CN1171844C - 乳酸加工、方法、设备和产品 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了加工乳酸/乳酸盐混合物的方法。优选的加工混合物是从发酵肉汤中得到的；优选地，所述加工混合物是从在pH为4.8或更低的条件下进行发酵的过程中得到的。一般地，该方法涉及从混合物中分离乳酸和乳酸盐流的设备。本发明提供了分离和加工各种物流的优选方法。
Description
发明领域
本发明涉及乳酸加工，特别涉及从混合物(如发酵肉汤)中分离乳酸流和乳酸盐流的方法，离析和加工乳酸，以及以优选形式离析乳酸盐。
发明背景
乳酸作为用于如生产各种工业聚合物的化工产品的潜力是众所周知的。这已经描述在美国专利中，如5,142,023、5,247,058、5,258,488、5,357,035、5,338,822、5,446,123、5,539,081、5,525,706、5,475,080、5,359,026、5,484,881、5,585,191、5,536,807、5,247,059、5,274,073、5,510,526和5,594,095(这17份专利的全部公开在此引作参考，它们全归本申请的受让人所有，Cargill，Inc.，明尼苏达州明尼阿波利斯)。人们普遍对研制生成和离析乳酸的改进方法感兴趣。另外，由于其潜在的商业价值，人们还对离析其它有价值的相关乳酸产物感兴趣，所述相关乳酸产物包括丙交酯、乳酸酯和酰胺及低聚物，参见相同的17份专利。
一般地，大量的乳酸可通过大规模工业细菌发酵方法，特别是使用碳水化合物(如葡萄糖)作为原料，以及以适当的矿物质和氨基酸为基础的培养基而容易地生成。这类生产典型地在肉汤温度至少为45℃(一般为48℃左右)的条件下发生。
涉及乳酸生成的问题尤其包括：在发酵体系中适当地控制pH，保证细菌作用的适当环境；从发酵过程中分离和离开乳酸和乳酸盐之一或二者；以及下游包括离析的乳酸或从乳酸衍生的乳酸产品的离析和生成。
发明概要
本发明提供了加工乳酸和溶解乳酸盐的混合物的方法。本发明提供了用于加工发酵肉汤的优选方法，优选地，发酵肉汤是在pH小于大约4.8的条件下生成的，典型优选小于大约4.5，更优选小于4.3，最优选大约3.0至4.2的范围。
该方法涉及将混合物加工成：(a)乳酸流成分或相；和(b)乳酸盐流成分或相。本发明提供了优选的方法，乳酸流成分或相可容易地生成所需的乳酸产物，如乳酸盐低聚物、丙交酯乳酸酯、乳酰胺和/或聚乳酸酯。优选的方法还提供了能够适合于进一步使用的乳酸盐，如提供适用于再循环至发酵肉汤的乳酸盐；或者能够提供用作肥料或饲料的乳酸盐。
附图概述
图1为本发明公开的方法流程图；
图2为图1所示的方法流程图的另一种形式；
图3为图1和2所示的方法流程图的另一种形式；
图4为图1-3所示的方法流程图的另一种形式；
图5为图1-4所示的方法流程图的另一种形式；
图6为图1-5所示的方法流程图的另一种形式；
图7为图1-6所示的方法流程图的另一种形式；
图8为图1-7所示的方法流程图的另一种形式；
图9为图1-8所示的方法流程图的另一种形式；
图10为图1-9所示的方法流程图的另一种形式；以及
图11表示以游离酸形式和以乳酸混合物形式存在的乳酸的比例作为pH的函数的曲线图。
发明详述
本发明提供了以下加工乳酸和溶解乳酸盐的混合物的方法：
1.一种从包含游离乳酸和溶解乳酸盐的混合物生产乳酸产品的方法，所述方法包括步骤：
(a)在平均培养pH不大于4.8的条件下在培养基中培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，从而得到包括至少40g/l乳酸盐物质的含水混合物，所述乳酸盐物质包括乳酸、乳酸盐或其混合物；以及
(b)将所述含水混合物与所述生成乳酸盐的耐酸微生物进行分离；以及
(c)从所述混合物中分离出乳酸形成含有乳酸的物流。
2.根据1的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.3的条件下进行。
3.根据1的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.0的条件下进行。
4.根据1-3任一项的方法，其中所述的从混合物分离乳酸的步骤选自：
(a)将乳酸从该混合物萃取至第一非水相中；
(b)将乳酸吸附到固体吸附剂上；
(c)从该含水混合物中蒸馏出乳酸；以及
(d)将乳酸通过膜。
5.根据4的方法，其中所述萃取至第一非水相的步骤包括将乳酸从该混合物萃取至包括叔胺的第一非水相。
6.根据5的方法，该方法进一步包括从所述富含乳酸的非水相分离乳酸的步骤，其中从所述富含乳酸的非水相分离乳酸的步骤选自：
(a)将乳酸从所述富含乳酸的非水相反萃取至包含极性有机溶剂的第二非水相中，并从该极性溶剂中分离出乳酸；
(b)将乳酸从所述富含乳酸的非水相反萃取至第二含水相；
(c)通过蒸馏从所述富含乳酸的非水相分离乳酸。
7.根据1-3任一项的方法，进一步包括缩合乳酸以形成乳酸低聚物的步骤。
8.根据1-3任一项的方法，其中：
(a)所述分离乳酸的步骤包括同时将乳酸盐分离至含乳酸盐的物流中的步骤。
9.一种由包含游离乳酸和溶解乳酸盐的混合物生产乳酸产品的方法，所述方法包括步骤：
(a)在平均培养pH不大于4.8的条件下在培养基中培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，从而得到包括至少40g/l乳酸盐物质的含水混合物，所述乳酸盐物质包括乳酸、乳酸盐或其混合物；以及
(b)将所述含水混合物与所述产生乳酸盐的耐酸微生物进行分离；以及
(c)从所述混合物中分离出乳酸盐形成含有乳酸盐的物流。
10.根据9的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.3的条件下进行。
11.根据9的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.0的条件下进行。
12.根据9-11的方法，其中所述分离乳酸盐的步骤选自：
(a)将乳酸盐从所述混合物萃取至第一非水相中；
(b)将乳酸盐阴离子吸附到固体吸附剂上；
(c)电渗析；以及
(d)从所述混合物中结晶出乳酸盐。
13.根据12的方法，其中：
(a)所述结晶乳酸盐的步骤包括结晶乳酸钙的步骤。
14.根据9-11任一项的方法，其中：
(a)所述分离乳酸盐的步骤包括同时将乳酸分离至含乳酸的物流中的步骤。
15.根据1-3或9-11任一项的方法，其中
所述乳酸盐物质包括40g/l L-乳酸盐或40g/l D-乳酸盐。
16.根据1-3或9-11任一项的方法，其中：
所述乳酸盐物质包括75g/l L-乳酸盐或75g/l D-乳酸盐。
17.根据1-3或9-11任一项的方法，其中：
所述乳酸盐物质的光学纯度至少为50％。
18.根据1-3或9-11任一项的方法，其中：
所述乳酸盐物质的光学纯度至少为75％。
19.根据1-3或9-11任一项的方法，进一步包括步骤：
(a)在从所述混合物分离乳酸或乳酸盐的步骤之前，通过向其中加入酸调节所述的含水混合物。
20.根据19的方法，其中所述通向其中加入酸调节所述的含水混合物的步骤包括向该含水混合物中加入硫酸。
21.根据1-3或9-11任一项的方法，进一步包括步骤：
(a)在从所述混合物分离出乳酸或乳酸盐的步骤之前，向所述含水混合物中加入磷酸获得至少一种磷酸的钙盐。
22.根据1或9的方法，其中所述的培养步骤包括培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，而所述微生物选自能够生成乳酸盐的细菌、能够生成乳酸盐的酵母和能够生成乳酸盐的真菌。
23.根据1或9的方法，其中所述的培养步骤包括培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，而所述微生物包括重组微生物。
24.根据1或9的方法，其中：
(a)所述的培养步骤包括培养一种包含能够生成乳酸盐的耐酸酵母的培养物。
25.根据1或9的方法，其中：
(a)所述的培养步骤包括培养包含能够生成乳酸盐的耐酸细菌的培养物。
26.根据1-3或9-11任一项的方法，其中：
(a)所述的培养步骤包括在平均培养pH为3.0-4.8的条件下培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物。
27.根据1-3或9-11任一项的方法，进一步包括在培养步骤期间向所述培养基中加入乳酸盐的步骤。
28.根据1-3或9-11任一项的方法，其中所述含水混合物与产生乳酸盐的耐酸微生物的分离步骤包括过滤该含水混合物的步骤。
29.一种从包含游离乳酸和溶解乳酸盐的混合物生产乳酸产品的方法，所述方法包括步骤：
(a)在平均培养pH不大于4.8的条件下在培养基中培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，从而得到包括至少40g/l乳酸盐物质的含水混合物，所述乳酸盐物质包括乳酸、乳酸盐或其混合物；以及(b)将所述含水混合物与所述生成乳酸盐的耐酸微生物进行分离；
(c)通过向其中加入硫酸调节所述的含水混合物；
(d)通过将乳酸从该混合物萃取至第一非水相中而从所述混合物中分离出乳酸形成含有乳酸的物流。
30.根据29的方法，该方法进一步包括在所述的从混合物中分离出乳酸的步骤之前浓缩该含水混合物。
31.根据29的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.3的条件下进行。
32.根据30的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.0的条件下进行。
本发明的这些和其它目的在详细了解下文的具体描述后将是显而易见的，下面将针对本发明的各个方面进行详述。
I.
涉及乳酸加工、离析和使用方面的选择的问题
A.手性
乳酸具有手性中心，而且已发现有D和L形。为了满足工业应用的要求，乳酸的手性纯度非常重要，如参见美国专利5,142,023、5,338,822、5,484,881和5,536,807。现在人们已发现存在能够制备D-乳酸或L-乳酸的细菌，如由乳杆菌属中得到的细菌。然而，任何一种细菌菌株绝大部分只能产生一种对映体，这是非常典型的。具有很高乳酸手性纯度(等于或大于90％)的发酵肉汤确实可容易得到。通过微生物细胞在发酵过程中代谢葡萄糖或其它碳水化合物可得到这种手性。例如德氏乳杆菌保加利亚亚种和棒状乳杆菌几乎专一地典型产生D-乳酸对映体，而干酪乳杆菌被发现主要产生L-乳酸。
对于聚乳酸的应用，乳酸的手性对聚合物的性能具有很重要的影响。聚合物的手性控制了聚合物结晶的能力；参见如美国专利5,484,881、5,585,191和5,536,807和1997年5月2日申请的美国专利申请08/850,319(这四份参考文献的每一种在此引作参考)。在有些情况下，为了获得在工业应用上有利的聚合物性能，例如提高聚合物的热变形温度，具有控制量的结晶度的聚合物是需要的。控制聚合物结晶度的其他优点与贮藏、运输及将聚乳酸树脂加工成纤维、无纺织物、膜和其它最终产物相关。
当今用于食品的乳酸具有大于95％手性的要求，通常是指“L”形式的乳酸。乳酸的手性对于最终产物也是重要的，所述最终产物如药物及其它以乳酸作为原料的医学装置。在这里，“95％手性”是指乳酸/乳酸盐中两种可能的对映体之一含量为95％(因此，组合物也可另外以10％外消旋或90％旋光纯表示)。
在这里，术语“聚乳酸”或“聚乳酸酯”是指包含至少50％重量乳酸残基或丙交酯残基的聚合物单元的任何聚合物。因此，这两种术语在其范围内包括聚丙交酯。无论所聚合的材料是丙交酯(乳酸二聚物)或乳酸本身，术语“聚乳酸”和“聚乳酸酯”均不表示特别区别聚合的单体。
B.控制发酵过程中的pH
多数微生物都具有能够最有效地进行代谢的pH范围。因此，发酵的pH是强烈影响发酵过程中微生物细胞总产量的加工变量。
乳杆菌属微生物产生乳酸。在没有中和剂存在的条件下，典型常规发酵肉汤的pH会迅速降至能使大多数微生物死亡或停止有效生产之值。由此，为了满足具有高总产量的发酵的经济要求，典型地需要加入中和剂。许多具有高总产量的乳酸发酵(即得到＞0.5g乳酸物质(乳酸和乳酸盐)/升/小时)的pH值为5.0至7.0，参见美国专利5,510,526。当在pH范围为约3.0至4.8的肉汤中进行操作时，为了寻找能够保持高乳酸产量的微生物，人们已经进行了很多工作。下文讨论这个问题。
乳酸(HLa或LaH)离解成质子H+和乳酸根阴离子La-(当有另外的阳离子源、典型的来自缓冲盐的阳离子源存在时，也表示溶解的乳酸盐)。离解量与溶液的pH和乳酸的pKa有关。25℃时的乳酸pKa为3.86(50℃时约为3.89)。下述方程1描述了pH、pKa和乳酸离解度是如何相关的。
方程1表明，当乳酸的pH与pKa相等时，则有一半的酸离解。在更高pH值时，多数乳酸以乳酸根阴离子形式存在。图11为曲线图，该图表明了当pH从1至7的变化时的以未离解形式(游离酸)存在的乳酸百分数。曲线图表明，在pH值为5至7时，以溶液形式存在的未离解乳酸百分数相对较低。
如果发酵肉汤具有3.0至4.5的pH，则会存在大量未离解形式的乳酸，参见图11。的确，在pH为3.0时，25℃下的游离乳酸(未离解)与乳酸根离子的摩尔比为约7.0；在pH为约4.5时，25℃下的比例为约0.23。能够分离未离解的乳酸和乳酸盐衍生物的分离方法将是非常有益的，这是因为其能够提供：(1)有待于进一步纯化(和/或转变成丙交酯或聚合物)的乳酸产物流，(2)乳酸盐流，可用作在发酵罐中控制pH的缓冲剂。
方程1表明乳酸根阴离子La-和游离乳酸HLa的比例如何与溶液的pH相关。当在发酵过程中通过微生物产生游离乳酸时，加入乳酸盐可控制溶液的pH为常数。如果加入的控制pH的乳酸盐为再循环物质，那么在整个发酵过程中原材料转化和回收成乳酸的转化率和回收率可改善。也就是说，由于维持在再循环乳酸盐条件下的方程1所提供的平衡，所以更高比例的加入原料被转变并以乳酸，而不是乳酸盐的形式保留和离析。
所使用的优选分离流程图将取决于溶液中乳酸盐的形式。与pH低于4.5的水溶液(其中大量的乳酸盐物质为游离酸形式)相反，特别是如果水溶液pH大于4.5且乳酸盐物质主要以乳酸盐形式存在，那么从水溶液中离析出乳酸盐物质需要很大的能量，当发酵肉汤的pH为约5至7时，常规分离方法中的典型步骤是要通过滴加硫酸而强烈地酸化溶液。此方法不但生成了游离乳酸，而且形成了副产物盐(典型地为硫酸钙)。副产物盐的生成表示利用化学能使得乳酸盐转变成乳酸，且当大规模生产乳酸时，可产生废物处理问题。在不发生直接酸化的许多可供选择的分离方法中，能量可被用于将乳酸重新生成乳酸和碱。水解电渗析是这种分离方法的良好实例，其中电能被用于由盐和水生成酸和碱。
应当注意，当通过发酵生成所需产物浓度时，发酵常常会不仅由于pH而受到抑制，而且会由于HLa浓度而受到抑制。
c.下游加工；物质的定义
乳酸一旦从乳酸盐中分离出来，该乳酸即可用于形成高分子量聚乳酸(典型的平均分子量为10,000至约300,000)。可典型和优选地使用下述文献中所描述的方法：美国专利5,338,822、5,446,123、5,539,081、5,525,706、5,475,080、5,359,026、5,484,881、5,585,191、5,536,807、5,247,059、5,274,073和5,594,095。这类方法一般包括：(a)提供含有适当催化剂且水含量足够低的丙交酯混合物(可任选含有其它反应物，如其它单体和/或环氧化油)；(b)通常在加热条件下将丙交酯混合物进行聚合；以及(c)将聚丙交酯进行液化反应，以除去未反应的单体和残余水。为了得到具有优选熔化稳定性的最终组合物，可使用稳定剂，如自由基清除剂和催化剂灭活剂。
可典型地使用由乳酸形成的化学中间体，如丙交酯、乳酸烷基酯、烷基乳酰胺和平均分子量小于约5,000的低聚物，从而形成聚交酯聚合物；当所包含的中间体不是丙交酯本身时，有时通过首先反应形成丙交酯。这些被认为是聚合物的“结构单元”由发酵肉汤的LaH生成和/或离析是相当令人感兴趣的。这里所使用的术语“乳酸产物”是指包括乳酸、乳酸盐、乳酸烷基酯、烷基乳酰胺、丙交酯、乳酰乳酸酯、乳酸三聚物和四聚物及乳酸低聚物，分子量典型地小于5,000。理所当然，乳酸是聚乳酸中的最小重复单元(以缩合聚合的酸残基存在)。它是聚乳酸最基本的起始原料，其它化学中间体(如丙交酯和乳酸低聚物)由乳酸(或乳酸盐)典型地制得。
丙交酯是包含两个乳酸分子的环酯，也就是说，它是乳酸二聚物。由于乳酸的手性特征，所以根据其是否含有两个D-乳酸残基、两个L-乳酸残基或一个L-乳酸残基和一个D-残基，丙交酯可具有三种类型的旋光活性中的一种。这三种二聚物被分别指定为D-丙交酯、L-丙交酯和内消旋丙交酯。丙交酯为完全脱水的乳酸，通常被用于利用开环反应生成大分子量聚合物的聚乳酸(聚交酯)生产中。丙交酯也是生产其它相关工业化学品的主要原料。
乳酸烷基酯和烷基乳酰胺是可被用于生产乳酸低聚物、丙交酯或聚乳酸的原料。为了制备在羧酸端基上带有酯的乳酸低聚物，乳酸烷基酯可与由低聚物一起得到的对应醇一起进行酯交换反应。同时或接着进行醇的分离可使反应生成低聚物。丙交酯可由酯化乳酸低聚物制得。烷基乳酰胺可与酯具有类似的化学结构，但带有由低聚物一起得到的胺。丙交酯可由羧酸端基上带有酰胺基团的乳酸低聚物制得。
在从杂质中分离乳酸衍生物过程中，由乳酸生成酯或酰胺也是有助的。在得到纯化的乳酸烷基酯或烷基乳酰胺流之后，可以水解酯或酰胺，得到乳酸及相应的醇或胺。可从该混合物中分离出乳酸，将醇或胺再循环至酯或胺的生成步骤。当然，如果需要的话，可进一步纯化某些乳酸酯和酰胺。有用的乳酸烷基酯包括：乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳酸十二烷基酯、乳酸2-乙基己基酯和1，4-丁二醇的乳酸酯。的确，不论是饱和或是不饱和，在醇残基中包含1-20个碳原子的乳酸烷基酯都是非常有用的。对于乳酸酯及其用途，可参见如美国专利5,247,059。
乳酰胺(乳酸的氨酰胺)是工业上重要的乳酸酰胺，它可用于护发制品中。
平均分子量小于约5,000的乳酸低聚物在制备丙交酯中是有用的。可用的技术描述在5,142,023中，该文献在此引作参考。这里描述的某些优选的改性涉及甚至在存在残余萃取物(如残余三烷胺)的条件下直接生成丙交酯。催化剂可用于提高由聚乳酸低聚物生成丙交酯的速率。许多适当的催化剂都是已知的，如金属氧化物、金属粉和有机金属化合物，如参见美国专利5,142,023、5,338,822和5,594,095。典型地，为了促进丙交酯的生成，丙交酯应当同时或接着从乳酸低聚物流中分离出来。这种分离的一种方法在于通过加热从低聚物中蒸发掉粗丙交酯。除了用作丙交酯的前体之外，乳酸低聚物还可用作抗菌剂、食品和农用控制释放酸化剂。当然，低聚物也可如酰胺和酯一样封端或官能化。
II.
较低pH发酵
通过细菌学体系生成的乳酸溶液能够生成更高比例的以乳酸形式存在的乳酸盐物质，其中所述细菌学体系的pH值为5.0或更低，优选4.8或更低，典型地为3.5至4.5；参见题为低pH乳酸发酵(“LOW pH LACTIC ACIDFERMENTATION”)的美国专利共同申请(共同转让给Cargill，Inc.Minnetonka，明尼苏达)，相应的PCT申请为WO 99/19503(Carlson等人的申请)。Carlson等人的美国申请是在与本申请的同一天申请的(1997年10月14日)，该文献在此引作参考。
另外，由发酵方法生成相对较大数量的以乳酸形式而不是乳酸盐形式存在的产物是有利的，这是因为这样可降低某些后续过程的酸化和/或“盐解”步骤的需求或范围。也就是说，如果大量物质以游离乳酸形式生成，那么由乳酸盐生成乳酸的加工步骤及其相关的代价和结果会减低或避免。即使是进行一些酸化，与具有高pH体系的情况相比，基本上只需要加入较少的酸。
一般地，人们已经能够确定，在于大约4.8或更低(优选4.5或更低，最优选4.3或更低，典型地为3.5至4.2)的pH条件下利用发酵肉汤(或其他乳酸/乳酸盐混合物)的过程中，可以研制出总体有效的方法，其中所生成的乳酸被用于聚合物生产中，且回收的乳酸盐以缓冲剂形式再循环至发酵体系，或者进行不同的pH控制。
Carlson等人的方法可以有效地生产乳酸盐，特别是在适当的培养基中，通过培养耐酸高乳酸细菌(homolactic bacteria)有效地生产高浓度游离乳酸。“高乳酸”是指该细菌菌株基本上只生成乳酸作为发酵产物。耐酸高乳酸典型地是从工业玉米磨粉机的玉米浸泡水中离析出来的。尽管这种类型的不同细菌可产生外消旋乳酸盐或者以D-或L-对映体形式为主的乳酸盐，但是，Carlson等人的方法描述了利用能够产生L-乳酸盐(最优选纯的旋光形式)的高乳酸细菌的优选发酵作用。
Carlson等人的方法可以有效地生产相对高浓度的游离乳酸，这种有效性可以通过许多方式表示。发酵肉汤中的游离乳酸的浓度可用作该方法的总产量的一种量度。Carlson等人的方法方法可典型地生成含有至少大约25g/L游离乳酸的肉汤，优选至少大约30g/L，更优选至少大约40g/L。
最典型且最优选地，由发酵方法生成的乳酸盐主要是一种手性形式，即D-乳酸盐或L-乳酸盐。对于优选的下游加工，可通过发酵方法在发酵中产生旋光纯度为至少50％(更优选至少75％，最优选至少90％)至旋光纯的乳酸，且使用该乳酸。例如，Carlson等人描述的方法的一个实施方案包括在培养基中培养耐酸高乳酸细菌，生成旋光纯度为至少大约50％(也就是说手性至少为约75％)的L-乳酸盐。Carlson等人的方法甚至可用于生产旋光纯形式的L-乳酸盐(即其中基本上只生成L-形式的乳酸盐)。
如上所述，溶液中存在的游离乳酸的量为溶液pH值和混合物中全部乳酸盐物质(即乳酸加上溶解的乳酸盐)浓度的函数。由此，如果确定给定溶液(如发酵肉汤)中的这两个参数，就可有效地确定游离乳酸的浓度。Carlson等人的方法可在相对低的pH情况下典型地得到包含至少约50g/L乳酸盐/乳酸(优选至少约80g/L，更优选至少约100g/L)的溶液。溶液的pH值越低，以游离酸形式存在的乳酸盐物质的百分率就越高。另外，如果培养基(溶液或混合物)的pH等于乳酸的pKa(25℃下为约3.8)，那么就有50％的乳酸盐物质以游离酸形式存在。
高乳酸细菌培养步骤中的培养基的pH可通过几种不同的方式表示，如以平均培养pH或最终培养pH表示。Carlson等人的发酵方法典型地能够在平均培养pH不大于约4.3(优选不大于约4.2，更优选不大于约4.0)的条件下得到高水平的乳酸盐物质。
另外，培养过程中的肉汤pH可通过最终培养pH表示。Carlson等人的方法典型地允许在最终培养pH(或混合物pH)不大于约4.2(优选不大于约4.0，更优选不大于约3.9)的条件下产生高浓度乳酸盐。Carlson等人描述的发酵方法的特别有效的实施方案能够在平均培养pH不大于约4.0和/或最终培养pH不大于约3.9的条件下生成包含至少约80g/L乳酸物质的溶液。
这里所述的术语“培养基”和“发酵肉汤”可互换使用。二者均为游离乳酸和乳酸根阴离子(盐)的混合物。这些术语可用于指：(i)以最初为耐酸细菌和包含碳水化合物的营养源提供的形式存在的介质；(ii)在一些或全部最初提供的营养成分被消耗掉且包含乳酸盐的发酵产物已被细菌分泌至介质之后所产生的介质；以及(iii)从发酵罐分离且过滤之后的清亮介质。
Carlson等人提供的生产乳酸的方法包括：在培养基中于能够大部分乳酸盐物质以游离乳酸形式存在的pH条件下，培养耐酸细菌，如耐酸高乳酸细菌。在这里，当术语“耐酸”被用于指细菌时，意思是指能够在足以使大部分乳酸盐物质以游离乳酸形式存在的pH下产生乳酸盐物质的细菌。Carlson等人描述的耐酸细菌典型地能够在培养温度为至少约40℃下产生至少约25g/L游离乳酸。这类细菌一般也能够在培养基中于平均培养pH不大于约4.2和温度在约40℃下产生至少大约50g/L乳酸盐物质。在发明的另一实施方案中，高乳酸细菌能够在平均培养pH不大于约4.3下得到包含至少约40g/L(优选至少约75g/L，最优选约90g/L)乳酸盐的溶液。特别有效的菌株能够在平均培养pH不大于约4.0和/或最终培养pH不大于约3.9的条件下生成这种水平的L-乳酸盐(或D-乳酸盐)。如果发酵进行至pH和/或乳酸浓度抑制乳酸盐的进一步生成的程度，则“平均培养pH”可基于在生成90％极限乳酸盐浓度所需的时间周期内的10个或更多个的相同时间间隔所测定的pH平均值确定。发酵方法可以连续方式进行。在这种条件下，于初始启动相结束之后，一般可获得并维持稳态条件(以术语pH、乳酸盐浓度和培养物浓度表示)。当发酵以这种方式进行时，平均培养pH为初始启动相完成之后的肉汤平均pH。
如果发酵没有进行至达到限制乳酸盐浓度的程度，则“平均培养pH”可基于在发酵过程中的10个或更多个的相同时间间隔所测定的pH平均值确定。正如这里所使用，“限制乳酸盐浓度”是指在其中由发酵产生的pH和/或乳酸浓度抑制乳酸盐进一步生成的给定的一套培养条件(培养基、温度、通风程度)下的乳酸盐浓度(未离解和离解的乳酸浓度)。正如这里所使用，“限制培养pH”是指在其中pH和/或乳酸浓度抑制乳酸盐进一步生成的给定的一套培养条件下的发酵肉汤的pH。当在间歇发酵中，在相同条件下进一步培养多达约12小时生成的乳酸盐量的增加不超过约3％时，认为抑制乳酸盐生成就发生了。该定义假设发酵肉汤中的用于生成乳酸盐的培养基仍然足够且应用于间歇和连续操作中。
在Carlson等人的方法中，在培养用于生成乳酸盐的耐酸细菌之后的发酵肉汤pH典型地不大于约4.2(“最终培养pH”)。
正如这里所使用，“最终培养pH”为由耐酸细菌引起的生长和/或乳酸盐物质生成停止时的发酵肉汤的pH。生长和/或乳酸盐生成的停止是反应温度改变、发酵肉汤中一种或多种必须培养物耗尽、pH的故意变化或发酵肉汤从细菌池中分离的结果。在那些通过向发酵肉汤中加入足够的酸或碱停止乳酸盐生成而使得发酵故意停止的情况下，最终培养pH被定义为刚刚在加入之前的培养基pH。另外，通过一种或多种发酵产物的聚集和/或由发酵产物的生成而导致的肉汤pH变化，可使生长和/或乳酸盐物质的生成停止，也就是说，对于给定一套培养条件，发酵反应可到达自身限制的位置。如上文所述，对于细菌发酵，生成受到最终产物抑制的有机酸(如乳酸)是非常正常的。
用于本申请中的术语“乳酸盐物质”是指以游离酸或盐形式存在的2-羟丙酸或盐。术语“乳酸”和“游离乳酸”可互换使用，在这里是指酸形式，即2-羟丙酸。盐或离解形式的乳酸盐在这里特指“乳酸盐”，如乳酸的钠(或钙)盐或乳酸钠(或乳酸钙)。
我们发现，用于本发明方法的培养基优选地包括至少约50g/L碳水化合物。更优选地，培养基包括至少约70g/L碳水化合物，最优选至少约90g/L碳水化合物。碳水化合物典型地由葡萄糖、果糖、半乳糖、蜜二糖、蔗糖、蜜三糖、水苏四糖或其混合物。葡萄糖、果糖和蔗糖特别适用作培养基的碳和能量源。一般地，在培养基中加入超过大约150g/L碳水化合物是无益的。
我们发现，包括碱是有利的，所述碱如碳酸钙(CaCO3)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化铵(NH4OH)和/或碳酸氢钠(NaHCO3)。典型地，向培养基中加入至少约30g/L碳酸钙(或相当量的其它碱)。在本方法的一些实施方案中，如在能够生成更高水平的乳酸盐的实施方案中，培养基中优选包括高达约40g/L碳酸钙。尽管可使用更高水平的碱，但由于碳酸钙盐溶解度以及维持相对低肉汤pH的需求的限制，所以在培养基中加入大于大约100g/L碳酸钙一般是没有必要的。通常，初始时不是全部量的碳酸钙均能溶解于培养基中。在发酵进行过程中，碳酸钙可与生成的乳酸反应，生成乳酸钙。当发生这种情况时，另外部分的未溶解碳酸钙可进入到溶液中去。其总的作用是中和部分形成的乳酸并防止肉汤的pH降至所需的水平以下(如低于约3.8-3.9)。
为了达到这种效果，加入碱，如碳酸钙并不是必需的。可加入包含乳酸盐(如乳酸钙、钠或铵)的溶液，有助于缓冲发酵肉汤的pH。可能发生这种现象的方法的一个实例将涉及从培养细菌中分离发酵肉汤成分，在分离部分或全部游离乳酸成分之后再部分循环至肉汤中。另外，乳酸钙可从发酵肉汤(如以固体形式)离解出来，与培养基混合，加到发酵中去。一般地，加入作为缓冲盐的乳酸盐是有利的，因为这可使加入到发酵肉汤中的中和碱的量减少，从而减少转变成盐的乳酸盐的量。
包含至少约70g/L葡萄糖和/或果糖及至少大约20g/L碳酸钙的培养基特别适用于本方法。根据该方法中所使用的细菌菌株，在该培养基中加入从玉米浸泡水(加入量如相当于至少每升玉米浸泡水约25g无水固体)也是优选的。加入仅仅包含由发酵方法得到的相同手性形式的乳酸盐的玉米浸泡水是特别有用的。
典型地选择高乳酸细菌菌株和发酵条件，以使游离乳酸的总的生成速率为至少约0.5g/L/hr.，优选至少约1.0g/L/hr.，更优选至少约2.0g/L/hr.，最优选至少约4.0g/L/hr.。正如这里所使用的，乳酸盐或游离乳酸(或乳酸盐)的总的生成速率可通过将生成的游离乳酸(或乳酸盐)总量除以培养时间而计算得到。对于产生限制乳酸盐浓度的发酵而言，可在生成90％限制游离乳酸(乳酸盐)浓度所需的时间内计算游离乳酸(乳酸盐)的总生成速率。
本方法的产量也可通过乳酸盐的总的生成速率表示。本发酵方法一般是在以至少为约1.0g/L/hr.(优选至少2.0g/L/hr.，更优选至少3.0g/L/hr.)的总速率生成乳酸盐的条件下进行。正如这里所指明的，乳酸盐是在这些速率下于平均培养pH不大于约4.1(更优选不大于约4.0)的肉汤中生成。
III.
从发酵肉汤中分离——乳酸盐对乳酸
就开发产生大量乳酸的乳酸盐/乳酸溶液的方法而言，存在大量问题：例如，发酵肉汤中的pH不大于约4.8(优选不大于约4.2或4.3)的溶液中：并且伴随分离(如果需要，则进行再循环)乳酸盐(一般为乳酸钙、乳酸钾、乳酸钠和/或乳酸铵)。其原则与满足以下两个目的的系统的设计有关：
1.将乳酸产物分离以便随后处理，例如，生成聚合物；及
2.分离乳酸盐，优选以再循环进入发酵肉汤所需要的形式。
三个通用途径涉及：
1.从此溶液中分离乳酸，剩下乳酸盐；且如果需要，则在分离后，将其中含乳酸盐的剩余溶液直接加入发酵器中；
2.从此溶液中分离乳酸盐，如果需要，则将此乳酸盐直接加入发酵器中；并在乳酸盐分离后，接着从剩余溶液中分离出乳酸产物；以及
3.将乳酸分离到一个物流中，同时将乳酸盐分离到另一个物流中，剩下残余的混合物。
在本文描述的技术中，每种都是可能的。但是，整个方法的优点将部分依赖于途径的选择，所选途径是最有利于在大规模实施中节省整个成本并且有效的加工方案。
本文中的技术可针对多种乳酸盐物质的溶液(即，乳酸和溶解的乳酸盐的溶液)进行。这些溶液可以包括发酵肉汤或从发酵器中移出的肉汤并可以某种方式改进，例如通过过滤或调整pH。事实上该技术可以用于以其它方式制备的溶液。然而，本文中这些技术和提议特别着重于发酵肉汤溶液的有效处理，特别是相对而言是酸性的，其中不需要通过加入酸调整pH并优选不加入酸。
虽然，本文中描述的技术特别适于处理所选择的细菌发酵肉汤，但是它们可以应用于乳酸的其它混合物，例如由下列得到的混合物：真菌或酵母作用；丙交酯反应的净化物流；或聚乳酸处理中的聚乳酸物流。
如上述引用的Carson等的专利申请所述，其中还报告了基于其它更耐酸微生物发酵的另一种途径。酵母，如啤酒酵母，比乳杆菌能在更低的pH下生长。通过将源自细菌(乳酸杆菌)或哺乳动物(牛)的乳酸脱氢酶基因引入啤酒酵母中，已经制成了重组酵母菌株。据报告此重组酵母菌株可在乳酸的pKa(约3.8)或该值以下产生乳酸盐。但是，乙醇是这些重组酵母菌株的主要发酵产物。这降低了乳酸产生的效率，还带来了其它潜在的有关分离和纯化游离乳酸的问题。还报道了由微粒状真菌米根霉制备乳酸。此真菌发酵一般也生成甘油和/或乙醇为主要副产物。在此情况下，通过用聚乙烯吡啶(“PVP”)柱从发酵肉汤中连续移出以将游离乳酸的收率调整至最佳。所报告用根霉属/PVP方法产生乳酸盐的浓度都不高于25g/L。
可应用本发明技术的典型组合物，就pH而言，至少为0.86而小于6.0。即该技术得以实施的典型组合物的pH应在此范围内。如方程式1和图11所指出的，对于这些组合物在25℃其游离乳酸与解离的乳酸或溶解的乳酸盐的摩尔比为约1000∶1至0.007∶1。更优选的方法包括pH为约1.98-5.00的溶液(HLA∶LA为约75∶1至0.070∶1)；并且首选的方法应包括pH为约3.0-4.5的溶液(HLA∶LA为约7.0∶1至0.23∶1)。
如上所述，Carlson等描述的优选方法中，首选pH范围如上所述的溶液是容易得到的，其中含有高浓度的乳酸盐物质。或者，可以使用其它发酵肉汤，如一般加入酸将pH调节至最优选的pH范围。下文中描述了某些优选的酸化方法。
本文中，有时也说将乳酸从含乳酸和乳酸盐的组合物中“择优分离”；或将乳酸盐从含乳酸和乳酸盐的组合物中“择优分离”。术语“择优分离”或其变化形式，在本文中，指从两种组分中相对于另一个组分而言择优将一个组分(乳酸或乳酸盐)移出的分离技术。在本发明典型的优选方法中，将乳酸和乳酸盐的混合物分为两个“产物流”。在一个产物流中(即富含游离乳酸的物流)，优选游离乳酸与乳酸盐的摩尔比至少为2/1，并优选至少为3/1。对于本文中所述的某些技术，比例至少为5/1，而实际上比例为10/1或更大是容易得到的。
另一个物流是富含乳酸盐的物流。在此物流中，优选游离乳酸和乳酸盐的比例不大于0.5。在本文中所述的典型优选方法中，比例不大于0.3，优选不大于0.2并首选0.1或更低是容易得到的。
本文中术语“物流”，当用于此时在上面的两个段落中指分离的相或产物部分，而不考虑该相或产物部分是否是溶液、固体或物质的混合物。因此，“富含乳酸的物流”仅指与处理过的原混合物相比富含乳酸(较乳酸盐而言)的相或混合物；而“富含乳酸盐的物流”指与被处理的原混合物相比富含乳酸盐(较乳酸)的物流。
当作为从混合物中分离乳酸的结果而得到富含游离乳酸的产物物流时，例如从发酵肉汤中，移出游离乳酸后的其余含水混合物有时称为“贫含”游离乳酸。同样，当从含游离乳酸和乳酸盐的混合物中分离乳酸盐得到富含乳酸盐的物流时，有时将其余混合物称为“贫含”乳酸盐。
优选，当被处理的溶液是发酵肉汤时，提供并形成富含乳酸盐的产物物流，以便于不纯物与发酵器中乳酸盐的比例小于发酵肉汤中测得的比例，优选系数至少为5。可通过本文中描述的技术，对分离乳酸盐所选特定途径进行控制，并通过使用多种纯化技术，如回洗或重结晶。优选此乳酸盐产物物流最终以水相和固相的水溶液或混合物的形式分离，以便于再循环进入发酵系统，从而维持水平衡。如果浓缩水溶液有利于肉汤中的水平衡，优选采用相对低成本的浓缩技术如反渗透和蒸汽再压缩。
IV.
乳酸/乳酸盐分离的多种选择：优点和缺点
A.从发酵肉汤(或其它乳酸/乳酸盐混合物)中移出乳酸
一类有利处理途径包括从发酵肉汤或其它混合物中移出乳酸，同时将可溶性乳酸盐留在发酵肉汤中(此分离有时可在发酵器中进行或可对从发酵器中移出的溶液进行)。此分离后，如果其余发酵肉汤可再循环，则至少部分各种营养成分可以还保持在肉汤中，将其用于原料中。
可以使用一些方法将乳酸从含有乳酸盐形式的这些物质及其它解离盐的发酵肉汤(或其它混合物)中优先分离。此途径包括如下步骤：
1.萃取 可以通过萃取将乳酸从乳酸/乳酸盐混合物如发酵肉汤中分离。例如，可以用水不溶性胺，优选含至少18个碳原子的胺，首选叔胺进行此萃取，例如，参见美国专利4771001；5132456；及5510526；以及Shimizu等，《发酵与生物工程杂志.》(J.ofFermentation and Bioengineering)(1996)，第81卷240-246页：Yabennauor和Wang，《生物技术与生物工程》(Biotech Bioeng.)，(1991)第37卷，1095-1100页：以及Chen和Lee，《应用生物化学与生物技术》(Appl.Biochem.Biotech)，(1997)，第63-65卷，435-447页。引入这六篇参考文献作为参考。当乳酸在不互溶的液相之间分配时，乳酸的萃取是有利的途径。对此萃取方法的放大和实施是简单的。由于没有固相处理，很多设备可用于让两个不互溶相接触，而且由于具有处理大流速的能力，萃取方法是有利的。当两相容易形成稳定乳液或粘度高时，该萃取方法有不足之处。还必须注意到：(a)夹带物和可溶性溶剂影响微生物的生产；及(b)萃取方法将重要的营养成分从再循环肉汤中除去了。
萃取过程可以在发酵器中、在外部接触器中或借助于膜防止一个相在另一个相中分散进行。根据分离方法整体，支撑液膜的使用可能是有利的。萃取溶剂的选择对分离方法的整体效率和经济性是重要的。萃取效率的衡量尺度是分配系数[乳酸在有机相(萃取剂)中的浓度(重量)除以乳酸在水相(发生萃取的相)的浓度]。要求分配系数大于0.1，更要求分配系数大于1.0，如果分配系数大于3.0则更好。后者可以通过从下述优选溶剂中选择适当的溶剂或溶剂的混合物完成。当然，商业规模的实施中，萃取效率是达到高收率、低萃取剂体积和浓的产物综合指标的能力。这可通过本文中讨论的技术完成。
得到有利的分配的溶剂包括：氧化的溶剂、磷酸酯、氧化膦、胺以及这些溶剂的混合物。适宜的氧化的溶剂包括醇、酮、醚、酯、酸或具有多个这些官能基的溶剂。溶剂含有至少60％(重量)，更优选至少80％(重量)并首选至少90％(重量)(典型的是95％或更高)的组分(一种或多种)，其一般与水不互溶(在25℃，在水中的溶解度不超过约50g每升)的情况下，这些溶剂是优选的。特别有利的溶剂为1-丁醇、2-乙基己醇、1-辛醇、甲基异丁基酮、环己酮、二异丁基酮、异丙基醚、乙酸乙酯、乙酸异丁基酯、乳酸乙酯、乳酸丁基酯、乳酸辛基酯、N，N-二丁基乳酰胺和己酸。适宜的磷酸酯化合物包括磷酸三丁基酯、磷酸三苯基酯、磷酸二乙基己基酯和三辛基氧化膦。适宜的胺包括三乙胺、二辛基胺、三辛基胺、三癸基胺、甲基双十二烷基胺和工业制剂如Amberlite LA-1(每个烷基链含12个碳原子的二烷基胺混合物)、阿拉明(Alamine)304(三(十二烷基)胺)、阿拉明308(每个支链共含8个碳原子的支链的三烷基胺混合物)及阿拉明336(商购的三辛基、三癸基、二辛基癸基和二癸基辛基胺的混合物)。萃取溶剂还优选含有烃部分，例如煤油，一般含量为1至40％(重量)(如果使用)。这些烃部分有利地改进了此系统的粘度、相聚结以及其它物理性质。一个有利的并常优选的溶剂系统含有重量百分比为0至15％的乙醇、65至85％的阿拉明336和15％至35％的煤油。
根据所需的乳酸产物，此溶剂的特性是可以变化的。如果所需乳酸产物含有乳酸低聚物，较乳酸低聚物/乳酸而言较低沸点的溶剂(优选在1.01×105Pa或760mmHg小于200℃)是有利的，因为溶剂易于蒸发并从乳酸低聚物中分离。如果乳酸产物是乳酸烷基酯如乳酸甲酯，较酯(一种或多种)而言溶剂较高沸点的溶剂(优选760mmHg大于175℃)有利于从溶剂中容易地蒸馏出乳酸甲酯。
当制备乳酸酯时，该酯的醇是萃取溶剂中的一个组分也可能是有利的。如果该产物是乳酸酰胺，存在相应的胺可能是有利的。相反，如果产物是乳酸，溶剂中存在醇或非叔胺可能是不利的，这是由于可能形成酯或酰胺造成收率损失的缘故。
2.吸附 从含有游离乳酸和溶解的乳酸盐的发酵肉汤中分离乳酸的另一个途径是：通过将乳酸吸附在固体吸附剂上；随后从此液相物理分离此固体吸附剂；最后从此固体吸附剂中产生乳酸。(本文中术语“吸附”指包括在其范围内的吸收。即除非特别说明，不涉及相互作用的特定机理。)
通过离子交换或吸附将游离乳酸分配进入固相，是从水溶液中分离乳酸的另一个有利的方法。当在此过程中此固相对乳酸具有高容量、能有效的再生循环及寿命长时，这些方法表现出了良好的效率。对固体床施加过高的压力、床膨胀、再生时产物可能的稀释、树脂污染以及缓慢的物质转移速率可能造成固相处理困难。
该树脂的容量是该树脂的重要特性，因为其与物质转移速率一起决定了对于所给出的乳酸量需要多少树脂。容量为每克干树脂0.10克乳酸的树脂是适宜的，每克干树脂0.20克的容量较好，而每克干树脂0.30克乳酸的容量最好。后者可通过例如室温下用pH不大于4.5的20克/升乳酸溶液平衡Dowex MWA-1树脂来进行。
在发酵器或发酵器外部设备中可发生固相与乳酸水溶液的接触。对于在发酵器内接触，微生物被固定，而基于在流化生物反应器中下降速率的不同从此微生物中分离此固相吸附剂：例如，见Davidson和Scott，《生物技术与生物工程》(Biotechnology andBioengineering)，(1992)，第39卷，365-368页，将其引入作为参考。
适于回收乳酸的离子交换树脂是弱、中等和强碱性阴离子交换树脂。由于含水乳酸物流pH的增加，需要用较强碱性的阴离子交换树脂回收此乳酸。因此，乳酸物流的pH是选择离子交换树脂的一个因素。商业提供的适宜的叔胺离子交换树脂包括Reillex 425和ReillexHP(都是聚-4乙烯基吡啶树脂，Reilly Industries，Inc.Indianapolis，IN)、Dowex MWA-1和Dowex 66(都是聚苯乙烯-二乙烯基苯叔胺树脂，Dow化学公司Midland，MI)、Doulite A561(丙烯酸-二乙烯基苯叔胺共聚物)及Amberlite IRA-67(交联苯酚-甲醛-叔胺树脂)(Rohm and Haas公司Philadelphia，PA)。大孔树脂和凝胶树脂都是适宜的。
选择树脂的另一个重要因素是所提供的从树脂中移出乳酸的技术。由于树脂的碱性增加，再生方法必须更“有力”地从树脂中除去乳酸。适宜的再生方法是在较高的温度下将此树脂与极性液体接触。适宜的极性液体包括水、含水溶液、甲醇、乙醇、三乙胺、甲基异丁基酮、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、磷酸三丁基酯、三辛基膦氧化物及其多种混合形式。乳酸产物的蒸发也是可能的方法。对于蒸发，热稳定树脂，如Reillex类是非常有利的。King等公开了用三甲基胺水溶液再生吸附剂并蒸馏水和三甲基胺以分离乳酸，见美国专利5132456，将其引入作为参考。
对树脂的选择是重要的，这还因为优选该树脂应对乳酸而不是微生物需要的营养成分具有选择性。在使用前，该树脂还可需要用溶剂、酸和/或碱洗涤以使对微生物可能有毒性的单体、低聚物或其它化合物的浸出最小。
3.蒸发分离 从水溶液或混合物中蒸馏出乳酸是另一种分离方法。此方法中可能对微生物有毒性的残余萃取剂物质不会污染再循环物流，且其带来了良好的水平衡控制。此途径的缺点是需要先将水蒸馏。这是耗能的，且水被除去后，条件有利于乳酸的缩合。
优选真空条件下蒸馏(即小于4.00×104Pa或300mmHg)以降低蒸馏温度，因为这样抑制了乳酸缩合为二聚物或低聚物。用如薄膜蒸发器一类的设备可有利于乳酸的回收，其使蒸馏期间单体的停留时间最小。一种可能是加入醇如乙醇并产生乳酸乙酯，其比乳酸具有更大的挥发性，于是较易蒸馏。
4.膜分离 乳酸可通过膜进入独立的水相。如果所选择的膜对乳酸(较乳酸盐而言)具有高的选择性，则此方法是有利的。可使用的膜是密亲水膜如Hoechst Celanese公司(Somerville，New Jersey)的Celgard 3400和也可以允许质子转移的阴离子交换膜。
此方法的一个实例是乳酸溶液在膜的一侧而氨水溶液在膜的另一侧。这驱使乳酸通过膜去中和氨。然后将乳酸铵溶液置于蒸发氨的条件下得到乳酸溶液。另外，可以使用其它可挥发的碱如三甲胺或三乙胺。强碱如氢氧化钠的使用一般会不利地中和乳酸成乳酸钠。因此，一般在此途径中，在分离发酵肉汤的膜的另一侧应使用弱碱。此弱碱(如上所述胺碱)将形成容易解离以再生此乳酸的结合物。
本文中术语“弱碱”指半中和pH小于2.5；“中强”碱指半中和pH为2.5至7.0；而“强”碱指半中和pH大于7.0；术语“半中和pH”是对水不互溶性碱的表观的碱性的量度，见Grinstead，R.R.等，《物理化学杂志》(J.Phys.Chem.)，第72卷，#5，1630页(1968)，将其引入作为参考。
不论用何种方法从发酵肉汤中移出乳酸，都需要考虑随后的乳酸盐和残余发酵肉汤。当然，优选使用残余发酵肉汤和乳酸盐以所需形式直接再循环而基本不需要进一步处理的技术。另一方面，可能需要从残余肉汤中分离乳酸盐，以便此乳酸盐可再循环或另作它用，发酵肉汤直接再循环，或以其它方式处理或使用。乳酸移出后，从残余发酵肉汤中除去乳酸盐的多种方法包括：萃取、电渗析、离子排斥、用固体吸附剂吸附，随后从吸附剂中分离、用膜分离及结晶。
注意到在一些情况下，使用的技术可能导致将物质加入到溶液中含有乳酸盐的再循环物流中。例如，萃取方法可能影响此物流的组分。当选用此途径时，重要的是使用对微生物低毒的物质，或开发随后的处理以改变物流的组成以便适于再循环，例如，通过从残余肉汤中快速蒸发挥发性化合物，或将此肉汤与萃取毒性组分的低毒不互溶液体接触。优选的方法可以使用低毒不互溶液体作为萃取溶剂或作为萃取溶剂中的组分并作为用来萃取出毒性组分的不互溶液体。
此部分描述的技术可以以连续或分批的方式实施。实际上，从发酵器中流出的原料，以及发酵器操作，都可以连续或分批实施。
B.从发酵肉汤中移出乳酸盐——留下乳酸
如上所述，乳酸制备的另一种途径包括从肉汤(或其它混合物)中分离出乳酸盐，将乳酸留在残余的混合物中并对残余的混合物中的乳酸进行后续处理。分离的乳酸盐直接(或再循环)至发酵系统用于控制pH(如果需要)。
可以使用多种途径从发酵肉汤或其它乳酸/乳酸盐混合物中分离乳酸盐，留下乳酸。一般这些方法可围绕与上文中相同的途径开发，其特征是乳酸移出后从残余的发酵肉汤中分离乳酸盐。如其它章节中的途径，它们可以以连续或分批的方式实施。这些途径总的来说如下：
1.萃取
可以从含乳酸的水溶液中，用季胺如氯化甲基三辛基铵或氯化甲基三烷基铵盐的混合物如ALIQUAT 336(阿拉明336的相应氯化铵甲基，由Henkel公司Kankakee，IL提供)。一般使用18个碳原子或更多的三烷基胺的卤化(优选氯化)甲基三烷基铵盐。一般发生阴离子交换，其中乳酸根阴离子被存在于胺相的氯阴离子置换。因此，此途径可用氯离子“负荷”含有乳酸的残余溶液。
另一种萃取途径是用由液体阳离子和液体阴离子交换剂在溶剂中组成的成对萃取剂完全萃取乳酸盐。例如，使用上述季胺和二乙基己基磷酸。用形成的水萃取乳酸盐。此季胺可能需要预处理为胺的游离碱形式以提高效率。
2.固体吸附剂
含乳酸和乳酸根离子的发酵肉汤可与固体吸附剂接触，以除去乳酸根离子。为此优选的固体吸附剂可以是强阴离子交换剂如固定的季铵化合物。实例如Amberlite IRA-400和Amberlite IRE-900，由Rohm andHass Co.，Philadelphia，PA。这些物质一般含有季铵官能团和苯乙烯二乙烯基苯共聚物。
另一个途径是使用混合床离子交换树脂从此水溶液中分离乳酸盐。这类似于上述混合液体离子交换剂。
另一个途径是用固体吸附剂分离此混合物，这是离子排阻技术。在离子排阻色谱中，阴离子交换树脂转变为乳酸盐形式。在原料溶液中的乳酸根阴离子从空隙体积中流出，而其它离子组分被树脂保留。
3.膜分离
也可以提供电解析从水溶液如发酵肉汤中分离出乳酸根离子，留下乳酸。更具体地讲，将发酵肉汤(优选预先过滤)和相对纯的水物流加入电解析单元。此单元包括交替的阳离子和阴离子交换膜形成多个隔室(或储存间)，阳极和阴极在储存间的两侧(以便提供通过储存间的电场)。膜的性质基本上只让阴离子通过阴离子交换膜而只有阳离子通过阳离子交换膜。水脱盐用电解析单元应适于分离和浓缩乳酸盐，并提供富含乳酸/排除乳酸盐的物流。如Aqualytics Warren，NJ和Ionics，公司Watertown MA等公司提供了适于此用途的脱盐设备。
4.结晶
乳酸盐可以从水溶液中结晶。因此，可以通过结晶方法从发酵肉汤(或其它混合物)中除去乳酸盐。这可通过浓缩(例如，通过蒸发水)、降低温度和/或加入促进结晶的试剂(例如水溶性醇如C1至C4醇(甲醇、乙醇、丙醇和/或各种丁醇))。从溶液中将结晶的产物物理分离后，剩下的含乳酸溶液可再进一步处理以分离乳酸。
在某些优选的方法中，加入的试剂优选在室温下在水中溶解度低，但随着温度的升高此溶解度急剧增加。丁醇是一个好实例。在升高的温度下(约100℃)，向含乳酸和乳酸盐的溶液中加入丁醇，并在适当的压力下避免蒸发，会导致乳酸盐的充分结晶。此类试剂具有很多优点。首先，结晶后从剩下的溶液中例如，通过冷却分离较容易。其次，乳酸盐结晶后溶液冷却时，乳酸会在两相(水和丁醇)之间分配，使结晶和萃取在一项操作中非常充分地联合。即乳酸盐结晶而乳酸萃取进入丁醇。再次，如果加入的试剂是适当的醇，可形成乳酸酯并通过例如蒸馏以纯的形式分离。
如果结晶是所选途径，乳酸钙(CaLa2)通常是被选择的盐，因为：(a)其在水中溶解度较低：及(b)其在水中的溶解度对温度有强的依赖性。通过在此混合物中使用适当的可溶性钙盐如碳酸钙可以提供乳酸钙。
当然，不论采用何种途径从此混合物中分离乳酸盐，总处理方案需要在除去乳酸盐后将乳酸以某种形式从残余肉汤(或其它混合物)中回收。就从发酵肉汤或其它混合物中除去乳酸而言，可以使用如上所述的途径。更具体地讲，上述萃取、固体吸附、蒸发或膜分离是可行的。对于这些多种选择，上述对乳酸盐的分离步骤是有利的，因为在一些情况下当不用乳酸盐的缓冲作用进行分离时，分离会更有效。因此，上述回收乳酸的技术可应用于贫含乳酸盐的溶液，以达到乳酸的纯化/分离，而不是从乳酸盐中分离。
V.
一类优选的途径——通过萃取从混合物中移出乳酸
在一些情况下，对整体方法来说一类优选的途径包括通过萃取从此混合物中分离乳酸。其中原因如下：
1.对于萃取方法，特别是如果在澄清的发酵肉汤或类似的溶液中进行，可能剩下贫含乳酸的溶液，其中含有适当形式的乳酸盐以再循环进入发酵器中，基本上不用进一步处理，而不需要稀释剂洗涤或类似的处理以除去可能对发酵器中微生物有毒性的任何残余萃取剂。
2.在很多情况下萃取方法可以充分、快速地大规模进行。
3.与发酵混合物中其它物质(如氨基酸和碳水化合物)相比，萃取方法对乳酸更具选择性。用碱性萃取剂如三烷基胺，特别是含有至少18个碳原子的相对不溶的三烷基胺，如阿拉明336可达到如此高的选择性。
很多途径可用于乳酸回收，即从含乳酸萃取物中移出乳酸或乳酸产物。包括如下途径：
A.相分离
一般来说，当使用此技术时，含乳酸的萃取剂被修饰产生丙交酯和/或乳酸低聚物。例如，通过在浓缩过程中蒸发水进行缩合反应(乳酸变为二聚物或低聚物)。为了有利于随后的处理，原始萃取优选使用疏水萃取溶剂，因为从原水相(例如，发酵肉汤)的水中分离乳酸，该分离大部分通过萃取步骤和相分离已经完成。适宜的疏水萃取剂的实例是具有高比例的长链烷基胺和至少1-35％(重量)的煤油。这些萃取剂一般每萃取1摩尔的乳酸只同时萃取1摩尔的水。此缩合反应(形成丙交酯或低聚物)可通过加入催化剂得以促进。一般来说，在缩合/浓缩过程中，所得丙交酯或低聚物与残余的萃取剂如胺分离，形成独立相。然后，可用物理分离来完成所需乳酸产物的回收。然后，如果需要，被分离的低聚物可直接转变为丙交酯，不用除去其中残余的萃取剂。
注意此途径，特别是当胺用作萃取剂时，可造成乳酸产物某种程度上的外消旋。通过使用低温、低压缩合反应条件可将此外消旋最小化。例如，低于150℃和低于2.67×103Pa或20mmHg。
B.萃取
对于此方法，由第一次萃取相再次反萃取乳酸。用水萃取或洗涤常可达到此目的，这是由于乳酸在水中溶解度高。当然，可使用其它极性液体如二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺和交酯。在一些情况下，较第一次萃取而言，可能需要温度较高的反萃取条件，例如用水在温度至少100℃(至少约150℃或更高)下反萃取，以促进此方法(假设第一次萃取条件为常压下15-60℃)。此反萃取一般在至少2.07×105Pa或30psig压力下进行。
C.膜分离
可以使用膜分离技术促进从乳酸-萃取溶剂相中分离乳酸。例如，可以使用亲水屏障，萃取剂相在其一侧，并优选乳酸在另一侧。例如，此优选的相可以是从发酵肉汤中膜分离乳酸的上述叔胺。在一些情况下，可以使用水系统。
D.溶剂的蒸馏
如果萃取剂相的溶剂的分子量较低或挥发性较大，例如丁醇，可以从萃取剂相中将其蒸馏或闪蒸，留下乳酸。当萃取剂含有如下溶剂时，此途径最有利：丁醇、甲基异丁基酮或三乙胺。可能需要使用较低压力的条件以有利于蒸馏。例如，在优选约6.67×104Pa或500mmHg或更低压力下进行。也优选用载气和渗透蒸发。在一些条件下，在蒸馏中发生的乳酸浓缩会导致缩合产物如乳酸酯(如果存在醇)、丙交酯或乳酸低聚物的形成。
E.乳酸产物的蒸馏
当萃取剂相含有挥发性较低的物质时，对从萃取剂相中蒸馏乳酸产物，例如乳酸是有利的。例如，当在萃取剂相中使用叔胺特别是含18或更多个碳原子的叔胺时，可容易地利用蒸馏回收乳酸。就此而言，注意美国专利5510526，将其引入作为参考。
当然，某些情况下，萃取相可以同时含有高挥发性和低挥发性的物质。此时，优选多步蒸馏以达到分离乳酸或乳酸产物的目的。这时，载气以及特别是渗透蒸发可能是有利的。
F.乳酸产物的结晶
当乳酸产物是丙交酯时，从已萃取的相中分离的有利途径是结晶。更具体地讲，丙交酯易于从非极性溶剂如甲苯中结晶。
一般需要在萃取时由回收的乳酸产生丙交酯。可通过除去水并在控制的条件下缩合达到此目的。例如，见美国专利5142023，将其引入作为参考，它涉及了丙交酯的形成。
G.水萃取，溶剂再萃取
此途径中，将乳酸从萃取剂相萃取进入水相。然后，从水相中转移至优选的萃取剂相以备随后处理，例如缩合为低聚物并最终处理为丙交酯。典型的实例可以是先萃取进入叔胺相，优选含18个碳原子或多个的胺，随后从叔胺中萃取进入水相。然后，可将此乳酸萃取进入环己酮或其它非胺、极性溶剂中，在浓缩/蒸馏过程中，在环己酮(或其它非胺、极性、有机溶剂)中发生缩合(至低聚物)。反萃取进入水相的温度可以比萃取进入有机相的温度高。如果要将外消旋化最小化或避免，则优选直接在叔胺相中缩合。
当然，可从水相直接分离乳酸，例如，通过蒸馏掉水。但是，一般来说，这比在优选的、挥发性较高的极性有机相中缩合需要更多的能量。
VI.
从已萃取的相中分离乳酸产物的不同途径——较为密切的观察
以下描述了从乳酸发酵液或其它乳酸溶液中，使用上述技术分离乳酸产物的典型途径。假设肉汤在pH3.5至4.3范围内含有约50-110克/升总乳酸物质。将肉汤从发酵器中连续抽出。例如通过过滤器(或通过絮凝作用、离心或这些不同技术的联合)，从此物流中除去粗的不纯物及其它不溶物，肉汤变得澄清。此过滤器可以是死端过滤器或使用微或超滤膜的交叉流过滤器(在一些情况下，还可进行活性炭预处理以纯化此混合物)。然后，从肉汤或残余的乳酸盐溶液中萃取没有解离的乳酸。萃取剂包括叔烷基胺、提高分配系数的含氧的溶剂和调节此溶剂混合物粘度的煤油部分。优选此萃取剂含有60至80％(重量)的叔烷基胺，例如阿拉明336，5至20％(重量)的甲基异丁基酮及10至30％(重量)的煤油(例如IsoPar K)。以互相对流的形式让乳酸水溶液和萃取剂在下列设备中接触：搅动柱、填充塔、孔板塔、淋筒接触器、离心接触器或混合器/沉降器设备。此接触的温度是0℃至95℃，但是更优选15℃至60℃。萃取过程中存在的物流是乳酸盐水溶液和富含乳酸的萃取物。将此乳酸盐水溶液再循环进入发酵器。然后，处理富含乳酸的萃取物以制备如上所述的乳酸产物。
为了制备几乎是纯的乳酸物流，此萃取物中的乳酸产物应从此溶剂中分离，以再生溶剂并过滤乳酸产物。如上所述，从溶剂中分离乳酸的方法有几种。例如，该乳酸产物可以：被萃取进入与此萃取剂互溶性低的第二相；蒸馏溶剂或先蒸馏出乳酸产物；或通过膜进入另一相。在另一种方法中，将所有或部分萃取剂蒸馏掉，同时加入第二种低挥发性溶剂以便得到存在于不同溶剂组合物中的乳酸。此方法由Verser等在美国专利5420304中描述，将其引入作为参考。
从萃取剂中获得乳酸的优选分离方案是将乳酸/萃取剂物流蒸馏以得到乳酸粗品物流。在萃取相中可以存在比乳酸沸点高或低的组分。可以用常规蒸馏设备进行这些组分的有效和经济的蒸馏。在优选的方法中，高真空和高表面设备用来在缩合量最小的条件下有效地分离乳酸。转膜蒸发器或降膜蒸发器适于此类操作。
被蒸发的乳酸物流可以浓缩形成浓乳酸液体物流，其可进一步处理为乳酸低聚物和丙交酯，方法见Gruber等的美国专利5142023。蒸发后的乳酸物流可以与适当的催化剂接触形成丙交酯，如Bellis和Bhatia在美国专利5138074中所述，将其引入作为参考。此乳酸物流还可以以最终产物的形式出售，如果需要则进行纯化。该乳酸也可以反应形成一定量的其它产物如乳酸酯、乳酰胺和丙烯酸。
从萃取剂中蒸馏出较小量的乳酸，是特别吸引人的回收乳酸途径，这是因为从塔顶流出物是溶液的较轻组分。因此，优选比乳酸挥发性低的萃取剂。
阿拉明336是商购的带有辛基和癸基烷基的叔烷基胺的混合物，其挥发性比乳酸低。现已发现阿拉明336和含水乳酸混合物在较低温度(约＜65℃)和游离乳酸水溶液的某些浓度下，三相处于平衡：在其中一相游离乳酸水溶液的浓度是约2.2％(重量)，在中和上有机相中乳酸的浓度分别为约16％(重量)和1.4％(重量)。全部有机相或乳酸含量高的相——阿拉明336中间相可以与其它相(一个或多个)进行物理分离。然后，可将此乳酸从阿拉明336中蒸馏出，或乳酸萃取物可进一步用此申请中描述的其它方法处理得到乳酸产物。
应注意在室温下，如果平衡时游离乳酸水溶液的浓度显著高于或低于2.2％(重量)，只会得到一个有机相。实施例2报告了制备三相系统的一个实例，以及如何通过让两个有机相与新的乳酸水溶液再接触，得到高浓度乳酸的单一有机相。
如上所述，从萃取剂中获得乳酸的另一个可能的方法是将乳酸反萃取进入与萃取剂不混溶的液体相。此第二个不混溶相可以是水、极性有机化合物或这些液体的混合物。已发现一些极性有机混合物与上述优选的萃取剂不混溶。随着三烷基胺和煤油重量份的增加，极性有机化合物与萃取剂不互溶的可能性增加。有利的极性有机溶剂包括：甲醇、乙醇、丙交酯、乳酸低聚物、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和四氢噻吩砜。一般来说，有利的极性有机化合物在水中的溶解度大于1克每10克水。该反萃取优选在高于乳酸开始萃取进入萃取剂的温度(一般为30至160℃或更高，通常在90至160℃)。也存在例外，当萃取剂中含有大量的醇如己醇或辛醇时，在比开始萃取低的温度下进行反萃取是有利的。在正萃取乳酸和反萃取中间萃取剂的组分可以变化。适于正萃取的如上设备也适于反萃取。
反萃取溶剂还可以含有碱性化合物以增加乳酸反向进入第二不混溶相中。已发现室温下三乙胺-乳酸-三辛基胺的三元系统具有两相。这在某种程度上令人惊奇，因为三乙胺和三辛基胺是混溶的。如果三乙胺的加入量稍稍大于化学计算值，则三辛基胺相含有极少的乳酸。富含三乙胺的相中乳酸和三乙胺的摩尔比接近1∶1，其中乳酸的重量百分数是47％。因此，此系统在反萃取中可浓缩乳酸。三乙胺本质上比乳酸更具挥发性并可以蒸馏得到粗品乳酸产物。预计三甲胺、氨以及其它分子量小于200的胺与三乙胺有相似的表现。Bailey等在美国专利4771001中描述了三烷基叔胺在有机溶剂反萃取进入水相(含较强的碱如氨)中的用途，将其引入作为参考。
反萃取进入存在于在挥发性较低的极性溶剂中的三乙胺混合物，是一种有效的方法，因为溶剂与三乙胺的比例可以小心控制。溶剂的存在使得在从乳酸中蒸馏胺过程中粘度保持较低，并可为乳酸反应为乳酸产物提供介质。
对萃取乳酸的最后选择已被一般性描述为非极性溶剂与碱性萃取剂，如长链(18个碳原子或更多)烷基胺，并可使用极性有机溶剂作为反萃取相。当然，反之亦然。开始进行萃取的溶剂可以极性较大，但是仍与水不混溶，而反萃取液体可以是含碱性萃取剂的非极性溶剂。关键是用萃取剂从水溶液中萃取乳酸并将乳酸反萃取进入第二液体的能力。某些情况下，该液体可以是水，但是也可以是有机液体，该有机液体适于充分分离乳酸或制备并分离乳酸产物。
当将乳酸反萃取进入第二极性液相时，在富含乳酸的反萃取相中含有残余的萃取剂组分。如果需要，通过将此反萃取相与非极性溶剂如IsoPar K接触可以降低残余的萃取溶剂。此额外纯化见实施例3。
对将乳酸从萃取物中分离出的另一个选择，是使用膜处理。此时，乳酸通过膜进入与萃取剂组分不同的相。一种可能的情况是当萃取剂在非极性溶剂中含有长链烷基胺时。在该膜的另一侧是存在于相同的非极性溶剂中的挥发性碱如三甲胺。此膜是阴离子交换膜，其不让阳离子如三甲基铵通过。乳酸通过该膜形成乳酸盐：三甲基铵复合物。然后，蒸馏除去此挥发性碱，并可以在非极性混合物中制备并分离乳酸产物。总之，膜的使用使得混溶的液体之间可进行相分离。
如上所述，乳酸烷基酯的形成可以是乳酸和另一个分子上的羟基之间的缩合反应。此另一个分子可以是另一个乳酸分子或任何其它带羟基的分子。可包括甲醇、乙醇、丁醇、辛醇、十二烷醇、2-乙基己醇和1，4-丁二醇。通过从此反应混合物中除去酯和/或水，使此缩合反应向酯形成的方向进行。此缩合反应可以在萃取剂或用于反萃取的极性液体中进行。通过蒸发或萃取可以进行此乳酸酯的分离。
还可通过乳酸羧基和酯之间的酯交换反应形成乳酸烷基酯。酯交换反应的副产物是酸，而通过从反应混合物中分离酸和/或乳酸酯，将此反应向产生乳酸酯的方向进行。使用甲酸酯、乙酸酯或其它相应的酸比乳酸挥发性更大的酯，且生成乳酸酯是好的选择，因为挥发性酸可以从反应混合物中蒸发使该反应完全。然后，此乳酸酯可以蒸发或反萃取进入萃取剂不混溶相。
可以使用比形成的乳酸酯挥发性更低的相应酸的酯。通过从此反应混合物中分离乳酸酯使该反应彻底。此类方法中的适宜的酯可以是辛酸甲酯、琥珀酸二甲酯和癸酸乙酯。此系统的优点是乳酸酯产物从此反应混合物中立即移出。其缺点是副产物酸必须能有效地再生回到所需的酯。
在上述酯交换方法中，根据相应酸的相对挥发性选择起始的酯。这因为选择蒸发作为移出酯交换反应产物的方法。如果用反萃取进入与萃取剂不混溶相中，来分离酯交换反应的产物，可根据不混溶相对相应的酸或乳酸酯的选择性选择起始酯。例如，如果发现与乳酸、乳酸丁基酯、琥珀酸丁基酯和琥珀酸二丁基酯比较，不混溶相更选择琥珀酸，通过萃取出琥珀酸可将缩合反应向乳酸丁基酯的方向进行。
醇或起始酯可以是萃取剂的一部分，或将其从水相分离出后加入到乳酸萃取物中。如上所述，将产物从缩合反应中移出对将此反应向形成乳酸酯的方向进行来说是重要的。此移出可以是同时或连续的。反应蒸馏适于同时移出此反应产物之一。连续分离方法可能需要将物质直接(再循环)进入随后反应器中以便充分反应。
如果需要，乳酸酯可进一步纯化，特别是该乳酸酯是需要的最终产物时。一旦得到适宜的乳酸酯物流，可通过下列方法得到聚乳酸。分离出此系统中的任何游离的水，并将此物流加热，可能在低于大气压的条件下。将此乳酸酯的相应的醇从反应混合物中蒸发以将反应向酯交换反应方向进行。例如，乳酸甲酯物流中可除去甲醇和乳酸乳酰基甲酯。由于甲醇被蒸发掉，甲基为端点的乳酸低聚物增加。然后，此物流可加入丙交酯形成反应器中，其中加入催化剂。再形成丙交酯(乳酸的环酯)，并用于生成聚乳酸。从乳酸烷基酯制备丙交酯的方法已由Gruber等的美国专利5,247,059和5,274,073公开，将其各引入作为参考。
乳酸低聚物也是需要的乳酸产物，其可以用于制备聚乳酸。很早以前，描述了制备富含乳酸的萃取物并制备乳酸低聚物的优选方法。在萃取剂的存在下形成低聚物，通过除去水可推动此反应。优选通过蒸发除去水的方法，一般在低于大气压下。还有其它适于除去水的方法，如在分子筛或硅胶上吸附，与无水盐反应形成水合盐，并让水优先通过膜，如渗透蒸发。乳酸低聚物的产生见美国专利4142023。
如果萃取剂较易挥发，蒸发也可以除去此萃取剂，剩下浓的丙交酯低聚物物流。优先的方法使挥发性萃取剂与水形成共沸物，因此，有助于水的除去。
如果萃取剂不易蒸发，则采用其它方法从萃取剂中分离乳酸低聚物。当萃取剂含有高分子量三烷基胺如三(十二烷基)胺，或高分子量的含氧的磷化合物，如三丁基氧化膦和三辛基氧化膦。已发现通过制备不混溶的两相，可将此预聚物从萃取剂中基本分离。
已发现当用阿拉明336作萃取剂时，从此乳酸低聚物中可以分离出较大量的三烷基胺，而并不需要过多的努力(将此阿拉明336-乳酸萃取物置于引起乳酸与乳酸低聚物缩合的条件下)。已发现在冷却此混合物时，得到两个不混溶的相。其中一个相中富含阿拉明336，而另一个相中富含乳酸低聚物。发现此富含乳酸低聚物的相中阿拉明336的浓度与乳酸低聚物的摩尔比约为1∶1。因此，随着低聚物的平均分子量的增加，在低聚物富含相中残余的阿拉明336的平均量将降低。
还有两种途径造成第二液相的产生。当萃取剂含有高分子量叔胺时，酸和碱置换是适宜的方法。低聚物仍带有羧基末端，其可以与氨基发生强的相互作用。如果向此系统中加入另一种酸而胺优先选择此酸，此酸将与该胺相互作用，而此低聚物游离地分配进入分离的相。所述另一种酸的需要量等于该低聚物的量。因此，低聚物的分子量越高，其它酸的需要量越低。或者，可以向此系统中加入另一种碱，而此低聚物的羧基末端可对此碱优先选择。然后，可以将此胺从第二液相中除去。置换的酸或置换的碱需要从胺相或低聚物相中分别分离，可通过蒸馏或离子交换来分离。置换的酸或碱可以加入到溶液中而与此置换物相关的溶剂也可能需要分离。
如果进行丙交酯的形成，且其在温度为于150至250℃而压力为2.67×102Pa至1.33×104Pa(2mmHg至100mmHg进行)，则所产生丙交酯将蒸发。粗丙交酯物流可能需要进一步纯化以符合制备高质量聚乳酸的纯度要求。
如果来自丙交酯形成反应器中的物流被冷却，此物流可产生新的固相。手性纯度大于95％的丙交酯熔点约96℃。因此，只要丙交酯的浓度超过丙交酯在此溶剂中的溶解度，丙交酯就可以从萃取剂中结晶。如果没有超过丙交酯的溶解度，则向此丙交酯物流中加入另一种液体即逆溶剂，可以降低此丙交酯的溶解度，使此丙交酯结晶。将此浆状物过滤得到粗丙交酯物流，其可以用于聚合物形成反应。
从丙交酯形成反应器中分离丙交酯的另一种方法，是使此丙交酯在萃取剂中发生相分离。此相分离可以通过改变物流的温度或向丙交酯形成反应器的物流中加入液体溶液来进行。已发现此丙交酯与阿拉明336以及阿拉明336和IsoPar K(得自Exxon的脂族溶剂)的混合物不混溶。因此，丙交酯可以浓缩并且当使用阿拉明336作萃取剂时可进一步处理为聚乳酸。
在一些方法中，可能需要将得自发酵过程中的乳酸盐转变为另一种盐以利于分离，例如，钙盐可以转变为钠盐。
VII.
一些特殊加工流程图
与附图有关的下述工艺常常以方法体系的方式表示，所述方法体系涉及通过从水相中分离乳酸的方法进行发酵肉汤的加工：有时描述涉及乳酸成分的下游加工步骤。当然，乳酸/乳酸盐混合物的下游加工直接处理发酵肉汤是非必要的(即肉汤除了仅仅过滤之外而没有一些前期处理)。例如，可将肉汤的pH调节至如大约2.0。另外，如果需要的话，乳酸馏分的下游加工可在乳酸盐从肉汤或混合物中分离的步骤之后进行。
还应当注意，图示工艺可根据需要应用于连续方法和间歇方法。因此，附图中所指出的方法可适用于工业生产。
A.图1；萃取乳酸、乳酸盐和再循环培养物，(可任选的)再生萃取物，通过蒸馏浓缩乳酸。
图1示意性地表示了优选乳酸回收方法，其中乳酸通过发酵形成。在图1中，发酵罐一般由1表示。通过管线2，发酵肉汤从发酵罐中分离出来。发酵肉汤通过过滤装置3，分离的固体(如细胞物质)从管线4排出，清亮液体或滤液转移至萃取过程或萃取装置6。过滤装置3可包含简单的物理过滤器，或者可包括吸附材料，如活性炭和/或物理离子交换介质。优选地，该方法应这样选择，即使得循环之前不需要进行材料的无菌化处理。(当然，在许多情况下，如果需要的话，可将细胞引回到发酵罐中去。)取装置6，如搅拌塔、多孔板塔或系列混合沉降器。对于多步萃取方法，可串联使用两种或多种这种装置。萃取剂通过管线7送入该系统，通过管线8分离带有乳酸的萃取剂相。通过管线10移走包含乳酸盐和任何残留培养物的萃余液或残留水相(贫含乳酸)，并导入到预处理系统11中，通过管线12回到发酵肉汤中。例如，预处理系统11可以是反洗溶剂，分离任何残留萃取物，该萃取物可能对发酵罐中的有机体具有毒性，或者分离其它一些不希望有的杂质，避免由于再循环引起的杂质聚集。
将包含乳酸的萃取剂相导入到蒸馏系统13。通过管线15蒸馏乳酸产物。所得乳酸产物包含乳酸和乳酸的缩合产物(低聚物)(取决于蒸馏系统13中的浓缩程度)。这可用于形成丙交酯和聚合物。通过管线14移去萃取溶剂，可在萃取过程中再循环使用。
图1所示的流程特别适用于下述系统：即，通过萃取从发酵肉汤中分离乳酸，从萃取剂中蒸馏出乳酸来回收乳酸。例如，图1所示的流程可适用于其中萃取剂相包含叔胺和链烷(如阿拉明336和煤油)的混合物的工艺。
特别优选的萃取条件包括在30℃至50℃温度下将乳酸水溶液和萃取溶剂相接触。水相与有机相之比优选为0.1至10，更优选0.2至5。
当然与图1类似的方法对于除了简单发酵肉汤之外的许多溶液也是适用的。管线5中的物质可以是改性肉汤(如酸化肉汤)，或者它可来源于发酵之外的物质源。
另外，如果萃取溶剂比乳酸更具有挥发性，与图1相同的流程图也是适当的。但是萃取溶剂可从乳酸产物中蒸馏。
B.图2；从肉汤中结晶乳酸盐，将乳酸盐再循环至发酵；从贫含盐的肉汤中回收酸。
现在将注意力放到图2中。在这一可供选择的方法中，从混合物中沉淀溶解度相对较低的乳酸盐(如乳酸钙)，从母液中回收乳酸。在图2中，发酵罐一般由31表示。发酵肉汤通过管线32导出，引至过滤器或澄清器33。澄清器中的固体通过管线34分离。然后将澄清的肉汤通过管线35引至蒸发装置36。(当然，管线35中的物质可以是改性肉汤或由其它一些物质源得到的混合物。)在蒸发过程中，包含在肉汤中的乳酸盐将会发生浓缩和结晶。蒸发的水通过管线37排出。由于蒸发母液从结晶物质中物理分离出来，经管线38进入过滤器40。从过滤器40回收固体(包含结晶的乳酸盐)，通过管线5引至纯化装置，最后(如果需要的话)通过管线46(如果需要的话，可在位置47进行任意纯化)再循环至发酵。当然，它们可另外地引至其它加工装置(通过管线48)。在有些情况下，可优选采用两套装置的组合。
过滤的母液通过管线49引至乳酸回收装置50。乳酸回收步骤可以是上述许多步骤中的任意一种。
一般地，当乳酸盐为乳酸钙时，由于乳酸钙在水溶液中的溶解度低，所以图2所示的流程特别有用。应当注意到，回收的乳酸钙可制得优良的缓冲液或者是发酵肉汤的pH调节剂。
C.图3；萃取乳酸，在萃取溶剂中形成低聚物和丙交酯。
现在将注意力放到图3中。当试图在没有先前的乳酸分离且优选没有反萃取步骤的条件下，直接生成作为“乳酸产物”的丙交酯和/或乳酸低聚物时，该方法将会特别有用。
参考图3，发酵罐一般由60表示。发酵肉汤通过管线61从发酵罐60中导出，引至澄清器过滤装置62。过滤装置中的固体通过管线63除去。然后将澄清的肉汤或其它混合物(如改性肉汤)(包含乳酸和乳酸盐)通过管线64引至萃取装置。萃取装置一般以65表示，可包含多于一个的步骤萃取。这些步骤一般如上文图1中所描述。或者，该盐可如图2所示首先分离并萃取母液。萃取相通过管线66排出，引至低聚物形成装置67。例如，装置67可包含一多步蒸发单元，当浓缩萃取剂且将乳酸缩合成低聚物时，通过管线68蒸发掉水和其它挥发性物质。
所得乳酸产物(低聚物)通过管线69从多步蒸发器中排出，引至反应器70。在反应器70中，通过例如管线75加入催化剂，促进丙交酯形成。一般以76表示的丙交酯形成步骤中生成了粗丙交酯，并通过管线77排出，通过管线78排出反应器底部残留物，用于催化剂回收或其它处理79。当然，如果需要的话，催化剂可通过管线75再循环。
萃取溶剂通过管线80从丙交酯形成步骤中分离，再循环至萃取步骤中。
仍然参考图3，在萃取步骤中，水相通过管线81排出，根据需要可任意再循环至发酵肉汤。如果需要的话，可在设备82中进行纯化。例如，如果萃取剂是一种对发酵肉汤中的微生物有毒的溶剂，则需要这类纯化步骤。分离这类物质的方法已在上文讨论过。
由上述评论和图3可见，很明显：借助于上述工艺，在没有反萃取步骤(或反之，从萃取液中分离乳酸)的条件下，可“直接”形成低聚物；而且由低聚物直接形成丙交酯可在甚至低聚物中存在残留萃取剂的情况下进行。因此，借助于所述的工艺，可研制出高效方法。
D.图4；萃取乳酸；蒸馏溶剂；通过缩合形成低聚物丙交酯。
现在将注意力放到图4中。在图4中，典型地在澄清之后，发酵罐中的乳酸和乳酸盐含水原料从管线91导入。将原料(或其它混合物)引至萃取系统92中。正如上述装置，图4的萃取系统92可包含多个装置，各自包含上述萃取装置。含水萃余液(贫含乳酸)通过管线93从系统中分离出来。萃余液将包括乳酸盐并可被处理，通过上述工艺再循环至发酵肉汤。将萃取物相通过管线96引至蒸发器95。在蒸发器中，在蒸馏条件(典型地在低压条件)下分离。例如，己醇和其它含4至7个碳原子的烷醇及甲基异丁基酮和其它含5至9个碳原子的酮可用于从水溶液中萃取乳酸。烷醇(和/或酮)然后可在低于大约120℃温度下从乳酸中蒸馏出去。为了减少与乳酸和烷醇的缩合反应，保持低温是重要的。
蒸发器中的非挥发性物质通过管线97引至低聚物形成体系98中。在体系98中，乳酸的缩合反应通过浓缩和水的分离而得到促进。低聚物通过管线99从反应器98中分离出来。通过管线100加入催化剂，正如体系101所示，形成了丙交酯。丙交酯流然后从管线105的反应器中分离，通过管线106分离清洗的催化剂。根据下述美国专利中描述的方法可进行丙交酯形成步骤：、5,142,023、5,247,058、5,258,488和5,357,035,这些文献在此引作参考。
E.图5；萃取乳酸；萃余液再循环；将乳酸反萃取至第二极性相；在第二极性相中形成低聚物和丙交酯。
现在将注意力放到图5中。在图5中，发酵罐一般由120表示。发酵肉汤通过管线121从发酵罐120中导出，引至澄清器过滤装置122。固体通过管线123从过滤器中除去。包含乳酸和乳酸盐的水相通过管线124引至萃取装置系统125。(当然，该相也可以是改性肉汤或一些其它混合物。)水相(萃余液)通过管线126导出，引至纯化装置127(如果需要的话)，最后再循环至发酵罐120。
萃取剂相通过管线130从萃取系统125中导出。将萃取物相引至第二萃取剂步骤或系统131。(当然，这两种萃取步骤可采用相同的物理萃取设备。)第二极性液体通过管线132引至萃取装置131。优选将乳酸萃取到第二极性液体中，萃取装置125中的原始萃取溶剂通过管线133分离，用于再循环。包含乳酸的第二极性液体通过管线134从萃取剂系统中排出，引至低聚物形成系统135。这些可通过先前描述的方法进行，由于通过管线136排出水，所以发生了缩合。低聚物然后通过管线138引入反应器系统137，与催化剂混合。丙交酯形成一般以139表示，通过管线140分离粗丙交酯，清洗包含催化剂的反应器，通过管线141引至催化剂回收系统142。这种回收的极性液体然后通过管线132反循环至该系统。
F.图6；萃取乳酸：萃余液再循环；反萃取至第二极性相；通过蒸馏纯化乳酸；接着形成(可供选择的)低聚物和丙交酯。
现在将注意力放到图6中。发酵罐一般由160表示。包含乳酸和乳酸盐的发酵肉汤通过管线161排出，引至过滤器162。通过管线163除去固体。乳酸和乳酸盐的混合物通过管线166引至萃取装置系统165。(当然，该混合物也可以是发酵肉汤之外的改性肉汤或混合物)。通过管线167送入萃取剂，萃取物相通过管线168排出，包含乳酸盐的残留水相通过管线169排出。如果需要的话，为了肉汤的纯化，然后可将残留乳酸盐相引至纯化器170，最后再循环至发酵罐160。萃取物相通过管线168引至反萃取装置175。第二极性液体通过管线176引至反萃取系统175，用于165的原始萃取溶剂通过管线178排出，再循环至第一萃取系统165；包含乳酸的第二极性液体通过管线180分离，引至蒸馏系统181。在蒸馏系统181中，根据相对挥发性，乳酸将从第二极性液体中蒸馏出去，或者是第二极性液体将从乳酸中蒸馏出去。分离的乳酸通过管线182引至位于183的下游低聚物形成系统中，接着在184处加入催化剂，在185处加入丙交酯。粗丙交酯通过管线186分离，在187处清洗形成的丙交酯。在190处，水在低聚物形成过程中排出。第二极性液体通过管线191从蒸馏步骤181中导出。当然，第二极性液体可再循环至第二萃取系统175中。
G.图7；吸附乳酸；通过液体洗脱；可任选的低聚物和丙交酯形成。
现在将注意力放到图7中。通过管线200引入发酵肉汤(或其它乳酸/乳酸盐混合物)原料。将该原料引至包含固体吸附剂的系统201。在该系统中，含水原料与固体吸附剂接触，贫含乳酸的水相通过管线202分离。对于该系统，固体吸附剂应当是相对于乳酸盐优选吸附乳酸的吸附剂。正如上述特征，该吸附剂优选为弱阴离子交换剂。
固体吸附剂通过管线203从接触步骤或系统201中分离。
利用通过管线205引入的洗脱液体处理固体吸附剂。洗脱液体从固体吸附剂中洗脱出乳酸。洗脱液体通过管线206分离。当然，洗脱液体可被引至下游低聚物形成步骤和/或丙交酯形成步骤(如图所示)，或根据需要引至其它分离回收的乳酸的加工步骤。在洗脱步骤之后，可适当地制备固体吸附剂，以便(通过再循环)应用于以后的吸附步骤。
H.图8；萃取乳酸；在萃取溶剂中形成低聚物和丙交酯；丙交酯分相纯化。
现在将注意力放到图8中。包含乳酸和乳酸盐的发酵肉汤原料(或其它混合物)通过管线220引至萃取系统221。包含乳酸盐的水相(萃余液)通过管线222分离。包含萃取的乳酸的萃取物相通过管线223分离，然后引至225处的低聚物形成的加工系统中，通过管线225a加入催化剂，最后通过先前描述的方法在226处形成丙交酯。丙交酯通过管线227从丙交酯形成步骤中分离，引至丙交酯/溶剂分相。例如，可以是这样的系统：其中反应混合物冷却至大约70℃至150℃的温度，导致丙交酯与萃取溶剂自发分相。这时，萃取溶剂从丙交酯中分离，通过管线230再循环。在低聚物形成过程中，缩合形成的水通过管线231导出，然后可将低聚物引至丙交酯形成中。这里，这类方法有时可被称为由非水萃取物相“直接”形成丙交酯，这是因为萃取物相之后没有插入任何反萃取乳酸的步骤。另外，乳酸被缩合，然后反应形成丙交酯。在这里描述的许多方法中，这种“直接”形成可能是常例。
I.图9；萃取乳酸；低聚物形成和萃取溶剂；通过分相进行低聚物纯化；由低聚物形成丙交酯。
现在将注意力放到图9中。来自发酵罐或其它物质源的乳酸/乳酸盐溶液的原料通过管线250引至萃取装置251。包含乳酸盐的含水萃余液通过管线252从萃取装置251中导出。其中包含乳酸的萃取溶剂通过管线253分离并引至位于254的先前描述的低聚物形成步骤。通过管线255从低聚物形成步骤中排出水，低聚物通过管线256引至后续的加工步骤。在分相/萃取装置270中，将乳酸低聚物和萃取溶剂的混合物冷却至大约0℃至60℃。乳酸低聚物将与相对无极性的萃取溶剂自发分相，无需通过管线282加入什么物质。相对极性萃取溶剂可能需要具有分相化合物，如实施例18描述的那些化合物，加入到其中以便产生两相。富含乳酸-低聚物的相通过管线271分离，在275处通过加入催化剂处理，在反应器276处形成丙交酯。粗丙交酯通过管线277导出，同时清洗含有催化剂的反应器，通过管线278分离。在管线280中，如果存在分相化合物的话，则将其通过蒸馏或离子交换于281从萃取溶剂中分离。再生萃取溶剂再循环至萃取装置251中。
J.图10；萃取乳酸；形成乳酸烷基酯；通过蒸馏纯化乳酸酯。
现在将注意力放到图10中。在图10中，发酵罐位于300。发酵肉汤通过301从发酵罐300中导出，引至过滤装置302。固体通过管线303分离。过滤装置中的水溶液或包含乳酸和乳酸盐的其它物质源(改性或不改性)被引至萃取装置305。通过管线306送入萃取剂，包含乳酸盐的所得含水萃余液通过管线310引至纯化装置311(如果需要的话)，然后根据需要再循环至发酵罐300。包含乳酸的萃取剂通过管线316引至缩合反应器315。通过管线317将水从缩合反应器315中排出。然后将产物引至蒸馏装置318，通过蒸馏，使得溶剂从残留乳酸盐产物中分离。如果所选择的萃取溶剂包含适当的醇，则蒸馏装置318中的产物将包含乳酸烷基酯。例如，如果萃取溶剂包含乙醇，则很容易形成乳酸的酯。乳酸烷基酯在蒸馏装置318中纯化，并通过管线319分离。萃取溶剂通过管线320从蒸馏系统中排出，并尽可能再循环至萃取装置305中。通过管线321加料，可替代于缩合反应器315中反应的乙醇。
IX.
一些有用的方法流程；条件
为了说明如何应用上述工艺，这一部分描述了一些假设的方法。
A.直接从萃取剂中蒸馏乳酸
细菌菌株可用于以批处理方式在45℃下将葡萄糖发酵成乳酸。为了得到有效的乳酸生产率，培养基可包括右旋糖、玉米浸泡水(corn steepwater)及其它盐。在该批的最后，最终pH为3.9，乳酸盐物质的浓度(乳酸+离解的盐)为每升肉汤80g。这可在肉汤中得到大约38g/升未离解的乳酸。优选使用能够产生L-乳酸盐手性纯度为至少90％的细菌。过滤肉汤以去除细胞物和其它不溶物，并在20℃至30℃下于一系列混合沉降器中与萃取溶剂接触。萃取溶剂可以是50wt％阿拉明336、40％十二烷醇和10％IsoPar K。IsoPar K为链烷混合物。水相与萃取相的重量比为1∶2。萃取物和含水萃余液静置并仔细地分离，以免夹杂。该萃余液可被送入贮存罐，在下一批中用于pH控制。
所述萃取物将在1.33×103Pa(10mm Hg)压力和175℃下被送入降膜式蒸发器。蒸发乳酸，然后浓缩得到包含少量残余溶剂的乳酸浓溶液。将液态乳酸流送入底部压力为150℃和2.67×104Pa(200mm Hg)强制循环再沸器的蒸馏塔中。蒸馏塔中排出的低聚物的平均分子量为每摩尔约500g。FASCAT 9102催化剂可加入到低聚物流中，混合物在190℃和1.33×103Pa(10mm Hg)压力下通过降膜式蒸发器再循环。从降膜式蒸发器中可得到粗丙交酯物流。从丙交酯反应器中可清洗出平均分子量大于1,500g/mol的约5％的乳酸低聚物。
B.含水反萃取，去除水以制备预聚物，然后制备丙交酯
细菌菌株可用于以批处理方式在45℃下将葡萄糖发酵成乳酸。为了得到有效的乳酸生产率，培养基可包括右旋糖、玉米浸泡水及其它盐。在该批的最后，最终pH为3.9，乳酸盐物质的浓度为每升肉汤80g。这可在肉汤中得到大约38g/升未离解的乳酸。优选使用能够产生L-乳酸盐的手性纯度为至少90％的细菌。过滤肉汤以去除细胞物和其它不溶物，在20℃至40℃下于旋转盘式接触器中与萃取溶剂接触。萃取溶剂可以是磷酸三丁基酯，水相与萃取相之比为1∶3。在80℃至100℃下，于填充床萃取塔中将萃取物反萃取至水中。通过氮气将该塔加压至1.03×105Pa(15psig)。反萃取相中水与萃取物之比为1∶2。所得水相为约19wt％的乳酸。该水流被送入三效蒸发系统，除去水，乳酸浓度增加至大于88wt％，更优选大于92wt％，最优选大于95wt％。在这种情况下将形成乳酸低聚物，丙交酯可按上述方法由该物流制得。
C.结晶乳酸钙，回收乳酸
在48℃下，通过两步连续发酵法，利用细菌菌株，将右旋糖发酵成乳酸，得到1000kg/小时发酵肉汤。为了得到有效的乳酸生产率，培养基可包括右旋糖、玉米浸泡水及其它盐。发酵肉汤的pH为3.86，每千克肉汤中乳酸盐物质的总乳酸盐阴离子浓度为90g。这可在肉汤中得到大约45g/kg游离乳酸和55g/kg乳酸钙。优选使用能够产生手性纯度为至少90％的L-乳酸盐的系统。过滤肉汤以去除细胞物和其它不溶物。
将澄清肉汤送入在常压下工作的蒸发器中。从肉汤中蒸发出大约700kg/hr水。肉汤在强制循环冷却结晶器中冷却，在25℃下从溶液中结晶出乳酸钙。以85.1kg/hr速率向结晶器中加入乙醇，以使乳酸钙的溶解度降低至3.0wt％。通过过滤而回收固体乳酸钙(44.8kg/hr)，10.2kg/hr的乳酸钙残留在母液中。根据需要，可将固体盐再循环至发酵罐中，和加入的碳酸钙一起控制pH。
在一系列离心接触装置中，将贫含盐的肉汤与包含20wt％煤油和80wt％三辛胺的萃取溶剂(50kg/hr)接触。将乳酸和乙醇分配在两种液相之间，有机层包含约10wt％乳酸和5wt％乙醇。水相物流含有乙醇、残留乳酸、乳酸钙和其他肉汤成分。该物流中的乙醇可通过蒸馏或其它再循环技术回收，残余的含水物流可用于动物饲料或其它体系中。包含乙醇的水流可适当地输送到较大的乙醇生产工厂。
包含乳酸和乙醇的萃取物可利用许多方法进行加工，制得所需的乳酸产品。该物流可在制备乳酸乙酯的条件下加工，然后从残留萃取溶剂中蒸馏出乳酸乙酯。该乳酸可升高的温度下反萃取至乙醇中，在反萃取相中可生成乳酸乙酯。由这些方法制得的乳酸乙酯可销售或用于制备丙交酯。当然，乙醇可从乳酸/萃取溶剂相中分离出来，乳酸可通过本申请中描述的任何方法进行加工，制得可出售或用于制造PLA的乳酸产品。
D.在萃取物相中直接缩合
细菌菌株可用于以批处理方式在40℃下将右旋糖发酵成乳酸。在该批的最后，最终pH值为约5.7，总乳酸盐物质的浓度为120g/升。过滤肉汤以去除细胞物和其它不溶物。游离乳酸的浓度小于2g/升，所以要加入强酸(硫酸或磷酸)，将pH值降至约2.0。此时的游离乳酸浓度为约118g/升。硫酸钙和磷酸钙将会生成并从溶液中结晶出来。过滤溶液以除去钙盐。
在40℃下，于一系列离心接触装置中，将澄清和酸化的发酵肉汤以逆流方式与阿拉明336接触。如果需要的话，可在与生成丙交酯条件类似的条件下，将阿拉明336预蒸馏，以除去任何挥发性杂质。水相与有机相之比为3∶1，萃取物相中的乳酸浓度为21wt％且为单相。如果需要的话，含水萃余液可再循环至萃取步骤中。
然后在常压和130℃下，将该萃取剂相送入蒸发器中，水在此被蒸发。第二蒸发器在6.67×104Pa(50mmHg)和160℃下也蒸发水，促进乳酸缩合成乳酸低聚物。此时的低聚物平均分子量为约600至800。在该步骤后，反应混合物被冷却至约60℃，其中混合物自发分成两相，即几乎纯的阿拉明336相和乳酸低聚物-阿拉明336相。利用通常的沉降器，可通过物理方法分离这些相，并将几乎纯的阿拉明336相再循环至萃取器中。
向乳酸低聚物-阿拉明336相中加入辛酸锡(II)，加入量为约0.1至0.5wt％锡。在约180℃和6.67×103Pa(5mm Hg)压力下将混合物再通过擦膜式蒸发器再循环。在蒸汽相中得到粗的丙交酯物流。
清洗蒸发再循中的催化剂，可通过离子交换方法处理来分离锡。再循环乳酸低聚物-阿拉明336，或通过如实施例18和19的酸或碱置换方法，将其分离成富含乳酸的物流和富含阿拉明336的物流。这两种物流然后可再循环至所述工艺中。
X.
实验
实施例1
将600ml碱洗阿拉明336、800ml 15wt％的乳酸水溶液和100ml 50wt％乳酸水溶液加入到分液漏斗中，在室温下混合。所得相静置过夜。然后进行相分离，从水相中离心分离上层有机相。利用酚酞作为指示剂，通过氢氧化钠滴定确定有机相中的乳酸浓度为19.75wt％。向安装有搅拌装置、热电偶、冷凝器、加热罩和氮气清洗装置的4-颈圆底烧瓶中加入304.6g阿拉明336和乳酸溶液。在大气压条件下，在45分钟内将溶液加热至200℃。然后冷却至大约64℃；再在8.00×103Pa(60mm Hg)压力下，在30分钟内加热至200℃。将烧瓶维持在200℃和9.33×103Pa(70mm Hg)压力条件下45分钟。冷却烧瓶，在冷却时，烧瓶底部分成两相。通过气相色谱分析，上面一相被确定为基本上全部阿拉明336。下面一相为粘稠状，包含乳酸低聚物和少量阿拉明336。
向安装有搅拌装置、高真空系统、氮气清洗装置、冷凝器、热电偶和加热罩的500ml 4-颈圆底烧瓶中加入185.9g阿拉明336和乳酸低聚物溶液(大约包含54.8wt％平均分子量为476的低聚物)。在溶液温度为125℃的条件下，加入900μl FASCAT 9102、购自Atochem的三-2-乙基己酸丁基锡催化剂。在约4小时内，将溶液加热至200℃，混合物在200℃下保持60分钟。在整个加热期间，压力保持恒定，大约为1.33×102Pa(1mm Hg)。冷凝器介质温度保持为110℃。顶部物质在冷却时结晶。通过气相色谱分析，加热后烧瓶底部被确定为基本上全部为阿拉明336。将139g物质送入塔顶，基本上全部低聚物被转变成乳酸，在塔顶蒸馏。由于温度高、压力低，一些阿拉明336也在塔顶蒸馏。通过气相色谱分析，证实在蒸馏的物质中存在着大量的丙交酯。所得丙交酯的手性纯度小于80％。通过降低温度且使用具有高表面积的丙交酯反应器设备(使得丙交酯在反应器中进行良好的物料传递)，可以提高手性纯度。
该实施例表明了萃取溶剂是如何用作乳酸低聚物和丙交酯生成中的溶剂的。
实施例2
将300ml阿拉明336和200ml 22wt％的乳酸水溶液加入到分液漏斗中。震荡混合物并静置，得到三种液相，在这些条件下，这对于纯阿拉明336萃取物是非常典型的。放弃下层的水相。将上部两个有机相与100ml 22wt％乳酸水溶液接触。震荡混合物并放置过夜。仅得到两相，放弃下层水相。离心上层有机相以除去任何包含的水。通过滴定确定的有机相中的乳酸浓度为19.4wt％。通过利用自动Karl Fischer滴定装置，确定溶液中的水含量为4.6wt％。
向安装有热电偶、真空系统、氮气清洗装置、冷凝器和搅拌装置的500ml3-颈圆底烧瓶中加入143.0g这种阿拉明336和乳酸溶液。压力设定在2.67×103Pa(20mm Hg)，溶液由室温加热至210℃。从罐温为室温至103℃的蒸汽相中取出馏分1。在罐温为103℃至150℃下取出馏分2。在罐温为150℃至169℃下取出馏分3。在罐温为169℃至210℃下取出馏分4。通过滴定确定的馏分1、2、3和4中的酸浓度分别为0.23wt％、16.1wt％、73.2wt％和60.8wt％。称量罐底馏分重量为109.1g，它们在室温下为液相，表明在蒸馏过程中发生了一些缩合。结果发现馏分4中含有大约2％丙交酯，这另外表明了缩合的迹象。加入23.8g辛醇可导致两种底部相变得混溶。当利用辛醇进行校正时，通过滴定单相底部可发现仅存在2.2wt％乳酸。在塔顶中回收到大约60％乳酸。
该实施例表明从挥发性较差的萃取溶剂中蒸馏乳酸是可行的方法选择。
实施例3
向安装有搅拌装置、温度控制装置、冷凝器和加热罩的500ml 3-颈圆底烧瓶中加入200ml二甲亚砜(DMS0)和200ml先前制得的阿拉明336和含有18.4wt％乳酸的乳酸溶液。搅拌混合物，并加热至140℃并在140℃下保持15分钟。分离迅速沉积的两相并冷却至室温。通过滴定分析，底部DMSO相样品中的乳酸浓度为11.3wt％；通过气相色谱分析，阿拉明336浓度为0.58wt％。在分液漏斗中，将购自Exxon的40ml IsoPar K加入到DMSO相中。在室温下震荡漏斗，静置该相并分离。通过Karl Fischer滴定分析，底部DMSO相样品中含乳酸11.4wt％，含水2.7wt％；阿拉明336浓度为0.05wt％。
然后将230.0g该DMSO和乳酸溶液放置在安装有搅拌器、真空装置、冷凝器、热电偶和加热罩的500ml 4-颈圆底烧瓶中。在常压条件下加热该物质至180℃，在顶部收集42.0g产物。冷却该物质。测定底部相中的酸浓度为12.4wt％，在假设没有乳酸蒸发的条件下，由于酸度下降，所以发生了一些缩合反应。然后，在大约8.00×103Pa(60mm Hg)压力条件下，在60分钟内将该物质从室温加热至117℃。在顶部再蒸馏另外的34.7g物质。这就完成了乳酸低聚物的形成步骤。
丙交酯形成部分残存146.7g DMSO和乳酸低聚物。加入1.53g FASCAT9102、三-2-乙基己酸丁基锡催化剂。添加干冰冷阱和氮气清洗装置，在110℃下将冷凝器换成乙二醇介质。在10mm Hg压力条件下，在约80分钟内将该物质从室温加热至145℃。仅有7.8g物质保留在烧瓶底部。接受器中包含116.2g物质。DMSO的沸点与丙交酯非常接近，预期有大量DMSO被蒸馏掉。顶部丙交酯的存在可通过气相色谱确定。
该实施例表明了从萃取溶剂中将乳酸反萃取至极性液体中的可行性，以及利用极性液体作为溶剂来制备乳酸低聚物和丙交酯的可行性。
实施例4
通过将阿拉明336与各种数量和浓度的乳酸水溶液接触，制备两种乳酸和阿拉明336的溶液，得到包含4.35wt％和18.85wt％乳酸的阿拉明336混合物。将2ml阿拉明336和乳酸溶液分别与下述溶剂接触——二甲基亚砜(DMSO)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；1，4-二氧六环；N-甲基吡咯烷酮(NMP)和1，3-二氧戊环。在有规律的搅拌条件下，将样品置于特定温度的油浴中大约45至60分钟。1，4-二氧六环和1，3-二氧戊环样品在20至约80℃的温度下形成单一液相。利用类似的方法，将阿拉明336和乳酸与丙交酯和四甲撑砜接触。将所得相在特定温度下放置，然后通过吸出底部相而迅速分离。取出样品，利用氢氧化钠溶液进行滴定，使用酚酞作为指示剂，从而确定乳酸浓度，；通过气相色谱法确定阿拉明336浓度。在所有情况下，阿拉明336相为最轻相或顶部相。
表1给出了顶部和底部相中的乳酸和阿拉明336浓度。分配系数通过将阿拉明336顶部相中的乳酸的浓度除以底部极性液相中的乳酸浓度而计算得到。结果表明，大量的乳酸在此条件下分布在该极性液相中。在一些溶剂中，有大量的阿拉明336被共萃取到极性液相中。相对于阿拉明336，由于二甲基亚砜对乳酸具有良好的选择性，所以，该溶剂似乎是这种方法最佳的溶剂。
该实施例表明了乳酸可从初始萃取溶剂中反萃取到极性液体中去，且具有很好的效率。该实施例支持了使用将乳酸反萃取到第二极性液体中去的方法的可行性。
表1.将乳酸反萃取到第二极性相中去的结果
| 溶剂 | 样品 | 温度℃ | 乳酸wt％ | 阿拉明336wt％ | 分配系数 |
| DMSO | 顶部底部顶部底部 | 140140 | 0.180.930.6911.78 | 72.40.066.030.98 | 0.190.06 |
| DMF | 顶部底部顶部底部 | 110110 | 0.161.131.4911.36 | 61.091.1770.1719.23 | 0.140.13 |
| NMP | 顶部底部顶部底部 | 90110 | 0.331.132.7312.2 | 65.261.7267.1419.71 | 0.290.22 |
| TMSF | 顶部底部顶部底部顶部底部 | 140140140 | 0.884.151.257.521.508.66 | 71.695.2873.0610.0978.1013.56 | 0.210.170.17 |
| 丙交酯 | 顶部底部 | 140 | 2.442.982 | n.d. | 0.82 |
2＝由总的物料平衡计算得到的结果
n.d.＝未确定
实施例5
将阿拉明336和乳酸水溶液相接触，在阿拉明336相中得到26.74wt％乳酸。将载有阿拉明336相的10g乳酸在125ml分液漏斗中与5g三乙胺接触。在24℃下震荡烧瓶1分钟，静置该相。上部相包含阿拉明336、过量三乙胺，以及基本上不含乳酸；而底部相包含43wt％乳酸和三乙胺。利用氢氧化钠进行滴定，确定酸浓度。
按比例放大反萃取，进行蒸馏实验。将30g于三乙胺混合物中的43wt％乳酸加入到安装有干冰冷阱、压力计、冷凝器、热电偶和加热罩的500ml3-颈圆底烧瓶中。在23℃和1.33×103Pa(10mm Hg)下开始蒸发三乙胺。温度增加至120℃，混合物维持在此温度下90分钟。大约蒸发掉69％三乙胺。在加热之后，乳酸的手性纯度没有显著改变。
在溶剂存在的条件下，三乙胺分离可显著增加。在55℃和10mm Hg压力下加热于三乙胺和N-甲基-2-吡咯烷酮混合物中的21.5wt％乳酸溶液2小时，从溶液中蒸发掉48％三乙胺。将剩余混合物加热至110℃并维持80分钟。此时，蒸发掉96％三乙胺。该物质的手性纯度没有显著变化。
该实施例表明了从萃取溶剂中反萃取乳酸，也表明了蒸发反萃取后得到浓缩乳酸产物的能力。
实施例6
在30℃下，将过量的乳酸钙五水合物晶体与包含9％乳酸且不含乙醇的溶液混合2小时。分析所得水溶液的钙离子，从而确定溶解的乳酸钙的浓度。结果发现乳酸钙浓度为7.49％。
在30℃下，将过量的乳酸钙五水合物晶体与包含11.26％乳酸和10％乙醇的溶液混合2小时。分析所得水溶液的钙离子，从而确定溶解的乳酸钙的浓度。结果发现乳酸钙浓度为5.13％。
在30℃下，将过量的乳酸钙五水合物晶体与包含18.94％乳酸和24.8％乙醇的溶液混合2小时。分析所得水溶液的钙离子，从而确定溶解的乳酸钙的浓度。结果发现乳酸钙浓度为2.99％。
这些溶解度的测量表明乳酸钙浓度随着溶液中乙醇浓度的增加而降低。在该方法中，在肉汤中加入乙醇可获得乳酸钙从肉汤中结晶出来的额外驱动力。
实施例7
在80℃下，利用乙醇逆流萃取包含25％乳酸钙和2.9mo1/kg乳酸的含水原料溶液。水相与有机相的比例为1∶2.3w/w，级数为5。乳酸在萃取液和残余液中的浓度分别为1.0mol/kg和0.2mol/kg。在30℃下利用水将萃取液进行逆流反萃取。水相与有机相的比例为1∶1.6w/w，级数为6。在再生的萃取液中的乳酸浓度小于0.1mol/kg，在所得含水产物溶液中的浓度为约1.6mol/kg。
该实施例表明了用醇溶剂萃取并反萃取到水中，从乳酸和乳酸盐物流中可有效地回收乳酸。
实施例8
在30℃下，利用TBP逆流萃取包含25％乳酸钠和3.0mol/kg乳酸的含水原料溶液。水相与有机相的比例为1∶2.3w/w，塔板数为5。乳酸在萃取液和萃余液中的浓度分别为1.3mol/kg和0.2mol/kg。在85℃下利用水将萃取液进行逆流反萃取。水相与有机相的比例为1∶1.7w/w，塔板数为6。在再生的萃取液中的乳酸浓度约为0.03mol/kg，而在所得含水产物溶液中的浓度为约2.1mol/kg。
该实施例表明了用氧化磷化合物萃取并反萃取到水中，从乳酸和乳酸盐物流中可有效地回收乳酸。
实施例9
在25℃下，利用阿拉明336逆流萃取包含0.5mol/kg乳酸和0.5mol/kg乳酸钠的含水原料溶液。水相与有机相的比例为5.6∶1w/w，塔板数为4。乳酸在萃取液和萃余液中的浓度分别为2.3mol/kg和0.1mol/kg。在160℃下利用水将萃取液进行逆流反萃取。水相与有机相的比例为1∶1.2w/w，级数为4。在再生的萃取液中的乳酸浓度约为0.1mol/kg，而在所得含水产物溶液中的浓度为约2.7mol/kg。
该实施例表明了用三烷基胺溶剂萃取并反萃取到水中，从乳酸和乳酸盐物流中可有效地回收乳酸。与初始溶液相比，含水反萃取液产物具有更高的乳酸浓度。
实施例10
在80℃下，利用己醇逆流萃取包含4mol/kg乳酸的含水原料溶液。水相与有机相的比例为1∶2.3w/w，塔板数为6。乳酸在萃取液和萃余液中的浓度分别为1.8mol/kg和0.2mol/kg。在30℃下利用水将萃取液进行逆流反萃取。水相与有机相的比例为1∶1.5w/w，塔板数为7。在再生的萃取液中的乳酸浓度小于0.1mol/kg，在所得含水产物溶液中的浓度为约2.7mol/kg。
该实施例表明了利用醇溶剂，可从水溶液中回收乳酸。
实施例11
在25℃下，利用磷酸三丁酯(TBP)逆流萃取包含4.5mol/kg乳酸的含水原料溶液。水相与有机相的比例为1∶2.3w/w，塔板数为6。乳酸在萃取液和萃余液中的浓度分别为2.0mol/kg和0.2mol/kg。在85℃下利用水将萃取液进行逆流反萃取。水相与有机相的比例为1∶1.7w/w，塔板数为8。在再生的萃取液中的乳酸浓度约为0.03mol/kg，在所得含水产物溶液中的浓度为约3.5mol/kg。
该实施例表明了利用氧化磷化合物，可从水溶液中回收乳酸。
实施例12
在25℃下，利用阿拉明336逆流萃取包含0.5mol/kg乳酸的含水原料溶液。水相与有机相的比例为5.6∶1w/w，塔板数为4。乳酸在萃取液和萃余液中的浓度分别为2.3mol/kg和0.1mol/kg。在160℃下利用水将萃取液进行逆流反萃取。水相与有机相的比例为1∶1.2w/w，塔板数为4。在再生的萃取液中的乳酸浓度约为0.1mol/kg，在所得含水产物溶液中的浓度为约2.7mol/kg。
该实施例表明了利用三烷基胺，从水溶液中可有效回收乳酸。与初始溶液相比，含水反萃取液产物具有更高的乳酸浓度。
实施例13
在25℃下，利用阿拉明336以单塔板数逆流萃取包含2mol/kg乳酸的含水原料溶液。水相与有机相的比例为1∶1w/w。结果形成了三相：一个底部水相和两个有机相。乳酸在合并有机萃取液和萃余液中的浓度分别为2.3mol/kg和0.4mol/kg。在160℃下，利用水将合并的萃取液进行逆流反萃取。水相与有机相的比例为1∶1.2w/w，塔板数为4。在再生的萃取液中的乳酸浓度为约0.1mol/kg，在所得含水产物溶液中的浓度为约2.7mol/kg。
该实施例表明大量乳酸可利用三烷基胺溶剂以单级数萃取。该系统利用了三相体系的优点；当萃取溶剂含有很高量阿拉明336和其它非极性化合物(如煤油)及小量含氧溶剂(如己醇或甲基异丁基酮)时，即可形成所述三相体系。
实施例14
向烧杯中加入包含3.13mol乳酸/Kg阿拉明336的有机相。在大气压条件下，将该烧杯在加热盘上加热至150-160℃，并在此条件下维持7小时。利用0.1N氢氧化钠滴定内容物样品，结果发现包含0.639mol酸/Kg。有机相中酸浓度的下降是由于乳酸分子转变成乳酸低聚物的缘故。乳酸转变成低聚物的转化率为79％。
该实施例表明了在大气压条件下可于三烷基胺溶剂中制备乳酸。
实施例15
在放置在油浴中的烧杯中加热包含1.92mol/kg阿拉明336、1.98mol/kg乳酸和一滴氧化剂的17.7g溶液至约135-150℃，并保持在此温度下42小时。在加热过程中向溶液中鼓入氮气。烧杯与蒸馏柱相连，蒸馏柱与装有水的冷阱相连。在该实验结束时，在仍是较高的温度下，烧杯中仅仅只有一相。在冷却之后，观察到两个有机相：1.59g粘稠底部相和11.4g顶部相。通过利用0.1N盐酸和0.1N氢氧化钠溶液滴定分别确定底部相中的胺和质子浓度。该相包含1mol/kg胺和0.957mol/kg质子。由于较重的有机相仅含有胺和乳酸低聚物，所以由这些数字可计算低聚物的分子量。结果为约635，相当于含8个乳酸单体的低聚物。IR光谱支持了基于该计算的结果。在顶部相中所确定的胺和质子的浓度分别为2.54mol/kg和0.02mol/kg。
该实施例表明萃取的乳酸可在萃取液中转变成乳酸低聚物。再者，也表明了一旦冷却反应混合物，阿拉明336和乳酸低聚物体系可自发进行相分离。这些相的分析表明，相当大的顶部相中基本上全部为阿拉明336，只有较小量的底部相为低聚物产物和阿拉明336。
实施例16
制备在阿拉明336中包含1.63mol乳酸的有机相。在开口的玻璃容器中于加热盘上加热至140-150℃，并在此温度下保持6小时。然后加入一滴2-乙基己酸锡，将该溶液加热至180℃，并在该温度下保持3.5小时。在加热过程中被蒸馏出的部分蒸汽在冷玻璃(放置在加热容器之上)上冷凝。利用氯仿洗去玻璃上的冷凝物，记录氯仿溶液的NMR光谱。NMR光谱证实，丙交酯是氯仿中所含的主要乳酸产物。
向包含1.02mol/kg DP4-5乳酸低聚物的阿拉明-336的溶液中加入一滴2-乙基己酸锡催化剂。在加热盘上加热该混合物，其中烧杯与冷阱相连，加热至170-190℃，并保持在该温度下5小时。利用氯仿将冷凝物洗出冷阱，记录氯仿溶液的IR光谱。基于该光谱，可得出结论：收集在冷阱中的冷凝物包含大量丙交酯。
这两个实施例表明，在三烷基胺存在的条件下，由乳酸可制得丙交酯。在这种情况下，丙交酯生产是在常压条件下完成的。
实施例17
在25℃下，将16.2g辛醇和0.222g磷酸与包含1.19mmol阿拉明336和0.74mmol乳酸低聚物(DP8-9)的0.936g溶液混合15分钟。在致冷器中放置4小时后观察到两相。酸-碱滴定表明：全部胺的85％存在于轻相中，相当量的低聚物存在于重相中。
在25℃下，将16g异丙醇和0.468g磷酸与包含1.66mmol阿拉明336和1.5mmol乳酸低聚物(DP8-9)的1.156g溶液混合15分钟。在致冷器中放置4小时后观察到两相。酸-碱滴定表明：全部胺的73％存在于轻相中，相当量的低聚物存在于重相中。
在25℃下，将3.06g异丙醇和0.324g乙酸与包含1.04mmol阿拉明336和0.57mmol乳酸低聚物(DP8-9)的0.733g溶液混合15分钟。在致冷器中放置4小时后观察到两相。酸-碱滴定表明：全部胺的82％存在于轻相中，相当量的低聚物存在于重相中。
这三个实施例表明，加入醇溶剂及相对较强的酸(如磷酸)或较弱的酸(如乙酸)，可以通过萃取或相分离而使三烷基胺和乳酸低聚物分离开来。
实施例18
将包含1.69mol/kg乳酸低聚物(DP-5)和1.16mol/kg阿拉明336的4.66g溶液与2.618g己烷混合。然后加入0.585g浓氨水溶液(12.4mmol氨)。在混合并放置之后观察到两相。通过HCl和NaOH滴定轻相，分别确定胺+氨和质子(如乳酸低聚物)浓度。在所述轻相中，结果发现了0.19mmol预聚物和3.27mmol胺+氨。基于氨在己烷中的溶解度可以忽略不计的事实，轻相中的碱浓度表示大约60％的低聚物从胺中一步分离出来。
该实施例表明，加入碱(如氨)可促进第二相的形成，并且可从三烷基胺中分离出乳酸低聚物。
实施例19
将1.79g 8.7mol/kg磷酸溶液加入到5.48g乳酸钙五水合物和20.25g水的混合物中。在85℃下混合该溶液2.5小时。结果发现固体相和含水液体相。过滤固体相，利用水洗涤并取样。结果发现该固体基本上不含乳酸物质，且分别含有全部磷酸盐和钙的80.2％和77.0％。剩余水溶液中包含77％游离酸形式的乳酸物质和23％乳酸钙盐形式的乳酸盐。
将2.84g 8.7mol/kg磷酸溶液和16.46g丁醇加入到7.83g乳酸钙五水合物和20.6g水的混合物中。混合物在20℃下混合30分钟，结果观察到三相(一个固体相和两个液体相)。分离各相，利用水洗涤固体。结果发现固体中基本上不含乳酸盐物质，且分别含有全部磷酸盐和钙的68.7％和72.3％。底部水相包含66.9％乳酸盐物质、全部磷酸盐的31％和全部钙的26.7％。有机相包含全部乳酸盐物质的33％。由此，大量的乳酸盐被同时酸化并萃取到有机相中。
该实施例表明了可利用磷酸酸化并形成磷酸钙盐。然后利用适当的溶剂可萃取酸化的乳酸，或者通过其它方式从水中分离。
实施例20
本实施例得到了最终pH值为3.87且由高效液体色谱测定的总乳酸物质浓度为79g/升的发酵肉汤。将大量不同溶剂与肉汤接触，从而确定以一步形式回收的乳酸。通过利用氢氧化钠水溶液测定每一相中的游离乳酸的量。对于100％阿拉明336溶剂，分离两有机相并滴定，两种数值报道如下。没有报道该体系的分配系数。
注：TOPO＝氧化三辛基膦 MIKB＝甲基异丁基酮
A336＝阿拉明336 IPK＝IsoPar K
该实施例表明大量不同萃取溶剂可给出适合于工业过程的分配系数值。
实施例21
本实施例得到了最终pH值为3.87且由高效液体色谱测定的总乳酸物质浓度为79g/升的发酵肉汤。将肉汤与水相和有机相之比为3.0且包含89wt％阿拉明336、9wt％十二烷醇和2wt％IsoPar K的新鲜萃取溶剂接触三次。通过利用氢氧化钠水溶液测定每一相中的游离乳酸的量。
| 步骤 | 乳酸(水相)wt％ | 乳酸(有机相)wt％ | 分配系数 |
| 1 | 1.55 | 3.9 | 2.5 |
| 2 | 1.09 | 1.36 | 1.25 |
| 3 | 0.88 | 0.74 | 0.84 |
该实施例表明了作为萃取效率量度的分配系数如何随着从肉汤中萃取出更多的乳酸而下降，即随着剩余肉汤的pH增加而下降。
Claims (32)
1.一种从包含游离乳酸和溶解乳酸盐的混合物生产乳酸产品的方法，所述方法包括步骤：
(a)在平均培养pH不大于4.8的条件下在培养基中培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，从而得到包括至少40g/1乳酸盐物质的含水混合物，所述乳酸盐物质包括乳酸、乳酸盐或其混合物；以及
(b)将所述含水混合物与所述生成乳酸盐的耐酸微生物进行分离；以及
(c)从所述混合物中分离出乳酸形成含有乳酸的物流。
2.根据权利要求1的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.3的条件下进行。
3.根据权利要求1的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.0的条件下进行。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述的从混合物分离乳酸的步骤选自：
(a)将乳酸从该混合物萃取至第一非水相中；
(b)将乳酸吸附到固体吸附剂上；
(c)从该含水混合物中蒸馏出乳酸；以及
(d)将乳酸通过膜。
5.根据权利要求4的方法，其中所述萃取至第一非水相的步骤包括将乳酸从该混合物萃取至包括叔胺的第一非水相。
6.根据权利要求5的方法，该方法进一步包括从所述富含乳酸的非水相分离乳酸的步骤，其中从所述富含乳酸的非水相分离乳酸的步骤选自：
(a)将乳酸从所述富含乳酸的非水相反萃取至包含极性有机溶剂的第二非水相中，并从该极性溶剂中分离出乳酸；
(b)将乳酸从所述富含乳酸的非水相反萃取至第二含水相；
(c)通过蒸馏从所述富含乳酸的非水相分离乳酸。
7.根据权利要求1-3任一项的方法，进一步包括缩合乳酸以形成分子量低于5000的乳酸低聚物的步骤。
8.根据权利要求1-3任一项的方法，其中：
(a)所述分离乳酸的步骤包括同时将乳酸盐分离至含乳酸盐的物流中的步骤。
9.一种由包含游离乳酸和溶解乳酸盐的混合物生产乳酸产品的方法，所述方法包括步骤：
(a)在平均培养pH不大于4.8的条件下在培养基中培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，从而得到包括至少40g/l乳酸盐物质的含水混合物，所述乳酸盐物质包括乳酸、乳酸盐或其混合物；以及
(b)将所述含水混合物与所述产生乳酸盐的耐酸微生物进行分离；以及
(c)从所述混合物中分离出乳酸盐形成含有乳酸盐的物流。
10.根据权利要求9的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.3的条件下进行。
11.根据权利要求9的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.0的条件下进行。
12.根据权利要求9-11任一项的方法，其中所述分离乳酸盐的步骤选自：
(a)将乳酸盐从所述混合物萃取至第一非水相中；
(b)将乳酸盐阴离子吸附到固体吸附剂上；
(c)电渗析；以及
(d)从所述混合物中结晶出乳酸盐。
13.根据权利要求12的方法，其中：
(a)所述结晶乳酸盐的步骤包括结晶乳酸钙的步骤。
14.根据权利要求9-11任一项的方法，其中：
(a)所述分离乳酸盐的步骤包括同时将乳酸分离至含乳酸的物流中的步骤。
15.根据权利要求1-3或9-11任一项的方法，其中：
所述乳酸盐物质包括40g/l L-乳酸盐或40g/l D-乳酸盐。
16.根据权利要求1-3或9-11任一项的方法，其中：
所述乳酸盐物质包括75g/l L-乳酸盐或75g/l D-乳酸盐。
17.根据权利要求1-3或9-11任一项的方法，其中：
所述乳酸盐物质的光学纯度至少为50％。
18.根据权利要求1-3或9-11任一项的方法，其中：
所述乳酸盐物质的光学纯度至少为75％。
19.根据权利要求1-3或9-11任一项的方法，进一步包括步骤：
(a)在从所述混合物分离乳酸或乳酸盐的步骤之前，通过向其中加入酸调节所述的含水混合物。
20.根据权利要求19的方法，其中所述通过向其中加入酸调节所述的含水混合物的步骤包括向该含水混合物中加入硫酸。
21.根据权利要求1-3或9-11任一项的方法，进一步包括步骤：
(a)在从所述混合物分离出乳酸或乳酸盐的步骤之前，向所述含水混合物中加入磷酸获得至少一种磷酸的钙盐。
22.根据权利要求1或9的方法，其中所述的培养步骤包括培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，而所述微生物选自能够生成乳酸盐的细菌、能够生成乳酸盐的酵母和能够生成乳酸盐的真菌。
23.根据权利要求1或9的方法，其中所述的培养步骤包括培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，而所述微生物包括重组微生物。
24.根据权利要求1或9的方法，其中：
(a)所述的培养步骤包括培养一种包含能够生成乳酸盐的耐酸酵母的培养物。
25.根据权利要求1或9的方法，其中：
(a)所述的培养步骤包括培养包含能够生成乳酸盐的耐酸细菌的培养物。
26.根据权利要求1或9任一项的方法，其中：
(a)所述的培养步骤包括在平均培养pH为3.0-4.8的条件下培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物。
27.根据权利要求1-3或9-11任一项的方法，进一步包括在培养步骤期间向所述培养基中加入乳酸盐的步骤。
28.根据权利要求1-3或9-11任一项的方法，其中所述含水混合物与产生乳酸盐的耐酸微生物的分离步骤包括过滤该含水混合物的步骤。
29.一种从包含游离乳酸和溶解乳酸盐的混合物生产乳酸产品的方法，所述方法包括步骤：
(a)在平均培养pH不大于4.8的条件下在培养基中培养能够生成乳酸盐的耐酸微生物的培养物，从而得到包括至少40g/1乳酸盐物质的含水混合物，所述乳酸盐物质包括乳酸、乳酸盐或其混合物；以及
(b)将所述含水混合物与所述生成乳酸盐的耐酸微生物进行分离；
(c)通过向其中加入硫酸调节所述的含水混合物；
(d)通过将乳酸从该混合物萃取至第一非水相中而从所述混合物中分离出乳酸形成含有乳酸的物流。
30.根据权利要求29的方法，该方法进一步包括在所述的从混合物中分离出乳酸的步骤之前浓缩该含水混合物。
31.根据权利要求29的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.3的条件下进行。
32.根据权利要求30的方法，其中所述培养步骤在平均培养pH不大于4.0的条件下进行。
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