CN1159162A - 含有抗血栓形成且不出血肝素的组合物及其制备方法和治疗应用 - Google Patents

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C·R·多里米普奇
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Abstract

具有抗血栓形成和基本上不出血活性的肝素组合物。本发明的目的是消除与肝素关联的出血危险，与此同时保持其主要特性。为此，本发明组合物(S1、S2、S3)由被鱼精蛋白体外中和肝素得到的肝素成分组成。本发明还涉及制备这些组合物的方法。这些组合物适用于制备药物。

Description

含有抗血栓形成且不出血肝素的组合物及其制备方法和治疗应用
本发明涉及含有肝素的组合物及其制备方法和治疗应用。
更特别地，本发明涉及由鱼精蛋白中和的含肝素组合物，该组合物具有抗血栓形成活性但却明显降低了出血和抗凝活性。
人们已知道和使用肝素数十年了。肝素被用于制备具有抗血栓形成和/或抗凝活性的药物；这种活性可特别用作静脉和动脉血栓形成的预防性和治疗性处理，或者用作预防体外循环中的凝固活性。
人们在数十年前就知道如何制备低分子量肝素，该肝素已经具备抗血栓形成活性，但其抗凝活性却降低了。
尽管如此，对于不分级的肝素或低分子量肝素，出血危险仍然是基于肝素治疗方法的主要并发问题。由此极大地限制了特别对于具有出血素因的患者、患有十二指肠溃疡或胃溃疡的病人或最近进行过外科手术的患者使用肝素，在这些患者中借助肝素进行抗血栓形成治疗可能会引起出血。
因此，当考虑到与这种永恒的出血危险有关的可观副作用时，肝素的优越性能，即抗血栓形成活性或抗凝活性，不能被正确地利用。
当利用肝素治疗过程中出现出血时，该治疗可使用能产生体内肝素中和效果的硫酸鱼精蛋白。
尽管鱼精蛋白如此使用过多年，但鱼精蛋白中和肝素的机理却不十分清楚。相对近期的研究简单地表明：低分子量肝素可比不分级的肝素中和至较低的程度(“In Vitro Prota分钟e Neutralization Profile 0f HeparineDiffering in Source and Molecular Weight”，SE分钟ARS INTHROMBOSIS AND IN HEMOSTASIS，vol.15，No.4，1989)。
因此，本发明所要解决的问题之一是降低上述可观的出血危险，该问题限制了肝素的治疗用途。
更确切地，本发明的目的是尽可能地消除与肝素有关的出血危险，与此同时能够保持其主要的性能，特别是其抗血栓形成活性。
由此，本发明的目的是提供具有非常优越的药理性能特别是抗血栓形成性能的肝素组合物，该组合物与目前使用的肝素组合物基本相同，而并不表现出可观出血危险的主要缺陷。
本发明的另一目的是提供制备这类组合物的方法，该方法操作简单且便宜，而且可发展该组合物的治疗应用。
本发明还涉及这些组合物的治疗应用。
这些目的可通过使用本发明的肝素组合物达到，所述组合物具有抗血栓形成活性且基本上没有出血活性。这些组合物的特征在于基本上由通过鱼精蛋白体外中和肝素得到的肝素成分组成。
所述鱼精蛋白中和的肝素成分应当理解为由天然或已经分级的肝素或由合成肝素衍生的任何成分，该肝素的出血能力已被鱼精蛋白或任何具有相似的降低出血能力的类似物或其等同物的作用中和。
本发明组合物优越地由通过利用鱼精蛋白体外中和不分级的肝素或低分子量肝素得到的肝素成分组成。
根据本发明的一个实施方案，组合物是由其中25％为分子量小于2.5kDa和40％为分子量大于20kDa的肝素成分组成。
根据本发明的另一实施方案，组合物只是由分子量小于2.5kDa的肝素成分组成。
在另外的实施方案中，肝素成分的分子量光谱依赖于所使用的鱼精蛋白中和的模式。
本发明组合物基本上不含鱼精蛋白。
本发明还提供了制备上述组合物的方法，其特征在于包括借助鱼精蛋白体外中和肝素的步骤。
本发明人惊奇地发现：肝素的出血活性可在体外被中和，特别是可使用鱼精蛋白来中和，而且与此同时能够保持其抗血栓形成性能。
更确切地，本发明的方法包括在溶液中，使肝素与特别是以鱼精蛋白盐形式存在的鱼精蛋白以不同的肝素/鱼精蛋白比例进行反应。
根据本发明的一个优选实施方案，将肝素溶液与鱼精蛋白盐溶液优选在室温下混合，再将所得混合物进行离心并收集上清液。
根据本发明，术语肝素溶液是指天然或已分级的肝素或合成肝素的溶液。
鱼精蛋白盐优越地由硫酸鱼精蛋白组成。
根据本发明，可使用任何具有相似的中和肝素能力并因此降低出血能力的鱼精蛋白类似物或等同物。
然后可将上清液冻干。
可使用能够基本消除与肝素有关的出血危险的不同比例待处理肝素和鱼精蛋白。
该方法包括利用鱼精蛋白或等同物中和肝素的步骤，优选的肝素/鱼精蛋白比例为2/1至1/2。
根据该方法的一个实施方案，肝素/鱼精蛋白比例约为1/1。在此情况下，得到了含有其中至少25％的分子量小于2.5kDa和至少40％的分子量大于20kDa的成分的肝素组合物。
根据本发明的另一实施方案，肝素/鱼精蛋白比例约为1/2。在此情况下，得到了基本上含有分子量小于2.5kDa的成分的肝素组合物。
根据本发明的方法，可得到不含鱼精蛋白的肝素组合物。
本发明肝素组合物的药理研究出人意料地揭示：该组合物基本上没有出血活性，而且保持其抗血栓形成性能。
药理研究还出人意料地揭示：根据本发明鱼精蛋白中和得到的肝素成分具有抗血栓形成活性，该活性随着给药剂量的增加而增强，而不会同时增加其出血或抗凝活性。
另外的实验步骤可以表明：本发明组合物能够比不分级的肝素更有效地抑制人体白细胞弹性蛋白酶的水解活性。根据本发明，抑制出血危险可使得在治疗某些支气管肺病中设想通过非肠道路径或通过作为气溶胶的支气管肺路径给药成为可能；上述支气管肺病可能涉及白细胞弹性蛋白酶过高，如急性呼吸窘迫综合症、胰纤维性囊肿病和妨碍性慢性支气管肺病。
本发明稳定且无毒的肝素组合物可用于制备用在各种治疗应用中的药物。这些应用为肝素及其标准衍生物的应用场合，包括根据患者存在的出血危险禁忌肝素的情形。所述组合物可特别地用于制备治疗和预防静脉或动脉血栓形成或预防体外循环中凝固作用的药物。
因此本发明还涉及包含与可药用载体组合的治疗有效量的上述本发明肝素组合物的药物组合物。
它们可以是如抗血栓形成药物组合物或者是用于抑制人白细胞弹性蛋白酶水解活性的组合物。
这些组合物的肝素成分可以由标准方法得到的可药用盐形式存在。
本发明药物组合物优越地为特别是通过非肠道给药的注射制剂。
对于其它应用，如抑制白细胞弹性蛋白酶，可优越地提供适用于支气管肺给药的剂型。
本发明的其它特征和优点将通过阅读下文给出的非限定性实施例和附图而变得明显，其中：
图1为不分级的肝素、低分子量肝素和本发明肝素组合物中不出血肝素(S1、S2、S3)的出血活性比较图；
图2为不分级的肝素、低分子量肝素和本发明肝素组合物(S1、S2、S3)的抗血栓形成活性比较图。
实施例
使用的产品：标准肝素(LEO)、硫酸鱼精蛋白(CHOAY)和低分子量肝素(“依诺肝素”，商品名为“Lovenox”(PHARMUKA))。
—实施例1：制备上清液S1
制备14.4ml滴定度为72,000IU(480mg)的标准肝素溶液和48ml滴定度为48,000HAU的硫酸鱼精蛋白溶液。将这些溶液在室温下一起混合。肝素/鱼精蛋白的比例为1∶1，也就是说，用1mg硫酸鱼精蛋白中和lmg肝素。
将所得混合物离心10分钟，回收上清液并冻干。
—实施例2：制备上清液S2
根据实施例1中描述的方法进行，使用9ml标准肝素溶液(即45,000IU，300mg)和60ml硫酸鱼精蛋白(即60,000HAU)。肝素/鱼精蛋白的比例为1/2，也就是说，用2mg硫酸鱼精蛋白中和1mg肝素。
—实施例3：制备上清液S3
根据实施例1中描述的方法进行，使用4ml低分子量肝素溶液(“依诺肝素”(Lovenox))(即400mg)和40ml硫酸鱼精蛋白(即40,000HAU)。肝素/鱼精蛋白的比例为1/1，也就是说，用1mg硫酸鱼精蛋白中和1mg低分子量肝素。
生物特征
—分子量分布
                                   表I
                        由实施例1得到的上清液S1
                        —由百分数表示的分子量分布
    分子量      UV     RI
    ＞20kDa      43.3     47.3
    16-20kDa      2.7     4.45
    12-16kDa      4.5     7.65
     8-12kDa      9.7     13.85
     5-8kDa      8.13     11.8
    2.5-5kDa      6.36     10.3
    ＜2.5kDa      25.16     4.65
    ∑＝99.85    ∑＝100
                                  表II由实施例2得到的上清液S2由百分数表示的分子量分布
    分子量     UV     RI
    ＞20kDa     0     0
    16-20kDa     0     0
    12-16kDa     0     0
    8-12kDa     0     0
     5-8kDa     0     0
    2.5-5kDa     0     0
    ＜2.5kDa    100    100
  ∑＝100   ∑＝100
—上清液S1(实施例1)的紫外吸收光谱
稀释至1/20的溶液在下述波长处具有两个吸收峰：
212nm：OD＝3.47和271.5nm：OD＝2.22
—滴定上清液S1(实施例1)
在冻干由实施例1制得的上清液S1之前，每个烧瓶中装入0.7ml上清液溶液。为了检验可重现性，进行12次相同的测定：结果示于下表III：
                                    表III
烧瓶编号 每个烧瓶中的肝素量(mg/0.7ml)   AZURE A(IU/mg/ml)     A-Xa(IU/mg/ml)     A-IIa(IU/mg/ml)
    123456789101112     23.4323.4322.4122.5323.5024.2021.7023.3022.0020.7021.3020.80     848384838683868385838580     615462586356626163585754     322932303028293130322830
    M±DS     22±1.2     84±2.2     59±3.3     30±1.4
AZUREA：Klein M.D.等人的方法A-Xa：肝素的计时测定(Hepadot Laboratoire Stago)A-IIa：氨解方法—蛋白质测定
根据Pierce方法(Pierce实验室的试剂药盒)测定分别由实施例1和2制得的上清液S1和S2中的蛋白质。
结果示于下表IV：
                表IV
    溶液     蛋白质浓度(μg/ml)
    S1(2mg/ml)     3.2
    S1(1mg/ml)     ＜1
    S2(2mg/ml)     29.9
    S2(1mg/ml)     11.2
    LOVENOX(2mg/ml)     8.6
    LOVENOX(1mg/ml)     6.7
—电解质组成(mEq/l)上清液S1和S2中的电解质组成示于下表V：
            表V
    Na     K
    S1     24     0.55
    S2     18     0.21
—确定pH
                  表VI
    溶液     pH
    S1     5.57
    S2     4.52
药理研究
A.在大鼠体内以停滞诱导的静脉血栓形成模型和按照出血诱导模型进行实验研究
根据C.Doutremepuich等人的“Experimental venous thrombosis inrats treated with heparin and low molecular weight heparin fraction”，Haemostasis，13，109-112(1983)中描述的方法进行研究。
a.治疗模型(诱导血栓形成两小时后皮下注射)
根据下述步骤进行两次研究：
T0：结扎腔静脉
T0+2小时：皮下注射溶液
T0+5小时30分钟：诱导出血
T0+6小时：取出样品(血和凝块)。
进行第一次研究后得到的结果排列在下表VII和VIII中：
                                   表VII
    凝块重量(mg)   IHT(sec)   CKT(sec)     DTT(sec)
  对照组   5.54±1.54   108±20   19.6±1.3     19.4±0.5
   肝素(2mg)   1.76±0.53  *   420±00  *   180.0±0  *    180.0±0  *
    S1(2mg)   2.90±0.88  *   141±36   23.2±1.8     20.5±1.5
    S2(2mg)   4.19±1.07   123±32   21.4±2.1     19.6±1.4
 LovenoX(2mg)   3.03±0.72  *   153±48   25.2±2.1     20.8±0.9
   肝素(1mg)   4.18±1.06   144±60   25.9±2.6     21.5±1.0
    S1(1mg)   4.68±0.91   122±28   23.1±1.7     20.5±1.5
    S2(1mg)   4.55±1.48   123±34   21.3±2.1     19.7±1.2
 Lovenox(1mg)   4.84±0.94   146±40   21.6±2.0     20.0±1.5
IHT：诱导的出血时间CKT：脑磷脂高岭土时间DTT：稀释凝血酶时间*＝P＜0.05(Mann Whitney试验)
                             表VIII
  血小板(×109/1) 白细胞(×109/1) 红细胞(×1012/1)
  对照组   538±220   5.70±3.27   7.40±0.39
  肝素(2mg)   684±241   4.25±1.80   7.71±1.06
   S1(2mg)   589±222   4.07±2.06   7.61±0.71
   S2(2mg)   546±155   4.61±2.73   7.53±0.97
  Lovenox(2mg)   606±113   3.45±1.98   7.81±0.99
  肝素(1mg)   692±263   5.02±3.25   7.71±1.05
   S1(1mg)   575±200   4.23±1.68   7.26±0.39
   S2(1mg)   600±242   4.21±2.70   7.46±1.15
 Lovenox(1mg)   621±188   5.47±2.62   7.88±0.81
第一次研究表明：在产生上清液S1的肝素/鱼精蛋白比例为1/1，剂量为2mg时，相对于不分级的肝素和Lovenox(低分子量肝素)，由鱼精蛋白体外中和的肝素能够得到更可观的抗血栓形成活性，而且抗凝活性和出血活性仅有很弱的增加。
上清液S1对血细胞没有作用。
进一步地，由肝素/鱼精蛋白比例为1/2中和得到的上清液S2没有出血活性，却具有降低的抗血栓形成活性。
第二次研究的结果示于下表IX：
                                              表IX
    组别      凝块重量(mg)   IHT(s)     CKT(s)     DTT(s)
    空白对照剂组   6.91±1.09   126±49     22±1.8   19.6±1.0
2mg   肝素SN1SN2LOVENOX   3.41±1.08*5.22±2.175.63±1.934.33±1.06*   ＞420    *124±58145±38182±56  *   ＞180      *21.2±1.1422.1±2.8024.9±0.70   ＞180     *19.5±1.320.0±1.221.3±1.3
3mg   肝素SN1SN2LOVENOX   3.38±0.554.73±1.775.26±1.243.62±0.90*   ＞420    *151±24131±47140±38  *   ＞180      *22.0±1.620.4±1.829.0±1.6   ＞180     *19.5±0.520.8±1.822.0±1.7
4mg   肝素SN1SN2LOVENOX   2.75±0.914.09±1.104.72±2.333.33±0.98   ＞420    *155±43136±48198±76  *   ＞180      *22.5±1.918.6±5.750.9±3.9  *   ＞180     *19.7±0.919.2±0.539.4±1.9 *
5mg   肝素SN1SN2SN3L0VENOX   2.15±0.83*3.70±1.28*4.84±1.123.52±0.30*2.85±1.14*   ＞420    *142±33145±48121±15389±86  *   ＞180      *29.5±3.6  *22.0±1.320.8±1.8＞180      *   ＞180     *24.2±9.320.3±0.719.6±1.75＞180     *
10mg   肝素SN1SN2SN3LOVENOX   0.98±0.82*3.15±1.21*4.09±1.16*2.29±0.40*1.44±0.48*   ＞420    *171±64  *136±74157±21＞420    *   ＞180      *30.2±2.5  *23.8±1.727.0±2.0＞180      *   ＞180     *32.6±6.9 *20.0±0.723.0±1.0＞180     *
Clot wt.：实验凝块的重量
IHT：诱导出血时间
CKT：脑磷脂高岭土时间
DTT：稀释凝血酶时间
由得到的结果可以看出：本发明成分S1、S2和S3的抗血栓形成活性随着给药剂量的增加而增加。
当我们考虑到剂量范围为2mg/kg至10mg/kg的剂量-效果曲线时，可从图1中看出，不论本发明治疗的肝素类型如何，所得肝素成分具有与对照组类似的出血活性，即使是在很高的剂量范围内也是如此。当与本发明的肝素成分相比时，未按照本发明进行鱼精蛋白中和的不分级的肝素和低分子量肝素(Lovenox)具有可观的出血活性。
图2表明由本发明得到肝素成分具有优越的抗血栓形成活性。在成分S1(肝素/鱼精蛋白比例为1/1)的情形下，该活性与本发明未中和的肝素的活性不相上下。
b.预防模型(诱导血栓形成之前一小时经皮下给药)。
根据下述步骤，利用上清液S1(实施例1)进行研究：
T0：皮下注射溶液
T0+1小时：停滞诱导
T0+24小时：取出样品(血和凝块)。
所得结果示于下表X：
                                   表X
    凝块重量(mg)   CKT(sec)     DTT(sec)     Ti(sec)
  对照组   5.13±1.03   19.5±0.4     18.7±0.6   19.8±0.83
  肝素(4mg)   3.40±0.70  *   20.7±0.4     19.3±0.8   19.8±1.30
  S1(4mg)   3.23±0.61  *   20.5±1.1     19.4±0.8   19.3±0.83
  Lovenox(4mg)   3.48±0.94  *   19.6±0.8     19.7±0.9   19.7±1.09
CKT：脑磷脂高岭土时间
DTT：稀释凝血酶时间
Ti：Titrarin(Stago Laboratory)时间
*＝p＜0.05(mann Whitney试验)
所得结果表明：对于预防目的，在诱导血栓形成24小时之后，S1具有与肝素和Lovenox相当的抗血栓形成活性。
B.在大鼠体内以通过产生自由基诱导血栓形成模型进行实验研究
(参考文献：Doutremepuich-在印刷中-Annales de Cardiologieet Angiologie)
根据下述步骤，利用S1(实施例1)进行研究：
(T0：皮下注射溶液)
T0+25分钟：注射剂量为5mg/kg的玫瑰红
T0+30分钟：在第一小动脉中通过光化学反应诱导自由基
T0+55分钟：注射相同剂量的玫瑰红
T0+60分钟：在第二小动脉中诱导自由基
T0+85分钟：注射相同剂量的玫瑰红
T0+90分钟：在小静脉中诱导自由基。
最后血栓形成后，心内取出血样品。
刺激时间设在2分钟，观察时间设在10分钟。
得到下表XI中给出的结果：
                         表XI
    小动脉                              T0＋30′
    对照组     S1(2mg/kg)        肝素(2mg/kg)
  栓塞形成时间(min)     4.50±0.82     9.68±0.44*     6.80±2.32
  栓子数量     12.00±2.45     4.00±3.56*     3.56±2.12*
  小动脉                               T0＋60′
  栓塞形成时间(min)     3.49±0.36     9.81±0.25*     5.9±3.6
栓子数量     7.33±0.47     5.00±2.45     4.56±3.6
  小静脉                              T0＋90′
    对照组     s1(2mg/kg)     肝素(2mg/kg)
栓塞形成时间(min)     4.53±2.04     3.68±2.06          -
  栓子数量     7.00±4.32     4.00±1.41*          -
栓塞形成时间：由凝块中分离出第一个栓子和最后一个栓子之间的时间。
栓子数量：由凝块分离的栓子数量。
在此由自由基诱导的血栓形成模型中，与对照剂组比较，上清液S1(实施例1)具有可观的抗血栓形成活性，该活性能够持续90分钟(T0＋90分钟)。在30分钟和60分钟后(T0＋30和T0＋60分钟)，该活性高于注射相同剂量的肝素活性。
C.在大鼠体内按照通过激光引起的内皮损伤诱导血栓形成模型进行实验研究
(参考文献：Vesvres，Haemostasis 1993，23，8-12)
a.研究1
根据下述步骤进行研究：T0：皮下注射2mg/kg剂量的试验物质T0+35分钟：利用激光束诱导动脉血栓形成。观察时间设在10分钟。所得结果示于下表XII：
                                      表XII
                  T0+35′(动脉血栓形成)
  对照组   S1(2mg/kg)  肝素(2mg/kg)
激光照射次数   1.2±0.4    2.0±1.4  2.5±3.3
栓子数目   10.2±2.7    1.5±0.7*  3.3±2.4*
栓塞形成时间(min)   6.3±1.8    1.0±0.0*  2.1±1.8*
S1具有与注射相同剂量的未中和肝素相当的抗血栓形成活性，并且能够以统计有效的方式减少栓子数量和缩短栓塞形成时间。
b.研究2
根据下述步骤进行研究：
T0：皮下注射2mg/kg剂量的试验物质
T0+1小时：诱导第一动脉血栓形成
T0+3小时：诱导第二动脉血栓形成
T0+6小时：诱导第三动脉血栓形成。
观察时间设在10分钟。
所得结果示于下表XIII：
                              表XIII
            T0+1h             T0＋3h              T0+6h
    S1     Hep     S1     Hep     S1     Hep
激光照射次数   1.6±0.5   1.6±0.5   2.0±0.0   1.6±0.5   1.6±0.5   1.0±0.0
栓子数目   3 0±1.0   5.0±1.7   5.3±3.5   6.7±1.2   8.3±3.0   7.5±2.1
栓塞形成时间   1.3±0.5   2.6±1.2   2.3±1.5   3.0±1.0   4.3±2.4   3.0±1.4
S1具有与未被鱼精蛋白中和的肝素相当的抗血栓形成活性。
概括地，上文描述的研究表明：在三个实验的血栓形成模型中均观察到了抗血栓形成活性，所述三个模型为由停滞诱导的静脉模型、由自由基诱导的动脉血栓形成模型和由利用激光引起的内皮损伤诱导的动脉血栓形成模型。
根据本发明，由低分子量肝素(“依诺肝素”(Lovenox))得到的肝素成分具有比相同的未经鱼精蛋白体外处理的低分子量肝素高的抗血栓形成活性，该活性也比由未经鱼精蛋白体外处理的不分级的肝素的抗血栓形成活性高，而且不再具有出血危险。
本发明的方法可以以简单而又便宜的方式基本上消除肝素的出血活性而同时保持其抗血栓形成活性。

Claims (22)

1.具有抗血栓形成活性且基本上没有出血活性的肝素组合物，其特征在于该组合物由通过鱼精蛋白体外中和肝素得到的肝素成分组成。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于该组合物由通过鱼精蛋白体外中和不分级的肝素得到的肝素成分组成。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于该组合物由通过鱼精蛋白体外中和低分子量肝素得到的肝素成分组成。
4.根据上述权利要求之一的组合物，其特征在于该组合物由其中至少25％的分子量小于2.5kDa的肝素成分组成。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于该组合物由其中至少40％分子量大于20kDa的肝素成分组成。
6.根据权利要求1至4之一的组合物，其特征在于该组合物由分子量小于2.5kDa的肝素成分组成。
7.根据权利要求5的组合物，其特征在于该组合物由具有如表I给出的分子量分布的肝素成分组成。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于该组合物由如表II给出的分子量分布的肝素成分组成。
9.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其特征在于该组合物基本上不含鱼精蛋白。
10.根据权利要求1至9中任意一项的组合物，其特征在于该组合物具有抑制人白细胞弹性蛋白酶水解活性的性能。
11.制备权利要求1至10中任意一项组合物的方法，其特征在于包括用鱼精蛋白体外中和肝素。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于包括混合肝素溶液和鱼精蛋白盐溶液、离心所得的混合物以及收集上清液的步骤。
13.根据权利要求11和12之一的方法，其特征在于所述鱼精蛋白盐为硫酸鱼精蛋白。
14.根据权利要求11至13中任一项的方法，其特征在于肝素和鱼精蛋白以1/1的比例使用。
15.根据权利要求11至13中任一项的方法，其特征在于肝素和鱼精蛋白以1/2的比例使用。
16.根据权利要求11至15中任一项的方法，其特征在于不分级的肝素被中和。
17.根据权利要求11至16中任一项的方法，其特征在于低分子量肝素被中和。
18.权利要求1至10中任一项的肝素组合物在制备具有抗血栓形成活性和基本上没有出血活性的药物方面的用途。
19.药物组合物，其特征在于含有与可药用载体组合的有效剂量的权利要求1至10中任一项的组合物。
20.根据权利要求19的药物组合物，其特征在于该药物组合物为可注射溶液剂型。
21.用于抑制人白细胞弹性蛋白酶水解活性的药物组合物，其特征在于含有与可药用载体组合的作为活性成分的有效剂量的权利要求1至10中任一项的组合物。
22.根据权利要求21的药物组合物，其特征在于该药物组合物为适用于支气管肺给药的剂型。
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