
将所述含药芯插入中空的内槽中。
30.一种制备如权利要求1所述的阴道环的方法,包括
在单一步骤中将所述第一种聚合物材料模塑形成所述阴道环体;及
在所述中空的内槽中形成所述含药芯,从而装配成所述阴道环;和
密封所述的通道,结果所述的含药芯没有暴露于所述阴道环体外的部分。
31.一种用于制备如权利要求1所述的阴道环的阴道环体,包含恰当形状的惰性聚合物材料,其特征在于,所述的阴道环体具有开口于所述环体外表的至少一个中空的内槽,所述的内槽适合于接纳可通过所述开口进行阴道内给药的含药芯,结果通过将所述的含药芯装入所述的中空的内槽并密封所述的内槽即可装配所述的阴道环,所述的含药芯没有暴露在所述环体外表的部分。
32.成套器具,包含:
如权利要求31所述的阴道环体,该阴道环体包含第一种聚合物材料,具有开口于所述环体外表的至少一个中空的内槽,所述的内槽适合于接纳可通过所述开口进行阴道内给药的含药芯;及
至少一个位于所述中空的内槽中的芯,所述芯包含分布于第二种聚合物材料中的药学有效量的一种可阴道内给药的药物,其中所述第一种和第二种聚合物材料可以是相同的或不同的,通过将所述的含药芯装入所述的中空内槽并密封所述的内槽可装配成所述的阴道环,所述的含药芯没有暴露于所述环体外的部分。
33.如权利要求32所述的成套器具,进一步包含密封胶。
34.如权利要求1所述的阴道环在制备在预定的时间中对妇女给药的药物中的应用,其中所述的药物通过以下步骤制备:
提供含第一种聚合物材料的阴道环体,它具有开口于所述环体外表的至少一个中空的内槽,所述的内槽适合于可通过所述开口接纳含药芯;
提供包含分布于第二种聚合物材料中的药学有效量的一种可阴道内给药的药物的芯,其中所述第一种和第二种聚合物材料可以是相同的或不同的;及
将所述芯置于所述的内槽中从而在使用阴道环前合适地装配阴道环;和
密封所述的内槽,结果所述含药芯没有暴露于所述阴道环体外的部分。
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---|---|
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Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6537566B1 (en) | 1999-03-11 | 2003-03-25 | John Alton Copland | Compositions and methods for the non-invasive treatment of uterine fibroid cells |
US6264973B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-24 | Fei Enterprises, Ltd. | Apparatus and method for anesthetizing the cervical region of a female |
US6436428B1 (en) * | 2000-03-21 | 2002-08-20 | Enhance Pharmaceuticals, Inc. | Device and method for treating urinary incontinence in females |
MX2013000002A (es) * | 2001-07-27 | 2013-04-29 | Teva Womens Health Inc | Metodos de tratamiento de condiciones patologicas asociadas con vejiga hiperactiva. |
CN1289064C (zh) * | 2001-08-31 | 2006-12-13 | 先灵有限责任公司 | 药物输送体系 |
ES2388731T5 (es) * | 2002-03-27 | 2018-01-19 | Warner Chilcott (Ireland) Limited | Dispositivos de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal |
AU2003245252A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Fmc Corporation | Carrageenan based antimicrobial compositions |
US8367098B2 (en) * | 2002-04-30 | 2013-02-05 | The Population Council, Inc. | Unique combinations of antimicrobial compositions |
GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
AU2004233997C1 (en) * | 2003-04-29 | 2014-01-30 | Massachusetts Institiute Of Technology | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
TWI336627B (en) | 2003-05-23 | 2011-02-01 | Organon Nv | Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof |
CA2531640C (en) * | 2003-07-10 | 2013-06-18 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal drug delivery devices |
ATE497745T1 (de) * | 2004-07-09 | 2011-02-15 | Population Council Inc | Zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung mit progesteron-rezeptormodulatoren |
GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
CA2596933A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Devices for delivering agents to a vaginal tract |
EP2246062B1 (en) | 2005-07-19 | 2012-09-26 | The Population Council, Inc. | Methods and compositions for emergency contraception using endothelin receptor antagonists |
EP1933810B1 (en) * | 2005-08-11 | 2012-10-10 | Massachusetts Institute of Technology | Intravesical drug delivery device and method |
US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
EP2001350A4 (en) * | 2006-03-20 | 2013-04-17 | Teva Womens Health Inc | FLEXIBLE COMPRESSED INTRAVAGINAL RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE AND DEVICE FOR THEIR PRODUCTION |
US8399012B2 (en) | 2006-04-17 | 2013-03-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Degradable therapeutic delivery device |
GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
US20080160065A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-07-03 | Janet Anne Halliday | Drug delivery polymer with hydrochloride salt of clindamycin |
US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
TW200815428A (en) * | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
US20080045560A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Pyrrolidine and related derivatives useful as PR modulators |
US7618989B2 (en) * | 2006-08-15 | 2009-11-17 | Wyeth | Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators |
WO2008021337A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators |
US7652018B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-26 | Wyeth Llc | Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators |
GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
KR20090110355A (ko) * | 2007-01-19 | 2009-10-21 | 더 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | 치료제 전달용 생분해성 질내 기구 |
CN101827581A (zh) | 2007-06-26 | 2010-09-08 | 沃纳奇尔科特有限责任公司 | 用于递送大分子和水溶性药物的阴道内药物递送装置 |
AR066166A1 (es) * | 2007-09-21 | 2009-07-29 | Organon Nv | Sistema de suministro de droga |
TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
ES2365552T3 (es) * | 2007-11-22 | 2011-10-06 | Bayer Oy | Sistema de administración vaginal. |
EP2231254B9 (en) | 2007-12-11 | 2015-04-08 | Massachusetts Institute of Technology | Implantable drug delivery device |
NZ596844A (en) | 2008-02-04 | 2014-03-28 | Teva Women’S Health Inc | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof |
BRPI0917135A2 (pt) | 2008-08-09 | 2015-11-10 | Massachusetts Inst Technology | dispositivo médico para extensão e retenção em uma vesícula seminal, duto ejaculatório, próstata ou vaso deferente de um paciente, uso de um elastômero reabsorvível, e, dispositivo de bomba osmótica. |
US20100040671A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Ahmed Salah U | Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof |
US8420153B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
US8419793B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
US20120070476A1 (en) * | 2009-05-29 | 2012-03-22 | Moench Thomas R | Compositions and Methods for Inactivation of Pathogens at Genital Tract Surfaces |
CN102596097B (zh) | 2009-06-03 | 2015-05-20 | 弗赛特实验室有限责任公司 | 一种眼插入件 |
EA023921B1 (ru) | 2009-06-26 | 2016-07-29 | ТАРИС Биомедикал ЛЛК | Твердые таблетки лекарства для имплантируемых устройств для доставки лекарств |
JP5690826B2 (ja) * | 2009-07-21 | 2015-03-25 | ザ・ポピュレイション・カウンシル,インコーポレイテッド | 多層状勾配膣リング |
US9017312B2 (en) * | 2009-09-10 | 2015-04-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled drug delivery |
EP2580191A2 (en) | 2010-06-10 | 2013-04-17 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
CA2803874A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Anu Mahashabde | Intravaginal devices comprising anticholinergic agents, and methods of making thereof |
EP2605795A4 (en) | 2010-08-20 | 2015-06-10 | Jiaxiang Tsao | INTRAVAGINAL DEVICES AND METHOD FOR THEIR MANUFACTURE AND USE |
US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
JP6139408B2 (ja) | 2010-11-12 | 2017-05-31 | ザ ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | 潤滑剤の制御送達のための膣内デバイス |
CA2823783C (en) | 2011-01-10 | 2023-03-21 | Taris Biomedical, Inc. | Lidocaine regimen for the use of sustained treatment of bladder pain and irritative voiding |
WO2012106714A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Taris Biomedical, Inc. | Implantable device for controlled release of low solubility drug |
US9937335B2 (en) * | 2011-06-06 | 2018-04-10 | Oak Crest Institute Of Science | Drug delivery device employing wicking release window |
CN104168902A (zh) | 2011-08-26 | 2014-11-26 | 智利圣地亚哥大学 | 阴道内给药非类固醇抗炎药物美洛昔康和吡罗昔康用于中断女性排卵过程的用途 |
CN106073986B (zh) | 2011-09-14 | 2019-01-11 | 弗赛特影像5股份有限公司 | 治疗患者的眼睛的装置 |
EP2782584B1 (en) | 2011-11-23 | 2021-06-09 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
TW201332585A (zh) | 2012-02-14 | 2013-08-16 | Chemo Res S L | 核鞘藥物遞送裝置 |
EP2641602A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-25 | PregLem S.A. | Method for treating gynecological diseases |
DE102012009057A1 (de) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Dr. Arabin GmbH & Co. KG | Rotationspessar mit zusätzlicher Wirkstoffkomponente |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
DK2893804T3 (en) | 2012-09-03 | 2018-07-02 | Ecosea Farming S A | Reservoir cage immersion system for growing and / or containment of hydrobiological species |
US9750636B2 (en) | 2012-10-26 | 2017-09-05 | Forsight Vision5, Inc. | Ophthalmic system for sustained release of drug to eye |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CN105555281A (zh) | 2013-02-05 | 2016-05-04 | 人口委员会股份有限公司 | 用于递送抗菌组合物的独特结合的阴道环 |
US9775905B2 (en) | 2013-02-08 | 2017-10-03 | Qpharma Ab | Intrauterine device and method for reducing the rate of diffusion of active ingredients in said device by adding inert particulates to a polymeric coating |
EP4215111A3 (en) * | 2013-03-08 | 2023-08-23 | Li Galli B.V. | Vaginal drug delivery and/or diagnostic system |
CA2903164A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery devices with drug-permeable component and methods |
MX2015014199A (es) | 2013-04-10 | 2016-06-21 | Preglem Sa | Moduladores del receptor de progesterona para usarse en la terapia de fibromas uterinos. |
SG10202004675QA (en) | 2013-08-19 | 2020-06-29 | Taris Biomedical Llc | Multi-unit drug delivery devices and methods |
WO2015035003A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
SE539540C2 (sv) | 2013-09-12 | 2017-10-10 | Qpharma Ab | Ett läkemedelsavgivningssystem för en eller flera aktiva beståndsdelar |
WO2015055789A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION |
US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
US10596103B2 (en) | 2013-12-11 | 2020-03-24 | Merek Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system for delivery of anti-virals |
US10413504B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Intravaginal ring drug delivery system |
WO2015116375A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | The Population Council, Inc. | Combination product for the prevention of sexually transmitted infections |
EP3125964A4 (en) * | 2014-04-01 | 2018-02-28 | Poly-Med Inc. | Contraceptive and related device |
US20150307754A1 (en) * | 2014-04-28 | 2015-10-29 | Celanese Acetate Llc | Adhesives that include highly-plasticized cellulose esters and methods and articles relating thereto |
JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
CN105392454B (zh) * | 2014-06-28 | 2018-05-08 | 安德罗玛克实验室股份有限公司 | 用于预防早产的含有延长、不变和持续释放的孕酮的环扎子宫托 |
EP3283004A4 (en) | 2015-04-13 | 2018-12-05 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent |
JP7425534B2 (ja) | 2015-04-23 | 2024-01-31 | タリス バイオメディカル エルエルシー | 薬物透過性構成要素を有する薬物送達デバイス及び方法 |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
WO2018202574A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Bayer Oy | Intravaginal drug delivery system, method for manufacturing such system and its use in gynecological therapies and contraception |
CN111801072A (zh) | 2017-10-27 | 2020-10-20 | 锐诺维公司 | 用于训练盆底肌的装置、系统和方法 |
US10632066B1 (en) | 2019-02-01 | 2020-04-28 | The Population Council, Inc. | Method of providing birth control |
US11529308B2 (en) * | 2019-06-21 | 2022-12-20 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
US10918649B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
JP2023503642A (ja) * | 2019-11-27 | 2023-01-31 | オーク クレスト インスティテュート オブ サイエンス | 徐放性薬物送達デバイス |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
USD935018S1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-11-02 | The Population Council, Inc. | Contraceptive |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3545439A (en) * | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
US3710795A (en) * | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
US3920805A (en) * | 1971-12-09 | 1975-11-18 | Upjohn Co | Pharmaceutical devices and method |
BE792502A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Upjohn Co | Nouvelles formes pharmaceutiques et leur procede de preparation |
IL48277A (en) * | 1974-10-18 | 1978-03-10 | Schering Ag | Vaginal ring |
US4155991A (en) * | 1974-10-18 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Vaginal ring |
US3995633A (en) * | 1975-12-02 | 1976-12-07 | The Procter & Gamble Company | Vaginal Medicament dispensing device |
US3995634A (en) * | 1975-12-02 | 1976-12-07 | The Procter & Gamble Company | Vaginal cavity dispensing means and method |
US3991760A (en) * | 1975-12-02 | 1976-11-16 | The Procter & Gamble Company | Vaginal medicament dispensing means |
JPS5339064U (zh) * | 1976-09-08 | 1978-04-05 | ||
US4286587A (en) * | 1978-10-11 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Vaginal drug delivery system made from polymer |
US4292965A (en) * | 1978-12-29 | 1981-10-06 | The Population Council, Inc. | Intravaginal ring |
US4250611A (en) * | 1979-04-19 | 1981-02-17 | Alza Corporation | Process for making drug delivery device with reservoir |
DE3040978A1 (de) * | 1980-10-28 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Vaginalring |
EP0180264A1 (en) * | 1984-10-12 | 1986-05-07 | Akzo N.V. | Release system for two or more active substances |
ZA857643B (en) * | 1984-10-12 | 1986-05-28 | Akzo Nv | Release system for two or more active substances |
FR2618329B1 (fr) * | 1987-07-22 | 1997-03-28 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un anneau capable d'assurer la liberation d'un agent therapeutique, et anneau fabrique par ce procede |
FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
-
1997
- 1997-05-02 US US08/850,327 patent/US5972372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 AU AU40431/97A patent/AU4043197A/en not_active Abandoned
- 1997-07-22 CN CNB971909911A patent/CN1154455C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 AT AT97938007T patent/ATE290836T1/de active
- 1997-07-22 DK DK97938007T patent/DK0862396T3/da active
- 1997-07-22 PT PT97938007T patent/PT862396E/pt unknown
- 1997-07-22 EP EP97938007A patent/EP0862396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 CA CA002232635A patent/CA2232635C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 DE DE69732760T patent/DE69732760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 ES ES97938007T patent/ES2239363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 WO PCT/US1997/012777 patent/WO1998004220A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-22 BR BR9706802-0A patent/BR9706802A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 JP JP50891598A patent/JP3970936B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-21 US US09/316,640 patent/US6126958A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6126958A (en) | 2000-10-03 |
EP0862396A4 (en) | 2000-09-06 |
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CA2232635A1 (en) | 1998-02-05 |
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EP0862396B1 (en) | 2005-03-16 |
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CN1198091A (zh) | 1998-11-04 |
ES2239363T3 (es) | 2005-09-16 |
BR9706802A (pt) | 1999-08-31 |
WO1998004220A1 (en) | 1998-02-05 |
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