CN1174555A - 用于合成头孢菌素类化合物的中间体化合物的制备方法 - Google Patents

用于合成头孢菌素类化合物的中间体化合物的制备方法 Download PDF

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D·沃克
J·李
C·R·马丁
H·张
L·索格利
E·伯纳斯康尼
V·P·梅诺恩
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Abstract

一种用于合成头孢菌素类抗生素例如ceftibuten的3－外亚甲基头孢烷酸衍生物的制备方法。所述方法包括电化学还原式(Ⅳ)化合物[其中R3是CH3C(O)－;任意的亚砜基;n是2或3;R1是H和R是H或NHR2,其中R2是H或选自C6H5CH2OC(O)－、C6H5C(O)－或C1－C6烷氧基－C(O)－的保护基;或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成－C(O)－],得到含有较少相应的3－甲基互变异构体的所需3－外亚甲基化合物。

Description

用于合成头孢菌素类化合物 的中间体化合物的制备方法
本发明提供了一种用于合成头孢菌素类抗生素的中间体化合物的制备方法。
发明背景
美国专利4,634,697中公开了包括Ceftibuten在内的头孢菌素类化合物，Ceftibuten是具有下列化学式(I)的一种商业上重要的第三代头孢菌素类抗生素
Yoshioka在Pure Appl.Chem.，59，1041(1987)中公开了由青霉素G开始合成Ceftibuten的方法。由于这种方法消耗高并且效率低，因而现时需要一种适于商业规模生产Ceftibuten的更经济、高效的方法。
头孢菌素C衍生物的电化学转化法已为公众所知，参见Jones等人的J.Pharm.Pharmac.，20，(Suppl.)45S-47S(1968)和Hall，J.Pharm.Sci.，62，(6)980-983(1973)。在Ochiai等人的J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，258-262(1974)和美国专利3,792,995和4,042,472中公开了经电化学还原反应制备3-外亚甲基头孢菌素类化合物的方法。Baldwin等人在Tetrahedron，49，(22)4907-4922(1993)中也公开了经电化学还原头孢菌素C制备下式3-外亚甲基化合物的方法另外，EP 082,656公开了经电化学还原下式乙酰氧甲基化合物制备相应的3-外亚甲基化合物的方法，
Figure A9519749500102
其中n是0或1并且R是H或酰基。
上述电化学方法从化学上讲效率较低，它需要较稀的反应浓度、低电流密度并且经常得到较低的产率。而且，先有技术中的方法典型地是会产生较多的所需3-外亚甲基化合物的3-甲基互变异构体。这些3-甲基化合物对于头孢菌素类化合物的合成基本上是没用的并且很难由所需3-外亚甲基产物中脱除。结果，经先有技术中的电化学方法制备的3-外亚甲基化合物不适于生产头孢菌素类药物。因此，尽管电化学方法具有潜在的优点，例如环境清洁并且安全可靠，但是没有一种方法可成为具有经济规模的方法。因此，这就需要一种更有利且更高效的电化学方法，此方法可以高产率制得3-外亚甲基头孢菌素类化合物，且含有较少的(即低于5％)3-甲基互变异构体。
发明概述
本发明通过提供一种有效的制备3-外亚甲基头孢菌素类化合物而同时产生较少的3-甲基互变异构体的电化学方法克服了先有技术方法中存在的问题。更具体地讲，本发明提供了一种下列式(II)或(III)化合物及其酯的制备方法
Figure A9519749500111
其中：n是2或3；R1是H和R是H或NHR2，其中R2是H或选自C6H5CH2OC(O)-、C6H5C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-的保护基；或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-。化合物(II)和(III)及其酯可用作合成ceftibuten(I)的中间体。
本发明所述方法包括在缓冲剂存在下并且在选自水、有机溶剂或水和与水混溶的有机添加剂混合物的溶剂中，于浓度为10-50g/L、pH为7-10、电流密度为10-40mA/cm2条件下，电化学还原下列式(IV)化合物，其中：R3是CH3C(O)-； 是任意的亚砜基；并且n、R和R1如上定义，形成式(II)或(III)化合物。
本发明还提供了如上定义的新的式(II)或(III)化合物及其酯或盐，其中n是2或3；R1是H和R是H或NHR2，其中R2是C6H5C(O)-、C6H5CH2OC(O)-或(CH3)2CHCH2OC(O)-；或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-。
在本发明另一个实施方案中，本发明提供了一种下列式(V)化合物的制备方法其中R4是二苯甲基；并且n、
Figure A9519749500122
、R、R1如上定义。本发明所述此实施方案包括：
(a)电化学还原如上定义的式(IV)化合物，生成如上定义的式(II)或(III)化合物，随后将电化学还原产物于吸附树脂上进行色谱纯化；
(b)将步骤(a)所得式(II)或(III)化合物酯化，生成下列式(VI)化合物
Figure A9519749500123
其中R4是二苯甲基并且n、 、R和R1如上定义；和
(c)臭氧处理步骤(b)所得化合物(VI)，生成如上定义的式(V)化合物。
本发明进一步提供了一种7-氨基-3-去乙酰氧基甲基头孢烷酸二苯基甲基酯，即下列式(VII)化合物的制备方法
Figure A9519749500131
其中：R4是二苯甲基，所述方法包括下列步骤：
(d)将如上定义的式(V)化合物还原，生成下列式(VIII)化合物其中R4、n、R、 、和R1如上定义；
(e)在叔胺碱存在下，将步骤(d)所得产物与式P-X化合物(其中P是磺酰基活性基团并且X是Cl、Br或I)反应，生成下列式(IX)化合物
Figure A9519749500134
其中P是磺酰基活性基团并且R4、n、
Figure A9519749500135
、R和R1如上定义；和
(f)(i)在叔胺碱和醇或二元醇存在下，用PCl5处理步骤(e)所得产物，然后用二烷基胺碱处理；或者
(ii)在叔胺碱和醇或二元醇存在下，用二烷基胺碱或叔胺碱处理步骤(e)所得产物，然后用PCl5处理；并且当存在任意的 基团时，用PCl3处理；生成式(VII)化合物。化合物(VII)是商业上合成ceftibuten(I)的关键性中间体。发明详述
本文所用术语：
“烷基”是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
“芳基”是指C6-C10碳环芳族基团，例如苯基或萘基；并且“被取代的芳基”是指具有1-3个选自卤素、C1-C6烷基、NO2或CF3的取代基的芳基；
“卤素”是指Cl、Br或I；
“磺酰基活性基团”是指式-SO2R6取代基，其中R6是C1-C6烷基、芳基、被取代的芳基或-CF3；
“氢化物还原剂”是指NaBH4、LiBH4、NaBH3CN或NaBH4和LiCl的结合物；
“酸水溶液”是指酸例如HCl的水溶液；
“二烷基胺碱”是指式HN(烷基)2化合物，例如二乙胺；
“叔胺碱”是指例如吡啶、DMAP、DMA、Et3N或Hunigs碱的碱；
“四(烷基)铵盐”是指由四(烷基)铵阳离子例如四乙铵、四甲铵、四丁铵或四丙铵和适宜的抗衡离子例如对甲苯磺酸根或硫酸根形成的盐；
“醇”是指C1-C4醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；和
“二元醇”是指C2-C6二元醇，例如1，2-乙二醇、1，3-丙二醇或1，3-丁二醇。
“缓冲剂”是指一种或多种缓冲化合物，其可以是水溶解的酸和/或碱，例如LiH2PO4、KH2PO4、NaH2PO4、Li2HPO4、K2HPO4、Na2HPO4、Li3PO4、K3PO4、Na3PO4、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaOH、KOH、LiOH、HClO4和H3BO3，或者是盐包括硼酸盐(例如硼酸锂、硼酸钾、硼酸铯或硼酸钠)和季铵盐例如四(烷基)铵盐。所述缓冲剂可以是单一的缓冲化合物，或者是两种或多种此类化合物的结合物，并且用于维持一定的pH并有利于所述电化学还原过程。
“与水混溶的有机添加剂”是指可溶于水并且在本发明所述反应条件下对电化学还原反应相对不敏感的有机化合物，例如EtOAc、iPrOAc、CH3CN、MeOH、EtOH、iPrOH、DMF、甲酰胺、DMSO或脲。
“吸附树脂”是指能由极性溶剂例如水中选择性地吸附疏水性分子例如式(II)、(III)、(XII)、(XIII)和(XIV)化合物的聚合非离子型大网络(即多孔)吸附剂。此类树脂典型地是可交联的芳香族聚合物，例如苯乙烯和二乙烯苯共聚物。此类树脂是公知的并通常可由适宜的单体聚合制得。(参见例如美国专利4,224,495和4,297,220)许多此类吸附树脂可容易地由市售获得，包括AmberliteXAD-7、XAD-1180、XAD-16和XAD-1600(由Rohm & Haas生产)；XUS-40323.00、XUS-40285.00和XUS-40283.00(由Dow Chemical Co.生产)和Diaion HP 10、HP 20、HP30、HP 40和HP 50((由Mitsubishi Chemical生产)。
本文所用下列试剂或溶剂用下述缩写表示：甲醇(MeOH)；四氢呋喃(THF)；乙醚(Et2O)；叔丁基甲基醚(TBME)；三乙胺(Et3N)；二异丙基乙基胺(Hunigs碱)；乙酸乙酯(EtOAc)；乙酸异丙基酯(iPrOAc)；乙酸(HOAc)；乙醇(EtOH)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；N，N-二甲基苯胺(DMA)；对甲苯磺酰氯(tosylchloride或TsCl)；甲磺酰氯(mesyl chloride或MsCl)；对甲苯磺酸(p-TSA)；异丙醇(iPrOH)。
本发明涉及一种如下列反应路线1所示的式(II)或(III)化合物的制备方法。反应路线1
Figure A9519749500161
在反应路线1中，电化学还原含有如上定义的式(IV)化合物、适宜溶剂和缓中剂的溶液，生成如上定义的式(II)或(III)化合物。此还原反应中的工作电极(阴极)选自公知的可使氢超电势最大的电极材料并且包括由Ti、In、Cd、Pb、Ga、Zn、Ag、Sn、Bi、Hg、Pt、Mo、Nb、Ta、C、Cu、Fe和Ni以及金属合金例如Pb/Ag、Cu/Hg和各种组分的钢(包括“Kirk-Othmer Concise Encyclopedia of Chemical Technology”，PP.1101-1105，John Wiley & Sons，New York(1985)中所述的钢)制得的电极。优选的阴极材料包括Ti、In、Cd、Hg、Pb、Ga、Zn、Ag、Sn、Bi和C(特别是石墨、石墨毡或网状玻璃碳形式的碳)。优选的阴极还有C、Pb、Hg、Sn或Zn，最优选的是汞、锡和铅。优选的是，所述阴极具有较大的表面积，以使电极面积与溶液体积比达到最佳。所述还原反应优选是在电流密度为10mA/cm2-40mA/cm2下进行。所述溶剂选自水、适宜的有机溶剂以及水和与水混溶的有机添加剂的混合物，并且优选水或水和与水混溶的有机添加剂的混合物。
所述电化学还原反应在pH7-10、温度在-60-80℃，优选-20-30℃，更优选-20-20℃并且最优选在0-10℃下进行。当需要维持所需pH范围时，可使用缓冲剂或者两种或多种缓冲剂的结合物。所述缓冲剂的存在浓度为0.1M-2M，优选0.2M-1.5M并且最优选0.5M-1.0M。所述还原溶液中起始化合物(IV)的最初浓度为1g/L-100g/L，优选5g/L-60g/L并且最优选10g/L-50g/L。
所述电化学还原反应可在适宜的电化学反应槽中进行，大量各种类型的反应槽是本领域公知的。优选的反应槽是一种流动槽，其中含有被还原化合物的溶液可经电化学反应槽与外部储存器进行循环。优选的还有带有两个室的反应槽，其中阴极和阳极分别在不同的室中。此种反应槽由阴极室和阳极室构成，一个室中的流体通过适宜的分隔器与另一个室物理性地分开，同时在所述两个室之间保持电接触。优选的分隔器是多孔材料例如烧结玻璃或者适宜的离子交换膜例如Nafion膜。阳极室还可含有缓冲剂水溶液，此缓冲剂可以与阴极室中的缓冲剂相同或不同。优选的是，所述阳极室中的缓冲剂即阳极电解液是磷酸盐、高氯酸或硫酸，优选高氯酸。所述阳极电解液的浓度优选是0.2M-2M并且最优选约1M。
式(II)、(III)和(IV)化合物含有两个羧基，因此在优选的用于所述电化学还原反应的pH条件下以阴离子形式存在。离子交换膜分隔器，可令阳离子透过，而阴离子不能透过，因此其可用于阻止化合物(II)、(III)和(IV)迁移到阳极，因而降低了在此电极发生副反应的可能性。优选的离子交换膜是全氟化离聚物膜例如在本文作为参考文献的“Kirk-OthmerConcise Encyclopedia of Chemical Technology”，John Wiley &Sons，p.843-844(New York，1985)中所述的全氟化磺酸或全氟化羧酸离聚物。最优选的是Nafion或Flemion膜，特别优选的是Nafion膜。
式(IV)化合物是公知化合物并且可容易地由已知方法制得。
由反应路线1所示电化学还原反应获得的产物化合物(II)和(III)典型地是含有几种作为杂质的副产物。例如，用上述方法电化学还原具有下列结构式(I.1)的式(I)化合物得到具有下列结构式(II.1)的式(II)化合物
Figure A9519749500181
以及不同量的下列式(XII)、(XIII)和(XIV)的副产物。
Figure A9519749500182
经纯化的3-外亚甲基产物(II)和(III)具有许多优点(包括在随后下列反应路线2和3所述方法的步骤中更出色地参与反应)。因此需要一种可由所需还原产物(II)或(III)中脱除全部或至少某些所述副产物的有效方法。本发明还提供了一种脱除此类副产物的方法，所述方法包括将电化学还原反应所得粗产物在适宜的吸附树脂上进行色谱纯化。此类树脂的实例包括AmberliteXAD-16、AmberliteXAD-1180、AmberliteXAD-7、AmberliteXAD-1600、Dianon HP-20、SP-825、XUS-40323.00、XUS-40285.00和XUS-40283.00，优选XAD-16、XAD-1600、XAD-7、HP-20和XUS-40323。由式(II.1)化合物中脱除式(XII)、(XIII)和(XIV)副产物杂质最优选的树脂是吸附树脂XAD-1600。
所述电化学还原产物的吸附树脂色谱法典型地是在装有约30g材料/L树脂的色谱柱上，在0-25℃温度下进行。所述色谱柱可通过用甲醇洗涤随后用去离子水洗涤进行预处理。将如上所述获得的含有欲分离产物的还原电解液经助滤剂(例如celite)过滤，然后酸化至pH3.5-4.0并经过所述色谱柱，典型地是以约1柱床体积/小时(BV/hr.)的速度加入到所述色谱柱上。然后所述色谱柱用适宜的溶剂洗脱，所述溶剂例如去离子蒸馏水或去离子蒸馏水和醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)混合物，所述洗脱溶剂还可以含有调节溶液pH值的缓冲剂。通过将适宜的色谱纯化流份进行冷冻干燥可获得所需式(II)或(III)化合物。
本发明还提供了一种如反应路线2所示的式(V)化合物的制备方法。反应线路2
Figure A9519749500201
在反应路线2步骤A中，用反应路线1中所述相同方法，将如上定义的起始化合物(IV)电化学还原成式(II)或(III)化合物。所述还原产物(II)或(III)可如上所述任意地在吸附树脂上进行色谱纯化。
在步骤B中，在适宜溶剂例如水或水和极性有机溶剂的混合物中，将式(II)或(III)化合物用适宜的酯化试剂如二苯基重氮甲烷处理进行酯化，生成如上定义的二酯(VI)。
在步骤C中，在-100℃-0℃，优选-80-20℃下，在适宜的溶剂例如CH2Cl2中，将所述二酯(VI)用臭氧进行处理，生成臭氧化物中间体，然后进一步用适宜的还原剂例如P(OC2H3)3进行处理，以还原所述臭氧化物中间体并生成如上定义的式(V)化合物。
在另一个实施方案中，按步骤C(上述)所述基本相同的方法，将步骤A所得产物(II)或(III)用臭氧进行处理，生成下列式(X)化合物
Figure A9519749500211
其中A如上定义，并用步骤B(上述)所述基本相同的方法，将所述产物(X)进行酯化，生成如上定义的式(V)化合物。
本发明进一步提供了一种如反应路线3所示的式(VII)化合物的制备方法。反应路线3
Figure A9519749500221
在反应路线3步骤D中，在适宜的溶剂存在下，将如上定义的式(V)化合物用氢化物还原剂优选NaBH4进行处理，生成式(VIII)化合物，其中n、R、R1、R4和
Figure A9519749500231
如上定义。适宜的溶剂包括Et2O、THF、C1-C4醇，水，CH2Cl2和C1-C4醇的混合物或者水和C1-C4醇的混合物。所述反应在-100℃-30℃，优选-80℃-0℃温度下进行，并且选择所用特定溶剂或溶剂混合物，以使反应温度高于所述混合物的冰点。优选的是，所述溶剂是CH2Cl2和C1-C4醇的混合物并且所述反应温度为-80℃至-40℃。
反应路线3中的步骤E和F以“一锅法”进行，即将所需试剂依次加入到所述反应混合物中，而每步反应之间无需进行处理或分离。
步骤E中，在叔胺碱例如Et3N存在下，在适宜的溶剂例如CH2Cl2中，将步骤D所得产物(VIII)与式P-X化合物(其中P和X如上定义)反应，生成含有式(IX)化合物(其中P、R3、n、
Figure A9519749500232
、R和R1如上定义)和叔胺碱的混合物。
步骤F中，将步骤E所得产物混合物依次用PCl5和二烷基胺碱例如二乙胺进行处理，生成式(VII)化合物。在叔胺碱和C1-C4醇优选甲醇或者C2-C6二元醇优选1，3-丁二醇存在下，用PCl5处理可使酰胺侧链裂解，生成游离氨基基团。如果需要，在步骤F中与PCl5一起再加入叔胺碱。用二烷基胺碱处理，结果可以消除3-OP基团，形成3，4-双键。
所述反应通过向混合物中加入PCl5和醇或二元醇，随后用二烷基胺碱处理进行。另外，所述混合物也可首先用二烷基胺碱处理，随后用PCl5和醇或二元醇处理。当存在任意的
Figure A9519749500233
基团时，步骤F还进一步包括用PCl3处理，以将所述亚砜基团还原成硫化物类似物。
按照公知方法，所述式(VII)化合物可以很容易地转变成ceftibuten(I)。
在另一种实施方案中，用步骤D(上述)所述基本相同的方法，将上述产物(X)用氢化物还原剂进行处理，生成式(XI)化合物其中A如上定义，并且按照反应路线2中(上述)步骤B所述基本相同的方法，将化合物(XI)酯化，生成如上定义的式(VIII)化合物。然后，按照步骤E和F(上述)所述方法将所述化合物(VIII)转变成式(VII)化合物。
下列制备例和实施例阐明了本发明所述方法。
                        实施例原料和一般方法：
在带有与工作(阴极)和参比电极分开的反电极(阳极)的电化学反应槽中进行电化学还原反应。电位可用恒定电压电源来控制，例如-1至-3伏，优选-1.5至-2.5伏下的Princeton Applied Research Model 273恒电位器。
用作分隔器的Nafion膜可由许多途径经市售获得，例如DuPont或Aldrich Chemical Company。在使用前，所述Nafion膜可通过在3％H2O2中沸腾30分钟，随后在热(80℃)9M硝酸溶液中浸泡15分钟进行清洗。然后将所述膜于沸水中进行漂洗，在等分试样的热(90℃)水中进行超声处理并贮存于蒸馏水中直到需要时。
所述反电极是铂网电极，而参比电极是Ag/AgCl电极。所述工作电极是汞池(经三次蒸馏的汞)电极；石墨(Johnson Mathey，99.9995％)电极；玻璃碳电极、铅(Johnson Mathey，99.9999％)电极、锡薄电极(Aldrich纯度99.9％)或者密封于Teflon中的锌(Johnson Mathey，99.95％)棒。
HPLC分析在温度保持在35℃下的Brownlee HPLC分析柱(RP 18SPHER I-5,250×4.6mm)上进行。流动相典型地是94∶6的0.025MKH2PO4(水溶液)/CH3CN，流速为1ml/min.，并且用UV检测仪(225nm)进行检测。
                       实施例1
Figure A9519749500251
将0.3g 7-戊二酰基7-氨基头孢烷酸(戊二酰基7-ACA)溶于30ml pH为6.9的0.1M KH2PO4、0.1M Na2HPO4和0.018M NaHCO3的缓冲水溶液中。在-2.2伏电位下，用汞池工作电极将所述溶液于室温下电解13小时，得到所述外亚甲基产物和下式3-甲基化合物的8.5∶1混合物。
                        实施例1A
将0.3g戊二酰基7-ACA溶于30ml 1M H3BO3缓冲水溶液中并加入NaOH，将pH调至8.0。如实施例1所述，在-2.3V电位下，电解43/4小时，得到实施例1相同化合物的6.8∶1混合物。
                         实施例2
制备戊二酰基7-ACA；0.05M KH2PO4；0.05M Na2HPO4；0.08M硼酸和0.018M NaHCO3的电解水溶液。记录所述溶液的起始pH并如实施例1所述，在-2.2V电位下进行电解。记录最终的pH并如上所述进行HPLC分析，以测定产率及所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比。用所述起始浓度的7-戊二酰基头孢烷酸，得到下述结果：
Figure A9519749500261
                    实施例3
制备戊二酰基7-ACA和0.2M硼酸的5g/L电解水溶液。加入NaOH调节溶液的起始pH。用被分隔器分开的两室反应槽，如实施例1所述，在-2.2V电位下，将所述溶液进行电解。记录最终的pH并如上所述进行HPLC分析，以测定产率及在所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比。在所述反应温度下，所得结果如下所示：
Figure A9519749500262
                       实施例4
制备戊二酰基7-ACA和0.5M硼酸的10g/L电解水溶液。加入LiOH将所述溶液的起始pH调至pH＝9。用被分隔器分开的两室反应槽，如实施例1所述，在电流密度为15mA/cm2下，将所述溶液进行电解。如上所述进行HPLC分析，以测定产率(80％)及在所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比(20∶1)。
                       实施例5
制备戊二酰基7-ACA和0.5M硼酸的50g/L电解水溶液。加入LiOH将所述溶液的起始pH调至pH＝9。用被分隔器分开的两室反应槽，如实施例1所述，在电流密度为15mA/cm2下，将所述溶液进行电解。如上所述进行HPLC分析，以测定产率(75％)及在所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比(30∶1)。
                        实施例6
制备20L戊二酰基7-氨基头孢烷酸(戊二酰基7-ACA)和0.5M硼酸的30g/L电解水溶液。加入LiOH将所述溶液的起始pH调至9.5。用被分隔器分开的两室反应槽，如实施例1所述，在电流密度为15mA/cm2、温度为6-7℃下，将所述溶液进行电解(所述溶液的最终pH为8.2)。如上所述进行HPLC分析和NMR分析，以测定产率(HPLC测得产率为79％，NMR测得产率为80％)及在所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比(HPLC测得为25∶1，NMR测得为37∶1)。
用实施例6所述基本相同的方法，将20L 50g/L电解溶液进行电解，得到产率为70％(由HPLC测得)以及3-外亚甲基与3-甲基的比为28∶1(由HPLC测得)。
                      实施例7
          电化学还原反应粗产物的色谱纯化步骤A-吸附树脂柱的预处理：
将200ml XAD-16树脂(Rohm & Hass)和1500ml去离子蒸馏水混合，搅拌1小时，然后滗析出水。加入1500ml MeOH，搅拌1小时，然后滗析出MeOH。用250ml MeOH将约155ml所述树脂加入到玻璃色谱柱(2.4cm×60cm)中，用MeOH洗脱(流速＝2BV/hr.)，然后用7L去离子蒸馏水洗脱(流速＝8BV/hr.)。所述色谱柱用2L去离子蒸馏水进行反洗并令树脂静置。所述色谱柱用1L 0.5M NaCl(水溶液)洗脱(用HCl调节至pH＝3.0，流速＝2BV/hr.)。步骤B-产物的纯化：
将60mL 50g/L含3-外亚甲基粗产物(按实施例5制得)的电解还原溶液装到步骤A所得树脂柱上(流速＝1BV/hr.，温度＝4-5℃)。所述色谱柱用60ml去离子蒸馏水洗脱(流速＝1BV/hr.，温度＝4-5℃)，然后用700ml 0.1MNaHCO3(水溶液)洗脱(pH＝7.5，流速和温度如上所述)，收集50ml流份。所收集的流份用HPLC进行分析，然后用稀HCl(水溶液)酸化至pH＝3.5-4.0。(分析结果如下列表1所示)将适宜的流份冷冻干燥，分离出纯化的3-外亚甲基产物(70％)。
  流份#    流份pH  3-外亚甲基产物的回收％
    1     5.11     0
    2     5.21     0
    3     5.80     0
    4     7.69     0
    5     7.48     1.80％
    6     7.46     38.7％
    7     7.26     22.2％
    8     8.02     15.5％
    9     8.30     12.4％
    10     8.16     3.65％
    11     7.86     1.28％
    12     7.51     ＜0.5％
    13     7.47     ＜0.5％
    14     7.42     ＜0.5％
步骤C-色谱柱的再生：
用5BV 2％NaOH将所用树脂制成浆液45-60分钟，滗析出水溶液并用5BV去离子蒸馏水制成浆液15分钟。滗析出水并用5BV MeOH制成浆液45-60分钟。滗析出MeOH并用1BV去离子蒸馏水或MeOH将树脂装到色谱柱中，然后在再次使用前将所述色谱柱用5BV去离子蒸馏水进行洗脱。
                      实施例8
用实施例6步骤A所述基本相同的方法将装有120ml XAD-1600树脂(Rohu & Hass)的色谱柱进行预处理，然后将50ml 50g/L含3-外亚甲基粗产物(按实施例5制得)的电解还原溶液(pH＝3.0)装入到所述色谱柱上(流速＝1BV/hr.，温度＝4-5℃)。用120ml去离子蒸馏水(pH＝3.0，流速＝1BV/hr.)；120ml去离子蒸馏水(pH＝6.0，流速＝1BV/hr.)；500ml 0.1MNaHCO3(水溶液)(pH＝7.5，流速＝1BV/hr.)洗脱，同时收集50ml流份。所述流份用HPLC进行分析，然后用稀HCl(水溶液)调节至pH＝3.5-4.0。(分析结果如下列表1所示)将适宜的流份冷冻干燥，得到纯化的3-外亚甲基产物。
                  表2
  流份#    流份pH 3-外亚甲基产物的回收％
    1     5.93     0
    2     6.17     0
    3     6.16     0
    4     5.65     0
    5     4.58     0
    6     3.84     0
    7     3.78     0
    8     3.72     0
    9     2.82     0
    10     5.01     0
    11     7.01     15.0％
    12     7.48     18.8％
    13     6.89     18.6％
    14     6.15     20.5％
    15     6.31     22.0％
    16     6.49     4.17％
    17     6.75     0.40％
    18     7.04     0
用实施例6步骤C所述基本相同的方法将XAD-1600树脂再生。
                      实施例9步骤A：电化学还原反应
按实施例6所述方法，将1.0kg戊二酰基7-ACA(50g/L)溶液进行电化学还原，得到产率为75％的3-外亚甲基产物的溶液。将所述产物溶液冷冻干燥，得到所述固体产物。步骤B：色谱纯化
将20L XAD-1600树脂装入色谱柱(115cm×7.5cm)并于5℃下用实施例8所述基本相同的方法进行预处理。制备约300g步骤A所得3-外亚甲基产物的溶液(15L)(～20g/L在去离子蒸馏水中)，用2L 3.7％HCl(水溶液)将pH调至3.0并以0.5BV/h.的流速加入到色谱柱上(5℃)。所述色谱柱依次用2.5BV去离子蒸馏水(pH＝3.0，流速＝1BV/hr.)、3.5BV去离子蒸馏水(pH＝6.0，流速＝1BV/hr.)并最后用4BV 0.5M NaHCO3(水溶液)(pH＝7.5，流速＝1BV/hr.)洗脱，同时收集流份(每一流份为0.25BV)。所述流份用HPLC进行分析，将含有所述3-外亚甲基产物的流份合并，得到回收率为93.2％的纯化的3-外亚甲基化合物的23.3L溶液(12g/L)。
经反渗析(100Dalton膜，压力＝32bar，5℃)将所述产物溶液浓缩，得到11L浓缩的产物溶液(23.0g/L)。
冷冻干燥分离出所述3-外亚甲基产物的样品。
    1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.30-5.23(d of
d)；5.12(d)；4.82(s)；4.75-4.6(m)；3.35(d of d)；2.24-2.18
(m)：2.12-2.05(m)；1.77-1.68(m).步骤C：萃取酯化
Figure A9519749500311
通过用CH3CO3H、1，1，3，3-四甲基胍和1％(w/v)碘的CH2Cl2溶液的混合物氧化二苯甲酮-腙制得二苯基重氮甲烷。所述氧化反应按Walker等人在J.C.S.Perkin I.2030(1975)中所述方法进行，得到产率为94％的二苯基重氮甲烷。
将1L步骤B所得浓缩的(23.3g/L)3-外亚甲基产物溶液(pH＝3.0-3.4)用2.5当量二苯基重氮甲烷CH2Cl2溶液处理过夜。再加入10％(0.25当量)二苯基重氮甲烷溶液以确保酯化反应完全。将有机混合物浓缩，得到一残余物并将残余物于i-PrOH中析晶，得到产率为88％的所述3-外亚甲基双-二苯甲基酯(双-DPM)产物。所述双-DPM酯产物的纯度为＞97％。
    1H NMR(400MHz，CDCl3)：
7.35-7.15(m，20H)；6.80(d，2H)；6.03(d，1H)；5.58(m，1H)；
5.3-5.1(m，4H)；3.42(d，1H)；3.0(d，1H)；2.41(t，2H)；2.15
(t，2H)；1.9(m，2H).步骤D：臭氧处理
用常规方法将步骤C所得双-DPM酯产物进行臭氧处理。将双-DPM酯(70mmol)溶于EtOAc(酯的浓度为80-90g/L)并冷却至-75℃。于-78℃下，通过向搅拌下的溶液中通入臭氧的O2气流向混合物中加入臭氧(1.3当量)。将所得混合物于-75℃下搅拌35-45分钟，然后用P(OC2H5)3处理(以还原所得臭氧化物中间体)，得到产率为90％的所述3-羟基头孢烯产物。步骤E：还原成3-羟基头孢烷
Figure A9519749500331
于-50℃下，在CH2Cl2和MeOH混合物中，通过用NaBH4和HOAc处理20分钟，将步骤D所得3-羟基头孢烯产物进行还原。分离所述产物，得到产率为60-70％的7-N-戊二酰基3-羟基头孢烷双-DPM酯。步骤F：
Figure A9519749500332
用Yoshioka等人于Pure & Appl.Chem.，59，(No.8)1041-1046(1987)中所述基本相同的方法，将步骤E所得7-N-戊二酰基-3-羟基头孢烷双-DPM酯产物转变成7-氨基-3-去乙酰氧基甲基头孢烷酸DPM酯(7-ADMCADPM酯)。Yoshioka等人所述方法是将7-N-苯乙酰基DPM酯转变成7-ADMCA DPM酯的方法并且与上述反应路线3步骤E和F中所述方法基本相同。以70-80％的产率分离出7-ADMCA DPM酯产物并可用HPLC进行分析(Brownlee RP18柱，在220nm用二极管阵列检测仪进行检测，洗脱剂-65％CH3CN/35％磷酸盐缓冲水溶液(0.02M，pH＝4.2)，流速为2.0ml/min.)。
    1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.5-7.4(m，2H)；7.38-
7.2(m，8H)；6.95(s，1H)；6.6(d of d，1H)；4.85(d of d，2H)；
3.65-3.35(m，2H)；1.76(brs，2H).
                      实施例10
实施例9步骤B所述萃取酯化反应可以用40-50g/L所述3-外亚甲基原料进行。在此高浓度下，反应进行得更快(完成时间在6-7小时)并需要较少的二苯基重氮甲烷(典型地是2.5当量)。
                         实施例11
制备10g/L戊二酰基7-ACA和0.2M硼酸的电解水溶液。加入LiOH将所述溶液的起始pH调至pH＝9。在被分隔器分开的两室反应槽用铅作阴极(工作电极)，如实施例1所述，在电流密度为24mA/cm2下，将所述溶液进行电解，在所述电解过程中总共有1200C的电荷通过。如上所述进行HPLC分析，以测定产率(54％)及在所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比(72∶1)。
                       实施例12
制备10ml戊二酰基7-ACA和0.15M磷酸钠缓冲液(pH＝7)的10g/L电解水溶液。在被分隔器分开的两室反应槽用锡作阴极(工作电极)，如实施例1所述，在电流密度为15mA/cm2、温度为5℃下，将所述溶液进行电解，在所述电解过程中总共有2016C的电荷通过。如上所述进行HPLC分析，以测定产率(72％)及在所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比(30∶1)。
                         实施例13
制备10ml戊二酰基7-ACA和0.15M磷酸钠缓冲液(pH＝7)的10g/L电解水溶液。在被分隔器分开的两室反应槽用锡作阴极(工作电极)，如实施例1所述，在电流密度为30mA/cm2、温度为5℃下，将所述溶液进行电解。如上所述进行HPLC分析，以测定产率(70％)及在所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比(36∶1)。
                       实施例14
制备10ml戊二酰基7-ACA和0.5M硼酸的10g/L电解水溶液。用LiOH将所述溶液调至pH＝9.5。在被分隔器分开的两室反应槽用锡作阴极(工作电极)，如实施例1所述，在电流密度为30mA/cm2、温度为5℃下，将所述溶液进行电解。如上所述进行HPLC分析，以测定产率(67％)及在所述产物混合物中3-外亚甲基与3-甲基化合物的比(20∶1)。
                        实施例15
Figure A9519749500351
步骤A：萃取酯化
Figure A9519749500352
将34.2g二苯基重氮甲烷的CH2Cl2溶液加入到1L 21.0g(0.064mol)7-β-(羧基丁酰氨基)-3-外亚甲基-3-头孢烷-4-羧酸溶液中。将混合物冷却至0-5℃并缓慢地加入(滴加)18％HCl(水溶液)，调节至pH＝3。温热至室温并搅拌6小时，然后加入HCl，使pH降至2-2.5并搅拌1小时。分相，水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并的有机相用500ml水洗涤，然后真空浓缩至体积为～70ml。加入300mli-PrOH并于45℃下蒸除剩余的CH2Cl2。将混合物冷却至25℃，加入所述产物的晶种并搅拌4小时。冷却至0-5℃并搅拌0.5小时。过滤收集产物并于35℃下在真空干燥箱中干燥，得到34g所述二酯产物。
    1H NMR(CDCl3，
200MHz)：1.98(m，2H)；2.23(t，2H)；2.5(t，2H)；3.09-3.50
(AB quartet，2H，J＝13Hz，J＝9Hz)；5.21-5.24(s，2H)；5.32(s，
1H)；5.35(d，1H，J＝4.3Hz)；5.64(d of d，1H，J＝4.3Hz，J＝9.2
Hz)；6.10(d，1H，J＝9.2Hz)；6.86-6.88.(s，2H)；7.23-7.37(br，
s，20H).步骤B：臭氧处理
Figure A9519749500361
将46.26g(0.070mol)步骤A所得双-DPM酯溶于500ml EtOAc中并冷却至-75℃。于-75℃下向搅拌下的溶液中通入臭氧气体35分钟(～2.7mmol/min.)。通过向混合物中通入氧气5分钟，然后通入氮气15分钟，以除去过量的臭氧。于20分钟内，缓慢地加入25ml(0.143mol)P(OC2H5)3，同时保持温度＜-65℃，然后搅拌1小时。将混合物倾入105ml5％HCl(水溶液)中并于15-20℃下搅拌1小时。有机相用5％NaCl(水溶液)(2×250ml)洗涤，然后真空浓缩，得到一残余物。所述残余物用正戊烷研制，得到产率为90％的所述3-羟基头孢烯产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.01(m，2H)；2.30(t，2H)；2.53
(t，2H)；3.27-3.45(AB quartet，2H，J＝17Hz)；5.01(d，1H，
J＝4.5Hz)；5.71(d of d，1H，J＝4.5Hz，J＝8.5Hz)；6.37(d，1H，
J＝8.5Hz)；6.89-6.91(s，2H)；7.23-7.45(br.s，20H)；11.68(s，
1H).步骤C：还原成3-羟基头孢烷
Figure A9519749500371
将10.6g(0.016mol)步骤B所得3-羟基头孢烯产物、8.2ml冰醋酸、90mlMeOH和180ml CH2Cl2混合并冷却-55℃。加入1.84g(0.049mol)NaBH4并于-50℃下搅拌20分钟。室温下，将反应混合物倾入300ml CH2Cl2和105ml 7％NaHCO3(水溶液)混合物中并搅拌15分钟。有机相用5％NaCl(水溶液)(2×200ml)洗涤，然后真空浓缩，得到一残余物。于5℃搅拌下令所述残余物于100ml甲苯中析晶12小时，得到6.4g所述产物。
    1H NMR(DMSO-d6，300MHz)；1.96
(m.2H)；2.23(t，2H)；2.48(t，2H)；2.61-2.98(AB of ABX，2H，
JAB＝13.8Hz，JAX＝10.0Hz，JBX＝3.5Hz)；3.32(d，1H，J＝7.8
Hz)；4.08(m，1H，J＝10.0Hz，J＝7.8Hz，J＝6.0Hz)；4.84(d，1H，
J＝6.0Hz)；5.07(d，1H，J＝4.0Hz)；5.53(d of d，1H，J＝9.0Hz，
J＝4.0Hz)；6.51(d，1H，J＝9.0Hz)；6.87-6.92(s，2H)；7.2-7.4
(br.s，20H).步骤D-甲磺酸酯的制备：
Figure A9519749500381
将12.0g(0.018mol)步骤C所得产物、2.7ml甲磺酰氯和800ml CH2Cl2混合，冷却至-20℃并于20分钟内加入320ml 1.2％Et3N的CH2Cl2溶液，保持温度＜-20℃。温热至-10℃并搅拌1小时，然后将混合物倾入1L冷5％NaCl(水溶液)中。有机相用5％NaCl(水溶液)洗涤，然后真空浓缩(温度＜35℃)，得到一残余物。将此残余物于MeOH中析晶，得到11.4g所述产物。
    1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.00(m，2H)；2.27
(t，2H)；2.49(t，2H)；2.68(s，3H)；2.83-3.51(AB or ABX，2H，
JAB＝13.5Hz，JAX＝10.5Hz，JBX＝3.3Hz)；5.04(m，2H)；5.25
(d，1H，J＝4.4Hz)；5.50(d of d，1H，J＝4.4Hz，J＝9.0Hz)；6.55
(d，1H，J＝9.0Hz)；6.89-6.95(s，2H)；7.2-7.4(br.s，20H).步骤E-侧链的裂解：
Figure A9519749500382
将14.3g(0.019mol)步骤D所得产物和1.26L CH2Cl2混合并冷却至-50℃。加入6.4ml吡啶和8.3g PCl5，温度升至-10℃并搅拌2小时。很缓慢地加入135ml MeOH，同时保持温度＜0℃。于0-5℃下搅拌2小时，然后加入1.2L水并加入Na2CO3(水溶液)，调至pH＝7。有机相用5％NaCl(水溶液)洗涤两次，然后于30-35℃下真空浓缩，得到一残余物。将此残余物于iPrOAc中析晶，得到6.7g所述产物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：3.05(s，3H)；3.16-3.23(AB of
ABX，2H，JAB＝13.8Hz，JAX＝7.2Hz，JBX＝2.7Hz)；4.93(d，1H，
J＝4.3Hz)；5.15(d，1H，J＝4.3Hz)；5.20(d，1H，J＝5.7Hz)；
5.37(m，1H，J＝5.7Hz，J＝7.2Hz，J＝2.7Hz)；6.92(s，1H)；7.3-
7.6(br.s，10H)；9.34(br.s，2H).步骤F-消去反应
将6.4g(0.014mol)步骤E所得产物和950ml CH2Cl2混合并冷却至-55℃。缓慢地加入13.7g二乙胺，同时保持温度＜-50℃。将混合物温热至-10℃并搅拌3-4小时，将反应混合物倾入200ml 10％H3PO4(水溶液)中。分相并将有机相依次用5％NaCl(水溶液)、10％NaHCO3(水溶液)和5％NaCl(水溶液)洗涤。真空浓缩，得到一残余物，然后通过加入50ml iPrOAc并浓缩至体积为15-20ml析晶，得到4.8g所述标题化合物。
    1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.78(br.s，2H)；
3.41-3.59(AB of ABX，2H，JAB＝19.3Hz，JAX＝6.4Hz，JBX＝2.7
Hz)；4.80-4.91(d，2H，J＝5.3Hz)；6.63(d of d，1H，J＝6.4Hz，
J＝2.7Hz)；6.95(s，1H)；7.2-7.4(br.s，10H).步骤G-另一种消去反应：
将12.4g(0.017mol)步骤D所得产物和1.10L CH2Cl2混合并冷却至-50℃，然后加入17.2ml二乙胺。将混合物温热至-10℃并搅拌1小时，将冷却的反应混合物倾入1L 5％HCl(水溶液)中，同时保持温度＜10℃。有机相用5％NaCl(水溶液)洗涤，然后与500ml水混合并用7％NaHCO3(水溶液)调至pH＝6.5。有机相用5％NaCl(水溶液)洗涤，然后真空浓缩，得到一残余物并结晶，得到8.6g所述产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.03(m，2H)；2.27(t.2H)；2.53
(t，2H)；3.38-3.59(AB of ABX，2H)；4.94(d，1H)；5.90(d of d，
1H)；6.14(d，1H)；6.66(d of d，1H)；6.89-6.96(s，2H)；7.2-
7.5(br.s，20H).步骤H-另一种侧链裂解方法：
Figure A9519749500402
将13.2g(0.02mol)步骤G所得产物和1.5L CH2Cl2混合，冷却至-50℃，然后加入6.6ml吡啶和8.5g PCl5。很缓慢地加入150ml MeOH，同时保持温度＜0℃。于-10℃下搅拌2小时，然后加入300ml水并于＜0℃下搅拌2小时。加入7％NaHCO3(水溶液)，调至pH＝6.5，有机相用5％NaCl(水溶液)洗涤，然后真空浓缩，得到一残余物。将此残余物于iPrOAc中析晶，得到6.6g所述标题化合物。
                       实施例16
Figure A9519749500411
用实施例4所述基本相同的方法，于5℃、15mA/cm2下，将用LiOH将pH调至9.5的10g/L 7-戊二酰基ACA亚砜类似物的0.5M硼酸溶液(水溶液)进行电化学还原，得到产率为95％的所述3-外亚甲基产物。未检测到所述3-甲基产物。

Claims (14)

1.一种下式化合物的制备方法，
Figure A9519749500021
其中：n是2或3；R1是H和R是H或NHR2，其中R2是H或选自C6H5CH2OC(O)-、C6H5C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-的保护基；或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-，所述方法包括在缓冲剂存在下并且在选自水、有机溶剂、或水和与水混溶的有机添加剂混合物的溶剂中，于浓度为10-50g/L、pH为7-10、电流密度为10-40mA/cm2条件下，电化学还原下式化合物的溶液，
Figure A9519749500022
其中：R3是CH3C(O)-；
Figure A9519749500023
是任意的亚砜基；并且n、R和R1如上定义。
2.权利要求1所述方法，其中所述电化学还原反应在-20～20℃温度下进行。
3.权利要求1或2所述方法，其中所述溶剂是水并且所述电化学还原反应在0℃～10℃下进行。
4.权利要求1、2或3所述方法，其中所述方法还包括将电化学还原反应制备的化合物用装有吸附树脂的色谱柱经色谱法进行纯化。
5.权利要求1、2、3或4所述方法，其中所述电化学还原反应用分成两个室的槽进行，其中每个室用离子交换膜分隔开。
6.权利要求5所述方法，其中所述离子交换膜是全氟化磺酸或全氟化羧酸离聚物膜并且其中所述膜可透过阳离子，但不能透过阴离子。
7.权利要求1、2、3、4、5或6所述方法，其中所述电化学还原反应用选自下列的阴极进行，所述阴极选自钛、铟、镉、铅、镓、锌、银、锡、铋、汞、铂、钼、铌、钽、碳、铜、铁或镍电极或者金属合金构成的电极，所述金属合金选自铅/银合金、铜/汞合金或钢。
8.权利要求9所述方法，其中所述阴极是钛、铟、镉、汞、铅、镓、锌、银、锡、铋或碳，其中所述碳是石墨、石墨毡或网状玻璃碳形式。
9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述方法，其中所述电化学还原反应在pH8-9.5下进行并且阴极选自锡、汞或铅电极。
10.一种下式化合物的制备方法，
Figure A9519749500031
其中R4是二苯甲基；
Figure A9519749500032
是任意的亚砜基；n是2或3；R1是H和R是H或NHR2，其中R2是H、C6H5C(O)-、C6H5CH2OC(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-，所述方法包括下列步骤：
(a)电化学还原下式化合物，
Figure A9519749500041
其中R3是CH3C(O)-；并且 、n、R和R1如上定义，生成下式化合物，其中
Figure A9519749500044
n、R和R1如上定义，随后将电化学还原产物于吸附树脂上进行色谱纯化；
(b)将步骤(a)所得产物酯化，生成下式化合物，
Figure A9519749500045
其中R4是二苯甲基并且n、 、R和R1如上定义；和(c)臭氧处理步骤(b)所得产物。
11.一种下式化合物的制备方法，
Figure A9519749500051
其中：R4是二苯甲基，所述方法包括下列步骤：
(a)电化学还原下式化合物，
Figure A9519749500052
其中R3是CH3C(O)-；
Figure A9519749500053
是任意的亚砜基；n是2或3；R1是H和R是H或NHR2，其中R2是H、C6H5C(O)-、C6H5CH2OC(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-；或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-，生成下式化合物，
Figure A9519749500054
其中 、n、R和R1如上定义，随后将电化学还原产物于吸附树脂上进行色谱纯化；
(b)将步骤(a)所得产物酯化，生成下式化合物，其中R4是二苯甲基并且n、
Figure A9519749500062
、R和R1如上定义；
(c)臭氧处理步骤(b)所得产物，生成下式化合物，
Figure A9519749500063
其中R4、n、 、R和R1如上定义；
(d)用氢化物还原剂将步骤(c)所得产物还原，生成下式化合物，其中R4、n、
Figure A9519749500066
R和R1如上定义；
(e)在叔胺碱存在下，将步骤(d)所得产物与式P-X化合物反应，其中P是磺酰基活性基团并且X是Cl、Br或I，生成下列式(IX)化合物，
Figure A9519749500071
其中P是磺酰基活性基团并且R4、n、 、R和R1如上定义；和
(f)(i)在叔胺碱和醇或二元醇存在下，首先用PCl5处理步骤(e)所得产物，然后用二烷基胺碱处理；或者
(ii)在叔胺碱和醇或二元醇存在下，首先用二烷基胺碱处理步骤(e)所得产物，然后用PCl5处理；并且当存在任意的
Figure A9519749500073
基团时，用PCl3处理，生成下式化合物，
Figure A9519749500074
其中R4如上定义。
12.一种下式化合物或其盐，
Figure A9519749500075
其中：n是2或3；R1是H和R是H或NHR2，其中R2是H或选自C6H5CH2OC(O)-、C6H5C(O)-或C1-C6烷氧基-C(O)-的保护基；或者R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-。
13.权利要求12所述化合物，其中R1和R两者都是H。
14.权利要求12所述化合物，其中R和R1与它们所连接的碳原子一起形成-C(O)-。
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