CN1157223C - 多拉司他汀-15衍生物与紫杉烷的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗受治疗者癌症的组合物和方法，其中如本文所定义的式(I)化合物与紫杉醇、taxotere或被修饰紫杉烷或taxoid类似物的组合的抗癌作用优于单独使用各化合物所达到的作用。
Description
发明背景
对于癌症，有很多治疗方法都是潜在有效的。不过，由于普遍存在不同类型的癌症，以及癌症所具有的严重后果，人们还是需要更为有效的治疗，尤其是其副作用比目前所利用的治疗方式更低。
发明概述
本发明涉及可用于治疗哺乳动物癌症的药物组合物。本发明的药物组合物包含两种化合物：第一种化合物是紫杉醇、多西紫杉醇(taxotere，也称之为泰索帝)或一种被修饰紫杉烷或紫杉烷二萜类化合物(taxoid)类似物，第二种化合物是一种式I化合物：
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
下面对式I进行详细讨论。这里具体给出了一些式I化合物的例子。例如，式I化合物可以是，其中R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为噻唑烷基羰基、3，4-脱氢脯氨酰或脯氨酰；E为脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、羟基脯氨酰或3，4-脱氢脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6为一价原子团，如(1)-或(2)-金刚烷基；(CH2)v-苯基，其中v＝1；α，α-二甲基苄基；C1-C12直链或支链羟基烷基，如C(CH3)2-CH2-CH2-OH，也称之为3-羟基-1，1-二甲基丙基；C3-C10环烷基，如二环[3.3.0]辛-1-基、1-甲基环戊基或1-甲基环己基；或C1-C12直链或支链烷基，如-C(CH3)3，也称之为叔丁基；
也称之为1，1-二甲基丙基；
也称之为1-甲基-1-乙基丙基；
也称之为(S)-或(R)-1-甲基-2，2-二甲基丙基；
也称之为(S)-或(R)-1-乙基-2-甲基丙基；也称之为1-异丙基-2-甲基丙基；
-C(CH3)2-CH(CH3)2，也称之为1，1-二甲基-2-甲基丙基；
-CH(CH3)2，也称之为异丙基；
-CH(CH3)CH2CH3，也称之为仲丁基((S)或(R))；或
-CH(CH3)CH(CH3)2，也称之为1，2-二甲基丙基。
每种化合物在药物组合物中的含量均为有效量。药物组合物可以包括每种类型化合物的一个或几个(例如，一个或几个第一种类型化合物，如紫杉醇或紫杉醇与taxotere，和一个或几个式I化合物)。
本发明也涉及治疗哺乳动物癌症的方法，在该方法中使用本文所述的药物组合物。在本发明的方法中，将两种化合物以药物组合物给药，或者将化合物各自/单独给药，给药时间是足够接近的，以达到所需作用。
现已发现，如本文所述的紫杉醇、taxotere或一种被修饰紫杉烷或taxoid类似物与如本文所述的式I化合物的组合令人惊奇地提供了增强的或治疗协同的体内抗癌作用。出于本发明目的，如果组合治疗方案的肿瘤细胞杀死作用显著优于以最适或最大耐受剂量单独给药的最佳组分，那么认为两种药物达到治疗协同作用。肿瘤细胞杀死作用上的差异小于十分之五，是不被认为具有显著意义的。
附图的简要说明
图中描述了化合物i-XVii，作为式I化合物的实例。
本发明的详细描述
本发明涉及可用于治疗哺乳动物癌症的药物组合物。本发明的药物组合物包含两种化合物：第一种化合物是紫杉醇、taxotere或一种被修饰紫杉烷或taxoid类似物，和式I的第二种化合物，下文将对此作进一步描述。每种化合物在药物组合物中的含量均为有效量。每种类型化合物的一个或几个可以存在于药物组合物中，或者可以以本发明方法给药。本文所用的术语“有效量”指的是足以引起所需生物学反应的量。在本发明中，所需生物学反应是(部分或全部)抑制肿瘤或血液恶性肿瘤的形成、逆转实体瘤或其他恶性肿瘤的生长、或防止或减少其进一步发展。
紫杉醇、taxotere或一种被修饰紫杉烷或taxoid类似物
紫杉醇(Taxol)是药物组合物中第一种化合物的一个例子，是一种从西部(太平洋)紫杉、即短叶红豆杉的树皮中分离的二萜，它是一类具有紫杉烷环系的治疗剂的代表。出于本发明的目的，任何具有紫杉烷环系的治疗剂都被定义为“紫杉烷”。紫杉醇的结构为：
紫杉醇及其类似物是从10-脱乙酰浆果赤霉素III通过半合成法制备的，后者是从紫杉针及细枝得到的前体，也可以通过全合成法制备。见Holton等，《美国化学会会志》116：1597-1601(1994)和Nicolaou等，《自然》367：630(1994)。已经证明，紫杉醇具有抗肿瘤活性。最近显示，紫杉醇的抗肿瘤活性归因于微管聚合作用的促进作用。见Kumar，N.，《生物化学杂志》256：10435-10441(1981)；Rowinsky等，《国家癌症研究院杂志》82：1247-1259(1990)；Schiff等，《自然》277：655-667(1979)。紫杉醇在临床试验中对几种人体肿瘤的功效现已得到证实。见McGuire等，《内科学纪事》111：237-279(1989)；Holmes等，《国家癌症研究院杂志》83：1797-1805(1991)；Kohn等，《国家癌症研究院杂志》86：18-24(1994)；Kohn等，《美国临床肿瘤学协会》12(1993)。紫杉醇可以从纽约Bristol-Myers Squibb公司得到，注册商标为Taxol。
药物组合物中的第一种化合物一般为紫杉醇(Taxol)、taxotere或一种被修饰紫杉烷或taxoid类似物。被修饰紫杉烷或taxoid类似物是具有带改性侧链的紫杉烷环的化合物。大量的这些类似物的性质均有改良，例如水溶性和稳定性都高于天然来源的紫杉醇。例如，RPR109881是由Rhone-Poulenc Rhorer开发的一种新的具有口服和静脉注射活性的taxoid类似物，目前正处于I期临床试验阶段。这些类似物对本领域的技术人员来说是已知的，例如公开在美国专利5278324；5272171；5254580；5250683；5248796和5227400中，这些文献结合在此作为参考。taxotere可以按照WO 93/18210的方法制备，该文献结合在此作为参考。在具体的实施方式中，药物组合物中的第一种化合物是紫杉醇或taxotere。
式I化合物
已经从印度洋海兔截尾海兔属Dolabella auricularia分离到大量具有显著细胞生长抑制剂活性的短链肽(Bai等，《生物化学药理学》40：1859-1864(1990)；Beckwith等，《国家癌症研究院杂志》85：483-488(1993)及其引用的参考文献)。它们包括多拉司他汀(Dolastatins)1-10(美国专利4816444，颁给Pettit等)和Dolastatin-15(欧洲专利申请398558)。例如，Dolastatin-15显著抑制国家癌症研究院P388淋巴细胞白血病细胞系的生长，这强烈地预示着它具有抗各种类型的人体恶性肿瘤的功效。不过，在海兔属中仅含有痕量的该化合物，难以分离，合成成本高，并且水溶性较低。
式I化合物是Dolastatin-15的衍生物，在克服了上述Dolastatin-15的缺点的同时，保留了抗肿瘤活性，或者表现出比天然产物更高的抗肿瘤活性。式I的Dolastatin-15衍生物在本发明中是与紫杉醇、taxotere或一种被修饰紫杉烷或taxoid类似物组合使用的，并且是可以被合成的，这一点正如本文和相关未决申请U.S.S.N.08/472453所述，后者于1995年6月7日申请，其所教导的内容全部结合在此。
式I的Dolastatin-15衍生物通常包含L-氨基酸，不过它们也可以含有一种或几种D-氨基酸，如1995年6月7日申请的相关未决申请U.S.S.N.08/472453所述。式I化合物也可以与生理学上适合的酸形成盐而存在，例如但不限于盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸、丙酮酸、粘酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、草酸、抗坏血酸和乙酰甘氨酸。
出于本发明的目的，术语“一价原子团”意指能够与第二种中性分子片段形成一共价键的电中性分子片段。一价原子团包括氢原子、烷基(例如甲基、乙基、丙基和叔丁基)、环烷基、羟基、金刚烷基、卤原子(例如氟、氯和溴原子)、芳基(例如苯基、苄基和萘基)和烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)。在相邻的σ键合原子上的两个一价原子团也能在相邻原子之间形成π键。两个一价原子团也可以连接在一起，例如通过多亚甲基单元形成环状结构。例如，其中R与R’为一价原子团的-N(R)R’单元能够与氮原子一起形成一个杂环。另外，键合在同一个原子上的两个一价原子团也能形成一个二价原子团，如1，1-亚烷基，例如1，1-亚丙基，或一个氧原子。
更具体地说，对式I化合物来说：
R1为烷基，如C1-C3；环烷基，如环丙基；烷基磺酰，如C1-C3；氟代烷基，如氟乙基、二氟乙基、氟异丙基；可以被烷基取代的氨基磺酰，如甲基；
R2为氢；烷基，如C1-C3；氟代烷基，如氟乙基、二氟乙基、氟异丙基；环烷基，如环丙基；
R1-N-R2一起可以是吡咯烷基或哌啶子基；
A是缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别异亮氨酰、2，2-二甲基甘氨酰、2-环丙基甘氨酰、2-环戊基甘氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、3-环己基丙氨酰、2-乙基甘氨酰、2-环己基甘氨酰、正亮氨酰或正缬氨酰；
B是N-烷基-缬氨酰、-正缬氨酰、-亮氨酰、-异亮氨酰、-2-叔丁基甘氨酰、-3-叔丁基丙氨酰、-2-乙基甘氨酰、-2-环丙基甘氨酰、-2-环戊基甘氨酰、正亮氨酰或-2-环己基甘氨酰，其中N-烷基优选为N-甲基或N-乙基；
D是脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、4-氟脯氨酰、3-甲基脯氨酰、4-甲基脯氨酰、5-甲基脯氨酰、氮杂环丁烷-2-羰基、3，3-二甲基脯氨酰，4，4-二氟脯氨酰、噁唑烷-4-羰基或噻唑烷-4-羰基；
E是脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、4-氟脯氨酰、3-甲基脯氨酰、4-甲基脯氨酰、5-甲基脯氨酰、氮杂环丁烷-2-羰基、3，3-二甲基脯氨酰，4，4-二氟脯氨酰、噁唑烷-4-羰基或噻唑烷-4-羰基；
F和G独立选择由下列基团组成的组：脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、1-氨基戊基-1-羰基、缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、3-环己基丙氨酰、苯丙氨酰、N-甲基苯丙氨酰、四氢异喹啉基-2-组氨酰、1-氨基吲哚基-1-羰基、3-吡啶基丙氨酰、2-环己基甘氨酰、正亮氨酰、正缬氨酰、新戊基甘氨酰、色氨酰、甘氨酰、2，2-二甲基甘氨酰基、丙氨酰、β-丙氨酰和3-萘基丙氨酰；
X是氢、烷基(如C1-C5)、环烷基(如C3-C7)、-CH2-环己基或芳烷基(如苄基或苯乙基)；
s、t和u独立为0或1；
K是羟基、烷氧基(如C1-C4)、苯氧基、苄氧基或一个取代或未取代的氨基部分。
另外，式I化合物可以与生理学上容许的酸形成盐而存在。
一小类本发明化合物包括其中R1-N-R2是吡咯烷基或哌啶基的式I化合物。
另一小类本发明化合物包括其中K为式R5-N-R6的氨基部分的式I化合物，其中：
R5是氢、或羟基、或C1-7烷氧基、或苄氧基、或苯氧基、或C1-12直链或支链羟基烷基，如3-羟基-1，1-二甲基丙基，或C1-7直链或支链烷基(可以被一个或几个氟原子取代)、或C3-10环烷基，如二环[3.3.0]辛-1-基、1-甲基环戊基或1-甲基环己基；或苄基(可以被至多三个取代基取代，取代基可以独立地是CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2)；
R6是氢、或C1-12直链或支链烷基(可以被一个或几个氟原子取代)、或C1-12直链或支链羟基烷基，如3-羟基-1，1-二甲基丙基，或C3-10环烷基，如二环[3.3.0]辛-1-基、1-甲基环戊基或1-甲基环己基；或-(CH2)v-C3-7环烷基(v＝0、1、2或3)、或去甲麻黄碱基、或去甲伪麻黄碱基；或喹啉基、或吡嗪基、或-CH2-苯并咪唑基、或(1)-金刚烷基、或(2)-金刚烷基或-CH2-金刚烷基、或α-甲基苄基、或α-二甲基苄基、或-(CH2)v-苯基(v＝0、1、2或3；可以被至多两个取代基取代，取代基可以独立地是CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、卤素、可以构成一个环系的C1-4烷基、氰基、羟基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2)、或-(CH2)m-萘基(m＝0或1)；或-(CH2)w-二苯甲基(w＝0、1或2)；或联苯基、或吡啶甲基、或苯并噻唑基、或苯并异噻唑基、或苯并吡唑基、或苯并噁唑基、或-(CH2)m-芴基(m＝0或1)；或嘧啶基或-(CH2)m-二氢化茚基(m＝0或1)；或-(CH2CH2O)y-CH3(y＝0、1、2、3、4或5)、或-(CH2CH2O)y-CH2CH3(y＝0、1、2、3、4或5)、或NH-C6H5(可以被至多两个取代基取代，取代基可以独立地是CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、卤素、可以构成一个环系的C1-4烷基、氰基、羟基、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2)、或-NCH3-C6H5或-NH-CH2-C6H5或-NCH3-CH2-C6H5或5元杂芳基(其可以被至多两个取代基取代，取代基可以独立地是CF3、硝基、硫甲基、硫乙基、C3-6环烷基、-CH2-COOEt、与杂环构成一个二环系的C3-4亚烷基)、或苯基；或-CHR7-5元杂芳基(可以被至多两个取代基取代，取代基可以独立地是CF3、硝基、氰基、卤素、COOMe、COOEt、COOiPr、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、萘基、或C1-7烷基磺酰(R7＝氢、直链或支链C1-5烷基、苄基；或R7与R5一起构成一个-(CH2)3-或-(CH2)4-基团))。
这小类所包括的式I化合物中，s、t和u独立为0或1；R1、R2和X为低级烷基，A为低级烷基氨基酸；B为N-低级烷基化的低级烷基氨基酸；D、E、F、G和K是如前文所定义的。考虑到上述内容，这些化合物可以由下列式II、III和IV描述为三组：
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-G-K II
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-F-K III
R1R2N-CXH-CO-A-B-Pro-Pro-K IV
-CHR7-5元杂芳基例如可以是由下列残基之一所代表的：
-NR5CHR7-5元杂芳基例如可以是由下列残基所代表的：
5元杂芳基例如可以是由下列残基所代表的：
另一小类本发明化合物中，R5-N-R6一起可以构成选自下列的结构：
还有另一小类本发明化合物例如所包括的式I化合物中，s、t和u是1，K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基部分。
还有另一小类本发明化合物例如所包括的式I化合物中，s和t是1，u是0，K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基部分。
还有另一小类本发明化合物例如所包括的式I化合物中，s是1，t和u是0，K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基部分。
在具体实施方式中，本发明药物组合物中的第二种化合物是一种式I化合物，其中R1和R2各自为甲基或乙基；X是异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均为0；A是缬氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B是N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基或3，4-脱氢脯氨酰；E是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代或未取代的氨基部分。
在进一步的实施方式中，本发明药物组合物中的第二种化合物是一种式I化合物，其中R1和R2各自为甲基或乙基；X是异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均为O；A是缬氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B是N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基或3，4-脱氢脯氨酰；E是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代的氨基部分，其中R5为氢或C1-4烷氧基，R6为C1-12直链或支链烷基或C1-12直链或支链羟基烷基，例如是由下列一价原子团所代表的：
-C(CH3)2-CH2-CH2-OH，也称之为3-羟基-1，1-二甲基丙基；
-C(CH3)3，也称之为叔丁基；
也称之为1，1-二甲基丙基；也称之为1-甲基-1-乙基丙基；
也称之为(S)-或(R)-1-甲基-2，2-二甲基丙基；
也称之为(S)-或(R)-1-乙基-2-甲基丙基；
也称之为1-异丙基-2-甲基丁基；
-C(CH3)2-CH(CH3)2，也称之为1，1-二甲基-2-甲基丙基；
-CH(CH3)2，也称之为异丙基；
-CH(CH3)CH2CH3，也称之为仲丁基，(S)-或(R)-
-CH(CH3)CH(CH3)2，也称之为1，2-二甲基丙基。
在另一种实施方式中，本发明药物组合物中的第二种化合物是一种式I化合物，其中R1和R2各自为甲基或乙基；X是异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均为0；A是缬氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B是N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基，3，4-脱氢脯氨酰；E是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代的氨基部分，其中R5为氢或C1-4烷氧基，R6为一价原子团，如C3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基、或1-甲基环戊基、或1-甲基环己基、或二环[3.3.0]辛-1-基)；(1)-或(2)-金刚烷基；(CH2)v-苯基、其中v＝1，或α，α-二甲基苄基。
在进一步的实施方式中，本发明药物组合物中的第二种化合物是一种式I化合物，其中R1和R2各自为甲基；X是异丙基；s是1；t和u均为0；A是缬氨酰；B是N-甲基缬氨酰；D是脯氨酰；E是脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代的氨基部分，其中R5是苄基，R6是氢。该化合物相当于图中所描述的化合物(xvii)。式I化合物(xvii)与紫杉醇组合使用的结果列在表1-4中。
本发明的药物组合物可以可选地含有一种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体对本领域的技术人员来说是熟知的。载体的选择部分取决于组合使用的特定化合物，还取决于用于药物组合物给药的特定方法。因此，有多种适合于本发明药物组合物的制剂。例如，可以得到紫杉醇(Taxol)的无菌、无热原溶液，其中包括聚氧乙基化的蓖麻油(CremophorEL)和无水醇，USP。
另一方面，本发明包含用于部分地或完全地抑制哺乳动物、如人的实体瘤(例如肺、乳房、结肠、前列腺、膀胱、直肠或子宫内膜的肿瘤)或血液恶性肿瘤(例如白血病、淋巴瘤)的形成或者治疗(例如逆转或抑制进一步发展)实体瘤或血液恶性肿瘤的方法，该方法是通过将有效量的第一种化合物对哺乳动物给药，即紫杉醇、taxotere或一种被修饰紫杉烷或taxoid类似物，和将有效量的第二种化合物给药，即式I化合物。
按照本发明，这两种化合物是组合给药的。本文中的术语“组合”指的是药物是同时或顺序给药的。如果是顺序给药，在将另一种化合物给药时，在受治疗者血清中通常是可以检测到前一种化合物的。在一种实施方式中，式I化合物首先给药，然后是上述第一种化合物、如紫杉醇的给药。在一具体的实施方式中，式I化合物给药后约一小时，将紫杉醇给药。另一种选择是，第一种化合物和第二种化合物可以同时给药，或者第一种化合物可以首先给药，然后是第二种化合物、即式I化合物的给药。
第一种和第二种化合物可以单独给药，或者可以与适合于所需给药途径的药学上可接受的载体或稀释剂一起给药。给药可以是药剂学上、优选为肿瘤学上任意的常规方式，包括口服和胃肠外方式，如皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鼻饲或直肠给药。该药物组合物也可以含有其他治疗学上的有效成分。
如本文所述，对哺乳动物、如人的给药剂量包括式I化合物的有效量与紫杉醇、taxotere或被修饰紫杉烷或taxoid类似物的有效量的组和。对特定的治疗条件或方法来说，利用已知方法，可以根据经验来决定剂量，其决定因素有所用特定化合物的生物活性、作用机制、交叉抗药性、重迭毒性和毒性作用图；给药方式；接受给药者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；治疗的频率；其他治疗剂的给药；和所需的作用。
式I化合物的典型每日剂量，口服给药时为约5至约250毫克每千克体重，胃肠外给药时为约1至约100毫克每千克体重。紫杉醇、taxotere或一种被修饰紫杉烷或taxoid类似物的典型每日剂量通常为5至约250毫克每千克。
本发明的第一种和第二种化合物可以以常规的固体或液体药物剂型给药，例如不包衣的或(膜)包衣片、胶囊、药粉、颗粒、栓剂或溶液。它们是以常规方法制备的。为此，活性物质可以与常规的药物助剂一起加工，如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释组合物、抗氧化剂和/或抛射剂气体(参见H.Sücker等：《药学技术》Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。以这种方式得到的给药剂型一般含有约1至约90重量％的活性物质。
上文对式I化合物进行了详细描述。在一特定的实施方式中，本发明方法使用一种式I化合物，其中R1和R2各自为甲基或乙基；X是异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均为0；A是缬氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B是N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基或3，4-脱氢脯氨酰；E是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代或未取代的氨基部分。
在进一步的实施方式中，本发明方法使用一种式I化合物，其中R1和R2各自为甲基或乙基；X是异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均为O；A是缬氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B是N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基或3，4-脱氢脯氨酰；E是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代的氨基部分，其中R5为氢或C1-4烷氧基，R6为C1-12直链或支链烷基或C1-12直链或支链羟基烷基，例如是由下列一价原子团所代表的：
-C(CH3)2-CH2-CH2-OH，也称之为3-羟基-1，1-二甲基丙基；
-C(CH3)3，也称之为叔丁基；
也称之为1，1-二甲基丙基；也称之为1-甲基-1-乙基丙基；
也称之为(S)-或(R)-1-甲基-2，2-二甲基丙基；也称之为(S)-或(R)-1-乙基-2-甲基丙基；
也称之为1-异丙基-2-甲基丁基；或
-C(CH3)2-CH(CH3)2，也称之为1，1-二甲基-2-甲基丙基；
-CH(CH3)2，也称之为异丙基；
-CH(CH3)CH2CH3，也称之为仲丁基，(S)-或(R)-
-CH(CH3)CH(CH3)2，也称之为1，2-二甲基丙基。
在另一种实施方式中，本发明方法使用一种式I化合物，其中R1和R2各自为甲基或乙基；X是异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均为0；A是缬氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B是N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基或3，4-脱氢脯氨酰；E是脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代的氨基部分，其中R5为氢或C1-4烷氧基，R6为一价原子团，如C3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基、或1-甲基环戊基、或1-甲基环己基、或二环[3.3.0]辛-1-基)；(1)-或(2)-金刚烷基；(CH2)v-苯基、其中v＝1，或α，α-二甲基苄基。
在进一步的实施方式中，本发明方法使用一种式I化合物，其中R1和R2各自为甲基；X是异丙基；s是1；t和u均为0；A是缬氨酰；B是N-甲基缬氨酰；D是脯氨酰；E是脯氨酰；K是具有式R5-N-R5结构的取代的氨基部分，其中R5是苄基，R6是氢。该化合物相当于图中所描述的化合物(xvii)。式I化合物(xvii)与紫杉醇组合使用的结果列在表1-4中。
合成方法
式I化合物可以按照已知的肽合成方法进行制备，例如本文所述，以及于1995年6月7日申请的美国专利申请序列号08/470453，其所教导的内容结合在此作为参考。肽可以从单个氨基酸顺序装配而成，或者通过连接适当的小分子肽片段而成。在顺序装配法中，肽链从C端开始，逐步延长，每步增加一个氨基酸。在片段偶联法中，不同长度的片段能够连接在一起，这些片段也可以通过顺序装配法从氨基酸得到，或者通过更短的肽的片段偶联法得到。
在顺序装配法和片段偶联法中，通过形成酰胺键来连接各单元都是必需的，这可以通过各种酶学和化学方法来实现。本文所述的用于形成肽的酰胺键的方法也适用于形成非肽的酰胺键。
有关肽化学的标准参考书详细描述了形成酰胺键的化学方法，包括Müler，《有机化学方法》卷XV/2，1-364，Thieme Verlag，Stuttgart，(1974)；Stewart和Young，《固相肽合成法》31-34，71-82，Pierce Chemical Company，Rockford，IL(1984)；Bodanszky等《肽合成法》85-128，John Wiley & Sons，New York，(1976)；《肽合成法实践》M.Bodanszky，A.Bodanszky，Springer-Verlag，1994，和其他肽化学的标准著作。优选的方法包括叠氮化物法、对称与混合的酸酐法、即时生成或预形成的活性酯的使用、尿烷保护的氨基酸的N-羧基酸酐的使用、和利用偶联试剂形成酰胺键，偶联试剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、新戊酰氯、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、正丙烷-膦酸酐(PPA)、N，N-双(2-氧-3-噁唑烷基)酰氨基磷酰氯(BOP-Cl)、溴-三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(PyBrop)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)、Castro试剂(BOP，PyBop)、0-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓盐(HBTU)、O-氮杂苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓盐(TATU)、二乙基磷酰氰化物(DEPCN)、2，5-二苯基-2，3-二氢-3-氧-4-羟基噻吩二氧化物(Steglich试剂；HOTDO)、和1，1’-羰基二咪唑(CDI)。偶联试剂可以单独使用，或者与添加剂组合使用，如N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)或2-羟基吡啶。
尽管在肽的酶学合成方法中，保护基团的使用通常是不必要的，不过在化学合成法中，与酰胺键的形成无关的活性基团的可逆性保护作用对两种反应物来说都是必要的。一般常用于肽的化学合成法中的三种保护基团工艺为：苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)工艺。三者情况中相同的是它们都是链延长单元的α-氨基上的保护基团。Müller在《有机化学方法)》卷XV/1，pp 20-906，Thieme Verlag，Stuttgart(1974)中对氨基酸保护基团进行了详细综述。
用于装配肽链的单元可以在溶液中、混悬液中反应，或者按照类似于Merrifield在《美国化学会会志》85(1963)2149中描述的方法进行反应。在一种方法中，利用Z、Boc或Fmoc保护基团工艺，肽与键合在一种不溶性聚合物载体(以下也称之为树脂)上的Merrifield工艺中的反应物之一一起被顺序装配或通过片段偶联。这一般需要使用Boc或Fmoc保护基团工艺，使肽按顺序装配在聚合物载体上，不断延长的肽链以共价方式键合在不溶性树脂微粒的C端。该流程允许反应试剂和副产物通过过滤法除去，且无需对中间体进行重结晶。
被保护的氨基酸可以连接到任意适当的聚合物上，该聚合物必须在所用溶剂中是不可溶的，并且具有稳定的物理形状，以便进行过滤。聚合物必须含有能与第一个被保护的氨基酸以共价方式连接的官能团。为此有多种聚合物都是适用的，例如纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、磺化聚苯乙烯、氯甲基化苯乙烯/二乙烯基苯共聚物(Merrifield树脂)、4-甲基二苯甲胺树脂(MBHA树脂)、苯乙酰氨基甲基树脂(Pam树脂)、对苄氧基-苄基-醇-树脂、二苯甲胺-树脂(BHA树脂)、4-(羟甲基)-苯甲酰-氧基-甲基-树脂、Breipohl等的树脂(《四面体快报》28(1987)565；由BACHEM供应)、4-(2，4-二甲氧基苯氨基甲基)苯氧基树脂(由Novabiochem供应)或邻氯三苯甲基树脂(由Biohellas供应)。
适用于肽合成的溶剂包括任何在反应条件下为惰性的溶剂，例如水、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和这些溶剂的混合物。
在聚合物载体上的肽合成可以在一种适当的惰性有机溶剂中进行，氨基酸衍生物和所用原料在该溶剂中是可溶的。特别适用的溶剂例如DMF、DCM、NMP、乙腈、DMSO及其混合物，这是由于它们具有树脂溶胀性。
合成后，从聚合物载体上除去肽(一般称之为断裂)。完成该断裂反应的条件是肽合成领域所熟知的，部分取决于所用树脂的类型。最常用的断裂反应是酸或钯催化的，酸催化的断裂例如是在液态无水氟化氢、无水三氟甲磺酸、稀或浓三氟乙酸、和乙酸/二氯甲烷/三氟乙醇混合物中进行的，钯催化的断裂可以在THF或THF-DCM混合物中进行，并在一种弱碱的存在下，如吗啉。某些保护基团在这些条件下也被裂去。
在某些衍生反应之前，肽的部分脱保护作用也可能是必要的。例如，可以进行肽的N端二烷基化，方法是将适当的N，N-二烷基氨基酸与肽在溶液中或在聚合物载体上偶联，或者用NaCNBH3和适当的醛，在DMF/1％乙酸中对键合在树脂上的肽进行还原性烷基化作用，或者在醛或酮和Pd/C的存在下，在溶液中氢化肽。
本文公开的各种非天然来源的氨基酸以及各种非氨基酸部分可以从商业来源得到，或者可以利用本领域的已知方法，从商业上可得到的原料合成。例如，具有R1和R2部分的氨基酸结构单元可以按照E.Wuensch，Huben Weyl《有机化学方法》卷XV/1，p.306，ThiemeVerlag，Stuttgart(1974)及其引用文献的方法进行制备。具有γ或δ内酰胺桥的肽可以通过向肽链内结合适当的具有内酰胺桥的二肽单元(R.Freidinger《有机化学杂志》(1982)104-109)来制备。具有含噻唑、噁唑、噻唑啉或噁唑啉的二肽结构单元的肽可以通过向肽链内结合适当的二肽单元(P.Jouin等《四面体快报》(1992)，pp.2087-2810；P.Wipf等《四面体快报》(1992)，pp.907-910；W.R.Tully《医药化学杂志》(1991)，p 2065；《合成》(1987)，p 235)来制备。
下列流程意在阐述用于制备式I化合物的方法。在适当时候，氨基酸使用其已知的三字母码缩写。其他所用的含义为：Me2Val＝N，N-二甲基缬氨酸，MeVal＝N-甲基缬氨酸，TFA＝三氟乙酸，Ac＝乙酸，Bu＝丁基，Et＝乙基，Me＝甲基，Bzl＝苄基，Nal＝3-萘基丙氨酸，Cha＝3-环己基丙氨酸，Npg＝新戊基甘氨酸，Abu＝2-氨基丁酰，Dab＝2，4-二氨基丁酰，iPr＝异丙基。
一般合成流程
I·本发明的式I化合物的合成方法是经典的溶液合成法，使用上述标准的Z和Boc工艺，或者是标准的固相合成法，在由APPLIEDBIOSYSTEMS供应的全自动431A型合成器上进行。仪器对Boc和Fmoc保护基团工艺使用不同的合成周期。
在固相合成法的情况下，N，N-二烷基化的五或六肽酸从固体载体中释放出来，进-步在溶液中与相应的C端胺偶联。BOP-Cl和PyBrop用作把氨基酸偶合到N-甲基氨基酸上的偶联试剂。反应时间相应地延长。对N端的还原性烷基化作用来说，肽-树脂在N端脱保护，然后在加入了3当量NaCNBH3的DMF/1％乙酸中与3倍摩尔过量的醛或酮反应。反应完全后(Kaiser试验阴性)，用水、异丙醇、DMF和二氯甲烷洗涤树脂数次。
在溶液合成法中，分别使用Boc保护的氨基酸NCA(N-叔丁氧基羰基氨基酸-N-羧基酸酐)、Z保护的氨基酸NCA(N-苄氧基羰基氨基酸-N-羧基酸酐)作为缩合剂，或使用新戊酰氯作为缩合剂，对把氨基酸偶联到N-甲基氨基酸上是最为有利的。N端的还原性烷基化作用例如可以通过N端脱保护的肽或氨基酸与相应的醛或酮的反应来实现，反应使用NaCNBH3或氢、Pd/C。
a)Boc保护基团工艺的合成周期：
1、30％三氟乙酸的DCM溶液 1×3分钟
2、50％三氟乙酸的DCM溶液 1×1分钟
3、DCM洗涤
4、5％二异丙基乙胺的DCM溶液 5×1分钟
5、5％二异丙基乙胺的NMP溶液 1×1分钟
6、NMP洗涤 5×1分钟
7、加入预活化的保护的氨基酸(DCC和
1当量HOBt的NMP/DCM溶液)；
肽的偶联(第1部分) 1×30分钟
8、向反应混合物中加入DMSO，直至其中
含有20体积％DMSO；
肽的偶联(第2部分) 1×16分钟
9、向反应混合物中加入3.8当量二异
丙基乙胺；
肽的偶联(第3部分) 1×7分钟
10、DCM洗涤 3×1分钟
11、如果转化不完全，重复进行偶联(回到6)
12、10％乙酸酐、
5％二异丙基乙胺的DCM溶液 1×2分钟
13、10％乙酸酐的DCM溶液 1×4分钟
14、DCM洗涤 4×1分钟
15、回到1。
使用BOP-Cl和PyBrop作为把氨基酸偶联到N-甲基氨基酸上的试剂。反应时间相应延长。在溶液合成法中，Boc保护的氨基酸NCA(N-叔丁氧基羰基氨基酸-N-羧基酸酐)或Z保护的氨基酸NCA的使用分别对这种类型的偶联来说是最为有利的。
b)Fmoc保护基团工艺的合成周期：
1、DMF洗涤 1×1分钟
2、20％哌啶的DMF溶液 1×4分钟
3、20％哌啶的DMF溶液 1×16分钟
4、DMF洗涤 5×1分钟
5、加入预活化的保护的氨基酸(用1当量
TBTU和5当量DIPEA的DMF溶液进行活化)；
肽的偶联 1×61分钟
6、DMF洗涤 3×1分钟
7、如果转化不完全，重复进行偶联
(回到5)
8、10％乙酸酐的DMF溶液 1×8分钟
9、DMF洗涤 3×1分钟
10、回到2。
使用BOP-Cl和PyBrop作为把氨基酸偶联到N-甲基氨基酸上的试剂。反应时间相应延长。
II·N端的还原性烷基化作用
如上Ia或Ib中制备的肽-树脂在N端脱保护(Ib中的第2-4步或Ia中的第1-6步)，然后在加入了3当量NaCNBH3的条件下在DMF/1％乙酸中与3倍摩尔过量的醛或酮反应。反应完(Kaiser试验阴性)后，树脂用水、异丙醇、DMF和二氯甲烷洗涤数次。
III·对Ia和II中所得的肽-树脂进行的操作
将肽-树脂在减压下干燥，转移至TEFLON HF仪器(由PENINSULA供应)的反应容器中。加入一种净化剂，例如茴香醚(1ml/g树脂)，在含有色氨酸的肽的情况下，加入一种硫醇，例如乙二硫醇(0.5ml/g树脂)，以除去吲哚甲酰基，然后在液N2冷却下，在氟化氢(10ml/g树脂)中缩合。使混合物温度升至0℃，并在该温度下搅拌45分钟。然后在减压下汽提氟化氢，残余物用乙酸乙酯洗涤，以除去残留的净化剂。肽用30％乙酸萃取，过滤，滤液冷冻干燥。
IV·对Ib和II中所得的肽-树脂进行的操作
将肽-树脂在减压下干燥，然后进行下列断裂流程之一，这因氨基酸的组成而异(Wade，Tregear，Howard Florey Fmoc WorkshopManual，Melbourne 1985)。
断裂条件：
TFA 净化剂 反应时间
1 95％ 5％水 1.5h
2 95％ 5％乙二硫醇/茴香醚(1∶3) 1.5h
将肽-树脂在适当TFA混合物中的混悬液在室温下搅拌所述时间，然后滤出树脂，用TFA和DCM洗涤。滤液和洗液浓缩，加入乙醚使肽沉淀出来。在冰浴中冷却后，滤出沉淀，溶于30％乙酸，并冷冻干燥。
V·如果使用的是邻氯三苯甲基树脂(由Biohellas供应)，将肽-树脂在乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷混合物(1∶1∶3)中的混悬液在室温下搅拌1小时。然后用吸滤法滤出树脂，用断裂溶液彻底洗涤。合并了的滤液在真空中浓缩，用水处理。过滤或离心除去沉淀出来的固体，用乙醚洗涤，并在减压下干燥。
VI·肽的纯化和特征化鉴定
进行纯化的方法为凝胶色谱法(SEPHADEX G-10，G-15/10％HOAc，SEPHADEX LH20/MeOH)、中压色谱法(固定相：HD-SIL C-18，20-45微米，100埃；流动相：梯度，使用A＝0.1％ TFA/MeOH，B＝0.1％TFA/水)或制备型HPLC(固定相：Water Delta-Pak C-18，15微米，100埃；流动相：梯度，使用A＝0.1％ TFA/MeOH，B＝0.1％ TFA/水)。
所得产物的纯度用分析型HPLC测定(固定相：100 2.1mm VYDACC-18，51，300埃；流动相：乙腈-水梯度，用0.1％TFA缓冲，40℃)。
用氨基酸分析法和快速原子轰击质谱法进行特征化鉴定。
具体合成流程
实施例1A：N，N-二甲基-Val-Val-N-甲基-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
如上Ib，使相当于0.84mmol的1.98g Fmoc-RINK-树脂(代之以0.46mmol/g)分别与1.26mmol下列物质反应：
Fmoc-Phe-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-N-甲基-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
联在N-甲基氨基酸之后的氨基酸以PyBrop为偶联试剂进行偶联。反复的合成周期完成后，对肽-树脂进行N-端脱保护(Ib中的第2-4步)，如II进一步与甲醛水溶液反应，然后在减压下干燥。如IV对所得树脂进行TFA断裂反应。粗产物(590mg)用凝胶过滤法(SEPHADEX-LH-20)纯化。产量为295mg。
实施例1A：
实施例1也可以通过经典的溶液相工艺进行制备。下面的段落描述了N，N-二甲基-Val-Val-N-甲基-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2及其有关中间体。
a)Z-MeVal-Pro-OMe
将66.25g(250mmol)Z-MeVal-OH溶于250ml无水二氯甲烷。加入36.41ml(262.5mmol)三乙胺后，反应混合物冷却至-25℃，加入32.37ml(262.5mmol)新戊酰氯。搅拌2.5小时后，向反应混合物中加入在0℃下用36.41ml(262.5mmol)三乙胺中和过的41.89g(250mmol)H-Pro-OMe-HCl的250ml二氯甲烷溶液。继续在-25℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液彻底洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物(91.24g)用石油醚搅拌过夜，过滤。得到62.3g产物。
b)H-MeVal-Pro-OMe
将48.9g(130mmol)Z-MeVal-Pro-OMe溶于490ml甲醇。加入10.9ml(130mmol)浓盐酸和2.43g 10％钯/炭后，使反应混合物进行氢化反应。过滤并蒸发至干，得到36.43g产物。
c)Z-Val-MeVal-Pro-OMe
在40℃下，将18.1g(65mmol)H-MeVal-Pro-OMe、21.6g(78mmol)Z-Val-N-羧基酸酐和22.8ml(130mmol)二异丙基乙胺在110ml DMF中搅拌2天。蒸发DMF后，加入二氯甲烷，有机相用饱和NaHCO3水溶液(3X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。所得产物(29.3g)为粘性的油。
d)H-Val-MeVal-Pro-OMe
将29.3g(61.6mmol)Z-Val-MeVal-Pro-OMe溶于230ml甲醇。加入1.15g 10％钯/炭后，使反应混合物进行氢化反应。过滤并蒸发至干，得到21.96g产物。
e)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
将15.29g(61mmol)Z-Val-OH和21.96g(61mmol)H-Val-MeVal-Pro-OMe溶于610ml二氯甲烷，并冷却至0℃。加入8.16ml(73.2mmol)N-甲基吗啉、2.77g(20.3mmol)HOBt和11.74g(61mmol)EDCI后，反应混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液彻底洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到31.96g产物。
f)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
将31.96g(57mmol)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe溶于250ml甲醇。加入102.6ml 1N LiOH溶液，混合物在室温下搅拌过夜。加入500ml水后，含水相用乙酸乙酯洗涤三次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到30.62g所需产物，为白色固体。
g)Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
将25g(43.3mmol)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH和15.59g(43.3mmol)H-Pro-Val-Phe-NH2悬浮在430ml无水二氯甲烷中。冷却至0℃后，加入5.81ml(52mmol)N-甲基吗啉、1.97g(15mmol)HOBt和8.33g(43.3mmol)EDCI，反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于640ml二氯甲烷，用饱和NaHCO3水溶液(4X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液彻底洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到33.04g产物。将粗产物在硅胶柱上用色谱法分析，用20％MeOH/己烷洗脱。得到18.32g所需产物。
h)N，N-二甲基-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
将18.32g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-Val-Phe-NH2溶于80ml甲醇。在氮气下加入0.4g 10％钯/炭，反应混合物在室温下氢化4小时。加入6.22ml(81.24mmol)37％甲醛水溶液后，继续氢化5小时。过滤并蒸发溶剂，得到15.6g粗产物。将肽溶于水，调pH至2，含水相用乙酸乙酯萃取三次，进行进一步纯化。然后将含水相的pH调至8-9，用乙酸乙酯萃取四次。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到11.3g纯化产物，为白色粉末。化合物用快速原子轰击质谱法进行特征化鉴定([M+H]+＝797)。
实施例2A：N，N-二甲基-Val-Val-N-MeVal-Pro-(1-[噻唑-(2)-基]-2-苯基}-乙酰胺
如Ib，使相当于3mmol的4.11g Fmoc-Pro-对烷氧基苄基醇-树脂(代之以0.73mmol/g)分别与4.5mmol下列物质反应：
Fmoc-N-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
在这种情况下，联在N-甲基氨基酸之后的氨基酸与PyBrop或Bop-Cl进行双偶联反应，反应时间有所延长。合成完成后，肽-树脂进行N端脱保护作用(Ib中的第2-4步)，如II进一步与甲醛水溶液反应，然后在减压下干燥。以这种方式所得树脂如IV进行TFA断裂反应。粗产物(750mg)直接用在下一步偶联中。在加入了192毫升DIPEA的DMF中使100mg该化合物与45mg(S)-2-[1-氨基-2-苯乙基]噻唑及230mg PyBop在室温下反应2天。反应混合物用凝胶色谱法纯化(SEPHADEX LH-20，甲醇)，合并产物部分。得到83mg产物。
实施例1B：Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
a)Z-MeVal-Pro-OMe
将66.25g(250mmol)Z-MeVal-OH溶于250ml无水二氯甲烷。加入36.41ml(262.5mmol)三乙胺后，反应混合物冷却至-25℃，加入32.27ml(262.5mmol)新戊酰氯。搅拌2.5小时后，向反应混合物中加入在0℃下用36.41ml(262.5mmol)三乙胺中和过的41.89g(2 50mmol)H-Pro-OMe x HCl的250ml二氯甲烷溶液。继续在-25℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液彻底洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物(91.24g)用石油醚搅拌过夜，过滤。得到62.3g产物。
b)H-MeVal-Pro-OMe
将48.9g(130mmol)Z-MeVal-Pro-OMe溶于490ml甲醇。加入10.9ml(130mmol)浓盐酸和2.43g 10％钯/炭后，使反应混合物进行氢化反应。过滤并蒸发至干，得到36.43g产物。
c)Z-Val-MeVal-Pro-OMe
在40℃下，将18.1g(65mmol)H-MeVal-Pro-OMe、21.6g(78mmol)Z-Val-N-羧基酸酐和22.8ml(130mmol)二异丙基乙胺在110ml DMF中搅拌2天。蒸发DMF后，加入二氯甲烷，有机相用饱和NaHCO3水溶液(3X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。所得产物(29.3g)为粘性的油。
d)H-Val-MeVal-Pro-OMe
将29.3g(61.6mmol)Z-Val-MeVal-Pro-OMe溶于230ml甲醇。加入1.15g 10％钯/炭后，使反应混合物进行氢化反应。过滤并蒸发至干，得到21.96g产物。
e)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
将15.29g(61mmol)Z-Val-OH和21.96g(61mmol)H-Val-MeVal-Pro-OMe溶于610ml二氯甲烷，并冷却至0℃。加入8.16ml(73.2mmol)N-甲基吗啉、2.77g(20.3mmol)HOBt和11.74g(61mmol)EDCI后，反应混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液彻底洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到31.96g产物。
f)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
将31.96g(57mmol)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe溶于250ml甲醇。加入102.6ml 1N LiOH溶液，混合物在室温下搅拌过夜。加入500ml水后，水相用乙酸乙酯洗涤三次。在0℃将pH调至2并用乙酸乙酯萃取3次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到30.62g所需产物，为白色固体。
g)Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
将2g(3.35mmol)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH和0.664g(3.35mmol)H-Pro-NHCH(CH3)2溶于34ml无水二氯甲烷。冷却至0℃后，加入1.35ml(12.1mmol)N-甲基吗啉、0.114g(0.84mmol)HOBt和0.645g(3.35mmol)EDCI，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入80ml二氯甲烷，有机相用饱和NaHCO3水溶液(3X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液(1X)彻底洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到1.96g产物，该产物无需进一步纯化，用在下一步反应中。
h)Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
将1.96g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2溶于11ml甲醇。在氮气下加入0.054g 10％钯/炭，反应混合物在室温下氢化4小时。加入0.86ml(11.24mmol)37％甲醛水溶液和0.281g 10％Pd/C后，继续氢化5小时。过滤并蒸发溶剂，得到2.77g粗产物。将肽溶于水，调pH至2，水相用乙酸乙酯萃取三次，进行进一步纯化。然后将水相的pH调至8-9，用二氯甲烷萃取四次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到1.37g纯化产物，为白色泡沫。使用中压液相色谱法对化合物进行进一步纯化(10-50％A 10分钟；50-90％A 320分钟)。合并含有产物的部分，冷冻干燥，再次溶于水，用1N LiOH调pH至9。用二氯甲烷萃取后，有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。冷冻干燥得到500mg纯产物，用快速原子轰击质谱法进行特征化鉴定([M+H]+＝593)。
实施例2B：Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
a)Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
将2g(3.35mmol)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH和0.692g(3.35mmol)H-Pro-NHC(CH3)3溶于34ml无水二氯甲烷。冷却至0℃后，加入1.35ml(12.1mmol)N-甲基吗啉、0.114g(0.84mmol)HOBt和0.645g(3.35mmol)EDCI，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入80ml二氯甲烷，有机相用饱和NaHCO3水溶液(3X)、水(1X)、5％柠檬酸(3X)和饱和NaCl溶液(1X)彻底洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到1.8g产物，该产物无需进一步纯化，用在下一步反应中。
b)Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
将1.8g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3溶于10ml甲醇。在氮气下加入0.045g 10％钯/炭，反应混合物在室温下氢化4小时。加入0.86ml(11.24mmol)37％甲醛水溶液和0.252g 10％Pd/C后，继续氢化5小时。过滤并蒸发溶剂，得到1.82g粗产物。使用中压液相色谱法对化合物进行进一步纯化(10-50％A 10分钟；50-90％A320分钟)。合并含有产物的部分，冷冻干燥，再次溶于水，用1N LiOH调pH至9。用二氯甲烷萃取后，有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。冷冻干燥得到547mg纯产物，用快速原子轰击质谱法进行特征化鉴定([M+H]+＝607)。
生物活性评价
体内方法
在各种临床前测定中，进一步试验了式I化合物与紫杉醇、taxotere或一种被修饰紫杉烷或taxoid类似物相组合的体内活性，这提示了临床实用性。P388(腹水模型)、LX-1、CX-1和PC-3(人体肺、结肠和前列腺的肿瘤异种移植模型)肿瘤模型均适用于本发明。
通常，任何可能为两种治疗剂提供可接受的抗肿瘤活性水平的给药方案都是适用的。任何可接受的药物给药方法都能用在本发明的组合疗法中，都能用本领域技术人员熟知的技术进行测定。另外，药物既能同时给药，也能以任意顺序给药。
P388模型
P388肿瘤模型利用了鼠淋巴细胞白血病细胞系(见Schabel等Pharmac.Ther.A，1：411-435)。在移植后第7天，通过腹腔灌洗从供体小鼠收集本发明所用的P388肿瘤细胞。然后将体积为0.5ml的1×106个P388肿瘤细胞植入小鼠腹膜内。
典型的给药方案包括在移植后一天左右开始治疗，然后是移植后第5天和第9天的治疗。一般来说，式I化合物为静脉内给药(i.v.)，紫杉醇、taxotere或被修饰紫杉烷或taxoid类似物为腹膜内给药(i.p.)。
本发明的组合对P388细胞的治疗结果表示为由治疗组(T)对对照组(C)(未治疗鼠的存活时间通常为11天至13天)的相对半数存活时间(MST)所反映的寿命的延长，以％T/C值表示。按照国家癌症研究院的准则，％T/C的范围为128-190％，说明药物的活性良好适度。另外，净对数细胞杀伤用来比较不同计划和组合的功效，是如下计算得到的：
其中，
加倍时间＝对照肿瘤加倍一次所需的时间(0.4天)。
T和C＝对照组(C)和治疗组(T)的半数存活时间(天)。
用药物治疗的持续时间
0.332＝导出常数
净对数细胞杀伤数值为正，表示在治疗结束时几乎没有肿瘤细胞存在了。负数表示在治疗过程中，肿瘤仍在生长。
实施例3：在P388肿瘤模型中使用化合物(xvii)和紫杉醇的组合治疗
将体积为0.5ml的1×106个P388肿瘤细胞移植入小鼠腹膜内。约1天后开始进行治疗，然后在移植后第5天和第9天进行治疗。化合物(xvii)i.v.给药，紫杉醇i.p.给药。化合物(xvii)的给药剂量为20、40或60mg/kg，紫杉醇的给药剂量为10、20或30mg/kg。给药按顺序进行，化合物(xvii)先给药，紫杉醇在一小时后给药。
结果：
实施例3的结果显示在表1中。表1数据显示，若以60mg/kg剂量静脉内给药，单用化合物(xvii)治疗的最佳％T/C为175％，相当于净对数细胞杀伤(NlCK)为0.66；若以10mg/kg剂量腹膜内给药，单用紫杉醇治疗的最佳％T/C为183％，相当于NlCK为1.33。对组合药物治疗来说，表1数据显示，60mg/kg(xvii)和20mg/kg紫杉醇的组合明显延长了小鼠寿命(P值小于0.001，由Mann-Whitney检验法测定)，最佳％T/C值为242％，相当于NlCK为5.98，同时38％的动物存活超过60天。
表1：化合物(xvii)与紫杉醇的组合以及单用化合物(xvii)对P388体内肿瘤模型的剂量反应
药物剂量(mg/kg)
(xvii) 紫杉醇 毒性 ％T/C 净对数细胞 60天 总动
i.v. i.p. 死亡率％ 杀伤 治愈率％ 物数
0 30 8 204 2.99 3 36
0 20 0 175 0.66 4 24
0 10 0 183 1.33 24
60 0 0 175 0.66 42
40 0 0 158 -0.66 2 42
20 0 0 158 -0.66 42
60 30 25 217 3.98 25 24
60 20 4 242 5.98 38 24
60 10 0 204 2.99 24
40 30 21 212 3.65 8 24
40 20 0 212 3.65 12 24
40 10 0 183 1.33 24
20 30 8 217 3.98 25 24
20 20 0 217 3.98 14 22
20 10 0 183 1.33 4 24
Q4Dx3；注射(xvii)后一小时注射紫杉醇，第1天。
人肿瘤异种移植模型
将已在无胸腺裸鼠体内生长起来的人肺肿瘤(LX-1)、结肠肿瘤(CX-1)和前列腺肿瘤(PC-3)移植(异种移植)到新的受体小鼠中，以上是本领域所熟知的。移植的肿瘤片段重约50mg。移植当天定为第0天。在对接受异种移植的小鼠给药后，评价本发明组合疗法的抗肿瘤功效。
通过两种药物的静脉内给药来完成组合疗法。随后是Q2dx3；5、12和19日注射安排，其中紫杉醇的给药是在化合物(xvii)后一小时进行。换句话说，治疗由3个周期组成，开始于肿瘤移植后的第5、12和19天。治疗的一个周期由每隔一天的治疗组成，总计三次。表2-3中可以找到用在LX-1和CX-1类型的供试人异种移植模型中的化合物(xvii)和紫杉醇单剂给药的最佳剂量，而在PC-3模型中没有检测到最佳剂量。
每周测量两次肿瘤的直径和体重。用游标卡尺测量直径，用直径和下式计算肿瘤体积：
(长度x宽度2)/2＝肿瘤重量的mg
对每个治疗组计算平均肿瘤重量(MTW)，并测定每组相对于未经治疗的对照肿瘤的T/C值。
结果也以净对数细胞杀伤表示，如下计算：
T和C＝对照肿瘤和治疗肿瘤达到具体肿瘤大小所需的平均天数，本例中为2000mm3。
加倍时间＝对照肿瘤大小加倍所需的时间。
0.332＝导出常数
实施例4：在LX-1人肿瘤异种移植模型中使用化合物103793和紫杉醇的组合治疗
本实施例中使用上述Q2dx3；5、12和19日给药方案。在化合物(xvii)i.v.给药后一小时将紫杉醇i.v.给药。从表2可以确定紫杉醇和化合物(xvii)的最佳单次剂量。
实施例5：在CX-1人肿瘤异种移植模型中使用化合物103793和紫杉醇的组合治疗
本实施例中使用上述Q2dx3；5、12和19日给药方案。在化合物(xvii)i.v.给药后一小时将紫杉醇i.v.给药。从表3可以确定紫杉醇和化合物(xvii)的最佳单次剂量。
实施例6：在PC-3人肿瘤异种移植模型中使用化合物103793和紫杉醇的组合治疗
本实施例中使用上述Q2dx3；5、12和19日给药方案。在化合物(xvii)i.v.给药后一小时将紫杉醇i.p.给药。未能确定紫杉醇和化合物(xvii)的最佳单次剂量。
结果：
使用人异种移植模型评价本发明组合疗法的抗肿瘤功效结果列在表2-4中。所列数据代表初步试验结果。表2数据显示，在LX-1模型中，化合物(xvii)与紫杉醇的最佳组合为分别15mg/kg与10mg/kg。组合导致一定程度上的肿瘤消退和生长延迟。不过，如表3所示，同样的组合在CX-1模型中没有产生优于单一药物治疗的优势。
在PC-3模型中，组合没有突出于单一药物治疗的有益效果。不过，没有测定出单剂给药的最佳剂量。
表2
| 化合物(xvii)与紫杉醇组合以及单用化合物(xvii)对LX-1体内肿瘤模型的剂量反应。LX-1#16 | ||||||||
| 药物 | 消退 | |||||||
| 化合物(xvii)i.v. | 紫杉醇i.v. | 毒性死亡率％ | MTW d27％T/C | 净对数细胞杀伤 | 总动物数 | 部分 | 完全 | 治愈 |
| 剂量(mg/kg) | ||||||||
| 0 | 10 | 0 | 10.5 | -0.374 | 6 | 2 | ||
| 25 | 0 | 0 | 3.94 | -0.042 | 6 | |||
| 15 | 0 | 0 | 12.24 | -0.465 | 6 | |||
| 7.5 | 0 | 0 | 19.06 | -0.581 | 6 | |||
| 25 | 10 | 0 | 1.28 | 0.382 | 6 | 4 | ||
| 15 | 10 | 17 | 1.92 | 0.589 | 6 | 1 | ||
| 7.5 | 10 | 4.57 | -0.033 | 6 | ||||
*Q2Dx3；在第5、12、19天，注射化合物(xvii)后一小时注射紫杉醇。
表3
| 化合物(xvii)与紫杉醇组合以及单用化合物(xvii)对CX-1体内肿瘤模型的剂量反应。CX-1#9 | ||||||||
| 药物 | 消退 | |||||||
| 化合物(xvii)i.v. | 紫杉醇i.v. | 毒性死亡率％ | MTW d55％T/C | 净对数细胞杀伤 | 总动物数 | 部分 | 完全 | 治愈 |
| 剂量(mg/kg) | ||||||||
| 0 | 10 | 38.12 | -0.124 | 6 | 2 | |||
| 25 | 0 | 83 | 6 | |||||
| 15 | 0 | 52.87 | -0.313 | 6 | ||||
| 7.5 | 0 | 109.7 | -0.763 | 6 | ||||
| 25 | 10 | 47.64 | -0.354 | 6 | 2 | |||
| 15 | 10 | 51.61 | -0.39 | 6 | 2 | |||
| 7.5 | 10 | 73.85 | -0.531 | 6 | 1 | |||
*Q2Dx3；在第5、12、19天，注射化合物(xvii)后一小时注射紫杉醇。
表4
| 化合物(xvii)与紫杉醇组合以及单用化合物(xvii)对PC-3体内肿瘤模型的剂量反应。PC-3#8 | ||||||||
| 药物 | 消退 | |||||||
| 化合物(xvii)i.v. | 紫杉醇i.p. | 毒性死亡率％ | MTW d35％T/C | 净对数细胞杀伤 | 总动物数 | 部分 | 完全 | 治愈 |
| 剂量(mg/kg) | ||||||||
| 0 | 30 | 17 | 2 | 中毒 | 6 | 5 | ||
| 0 | 20 | 0 | 2.86 | 1.98 | 6 | 5 | 1 | |
| 0 | 10 | 0 | 55.12 | -0.672 | 6 | 2 | ||
| 30 | 0 | 33 | 0.09 | 0.967 | 6 | 3 | 1 | |
| 30 | 30 | 33 | 0.09 | 0.603 | 6 | 4 | ||
| 30 | 20 | 0 | 0.09 | 1.07 | 6 | 4 | 2 | |
| 30 | 10 | 17 | 0.09 | 1.98 | 6 | 3 | 2 | |
*Q2Dx3；在第5、12、19天，注射化合物(xvii)后一小时注射紫杉醇。
制备了下列化合物，按照实施例，它们是能够制备的：
3.Xaa Val Xab Pro Xac
4.Xaa Val Xab Pro Xad
5.Xaa Val Xab Pro Xae
6.Xaa Val Xab Pro Xaf
7.Xaa Val Xab Pro Xag
8.Xaa Val Xab Pro Xah
9.Xaa Val Xab Pro Xai
10.Xaa Val Xab Pro Xak
11.Xaa Val Xab Pro Xal
12.Xaa Val Xab Pro Xam
13.Xaa Val Xab Pro Xan
14.Xaa Val Xab Pro Xao
15.Xaa Val Xab Pro Xap
16.Xaa Val Xab Pro Xaq
17.Xaa Val Xab Pro Xar
18.Xaa Val Xab Pro Xas
19.Xaa Val Xab Pro Xat
20.Xaa Val Xab Pro Xau
21.Xaa Val Xab Pro Xav
22.Xaa Val Xab Pro Xaw
23.Xaa Val Xab Pro Xax
24.Xaa Val Xab Pro Xay
25.Xaa Val Xab Pro Xaz
26.Xaa Val Xab Pro Xba
27.Xaa Val Xab Pro Xbb
28.Xaa Val Xbc Pro Xay
29.Xaa Val Xab Pro Xbd
30.Xaa Val Xab Pro Xbe
31.Xaa Val Xab Pro Xbf
32.Xaa Val Xab Pro Xbg
33.Xaa Val Xab Pro Xbh
34.Xaa Val Xab Pro Xbi
35.Xaa Val Xab Pro Xbk
36.Xaa Val Xab Pro Xbl
37.Xaa Val Xab Pro Xbm
38.Xaa Val Xab Pro Xbn
39.Xaa Val Xab Pro Xbo
40.Xaa Val Xab Pro Xbp
41.Xaa Val Xab Pro Xbq
42.Xaa Val Xab Pro Xbr
43.Xaa Val Xab Pro Xbs
44.Xaa Val Xab Pro Xbt
45.Xaa Val Xab Pro Xbu
46.Xaa Val Xab Pro Xbv
47.Xaa Val Xab Pro Xbw
48.Xaa Val Xab Pro Xbx
49.Xaa Val Xab Pro Xby
50.Xaa Val Xab Pro Xbz
51.Xaa Val Xab Pro Xca
52.Xaa Val Xab Pro Xcb
53.Xaa Val Xab Pro Xcc
54.Xaa Val Xab Pro Xcd
55.Xaa Val Xab Pro Xce
56.Xaa Val Xab Pro Xcf
57.Xaa Xdf Xab Pro Xay
58.Xaa Val Xab Pro Xch
59.Xaa Val Xab Pro Xci
60.Xaa Val Xab Pro Xck
61.Xaa Val Xab Pro Xcl
62.Xaa Val Xab Pro Xcm
63.Xaa Val Xab Pro Xcn
64.Xaa Val Xab Pro Xco
65.Xaa Val Xab Pro Xcp
66.Xaa Val Xab Pro Xcq
67.Xaa Val Xab Pro Xcr
68.Xaa Val Xab Pro Xcs
69.Xaa Val Xab Pro Xct
70.Xaa Val Xab Pro Xcu
71.Xcw Val Xab Pro Xcv
72.Xcx Val Xab Pro Xcv
73.Xaa Val Xab Pro Pro Xcy
74.Xaa Val Xab Pro Pro Xcz
75.Xaa Val Xda Pro Xcv
76.Xaa Xdb Xab Pro Xcv
77.Xdc Val Xab Pro Xcv
78.Xaa Ile Xab Pro Xcv
79.Xdd Val Xab Pro Xcv
80.Xde Val Xab Pro Xcv
81.Xaa Xdf Xab Pro Xcv
82.Xaa Val Xab Pro Xcg
83.Xaa Val Xab Pro Pro Xdg
84.Xaa Val Xab Pro Pro Xdh
85.Xaa Val Xab Pro Pro Xdi
86.Xaa Val Xab Pro Pro Xdk
87.Xaa Val Xdl Pro Xcv
88.Xde Val Xab Pro Xay
89.Xaa Val Xdl Pro Xay
90.Xaa Val Xab Pro Xdm
91.Xaa Val Xab Pro Xdn
92.Xaa Val Xab Pro Xdo
93.Xaa Val Xab Pro Xdp
94.Xaa Val Xab Pro Xdq
95.Xaa Val Xab Pro Pro Xdr
96.Xaa Val Xab Pro Xds
97.Xaa Val Xbc Pro Xcv
98.Xaa Ile Xab Pro Xay
99.Xcw Val Xab Pro Xay
100.Xaa Val Xbc Pro Xal
101.Xaa Val Xdl Pro Xal
102.Xaa Xdf Xab Pro Xal
103.Xaa Ile Xab Pro Xal
104.Xdd Val Xab Pro Xal
105.Xde Val Xab Pro Xal
106.Xcx Val Xab Pro Xcy
107.Xcw Val Xab Pro Xal
108.Xcx Val Xab Pro Xal
109.Xcw Val Xab Pro Xav
110.Xcx Val Xab Pro Xav
111.Xcw Val Xab Pro Xaw
112.Xcx Val Xab Pro Xaw
113.Xab Val Xab Pro Xay
114.Xab Val Xab Pro Xcv
115.Xab Val Xab Pro Xal
116.Xab Val Xab Pro Xam
117.Xab Val Xab Pro Xan
118.Xab Val Xab Pro Xao
119.Xab Val Xab Pro Xav
120.Xab Val Xab Pro Xaw
121.Xab Val Xab Pro Xat
122.Xab Val Xab Pro Xau
123.Xab Val Xab Pro Xbf
124.Xab Val Xab Pro Xbm
125.Xab Val Xab Pro Xbn
126.Xab Val Xab Pro Xbo
127.Xab Val Xab Pro Xch
128.Xaa Val Xab Pro Xdt
129.Xaa Val Xab Pro Xdu
130.Xaa Val Xab Pro Xdv
131.Xaa Val Xab Pro Xdw
132.Xaa Val Xab Pro Xdx
133.Xaa Val Xab Pro Xdy
134.Xaa Val Xab Pro Xdz
135.Xaa Val Xab Pro Xea
136.Xaa Val Xab Pro Xeb
137.Xaa Val Xab Pro Xec
138.Xaa Val Xab Pro Xed
139.Xaa Val Xab Pro Xef
140.Xaa Val Xab Pro Xeg
141.Xaa Val Xab Pro Xeh
142.Xaa Val Xab Pro Xei
143.Xaa Val Xab Pro Xek
144.Xaa Val Xab Pro Xel
145.Xaa Val Xab Pro Xem
146.Xaa Val Xab Pro Xen
147.Xaa Val Xab Pro Xeo
148.Xaa Val Xab Pro XeP
149.Xaa Val Xab Pro Xeq
150.Xaa Val Xab Pro Xer
151.Xaa Val Xab Pro Xcq
152.Xaa Val Xab Pro Pro Val Phe
153.Xaa Val Xab Pro Xet Val Phe NH2
154.Xaa Val Xer Pro Pro Val Phe NH2
155.Xaa Val Xbc Pro Pro Val Phe NH2
156.Xaa Ile Xab Pro Pro Val Phe NH2
157.Xaa Leu Xab Pro Pro Val Phe NH2
158.Xde Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
159.Xdd Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
160.Xes Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
161.Xeu Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
162.Xaa Val Xab Pro Pro Phe Phe NH2
163.Xaa Val Xab Pro Pro Val NH2
163.Xaa Val Xab Pro Xev
165.Xaa Val Xab Pro Pro NH2
166.Xaa Val Xab Pro Pro
167.Xaa Val Xab Pro Xew
168.Xaa Val Xab Xex
169.Xdd Val Xab Pro Pro NH2
170.Xaa Xdf Xab Pro Pro NH2
171.Xaa Val Xab Pro Xey
172.Xaa Val Xab Pro Xez
173.Xfa Val Xab Pro Pro Val Phe NH2
174.Xaa Val Xab Pro Pro Xfb
175.Xaa Val Xab Pro Xfc
176.Xaa Val Xab Pro Xfd
177.Xaa Val Xab Pro Xfe
178.Xaa Val Xab Pro Xff
179.Xaa Val Xab Pro Xfg
180.Xaa Val Xab Pro Xfh
181.Xaa Val Xab Pro Xfi
182.Xaa Val Xab Pro Xfj
183.Xaa Val Xdl Pro Pro NH2
184.Xaa Val Xfk Pro Pro NH2
185.Xaa Val Xfl Pro Xfh
186.Xaa Val Xfk Pro Xfh
187.Xcx Val Xab Pro Xfh
188.Xaa Val Xab Pro Pro Xdf Phe NH2
189.Xaa Val Xab Pro Pro Leu Phe NH2
190.Xaa Val Xab Pro Pro Ile Phe NH2
实施例中合成的新化合物的MS特征列在下面：
实施例 快速原子轰击MS分析
3. 565
4. 579
5. 593
6. 607
7. 621
8. 635
11. 607
12. 607
13. 621
14. 649
15. 635
16. 635
17. 635
18 635
19. 621
表5.按照实施例制备的化合物及图中所包含的化合物的序列鉴定
| 化合物号 | 序列号 |
| 2A，3-56，58-72，75，77，79-80，82，87-94，96-97，99-101，104-151，164，167，171-172，175-182，185-187，和图中的化合物i-xvii | 1 |
| 57 | 2 |
| 73-74，83-86，95，174 | 3 |
| 76，81，102 | 4 |
| 78，98，103 | 5 |
| 1A，152，154-155，158-161，173 | 6 |
| 153 | 7 |
| 156 | 8 |
| 157 | 9 |
| 162 | 10 |
| 163 | 11 |
| 1B，2B，165-166，169，183 | 12 |
| 168 | 13 |
| 170 | 14 |
| 188 | 15 |
| 189 | 16 |
| 190 | 17 |
20. 621
21. 635
22. 635
25. 633
26. 647
27. 661
31. 623
32. 671
33. 667
34. 681
35. 655
36. 655
37. 669
38. 621
39. 635
41. 649
42. 621
43. 633
44. 667
45. 607
46. 647
47. 668
48. 655
49. 669
50. 685
51. 629
52. 625
53. 721
55. 579
58. 623
61. 597
62. 621
63. 609
64. 625
65. 635
66. 591
67. 715
68. 685
69 685
70. 591
71. 607
72. 621
74. 706
75. 579
76. 579
77. 579
78. 607
79 607
80. 607
81. 607
82. 637
83. 692
84. 706
85. 706
86. 706
87. 607
90. 635
92. 659
93. 617
94. 636
95 678
128. 671
131. 625
139. 625
151. 637
152. 798
153. 810
154. 812
155. 812
156. 812
157. 812
258. 812
159. 811
160. 825
161. 881
162. 845
163. 649
164. 737
165. 550
166. 551
167. 731
168. 550
169. 566
170. 566
171. 635
172. 704
173. 853
174. 740
175. 619
176. 845
177. 649
178. 691
179. 717
180. 641
181. 579
182. 595
183. 566
184. 566
185. 669
186. 656
187. 669
188. 811
189. 812
190. 812
用于说明式I化合物的符号具有下列含义：
Xaa：N，N-二甲基缬氨酸
Xab：N-甲基缬氨酸
Xbc： N-甲基异亮氨酸
Xcc： 脯氨酸金刚烷基(1)酰胺
Xcw： N-甲基-N-乙基缬氨酸
Xcx： N，N-二乙基缬氨酸
Xda：N-甲基-2-氨基丁酰
Xdb：2-氨基丁酰
Xdc：N，N-二甲基-2-氨基丁酰
Xdd：N，N-二甲基-2-叔丁基甘氨酸
Xde：N，N-二甲基异亮氨酸
Xdf：2-叔丁基甘氨酸
Xdl：N-甲基-2-叔丁基甘氨酸
Xer：N-甲基亮氨酸
Xes：N-乙酰-N-甲基缬氨酸
Xet：2-哌啶酸
Xeu：N，N-二丁基缬氨酸
Xfa： N，N-二丙基缬氨酸
Xfk： N-乙基缬氨酸
Xfl： N-甲基-3-叔丁基丙氨酸
等价替换
利用不超出常规的实验过程，本领域的技术人员将确认或能够确定很多等价于本文所述发明的具体实施方式的其他替换方式。这样的等价替换也是包含在下列权利要求范围之内的。
序列表
(1)一般信息
(i)申请人
(A)姓名/名称：BASF AKTIENGESELLSCHAFT
(B)街道：67056 Ludwigshafen
(C)城市：Rheinland-Pfalz
(D)州/省：
(E)国家：德国
(F)邮政代码/编码：
(G)电话：
(I)传真：
(i)申请人
(A)姓名/名称：BASF BIORESEARCH CORPORATION
(B)街道：100 Research Drive
(C)城市：Worcester
(D)州/省：Massachusetts
(E)国家：美国
(F)邮政代码/编码：01605-4314
(G)电话：
(I)传真：
(i)申请人
(A)姓名/名称：Teresa BARLOZZARI
(B)街道：24 South Woodside Avenue
(C)城市：Wellesley
(D)州/省：Massachusetts
(E)国家：美国
(F)邮政代码/编码：02181
(G)电话：
(I)传真：
(i)申请人
(A)姓名/名称：Andreas HAUPT
(B)街道：33 Catherine Drive
(C)城市：Northborough
(D)州/省：Massachusetts
(E)国家：美国
(F)邮政代码/编码：01532
(G)电话：
(I)传真：
(ii)发明名称：多拉司他汀-15衍生物与紫杉烷的组合
(iii)序列数：17
(iv)通信地址：
(A)地址：Hamilton，Brook，Smith & Reynolds，P.C.
(B)街道：Two Militia Drive
(C)城市：Lexington
(D)州：MA
(E)国家：美国
(F)邮政编码：02421-4799
(v)计算机可读方式：
(A)介质类型：软盘
(B)计算机：IBM PC兼容机
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatentIn Release#1.0，1.30版
(vi)当前申请数据：
(A)申请号：PCT/US98/04594
(B)申请日：1998年3月9日
(C)分类号：
(vii)在先申请数据：
(A)申请号：US 08/819101
(B)申请日：1997年3月13日
(viii)律师/代理人信息：
(A)姓名：Granahan，Patricia
(B)登记号：32227
(C)索引/标签号：BBC-038
(ix)通讯信息：
(A)电话：781-861-6240
(B)传真：781-861-9540
(2)1号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：1号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Xaa
1 5
(2)2号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：2号标识序列
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5
(2)3号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：3号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa
1 5
(2)4号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：4号标识序列
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5
(2)5号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：5号标识序列
Xaa Ile Xaa Pro Xaa
1 5
(2)6号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：6号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
1 5
(2)7号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：7号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Xaa Val Phe
1 5
(2)8号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：8号标识序列
Xaa Ile Xaa Pro Pro Val Phe
1 5
(2)9号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：9号标识序列
Xaa Leu Xaa Pro Pro Val Phe
1 5
(2)10号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：10号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe
1 5
(2)11号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：11号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Pro Val
1 5
(2)12号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：12号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Pro
1 5
(2)13号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：13号标识序列
Xaa Val Xaa Xaa
1
(2)14号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：14号标识序列
Xaa Xaa Xaa Pro Pro
1 5
(2)15号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：15号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe
1 5
(2)16号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：16号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe
1 5
(2)17号标识的序列信息：
(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)成链：
(D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：17号标识序列
Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe
1 5
Claims (27)
1.一种药物组合物，包含：
有效量的第一种化合物，选自紫杉醇、多西紫杉醇和被修饰紫杉烷或紫杉烷二萜类化合物；和
有效量的第二种化合物，其中该第二种化合物是式I化合物
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
其中：
-R1为烷基、环烷基、烷基磺酰、氟代烷基或氨基磺酰；
R2为氢、烷基、氟代烷基或环烷基；
R1-N-R2一起可以是吡咯烷基或哌啶子基；
A是缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别异亮氨酰、2，2-二甲基甘氨酰、2-环丙基甘氨酰、2-环戊基甘氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、3-环己基丙氨酰、2-乙基甘氨酰、2-环己基甘氨酰、正亮氨酰或正缬氨酰；
B是N-烷基-缬氨酰、-正缬氨酰、-亮氨酰、-异亮氨酰、-2-叔丁基甘氨酰、-3-叔丁基丙氨酰、-2-乙基甘氨酰、-2-环丙基甘氨酰、-2-环戊基甘氨酰、正亮氨酰或-2-环己基甘氨酰；
D是脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、4-氟脯氨酰、3-甲基脯氨酰、4-甲基脯氨酰、5-甲基脯氨酰、氮杂环丁烷-2-羰基、3，3-二甲基脯氨酰，4，4-二氟脯氨酰、噁唑烷-4-羰基或噻唑烷-4-羰基；
E是脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、4-氟脯氨酰、3-甲基脯氨酰、4-甲基脯氨酰、5-甲基脯氨酰、氮杂环丁烷-2-羰基、3，3-二甲基脯氨酰，4，4-二氟脯氨酰、噁唑烷-4-羰基或噻唑烷-4-羰基；
F和G独立选择由下列基团组成的组：脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、1-氨基戊基-1-羰基、缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、3-环己基丙氨酰、苯丙氨酰、N-甲基苯丙氨酰、四氢异喹啉基-2-组氨酰、1-氨基吲哚基-1-羰基、3-吡啶基丙氨酰、2-环己基甘氨酰、正亮氨酰、正缬氨酰、新戊基甘氨酰、色氨酰、甘氨酰、2，2-二甲基甘氨酰基、丙氨酰、β-丙氨酰和3-萘基丙氨酰；
X是氢、烷基、环烷基、-CH2-环己基或芳烷基；
s、t和u独立为0或1；
K是羟基、烷氧基、苯氧基、苄氧基或一个取代或未取代的氨基部分；
及其与生理学上容许的酸所形成的盐。
2.权利要求1的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体。
3.权利要求1的组合物，其中对式I化合物来说，K是一个具有式R5-N-R6结构的取代的氨基部分，其中：
R5是氢、羟基、C1-7烷氧基、苄氧基、苯氧基、氟取代的或未取代的C1-7直链或支链烷基、C1-12直链或支链羟基烷基、C3-10环烷基、未取代的苄基或单、二、三取代的苄基，其中取代基独立地选自：CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、苯氧基、卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2；
R6是氢、氟取代或未取代的C1-12直链或支链烷基、C1-12直链或支链羟基烷基、C3-10环烷基、-(CH2)v-C3-7环烷基(v＝0、1、2或3)、去甲麻黄碱基、去甲伪麻黄碱基；喹啉基、吡嗪基、-CH2-苯并咪唑基、(1)-金刚烷基、(2)-金刚烷基、-CH2-金刚烷基、α-甲基苄基、α-二甲基苄基、-(CH2)v-苯基(v＝0、1、2或3；其中苯基未被取代或被单或二取代，取代基独立地选自CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、卤素、C1-4烷基或稠合烷基、氰基、羟基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2)；-(CH2)m-萘基(m＝0或1)；或-(CH2)w-二苯甲基(w＝0、1或2)；联苯基、吡啶甲基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、-(CH2)m-芴基(m＝0或1)；嘧啶基或-(CH2)m-二氢化茚基(m＝0或1)；-(CH2CH2O)y-CH3(y＝0、1、2、3、4或5)、-(CH2CH2O)y-CH2CH3(y＝0、1、2、3、4或5)、NH-苯基(其中苯基未被取代或被单或二取代，取代基独立选自CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基或稠合烷基、氰基、羟基、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2)、-NCH3-C6H5、-NH-CH2-C6H5、-NCH3-CH2-C6H5、5元杂芳基(其未被取代或被单或二取代，取代基选自CF3、硝基、硫甲基、硫乙基、C3-6环烷基、-CH2-COOEt、与杂环构成一个二环系的C3-4亚烷基)、或苯基；或-CHR7-5元杂芳基(其中杂芳基未被取代或被单或二取代，取代基独立地选自CF3、硝基、氰基、卤素、COOMe、COOEt、COOiPr、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、萘基、或C1-7烷基磺酰，并且R7为氢、直链或支链C1-5烷基、苄基；或R7与R5一起构成一个-(CH2)3-或-(CH2)4-基团)。
4.权利要求3的组合物，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、2-乙基甘氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、2-乙基甘氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6为选自下列一价原子团组的C1-C12直链或支链烷基：
-C(CH3 )3，
-C(CH3)2-CH(CH3)2，
-CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH2CH3，或
-CH(CH3)CH(CH3)2。
5.权利要求4的组合物，其中该一价原子团为-C(CH3)3。
6.权利要求3的组合物，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、2-乙基甘氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、2-乙基甘氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6选自由(CH2)v-苯基(其中v是1)和α，α-二甲基苄基组成的一价原子团组。
7.权利要求3的组合物，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、2-乙基甘氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、2-乙基甘氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6为C1-C12直链或支链羟基烷基。
8.权利要求7的组合物，其中R6是3-羟基-1，1-二甲基丙基。
9.权利要求3的组合物，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、2-乙基甘氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、2-乙基甘氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6为C3-C10环烷基，选自由下列基团组成的组：(1)-金刚烷基、(2)-金刚烷基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基、1-甲基环己基和[3.3.0]辛-1-基。
10.权利要求3的组合物，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基；X为异丙基；s是1；t和u均是0；A是缬氨酰；B是N-甲基缬氨酰；D是脯氨酰；E是脯氨酰；R5是苄基，R6是氢。
11.权利要求3的组合物，其中第一种化合物是紫杉醇，对第二种化合物式I来说，R1和R2均为甲基；X为异丙基；s是1；t和u均是0；A是缬氨酰；B是N-甲基缬氨酰；D是脯氨酰；E是脯氨酰；R5是苄基，R6是氢。
12.权利要求3的组合物，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、异亮氨酰、2-乙基甘氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰、2-乙基甘氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、3-甲基脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰。
13.第一种化合物与第二种化合物相组合用于制备组合治疗哺乳动物癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自肺、乳房、结肠、前列腺、膀胱、直肠、子宫内膜和血液学上的癌症，第一种化合物选自由紫杉醇、多西紫杉醇和被修饰紫杉烷或紫杉烷二萜类化合物组成的组；
第二种化合物为式I的化合物：
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-(E)s-(F)t-(G)u-K (I)
其中：
R1为烷基、环烷基、烷基磺酰、氟代烷基或氨基磺酰；
R2为氢、烷基、氟代烷基或环烷基；
R1-N-R2一起可以是吡咯烷基或哌啶子基；
A是缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别异亮氨酰、2，2-二甲基甘氨酰、2-环丙基甘氨酰、2-环戊基甘氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、3-环己基丙氨酰、2-乙基甘氨酰、2-环己基甘氨酰、正亮氨酰或正缬氨酰；
B是N-烷基-缬氨酰、-正缬氨酰、-亮氨酰、-异亮氨酰、-2-叔丁基甘氨酰、-3-叔丁基丙氨酰、-2-乙基甘氨酰、-2-环丙基甘氨酰、-2-环戊基甘氨酰、正亮氨酰或-2-环己基甘氨酰；
D是脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、4-氟脯氨酰、3-甲基脯氨酰、4-甲基脯氨酰、5-甲基脯氨酰、氮杂环丁烷-2-羰基、3，3-二甲基脯氨酰、4，4-二氟脯氨酰、噁唑烷-4-羰基或噻唑烷-4-羰基；
E是脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、4-氟脯氨酰、3-甲基脯氨酰、4-甲基脯氨酰、5-甲基脯氨酰、氮杂环丁烷-2-羰基、3，3-二甲基脯氨酰、4，4-二氟脯氨酰、噁唑烷-4-羰基或噻唑烷-4-羰基；
F和G独立选自由下列基团组成的组：脯氨酰、高脯氨酰、羟基脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、1-氨基戊基-1-羰基、缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、3-环己基丙氨酰、苯丙氨酰、N-甲基苯丙氨酰、四氢异喹啉基-2-组氨酰、1-氨基吲哚基-1-羰基、3-吡啶基丙氨酰、2-环己基甘氨酰、正亮氨酰、正缬氨酰、新戊基甘氨酰、色氨酰、甘氨酰、2，2-二甲基甘氨酰基、丙氨酰、β-丙氨酰和3-萘基丙氨酰；
X是氢、烷基、环烷基、-CH2-环己基或芳烷基；
s、t和u独立为0或1；
K是羟基、烷氧基、苯氧基、苄氧基或一个取代或未取代的氨基部分；
及其与生理学上容许的酸所形成的盐。
14.权利要求13的用途，其中所述用于组合治疗的药物被制成顺序给药的形式。
15.权利要求13的用途，其中所述药物被制成同时给药的形式。
16.权利要求13的用途，其中所述药物被制成含有第一种化合物和第二种化合物的组合物的形式。
17.权利要求13的用途，其中所述的哺乳动物是人。
18.权利要求13的用途，其中对式I化合物来说，K是一个具有式R5-N-R6结构的取代的氨基部分，其中：
R5是氢、羟基、C1-7烷氧基、苄氧基、苯氧基、氟取代的或未取代的C1-7直链或支链烷基、C1-12直链或支链羟基烷基、C3-10环烷基、未取代的苄基或单、二、三取代的苄基，其中取代基独立地选自：CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、苯氧基、卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2；
R6是氢、氟取代或未取代的C1-12直链或支链烷基、C1-12直链或支链羟基烷基、C3-10环烷基、-(CH2)v-C3-7环烷基(v＝0、1、2或3)、去甲麻黄碱基、去甲伪麻黄碱基；喹啉基、吡嗪基、-CH2-苯并咪唑基、(1)-金刚烷基、(2)-金刚烷基、-CH2-金刚烷基、α-甲基苄基、α-二甲基苄基、-(CH2)v-苯基(v＝0、1、2或3；其中苯基未被取代或被单或二取代，取代基独立地选自CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、卤素、C1-4烷基或稠合烷基、氰基、羟基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2)；-(CH2)m-萘基(m＝0或1)；或-(CH2)w-二苯甲基(w＝0、1或2)；联苯基、吡啶甲基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、-(CH2)m-芴基(m＝0或1)；嘧啶基或-(CH2)m-二氢化茚基(m＝0或1)；-(CH2CH2O)y-CH3(y＝0、1、2、3、4或5)、-(CH2CH2O)y-CH2CH3(y＝0、1、2、3、4或5)、NH-苯基(其中苯基未被取代或被单或二取代，取代基独立选自CF3、硝基、C1-7烷基磺酰、C1-4烷氧基、卤素、C1-4烷基或稠合烷基、氰基、羟基、COOMe、COOEt、COOiPr、或COONH2)、-NCH3-C6H5、-NH-CH2-C6H5、-NCH3-CH2-C6H5、5元杂芳基(其未被取代或被单或二取代，取代基选自CF3、硝基、硫甲基、硫乙基、C3-6环烷基、-CH2-COOEt、与杂环构成一个二环系的C3-4亚烷基)、或苯基；或-CHR7-5元杂芳基(其中杂芳基未被取代或被单或二取代，取代基独立地选自CF3、硝基、氰基、卤素、COOMe、COOEt、COOiPr、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、萘基、或C1-7烷基磺酰，并且R7为氢、直链或支链C1-5烷基、苄基；或R7与R5一起构成一个-(CH2)3-或-(CH2)4-基团)。
19.权利要求18的用途，其中对式I化合物来说，R1和R2均为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、2-乙基甘氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、2-乙基甘氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6为选自下列一价原子团组的C1-C12直链或支链烷基：
-C(CH3)3，
-C(CH3)2-CH(CH3)2，
-CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH2CH3，或
-CH(CH3)CH(CH3)2。
20.权利要求19的用途，其中所述的一价原子团为-C(CH3)3。
21.权利要求18的用途，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、2-乙基甘氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、2-乙基甘氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6选自由(CH2)v-苯基(其中v是1)和α，α-二甲基苄基组成的一价原子团组。
22.权利要求18的用途，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、2-乙基甘氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、2-乙基甘氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6为C1-C12直链或支链羟基烷基。
23.权利要求22的用途，其中R6是3-羟基-1，1-二甲基丙基。
24.权利要求18的用途，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、2-乙基甘氨酰、异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、2-乙基甘氨酰、1-异亮氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰；K是具有式R5-N-R6结构的取代氨基部分，其中R5为氢或C1-C4烷氧基，R6为C3-C10环烷基，选自由下列基团组成的组：(1)-金刚烷基、(2)-金刚烷基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基、1-甲基环己基和[3.3.0]辛-1-基。
25.权利要求18的用途，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基；X为异丙基；s是1；t和u均是0；A是缬氨酰；B是N-甲基缬氨酰；D是脯氨酰；E是脯氨酰；R5是苄基，R6是氢。
26.权利要求18的用途，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基；X为异丙基；s是1；t和u均是0；A是缬氨酰；B是N-甲基缬氨酰；D是脯氨酰；E是脯氨酰；R5是苄基，R6是氢；第一种化合物是紫杉醇。
27.权利要求18的用途，其中对式I化合物来说，R1和R2各自为甲基或乙基；X为异丙基、仲丁基或叔丁基；s是1；t和u均是0；A为缬氨酰、异亮氨酰、2-乙基甘氨酰或2-叔丁基甘氨酰；B为N-甲基缬氨酰、1-异亮氨酰、2-乙基甘氨酰或2-叔丁基甘氨酰；D为脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、或3，4-脱氢脯氨酰；E为脯氨酰、3-甲基脯氨酰、4-氟脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰、3，4-脱氢脯氨酰、或羟基脯氨酰。
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20030731 Address after: Wiesbaden Applicant after: Ebert GmbH & Co. KG Address before: Ludwigshafen, Federal Republic of Germany Applicant before: Basf AG |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1026851 Country of ref document: HK |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ABBVIE GERMANY GMBH + CO., KG. Free format text: FORMER OWNER: EBERT GMBH + CO. KG Effective date: 20140404 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140404 Address after: Wiesbaden Patentee after: Ai Bowei Germany GmbH & Co Kg Address before: Wiesbaden Patentee before: Ebert GmbH & Co. KG |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040714 Termination date: 20150309 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |