CN1162921A - 输注用含凝血酶抑制剂的贮存稳定的水溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于输注的具有贮存稳定性的浓缩水溶液，它的制备方法及一种治疗需要该制剂的患者的方法，所述溶液的pH为1.0-2.5，其中含有化学式为HOOC-CH2-Y的一种盐形式或游离碱形式的活性凝血酶抑制剂，式中的Y是(R)-Cha-Pic-Nag或(R)-Cgl-Aze-Pab。
Description
发明领域
本发明涉及一种供输注凝血酶抑制剂、尤其是肽类凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab用的贮存稳定性改进的新的静脉内制剂，以及该制剂的制备方法和通过施用该制剂进行治疗的方法。
发明背景
凝血酶抑制剂预期对于很多以凝血性过高为特征的疾病是有效的药物。如果能得到稳定的制剂，即，在室温下贮存时有效期长的制剂，对于它们的治疗用途会有好处。
在WO93/111528的实施例P1中，公开了一种施用于非肠道给药的水溶液，该制剂是HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×2HBr的乙酸盐缓冲液，用于肠道外给药，其pH值为3-7，处在适合直接注射到人体内的生理上可接受的pH范围内。此溶液中还含有例如氯化钠等添加剂以形成等渗溶液。
在1994年6月2日提交但尚未公布的PCT/SE 94/00535中公开了活性化合物HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab。该文件中的实施例P2叙述了一种用于非肠道给药的溶液，即一种活性化合物和氯化钠的水溶液，该溶液用NaOH调节至pH3-9，优选5-7。
在制药工业中肽的稳定性一般都有问题。药物制剂，尤其是含有低浓度肽的药物制剂，在存放时常常活性降低。
各种肽的药理性质均不相同。当制备一种特定肽的药物制剂时，不仅要考虑肽的药理性质，而且必须考虑其它方面，例如工业制备，便于医务人员贮存和处理，以及对患者安全。在试验不同的制剂时，这些方面的结果是无法预料的，而且每种肽在稳定性方面常常有专门的解决办法。
众所周知，肽在酸性或碱性环境中比在中性溶液里更易降解。但是，出乎意料地发现，对于肽类凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab，它们的贮存稳定性在酸性水溶液中提高。
发明内容
本发明的范围是用于静脉输注的一种活性凝血酶抑制剂的贮存稳定的浓缩水溶液，该凝血酶抑制剂具有以下化学式
HOOC-CH2-Y其中Y是(R)-Cha-Pic-Nag和(R)-Cgl-Aze-Pab，该溶液的pH为1.0-2.5，它不需要特殊的贮存条件，但是能在室温下贮存，即15-30℃，优选18-28℃，暂定为25℃。
于是，本发明的稳定的水溶液是一种凝血酶抑制剂的浓缩水溶液，将其用生理上可接受的有机或无机酸，优选用无机酸如盐酸、氢溴酸等，调节至所要求的pH值。最为优选的是盐酸。这种制剂是没有任何稳定添加剂的简单易得的制剂。
在酸性溶液中，上述两种不同的药物的溶解度均增高，从而可以制备更浓的溶液，这意味着可以使用易于处理的小容器。
对于药物制剂， 易于处理和施用很重要。因此，该制剂应当装在用于肠道外使用的容器中，例如塑料的或玻璃的容器，如小瓶、安瓿瓶或预装好的针筒，并且加到输注袋或瓶中，即，这种贮存稳定的浓缩水溶液必须先稀释后再对患者施用。
另一个改进是这类溶液不需要添加剂，例如缓冲盐，等渗盐或用于稳定的共溶剂。但是，这种稳定的溶液也可以含有防腐剂，即，用来防止微生物生长。此溶液的用途是加到用于静脉内输注的溶液中，例如生理盐水或其它电解质、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖等或其混合物的溶液中，并且肠道外用药。
这种溶液可以分别用活性肽凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab以通常使用的盐或其碱的形式制备。
本发明的溶液有足够的稳定性可以在室温下长期贮存。商业产品的贮存期应该至少为两年，在该贮存期结束时应该至少保持有95％的活性化合物，也就是说，降解产物的总量应少于5％。
HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag的浓度可以在0.001-200mg/ml的很宽的范围内变化，优选0.1-100mg/ml，特别优选10-100mg/ml。HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab的浓度可以在0.001-300mg/ml的很宽的范围内变化，优选0.1-200mg/ml，特别优选1-100mg/ml。
本发明还涉及制备贮存稳定的水溶液的方法，该方法包括将活性凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag或HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab分别溶于水中，调节所得溶液的pH为1.0-2.5，优选1.5-2.0，或某个特别要求的数值，例如1.0、1.5、2.0、2.5。在使用安瓿瓶、小瓶或针管时，合适的体积为0.1-100ml，优选1-10ml。
两种活性凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab在室温下均可溶于水中。
实施例在以下实施例中使用的分析方法稳定性试验
对于HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab，使用离子对模式的逆向液体色谱并分别在210和238nm处进行紫外检测，建立了一种指示稳定性的方法。
在流动相中配制0.018-0.022mg/ml的凝血酶抑制剂标准溶液。将样品溶液用流动相稀释至约0.02mg/ml的浓度。使柱子与流动相成平衡，直到得到稳定的基线。将标准溶液和样品溶液以适当的间隔注入。对于此方法，活性凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab的保留时间分别为约4分钟和12分钟。pH
溶液的pH用电势测定法测定，不经预先稀释，使用带有玻璃电极(GK 2401电极)的Radiometer PHM标准pH计。
以下实施例示例说明了本发明，但不以任何方式对本发明构成限制。
实施例1
此实施例展示了在含有两种不同浓度HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag氢溴酸盐的先前已知的乙酸盐缓冲溶液在25℃的稳定性研究结果，试验开始时溶液的pH为5.0。
(1)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×2HBr缓冲液
(0.04mg/ml)，pH5
成分：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×2HBr 0.04mg
1MNaOH至pH5 适量
0.05M乙酸盐缓冲液(含9mg/ml NaCl) 至1ml
稳定性：
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 5.0 25 -3 5.0 25 0.736 - 25 1.4114 5.4 25 5.80 |
(2)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×2HBr缓冲液
(9mg/ml)，pH5
成分：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×2HBr 9mg
1MNaOH至pH5 适量
0.05M乙酸盐缓冲液(含9mg/ml NaCl) 至1ml
稳定性：
结论；这一贮存性研究表明，由于活性化合物大量降解，在室温(25℃)贮存2年是不能接受的。
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 5.0 25 -6 5.2 25 1.7014 5.3 25 3.68 |
实施例2
此实施例展示了游离碱形式的HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag在与上述实施例1(ii)相同的浓度和起始pH约为5的条件下25℃的稳定性研究结果。本研究的目的是比较HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag的游离碱形式和盐形式的稳定性。
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag缓冲液(9mg/ml)，pH5
成分：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag，游离碱 9mg
1M盐酸至pH5 适量
0.05M乙酸盐缓冲液(含9mg/ml NaCl) 至1ml
稳定性：
结论：此研究表明，使用盐形式或游离碱形式的HOOC-CH2-(R)Cha
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 4.9 25 -3 5.0 25 0.856 5.1 25 1.7015 5.3 25 4.31 |
-Pic-Nag，在室温(25℃)的贮存稳定性差别不大(参见实施例1)。
实施例3
此实施例展示了HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag在pH为3-9的不同pH缓冲液中25℃稳定性研究结果。
(i)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag缓冲液(9mg/ml)，
不同pH
成分：
游离碱形式的HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 9mg
1M盐酸至所要求的pH 适量
0.05M乙酸盐缓冲液(含9mg/ml NaCl) 至1ml
稳定性：
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 性化合物的面积％ |
| 0 3.0 25 -4.0 -5.0 -3 3.6 25 0.754.2 0.785.0 0.856 3.8 25 1.304.4 1.485.1 1.70 |
(ii)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×2HCl缓冲液
(1mg/ml)，不同pH
成分：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×2Hcl 1mg
缓冲溶液* 至1ml
*(对于pH4、5和6，为乙酸盐缓冲液；pH8为磷酸盐缓冲液，
pH9为碳酸盐缓冲液)
稳定性：
结论：此研究表明，不管是碱形式或是盐形式，HOOC-CH2-(R)Cha
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 3 4 25 1.15 25 1.36 25 2.48 25 10.89 25 12.2 |
-Pic-Nag在较低pH下降解减小。
实施例4
此实施例展示了两种不同浓度的HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag在pH约为1.5(即1.5-1.6)和25℃的稳定性研究结果。
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag水溶液(0.4mg/ml)，pH1.5
成分：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag，游离碱 0.4mg
1M盐酸至pH1.5 适量
水 至1ml
稳定性：
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 1.5 25 -3 1.5 25 0.276 1.6 25 0.5812 1.6 25 1.36 |
(ii)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag水溶液(66mg/ml)，pH1.5
成分：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag，游离碱 66mg
1M盐酸至pH1.5 适量
水 至1ml稳定性：
结论：此研究表明，HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag的降解在这种低pH下减小。
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 1.6 25 -3 1.6 25 0.316 1.6 25 0.6512 1.8 25 1.40 |
实施例5
此实施例展示了两种不同浓度的HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag在pH2.0和25℃的稳定性研究结果。此研究的目的是通过与实施例4(i)对比，比较在1.0至2.5的pH范围内不同pH下的降解情况。
(i)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag水溶液(0.4mg/ml)，
pH2
成分：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag，游离碱 0.4mg
1M盐酸至pH2 适量
水 至1ml
稳定性：
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 2.0 25 -3 2.0 25 0.466 2.0 25 0.9112 2.2 25 2.05 |
(2)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag水溶液(26mg/ml)，
pH2
成分：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag，游离碱 26mg
1M盐酸至pH2 适量
水 至1ml
稳定性：
结论：此研究表明，在这种低pH下降解减少。
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 2.1 25 -3 2.1 25 0.456 2.1 25 0.9412 2.4 25 1.93 |
实施例6
此实施例展示了游离碱形式的HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab在25℃的稳定性研究结果。
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab缓冲液(0.04mg/ml)，pH6
成分：
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab，游离碱 0.04mg
氢氧化钠(1M)至pH6 适量
0.05M乙酸盐缓冲液(含9mg/ml NaCl) 至1ml稳定性：
结论：此项贮存性研究表明，这种pH6的制剂在25℃长期贮存会大量降解。
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 5.9 25 1.071 5.9 25 1.303 6.0 25 1.506 6.0 25 2.10 |
实施例7
此实施例展示了缓冲液形式和水溶液形式的HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab在不同pH和25℃的稳定性研究结果。
HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab缓冲液(12.9mg/ml)，不
同pH
成分：(i)HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab，游离碱 12.9mg
1M盐酸至选定的pH 适量
0.05M乙酸盐缓冲液(含9mg/ml NaCl) 至1ml
稳定性：
(ii)HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab水溶液(12.9mg/ml)，不
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 1 3.7 25 0.595.1 0.556.2 0.743 3.5 25 0.515.2 0.466.3 0.796 4.3 25 0.585.4 0.706.3 0.98 |
同pH
成分：
HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab，游离碱 12.9mg
1M盐酸至选定的pH 适量
水 至1ml
稳定性：
结论：此研究表明，有或没有缓冲剂体系，HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab在低pH下降解均减少。
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 3.5 25 0.485.4 0.566.2 0.701 3.5 25 0.525.4 0.696.2 0.663 3.5 25 0.615.4 0.726.2 1.00 |
实施例8
此实施例展示了水溶液形式的HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab在不同pH和50℃的稳定性研究结果。
HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab水溶液(12.0mg/ml)，不
同pH
成分：
(i)HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab，游离碱 12.0mg
1M盐酸或1M NaOH至所要求的pH 适量
水 至1ml
稳定性：
结论：此研究表明，HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab在高温下的降解也随pH降低而减小。最终结论
| 时间 pH 温度 降解(月) (℃) 活性化合物的面积％ |
| 0 2 50 0.574 0.427 0.449 2.412 2 50 0.474 0.487 3.319 25.64 2 50 0.504 0.587 6.769 33.8 |
上述研究表明，活性凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag和HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab在室温下(25℃)的降解，均随pH降低而减小，这与游离碱形式或盐形式以及活性化合物的浓度无关。
另外，研究还表明，该凝血酶抑制剂的pH为1.0-2.5的水溶液对于室温下长期贮存具有更高的贮存稳定性。
Claims (15)
1.一种用于输注的具有贮存稳定性的浓缩水溶液，其pH值范围为1.0-2.5，溶液中含有以下化学式的盐形式或游离碱形式的活性凝血酶抑制剂
HOOC-CH2-Y其中Y是(R)-Cha-Pic-Nag和(R)-Cgl-Aze-Pab。
2.权利要求1的溶液，其中该凝血酶抑制剂是游离碱形式的HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag。
3.权利要求1的溶液，其中该凝血酶抑制剂是游离碱形式的HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab。
4.权利要求1的溶液，其中pH为1.5-2.0。
5.权利要求1、2或4中任一项的溶液，其中活性凝血酶抑制剂的浓度为0.001-200mg/ml。
6.权利要求1、3或4中任一项的溶液，其中活性凝血酶抑制剂的浓度为0.001-300mg/ml。
7.权利要求1、2、4或5中任一项的溶液，该溶液由活性化合物HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag、水和无机酸组成。
8.权利要求1、3、4或6中任一项的溶液，该溶液由活性化合物HOOC-CH2-Cgl-Aze-Pab、水和无机酸组成。
9.权利要求7或8的溶液，其中的无机酸是盐酸。
10.权利要求1-9中任一项的溶液，其中在室温下贮存至少两年后仍保持有至少95％的活性化合物。
11.一种制备前述权利要求1-10中任一项的具有贮存稳定性的浓缩水溶液的方法，该方法包括将活性凝血酶抑制剂溶于水中，调节溶液的pH至1.5-2.5范围。
12.权利要求11的方法，其中用盐酸调节pH。
13.使用权利要求1-10中任一项的具有贮存稳定性的浓缩水溶液来抑制凝血酶。
14.一种治疗需要凝血酶抑制剂的患者的方法，该方法包括以静脉内给药的方式输注权利要求1-10中任一项的具有贮存稳定性的浓缩水溶液。
15.一种稳定具有以下化学式的盐形式或游离碱形式活性凝血酶抑制剂的方法。
HOOC-CH2-Y其中Y是(R)-Cha-Pic-Nag和(R)-Cgl-Aze-Pab，该方法包括将凝血酶抑制剂溶于水中并用生理上，可接受的有机或无机酸调节所得溶液的pH至1.0-2.5。
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