CN1175213A - 用于抑制疼痛,炎症和痉挛的冲洗液和方法 - Google Patents

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Abstract

围术期用于抑制伤口部位各种疼痛、炎症以及痉挛过程的方法和溶液。该溶液包括多种疼痛/炎症抑制药物以及痉挛抑制药物,用生理性基础溶液例如生理盐水或加入乳酸盐的林格氏溶液配制成烯浓度溶液。根据用途的不同,加到该溶液中的疼痛/炎症抑制药物包括以下15类:(1)5－羟色胺受体拮抗剂;(2)5－羟色胺受体激动剂;(3)组织胺受体拮抗剂;(4)舒缓激肽受体拮抗剂;(5)激肽释放酶抑制剂;(6)速激肽受体拮抗剂,包括神经激肽1和神经激肽2受体亚型拮抗剂;(7)降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂;(8)白细胞介素受体拮抗剂;(9)作用于花生四烯酸代谢物合成通路的酶的抑制剂,包括:(a)磷脂酶抑制剂,包括PLA2异形酶和PLCr异形酶抑制剂,(b)环氧合酶抑制剂以及(c)脂氧酶抑制剂;(10)前列腺素类受体拮抗剂包括类花生酸EP－1和EP－2受体亚型拮抗剂以及凝血 烷受体亚型拮抗剂;(11)白细胞三烯受体拮抗剂,包括白细胞三烯B4和D4受体亚型拮抗剂;(12)类阿片受体激动剂,包括mu－阿片,delta－阿片和kappa－阿片受体亚型激动剂;(13)嘌呤受体激动剂和拮抗剂,包括P2X受体拮抗剂和P2Y受体激动剂;(14)三磷酸腺苷(ATP)－敏感的钾通道开放剂;以及(15)钙通道拮抗剂。还能作为抗痉挛药的适宜的抗痛和抗炎药物包括5－羟色胺受体拮抗剂,速激肽受体拮抗剂,ATP－敏感的钾通道开放剂以及钙通道拮抗剂。根据其抗痉挛性质这一特性而可以用于该溶液的其他药物包括内皮素受体拮抗剂和一氧化氮供体(酶激活剂)。本溶液用于手术或介入性操作期间连续冲洗伤口,以抢先抑制疼痛和炎症,以及血管和平滑肌痉挛,而避免与这些药物大剂量口服,肌肉内,或静脉内应用相关的不良副反应。本溶液可用于关节内窥镜检查,血管内和泌尿道操作,以及应用于烧伤,和手术过程中及手术后应用于手术伤口。

Description

用于抑制疼痛，炎症和痉挛的冲洗液和方法
I.本发明涉及的领域
本发明涉及外科用冲洗液和方法，特别是用于抗炎，抗疼痛和抗痉挛的外科用冲洗液。II.本发明的背景
关节内窥镜检查是一项外科检查，其操作方法是，通过复盖层皮肤和关节囊中的一小切口，将与远端光源和视频监视器相连的照相机放入解剖学意义上的关节(例如，膝，肩等)中。通过相似的切口，也可将外科仪器放入关节内，在关节内窥镜指导下进行应用。随着关节内窥镜检查医师技术素质的提高，许多过去需要通过“开放式”外科技术进行的手术操作现在借助关节内窥镜检查就能完成。这样的操作包括，例如，膝关节部分半月板切除术和韧带重建，肩肩峰成形术和回旋肌套口(rotator cuff)清创术以及肘滑膜切除术。作为外科适应症扩大以及小直径关节内窥镜的开发的结果，腕和踝关节内窥镜检查也已成为常规。
在每一次关节内窥镜检查期间，生理冲洗液(例如生理盐水或加乳酸盐的林格氏液)连续冲洗关节，使关节囊扩张，带走手术碎片，从而提供较清楚的关节内视野。授予马绍尔的美国专利4,504,493公开一种等克分子的甘油水溶液，作为关节内窥镜检查用的非电导的和视觉上透明的冲洗液。
冲洗技术也可用于其他类型的操作，例如，血管内诊断和治疗操作，泌尿科操作以及烧伤和手术伤口的处理。在各自的情况下，生理性液体被用于冲洗伤口，或体腔，或通道。传统的生理性冲洗液并不能提供镇痛和抗炎作用。
缓解手术后病人的疼痛和痛苦是临床医学中，尤其在每年做手术门诊病人的数量不断增加的情况下的一个令人关注的方面。目前最广泛应用的镇痛剂，环氧合酶抑制剂(如异丁苯丙酸)和类阿片(如吗啡，芬太尼)具有明显的付作用，包括胃肠道刺激或出血以及呼吸抑制。手术后期间与类阿片有关的恶心呕吐高发生率更是一个难题。以治疗手术后疼痛而避免损害性付作用为目的的治疗药并不是容易开发的，原因是这些镇痛剂的分子靶遍布全身并介导广泛的生理作用。尽管抑制疼痛和炎症以及血管痉挛和平滑肌痉挛的临床需要是显而易见的，但是能有效达到治疗目的而最低限度地降低全身性副作用的抑制疼痛传导的方法及炎症与痉挛抑制剂还未开发出来。作为举例，阿片制剂激动剂在治疗剂量下以传统方法(例如静注、口服或肌注)给予，常常与几种明显的有害付作用有关，包括严重的呼吸抑制，情绪改变，精神模糊以及深度的恶心呕吐。
以往的研究业已证明，某些内缘性物质如5-羟色胺(本文有时简称“5-HT”)，舒缓激肽和组织胺具有产生疼痛和炎症的能力。Sicuteri，F.，et.al.，5-羟色胺-舒缓激肽对人痛觉受体的增强作用，生命科学(Life Sci)4，pp 309-316(1965)；Rosenthal，S.R.，组织胺作为皮疼觉的化学介导物，皮肤研究杂志(J.Invest.Dermat.)69，pp.98-105(1977)；Richardson，B.P.，et.al.，5-羟色胺M-受体亚群的鉴定以及一类新型药物对其特异的阻断作用，自然(Nature)316，pp.126-131(1985)；Whalley，E.T.et.al.，激肽激动剂和拮抗剂的作用，Naunyn-Schmiedeb药理学文献(Naunyn-Schmiedeb Arch.Pharmacol.)36，pp.652-57(1987)；Lang，E.et.al.，在体外自大鼠皮肤精细传入的化学敏感性。神经生理学杂志(J.Neurophysiol)63，pp.887-901(1990)。
例如，业已证实5-HT应用于人水疱(剥脱性皮肤)可引起能被5-HT3受体拮抗剂抑制的疼痛，Richardson et.al.1985。同样，外周应用舒缓激肽产生能被舒缓激肽受体拮抗剂阻断的疼痛，Sicuteri et al.，1965；Whalley et al.，1987；Dray，A.，et al.，舒缓激肽和炎性疼痛，神经科学动向(Trends Neurosci.16，pp.99-104(1993))。外周应用组织胺产生可被组织胺受体拮抗剂抑制的血管扩张，瘙痒和疼痛。Rosenthal，1977；Douglas，W.W.，“组织胺和5-羟色胺及其拮抗剂”，在：Goodman，L.S.，et.al.，ed.，治疗的药理学基础(The Pharmacologycal Basis of Thorapeutics)，MacMillanPublishing Company，New York，pp.605-638(1985)；Rumore，M.M.，et.al.，抗组织胺药物的镇痛作用，生命科学(Life Sci)36，pp.403-416(1985)。已经证明，这三种激动剂(5-HT舒缓激肽和组织胺)联合应用产生一种引起协同性疼痛的作用，产生一种持久的强烈的疼痛信号，Sicuteri et.al.，1965；Richardson et.al.，1985；Kessler，W.，et.al.，炎性介导物体外联合应用引起的皮肤传入神经终端的激动以及P物质的调制作用。实验性大脑研究，(Exp.BrainRes.)91，pp.467-476(1992)。
在体内，5-HT位于血小板和中枢神经元中，组织胺发现于肥大细胞中，舒缓激肽则是在组织创伤，pH改变和温度改变期间，自大的前体分子产生。因为5-HT可以从组织损伤部位的血小板中大量释放出来，导致血浆5-HT水平比静止水平高20倍(Ashton，J.H.et.al.，5-羟色胺作为患血管狭窄症狗冠状动脉中循环流速变化的介导物，循环(Circulation)73，pp.572-578(1986))，内缘性5-HT在产生手术后疼痛，痛觉过敏和炎症方面起作用是可能的。事实上已经证明，活化后的血小板在体外可激发外周性伤害感受器。Ringkamp，M.，et.al.，活化的人血浆血小板在体外激发大鼠皮肤伤害感受器，神经科学通讯(Neurosci.Lett.)170，pp.103-106(1994)。同样，组织胺和舒缓激肽也在组织损伤期间释放到组织中。Kimura，E.et.al.，实验性冠状动脉阻塞后冠状窦血中舒缓激肽水平的变化，美国心脏病杂志(AmHeart J.)85，pp.635-647(1973)；Douglas，1985；Dray et.al.(1993)。
此外，已知前列腺素也可引起疼痛和炎症。环氧合酶抑制剂如异丁苯丙酸通常用于阻断前列腺素的产生，从而减少前列腺素介导的疼痛和炎症。Flower，R.J.，et.al.，镇痛解热药和抗炎药；痛风治疗中所用的药物，见：Goodman，L.S.，等主编，治疗的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)，MacMillan PublishingCompany，New York，pp.674-715(1985)。环氧合酶抑制剂按常规方法使用时，与某些有害的全身付作用有关。例如，消炎痛或酮咯酸已公认具有胃肠道和肾不良付作用。
正如所讨论的，5-HT，组织胺，舒缓激肽和前列腺素可引起疼痛和炎症。人们认识和讨论这些物质介导对其周围组织作用所借助的各种受体已有20年。大多数研究已在大鼠或其他动物模型上进行过。但是，人和动物之间在药理学和受体序列方面存在着差别。迄今尚无研究总结/炎症抑制药物：5-羟色胺受体拮抗剂；5-羟色胺受体激动剂；组织胺受体拮抗剂；舒缓激肽受体拮抗剂；激肽释放酶抑制剂；神经激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1受体亚型拮抗剂和神经激肽2受体亚型拮抗剂；降钙素基因相关肽拮抗剂；白细胞介素拮抗剂；磷脂酶抑制剂，包括PLA2异形酶和PLCr异形酶抑制剂；环氧合酶抑制剂；脂氧酶抑制剂；前列腺素类受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1和EP-4受体亚型拮抗剂和凝血噁烷受体亚型拮抗剂；白细胞三烯受体拮抗剂，包括白细胞三烯B4和D4受体亚型拮抗剂；类阿片受体激动剂，包括mu-阿片制剂受体亚型激动剂，delta-阿片制剂受体亚型激动剂和kappa-阿片制剂受体亚型激动剂；嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括P2Y受体激动剂和P2X受体拮抗剂；ATP-敏感的钾通道开放剂；以及钙通道拮抗剂。
21.权利要求20中的溶液，其中所述冲洗液中的疼痛/炎症抑制药物的浓度如下：5-羟色胺受体拮抗剂0.1-10,000nmol；5-羟色胺激动剂0.1-2,000nmol；组织胺受体拮抗剂0.1-1000nmol；舒缓激肽受体拮抗剂1-10,000nmol；激肽释放酶抑制剂0.1-1000nmol；神经激肽1受体亚型拮抗剂0.1-10,000nmol；神经激肽2受体亚型拮抗剂1.0-10,000nmol；降钙素基因相关的肽受体拮抗剂1-1000nmol；白细胞介素拮抗剂1-1000nmol；磷脂酶抑制剂100-100,000nmol；环氧合酶抑制剂100-200,000nmol；脂氧酶抑制剂100-10,000nmol；类花生酸EP-1受体拮抗剂100-10,000nmol；白细胞三烯B4受体拮抗剂100-10000nmol；mu-阿片制剂受体亚型激动剂0.1-100nmol；delta-阿片制剂受体亚型激动剂0.1-500nmol；kappa-阿片制剂受体亚型激动剂0.1-500nmol；嘌呤受体拮抗剂100-100,000nmol；ATP-敏感的钾通道开放剂0.1-10,000nmol；以及钙通道拮抗剂1.0-10,000nmol。
22.权利要求19中的溶液，其中所述冲洗液中至少一种选择的药物类型包括用于抑制血管痉挛或平滑肌痉挛的抗痉剂。
23.权利要求21中的溶液，其中抗痉剂选自下列一组药物：5-羟色胺2受体亚型拮抗剂；速激肽受体拮抗剂；一氧化氮供体；ATP-敏感的钾通道开放剂；钙通道拮抗剂；以及内皮素受体拮抗剂。
24.权利要求23中的溶液，其中各种抗痉剂的浓度如下：5-羟色这些高“麻醉”浓度的组织胺受体拮抗剂有关的付作用(例如镇静作用)，组织胺受体拮抗剂的局部应用目前并不用在围术期的处置方面。
III.发明概述
本发明提供一种由多种成份的混合物组成的低浓度(即稀的)溶液，目的在于在生理性的电解质载体液中局部地抑制疼痛和炎症的介导物。本发明还提供一种直接向手术部位围术期施用含这些成份的冲洗液的使用方法，在该手术部位，该冲洗液在神经受体水平上局部地发挥作用，以预先控制该部位的疼痛和炎症。在该溶液中的抗痛/抗炎剂包括从如下诸类受体拮抗剂，受体激动剂和酶抑制剂中挑选出来的药物，其中每一类药物通过不同的分子作用机制发挥抑制疼痛和炎症的作用：(1).5-羟色胺受体拮抗剂；(2).5-羟色胺受体激动剂；(3).组织胺受体拮抗剂；(4).舒缓激肽受体拮抗剂；(5).激肽释放酶抑制剂；(6).速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1和神经激肽2受体亚型拮抗剂；(7).降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂；(8).白细胞介素受体拮抗剂；(9).作用于花生四烯酸代谢物合成通路的酶抑制剂，包括：(a)磷酸酯酶抑制剂，包括PLA2同型抑制剂和PLCr同型抑制剂，(b)环氧合酶抑制剂，和(c)脂氧酶(lipooxygenase)抑制剂；(10).前列腺素类受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1和EP-4受体亚型拮抗剂和凝血噁烷受体亚型拮抗剂；(11).白细胞三烯受体拮抗剂包括白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂和白细胞三烯D4受体亚型拮抗剂；(12).类阿片受体激动剂，包括mu-阿片制剂，delta-阿片制剂和kappa-阿片制剂受体亚型激动剂；(13).嘌呤受体(purinoceptor)激动剂和拮抗剂，包括P2X受体拮抗剂和P2Y受体激动剂；(14).三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道开放剂；和(15).钙通道拮抗剂。以上药物中的每一种作为抗炎剂和抗感受伤害即抗痛或镇痛剂而发挥作用。为满足特殊应用，需要从这些类型的化合物中选择药物。
本发明的溶液中的几个优选实施方案还包括供特殊应用的抗痉挛剂。例如，抗痉挛剂可能包含在供血管操作所用的溶液中，以控制血管痉挛，也可能包含在供泌尿道手术所用的溶液中以控制泌尿道和膀胱壁的痉挛。就这样的应用而言，抗痉挛剂以本发明的溶液形式加以利用。例如，该溶液中可能包含还可作为抗痉挛剂的抗痛/抗炎剂。还可作为抗痉挛剂的适宜的抗炎/抗痛剂包括5-羟色胺受体拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，ATP敏感的钾通道开放剂和钙通道拮抗剂。根据其抗痉挛性质可明确地以本发明的溶液形式加以利用的其他抗痛/抗炎剂包括内皮素受体拮抗剂和一氧化氮供体(酶激活剂)。
本发明还提供制备药剂的方法，所述药剂调配成稀冲洗液，供手术操作期间连续冲洗手术部位或伤口使用。该方法包括把多种抗痛/抗炎剂溶于生理的电解质载体液中，对于某些应用还可加入抗痉挛剂，每一种药物成分浓度优选不超过100,000nmol，最优选不超过10,000nmol。
本发明的方法可直接向伤口施用一种低浓度的由多种抗疼痛、炎症和痉挛介导物的拮抗剂以及抑制性受体激动剂组成的复合溶液，用于处理伤口，例如关节内窥镜检查期间的关节组织。由于该溶液的活性成份以连续的方式直接应用于手术组织，因此与相同的药物口服，肌内和静脉内给予时产生治疗作用所需要的那些剂量相比，这些药物可以极低的浓度有效地使用。低剂量药物的优点有三点。最重要的一点是没有常常限制这些药物应用的全身副作用。本发明的溶液中所用的低治疗剂量药物可把被摄入的药物在血管内的吸收减到最小，因而也就将全身副反应降低到最低程度。其次，本发明的溶液中为特殊应用而选择的药物对其赖以发挥作用的(疼痛和炎症)介导物具有高度特异性。这种特异性靠所用的低剂量药物得以保持。最后一点，每升这些活性药物的成本是极低的。
经冲洗局部给予这些药物还能保证在外周靶部位有一定浓度，而不管病人之间代谢，血流等的差别如何。因为是直接给予的方式，可以获得恒定的治疗浓度。这样，剂量的控制得到改善。这些有药理活性的药物局部直接应用于伤口或手术部位还明显减少这些药物通过细胞外过程如首过及二过效应所引起的降解，如果这些药物以口服，静脉和肌内途径给予，这种降解可能会出现。这种情况对那些有(镇痛和抗炎)活性的肽类药物尤其适用，这类药物可迅速被代谢。例如，下面几类中的某些药物都是肽：舒缓激肽受体拮抗剂；速激肽受体拮抗剂；类阿片受体激动剂；CGRP受体拮抗剂；以及白细胞介素受体拮抗剂。伤口或手术部位局部连续应用把降解减到最小程度，否则也不断更新可能被降解的那部分药物，以保证足以维持受体占有率的局部治疗浓度在整个手术操作过程中始终得以保持。
按照本发明，整个外科手术过程中局部应用该溶液产生“抢先镇痛”作用。借助在出现明显的手术创伤之前局部地占据靶受体或使以靶目标的酶失活，本发明溶液中的药物能调节信号传递，以抢先抑制靶部位的病理过程。如果把炎症介质和病理过程在其能引起组织损伤之前加以抑制，其好处与如果损伤已开始后才给药相比，更为显著。
通过应用本发明的含多种药物的溶液，抑制一种以上的炎症介质，能够明显减轻炎症和疼痛的程度。本发明的冲洗液包括药物的组合物，其每一种成分有效地对抗多种解剖学上的受体或酶。这样，多种药物可同时有效地对抗复合的病理过程，包括疼痛和炎症，血管痉挛和平滑肌痉挛。一般认为这些介导物的作用是协同性质的，因为本发明的多种受体拮抗剂和抑制性的激动剂以组合形式应用，显示出与单个药物的作用相比不成比例的增效作用。本发明的药物中的几个药物的协同作用通过实例加以讨论，下面是对这些药物的详细介绍。
除关节内窥镜外，本发明的溶液也可以局部应用于其他的人体腔或通道，手术伤口，创伤伤口(如烧伤)或能够进行冲洗的任何手术或介入性操作。这些操作包括，但不仅限于这些，泌尿科操作，介入性心血管诊断操作和/或治疗操作，以及口腔，牙齿和牙周操作。正如本文始终所用的那样，术语“伤口”一词，除非另有说明，规定为包括手术伤口，手术/介入部位，创伤伤口和烧伤。
如果本发明的溶液在手术中使用，该溶液与目前所用的冲洗液相比，应导致临床上手术部位疼痛和炎症的明显减轻，从而减少病人在手术后的镇痛药(如阿片制剂)的需要量，在适宜的场合，可允许病人较早活动手术部位。在外科和手术室工作人员方面，与经典的冲洗液相比，并不需要额外的努力就可应用本发明的溶液。
IV.图的简要说明
现在将更详细地通过实例，并参考相应的附图，阐述本发明，其中：
图1，2A和2B提供本文实施例VII中所述动物研究的结果，分别显示对照动脉，受试动物动脉近端段和受试动物动脉远端段经过血管收缩的百分比。该研究证明，在气囊血管成形术期间，本发明溶液中所用的组织胺拮抗剂和5-羟色胺拮抗剂灌注对血管收缩的影响。
图3和图4提供在本发明的溶液中所用阿米替林分别作静注和膝关节内给予条件下，实施例VIII中所述动物研究中由导入5-羟色胺业已引起的膝关节中血浆外渗量与阿米替林剂量之间的关系图。
V.优选实施方案的详细说明
本发明的冲洗液是一种在生理载体中含多种具有抑制疼痛/炎症作用的药物和抗痉挛药物的稀溶液。该载体是含生理电解质的液体，如生理盐水或加入乳酸盐的林格氏液。该载体最好是液体，但对某些应用例如烧伤来说，可以调合成糊剂或油膏剂。
这些抗炎/抗痛药物选自由下列诸类药物组成的一组药物：(1).5-羟色胺受体拮抗剂；(2).5-羟色胺受体激动剂；(3).组织胺受体拮抗剂；(4).舒缓激肽受体拮抗剂；(5).激肽释放酶抑制剂；(6).速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1和神经激肽2受体亚型拮抗剂；(7).降钙素基因相关的肽(CGRP)受体拮抗剂；(8).白细胞介素受体拮抗剂；(9).花生四烯酸代谢物合成通路中活性酶抑制剂，包括：(a)磷酸脂酶抑制剂，包括PLA2异构重整抑制剂和PLCr异构重整抑制剂，(b)环氧合酶抑制剂和(c)脂氧酶抑制剂；(10).前列腺素类受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1和EP-4受体亚型拮抗剂和凝血噁烷受体亚型拮抗剂；(11).白细胞三烯受体拮抗剂包括白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂和白细胞三烯D4受体亚型拮抗剂；(12).类阿片受体激动剂，包括mu-阿片制剂，delta-阿片制剂和kappa-阿片制剂受体亚型激动剂；(13).嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括P2X受体拮抗剂和P2Y受体激动剂；(14).三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道开放剂；和(15).钙通道拮抗剂。也可当作抗痉挛药的适当的抗炎抗痛药包括5-羟色胺受体拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，ATP-敏感的钾通道开放剂和钙通道拮抗剂。根据其抗痉挛性质而可特殊地用于本发明溶液的其他药物包括内皮素受体拮抗剂和一氧化氮供体(酶激活剂)。
在每一种本发明的外科用溶液中，掺入低浓度的药物，与传统的给药方法中为达到期望的治疗效果所需要的药物浓度和剂量相比，这些药物以低剂量供局部应用。相似剂量的药物经其他给药途径(例如静脉内，肌肉内或口服)给予，不可能获得同等的治疗效果，因为全身给药易受首过和二过效应的影响。除环氧合酶抑制剂依据所选择的特定抑制剂，可能需要较高浓度外，每种药物最好以0.1-10,000nanomolar的浓度掺入到溶液中。正如下面所阐明的，为用于本发明溶液而选择的确切的药物，以及这些药物的浓度依据特定的应用而有所不同。
本发明的溶液可以低浓度地只含一种或多种具有疼痛/炎症抑制作用的药物，只含一种或多种抗痉挛药物，或含从诸多类型的药物中挑选出来的抗痉挛和疼痛/炎症抑制药物的组合物。然而，鉴于前面提及的多种药物的协同作用，以及希望广泛地阻断疼痛和炎症，最好采用多种药物。
该外科用溶液构成一种将作用于独特的受体和酶分子靶的多种具有药理活性药物进行给药的新颖治疗方法。到目前为止，药理学的战略重点已集中在开发选择性地作用于个别的受体亚型或酶同型——其介导对单一神经递质和激素传送信号的反应——的具有高度特异性的药物。作为一个例子，内皮素肽是已知的最强效的血管收缩剂中的一部分。目前多家制药公司正在寻找对内皮素(ET)受体亚型特异的选择性拮抗剂，用于治疗涉及体内内皮素水平升高的多种疾病。由于认识到该受体亚型ETA对高血压的增强作用，这些制药公司正在把目标集中在开发选择性ETA受体亚型拮抗剂，用于预先治疗冠状血管痉挛。这种标准的药理学策略虽然得到公认，但并不是尽善尽美的，因为多种血管收缩剂(例如5-羟色胺，前列腺素，类花生酸，等)可能同时造成血管痉挛的引发和保持。而且，不管单个受体亚型或酶失活如何，其他受体亚型或酶的活化以及由此而产生的信号传递常常能触发一种联锁反应。这可以解释使用单一的受体特异的药物十分难以阻断多种递质在其内起作用的病理过程的原因。所以，把目标仅仅定在特异的个别受体亚型如ETA上看来是无效的。
与标准的药理学治疗方法相反，本发明的外科溶液的治疗方法是基于这样一个原理，即同时作用于独特分子靶的药物组合要求抑制构成病理生理状态发展的所有各个环节。况且，本发明的外科溶液是由以一般的分子机制为目标而不是仅仅以某一特异的受体亚型为目标这样的药物组成的，即控制在疼痛，炎症，血管痉挛和平滑肌痉挛的发生中所涉及的不同的细胞生理过程。用这种方法，本发明的外科溶液可把感受伤害的，炎症的和痉挛的通路中外加的受体和酶的联锁反应减到最少。在这些病理生理通路中，本发明的外科溶液可抑制“上行”和“下行”二个方面的联锁影响。
“上行”抑制的一个例子是环氧合酶拮抗剂在消除疼痛和炎症方面的作用。环氧合酶(COX1和COX2)催化花生四烯酸转化为前列腺素H，后者是包括前列腺素，白细胞三烯和凝血噁烷在内的炎症和感受伤害的介导物生物合成过程中的中间产物。环氧合酶抑制剂“上行”阻断这些炎症的和感受伤害的介导物的形成。这种策略排除了阻断7种所报道的前列腺素类受体亚型与其天然配体相互作用的必要性。本发明的外科溶液中所含的类似“上行”抑制剂有抑肽酶，这是一种激肽释放酶抑制剂。激肽释放酶这一酶是一种丝氨酸蛋白酶，能裂解血浆中高分子量的激肽原，生成舒缓激肽，后者是疼痛和炎症的重要介导物。通过抑制激肽释放酶，抑肽酶可有效地抑制舒缓激肽的合成，从而对这些炎症介导物产生有效的“上行”抑制作用。
本外科溶液还利用“下行”抑制剂来控制这些病理生理通路。在用冠状血管痉挛中涉及的多种神经递质(如5-羟色胺，组织胺，内皮素和凝血噁烷)预先收缩的血管平滑肌标本中，ATP-敏感的钾通道开放剂(KCOs)产生浓度依赖的平滑肌松弛(Quast et al.，1994；Kashiwabara et al.，1994)。所以在解除血管痉挛和平滑肌痉挛方面，KCOs通过产生与引发痉挛的生理性联合激动剂无关的“下行”抗痉作用，为本发明的外科溶液提供明显的好处。同样，一氧化氮供体和电压门控的钙通道拮抗剂能减少多种通过已知早期作用于痉挛病理过程的介质而引发的血管痉挛和平滑肌痉挛。这些相同的钙通道拮抗剂还能提供“下行”炎症阻断作用。Moncade，S.，Flower，R.和Vane，J.见：Goodman和Gilman主编的“治疗的药理学基础”一书(第7版)，MacMillan出版公司，pp 660-5(1995)。
下面是对在前面提到的诸类抗炎/抗痛剂范围内的本发明的适当的药物及其以溶液形式使用的适当浓度的描述。在不希望受理论的限制的同时，也说明了选择各种药物类型的理由，据信这使得所述药物有效。
A.5-羟色胺受体拮抗剂
据认为，5-羟色胺是通过刺激外周伤害感受性神经元上的5-羟色胺2(5-HT2)和/或5-羟色胺3(5-HT3)受体而产生疼痛的。大多数研究人员同意外周伤害感受器上的5-HT受体介导由5-HT产生的直接痛觉(Richardson et al.，1985)。5-HT受体拮抗剂除抑制5-HT引起的疼痛外，还可通过抑制伤害感受器活化，抑制神经原性炎症。Barnes P.J.et.al.，神经原性炎症的调节，药理学科动向，11，pp.185-189(1990)。但是，大鼠踝关节的研究声称5-HT2受体是造成由5-HT引起的伤害感受器活化的原因。Grubb，B.D.，et.al，与定位于正常的和炎性大鼠踝关节的传入神经有关的5-HT受体的研究，药物作用(Agents Action)25，pp.216-18(1988)。因此，5-HT2受体的活化也可能在外周性疼痛和神经原性炎症中发挥作用。
本发明溶液的目的之一是要阻断疼痛和多种炎症过程。因此，正如后面将要论述的，在本发明的溶液中适当地采用了5-HT2和5-HT3受体拮抗剂，或单独使用或配伍使用。阿米替林(ElavilTM)在本发明中被采用，它是一种合适的5-HT受体拮抗剂。阿米替林作为一种抗忧郁药在临床上已使用多年，并发现它对某些慢性疼痛病人也有好的作用。胃复安(ReglanTM)临床上作为抗呕吐药使用，但它对5-HT3受体显示中等度亲和力，故能抑制5-HT对该受体的作用，故可能抑制由于5-HT从血小板释放所引起的疼痛。
其他合适的5-HT2受体拮抗剂包括丙咪嗪，曲唑酮，去郁敏和酮色林。酮色林就其抗高血压作用已用于临床。Hedner，T.，et.al.，新型5-羟色胺拮抗剂酮色林对实验性和临床高血压的作用，美国高血压杂志(Am J Hypertension，pp.317s-23s(Jul.1988))。其他合适的5-HT3受体拮抗剂包括西沙必利和奥丹亚龙。合适的5-羟色胺1B受体拮抗剂包括育享宾，N-[甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1-联苯]-4-羧酰胺(“GR 127935”)和甲硫噻庚嗪。本发明溶液中这些药物所用的治疗浓度和优选浓度列于表1。
                     表1
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)5-羟色胺2受体拮抗剂：阿米替林                      0.1-1,000     50-500丙米嗪                        0.1-1,000     50-500曲唑酮                        0.1-1,000     50-500去甲丙米嗪                    0.1-1,000     50-500酮色林                        0.1-1,000     50-5005-羟色胺3受体拮抗剂：甲氧氯普胺                    10-10,000     200-2,000西沙必利                      0.1-1,000     20-200奥丹亚龙                      0.1-1,000     20-2005-羟色胺1B(人1Dβ)拮抗剂：育享宾                        0.1-1,000     50-500GR 127935                     0.1-1,000     10-500甲硫噻庚嗪                    0.1-500       1-100
B.5-羟色胺受体激动剂
有人认为5-HT1A，5-HT1B和5-HT1D受体可抑制腺苷酸环化酶活性。因此，本发明溶液中加入低剂量的5-羟色胺1A，5-羟色胺1B3和5-羟色胺1D受体激动剂理应抑制由神经元介导的疼痛和炎症。从5-羟色胺1E和5-羟色胺1F受体激动剂期望能获得与此相同的作用，因为这些受体也抑制腺苷酸环化酶。
丁螺环酮是一种供本发明应用的合适的1A受体激动剂。Sumatriptan则是合适的1A，1B，1D和1F受体激动剂。合适的1B和1D受体激动剂是二氢麦角胺。合适的1E受体激动剂是麦角新碱。这些受体激动剂的治疗浓度和优选浓度列于表2。
                     表2
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                         治疗浓度      优选浓度
药物                      (nmol)        (nmol)5-羟色胺1A激动剂：丁螺环酮                      1-1,000       10-200sumatriptan                   1-1,000       10-2005-羟色胺1B激动剂：二氢麦角胺                    0.1-1,000     10-100sumatriptan                   1-1,000       10-2005-羟色胺1D激动剂：二氢麦角胺                    0.1-1,000     10-100sumatriptan                   1-1,000       10-2005-羟色胺1E激动剂：麦角新碱                      10-2,000      100-1,0005-羟色胺1F激动剂：sumatriptan                   1-1,000       10-200
C.组织胺受体拮抗剂
组织胺受体通常分为组织胺1(H1)和组织胺2(H2)亚型。外周给予组织胺所引起的典型炎症反应是经由H1受体介导的。Douglas，1985。所以，本发明溶液优选组织胺H1受体拮抗剂。异丙嗪(商品名PhenerganTM)是一个常用的有效阻断H1受体的抗呕吐剂，因而适用于本发明。有趣的是，该药已证明还具有局部麻醉作用，不过产生这种作用所需要的浓度比阻断H1受体所需要的大几个数量级，因此这些作用被认为是以不同的机制出现的。本发明溶液中所用的组织胺受体拮抗剂浓度足以抑制涉及伤害感受器活化的H1受体，但并不产生“局麻”作用，因而消除某些有关的全身付反应。
有人宣称组织胺受体还具有调节冠状动脉中血管张力的作用。离体人心脏的体外研究证实，组织胺1受体亚型介导冠状动脉平滑肌的收缩。Ginsburg，R.，et.al.，组织胺对临床冠状动脉痉挛的激惹：各种心绞痛与合并症有关的发病机理，美国心脏病杂志(American Heart J.)，V.102，pp.819-822(1980)。某些研究表明，组织胺引起的人冠脉系统的过度收缩在粥样硬化和有相关的动脉上皮剥脱发生的近端动脉中最为显著。Keitoku，M.et al.，组织胺对体外人近端和远端冠状动脉的不同作用，心血管研究(Cardiovascular Research)24，pp.614-622(1990)。所以，组织胺受体拮抗剂可以加到心血管冲洗液中。
其他合适的H1受体拮抗剂包括特非那定，苯海拉明和阿米替林。因为阿米替林作为一种5-羟色胺受体拮抗剂也是有效的，故其用于本发明具有双重功能。这些H1受体拮抗剂中每一种的合适治疗浓度和优选浓度列于表3。
                     表3
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度     优选浓度
药物                       (nmol)       (nmol)组织胺受体拮抗剂：异丙嗪                        0.1-1,000     50-200苯海拉明                      0.1-1,000     50-200阿米替林                      0.1-1,000     50-500特非那定                      0.1-1,000     50-500
D.舒缓激肽受体拮抗剂
舒缓激肽受体通常分为舒缓激肽1(B1)和舒缓激肽2(B2)亚型。研究证明，由舒缓激肽产生的急性外周性疼痛和炎症是由B2亚型介导的，而在慢性炎症形成中舒缓激肽引起的疼痛则是经由B1亚型介导的。Perkins，M.N.et.al.，在大鼠二种持久性痛觉过敏模型上舒缓激肽B1和B2受体拮抗剂des-Arg9，[Leu8]-BK和HOE 140的抗感受伤害活性。疼痛(Pain)53，pp.191-97(1993)；Dray，A.，et.al.，舒缓激肽和炎性疼痛，神经科学动向(Trends Neurosci)16，pp.99-104(1993)，这二篇文献均引入本文作为参考。
目前舒缓激肽受体拮抗剂尚未用于临床。这些药物都是肽(小分子量蛋白)，因此不能口服给予，因为它们可能会被消化。抗B2受体拮抗剂阻断舒缓激肽引起的急性疼痛和炎症。Dray et.al.，1993，在慢性炎症条件下B1受体拮抗剂抑制疼痛。Perkins et.al.，1993；Dray et.al.，1993。所以，根据应用，本发明溶液优先掺入B1和B2受体拮抗剂之一种或二种。例如，急性和慢性关节疼痛和炎症都要做关节内窥镜检查，故用于关节内窥镜检查的冲洗液应包括B1和B2二种受体拮抗剂在内。
用于本发明的合适的舒缓激肽受体拮抗剂包括下面的舒缓激肽1受体拮抗剂：D-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BK的[des-Arg10]衍生物(HOE 140的[des-Arg10]衍生物，可从Hoechst制药厂购得)；以及[Leu8]des-Arg9-BK。合适的舒缓激肽2受体拮抗剂包括：[D-Phe7]-BK；D-Arg-(Hyp3-Thi5，8-D-Phe7)-BK(“NPC 349”)；D-Arg(Hyp3-D-Phe7)-BK(“NPC567”)；和D-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BK(“HOE140”)。这些化合物在前面提到的Perkins等(1993)和Dray等(1993)的文献中得到更充分的描述。适宜的治疗及优选的浓度示于表4。
                     表4
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)舒缓激肽，受体拮抗剂：[Leu8]des-Arg9-BK           1-1,000      50-500HOE 140的[des-Arg10]衍生物    1-1,000      50-500舒缓激肽2受体拮抗剂：[D-Phe7]-BK                   100-10,000   200-5,000NPC 349                        1-1,000      50-500NPC 567                        1-1,000      50-500HOE 140                        1-1,000      50-500
E.激肽释放酶抑制剂
正如前面所指出的，肽舒缓激肽是疼痛和炎症的重要介导物。舒缓激肽作为一种裂解产物，是由激肽释放酶作用于血浆中的高分子量激肽原而生成。因此有人认为激肽释放酶在抑制舒缓激肽产生以及由此产生的疼痛和炎症方面，具有治疗价值。适合于本发明应用的激肽释放酶抑制剂是抑肽酶。供本发明溶液使用的该药适宜浓度列于下面的表5。
                     表5
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                         治疗浓度       优选浓度
药物                      (nmol)         (nmol)激肽释放酶抑制剂：抑肽酶                       0.1-1,000      50-500
                                        优选：200
F.速激肽受体拮抗剂
速激肽(TKs)是一组结构上有关联的肽，其中包括P物质，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。神经元是外周TKs的主要来源。TKs的一个重要的全身性作用是神经元刺激，而其他的作用包括上皮依赖的血管扩张，血浆蛋白外渗，肥大细胞脱颗粒和复原以及刺激炎症细胞。Maggi，C.A.，一般药理学(Gen.Pharmacol.)22，pp.1-24(1991)。鉴于由TK受体活化所介导的上述综合生理作用，把TK受体作为促进止痛和治疗神经性炎症的目标。
1.神经激肽1受体亚型拮抗剂
P物质活化被称为NK-1的神经激肽受体亚型。P物质是一种十一碳肽，存在于感觉神经终板中。有人认为P物质具有在C-纤维活化后产生外周性炎症和炎症的多种作用，包括血管扩张，血浆外渗和肥大细胞脱颗粒。Levine，J.D.，et.al.，肽和原始传入伤害感受器，神经科学杂志(J.Neurosci)13，p.2273(1 993)。一种适合的P物质是([D-Pro9[spiro-gamma-lactam]Leu10，Trp11]physalaemin-(1-11))(“GR 82334”)。其他适用于本发明，作用于NK-1受体的拮抗剂有：1-亚氨基-2-(2-甲氧-苯基)-乙基)-7，7联苯-4-全氢异吲哚酮(3aR，7aR)(“RP 67580”)；以及2s，3s-顺式-3-(2-甲氧苄基氨基)-2-二苯甲基奎宁环(“CP 96,345”)。这些药物适合的浓度列于表6。
                     表6
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)神经激肽1受体亚型拮抗剂：GR 82334                      1-1,000       10-500CP 96,345                     1-10,000      100-1,000RP 67580                      0.1-1,000     100-1,000
2.神经激肽2受体亚型拮抗剂
神经激肽A是一种肽，与P物质一起，集聚于感觉神经元中，它能促进炎症和痛觉。神经激肽A活化称之为NK2的特异神经激肽受体。Edmonds-Alt，S.，et.al.，一种有效的选择性非肽神经激肽A(NK2)受体拮抗剂，生命科学(Life Sci)50：PL 101(1992)。在泌尿道中，TKs是强有力的致痉原，只通过人膀胱以及尿道和输尿管中的NK-2受体起作用。Maggi，C.A.，一般药理学(Gen.Pharmacol)22，pp.1-24(1991)。因此，供外科操作使用的外科溶液中所希望的药物应当含有NK-2受体拮抗剂，以减轻痉挛。适合的NK-2拮抗剂的例子包括：((S)-N-甲基-N-[4-(4-乙酰胺基-4-苯哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯)苯酰胺(“(±)-SR 48968”)；Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu(“MEN 10,627”)；以及cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met)(“L 659,877”)。这些药物适宜的浓度列于表7。
                     表7
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)神经激肽2受体亚型拮抗剂：MEN 10,627                    1-1,000       10-1,000L 659,877                     10-10,000     100-10,000(±)-SR 48968                 10-10,000     100-10,000
G.CGRP受体拮抗剂
降钙素基因相关的肽(CGRP)是一种也与P物质一起集聚于感觉神经元中的肽，其作为血管扩张剂而发挥作用，并可增强P物质的作用。Brain，S.D.，et.al.，降钙素基因相关的肽(CGRP)和增高血管通透性的介导物的协同效应所引起的炎性水肿。英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)99，p.202(1985)。适合的CGRP受体拮抗剂的例子是α-CGRP-(8-37)，CGRP的缩短形式。这种多肽抑制CGRP受体的活化。该药的适合浓度列于表8。
                     表8
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)CGRP受体拮抗剂：α-CGRP-(8-37)                1-1,000        10-500
H.白细胞介素受体拮抗剂
白细胞介素是一族肽，归入细胞因子，由白细胞和对炎性介导物敏感的其他细胞所产生。白细胞介素(IL)可能是有力的外周痛觉过敏剂。Ferriera，S.H.，et.al.，白细胞介素1β作为可被一种三肽类似物对抗的强有力的痛觉过敏剂，自然(Nature)334，p.698(1988)。一种适合的IL-1β受体拮抗剂的例子是Lys-D-Pro-Thr，它是IL-1β的缩短形式。该药的适宜浓度列于表9。
                     表9
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)白细胞介素受体拮抗剂：Lys-D-Pro-Thr                 1-1,000       10-500
I.花生四烯酸代谢物合成途径中酶活性的抑制剂
I.磷脂酶抑制剂
经磷脂酶A2(PLA2)作用所产生的花生四烯酸导致级联反应，后者产生多种炎性介导物，称为类花生酸。在整个该通路中，许多阶段都可受到抑制，从而减少这些炎性介导物的产生。在这些不同阶段抑制作用的例子列举如下。
PLA2同型酶的抑制作用抑制从细胞膜释放花生四烯酸，所以也就抑制前列腺素和白细胞三烯的生成，从而体现出这些化合物的抗炎和镇痛性质。Glaser，K.B.，磷脂酶A2诸酶的调控：选择性抑制剂及其药理学增强作用，药理学进展(Adv.Pharmacol.32，p.31(1995))。一种适合的PLA2同型酶激动剂的例子是Monoalide。该药适宜的使用浓度列于表10。PLCr同型酶的抑制作用也会造成前列腺素类和白细胞三烯的生成减少，所以也会导致疼痛和炎症减轻。PLCr同型酶抑制剂的例子是1-[6-((17β-3-甲氧雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-基)氨基)己基]-1H-吡咯-2，5-二酮。
                     表10
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)PLA2同型酶抑制剂：manoalide                     100-100,000   500-10,000
2.环氧合酶抑制剂
非甾体抗炎药(NSAIDs)作为抗炎，抗发热，抗血栓和镇痛药广泛得到应用。Lewis，R.A.，前列腺素和白细胞三烯，见：风湿病学教科书，第三版(Kelley W.N.，等主编)p.258(1989)。这些药物的靶分子为I型和II型环氧合酶(COX-1和COX-2)。这些酶也称为前列腺素H合成酶1(组成酶)和2(诱导酶)(PGHS)，可催化花生四烯酸转化为前列腺素H，后者是前列腺素和凝血噁烷生物合成中的中间产物。COX-2酶在内皮细胞，巨噬细胞和成纤维细胞中已得到确认。该酶由IL-1和内毒素诱导，在炎症部位，其表达是上调的。COX-1的组成酶活性和COX-2的诱导酶活性二者都导致合成能产生疼痛和炎症的前列腺素。
目前在市场上销售的NSAIDs(双氯灭痛，萘普生，消炎痛和异丁苯丙酸等)一般都是二种COX同型酶的非选择性抑制剂，但对COX-1可能显示出比COX-2较大的选择性，虽则对不同化合物而言，这种比率有所不同。与试图阻断天然配体与7种所阐述的前列腺素类受体亚型的相互作用相比，用COX-1和2抑制剂阻断前列腺素形成这种做法代表一种较佳的治疗策略。所报告的前列腺素类受体(EP1，EP2和EP3)的拮抗剂十分罕见，只有特异的，高亲和力的凝血噁烷A2受体拮抗剂业已报道。Wallace，J.和Cirino，G.药理学动向(Trends inPharm.Sci)，15，pp.405-406(1994)。
在有溃疡病，胃炎或肾病的病人，环氧合酶抑制剂的应用是受到禁忌的。在美国，唯一能供应的这类药物的注射剂型是酮咯酸(商品名为ToradolTM)，可从Syntex制药厂购得，该药通常供手术后病人肌注或静注使用，但上面提到的诸类病人也是禁用的。本发明溶液中酮咯酸或其他环氧合酶抑制剂的用量明显低于目前供围术期所用的，这一点可能允许该药用于有其他禁忌症的病人。本发明溶液中环氧合酶抑制剂的加入为关节内窥镜检查或其他手术或介入性操作期间抑制疼痛和炎症产生增添了一种独特的机制。
供本发明应用的优选环氧合酶抑制剂是酮咯酸和消炎痛。这二种药物中，消炎痛因其需要相当高的剂量而较少被优先选用。供本发明溶液应用的治疗浓度和优选浓度列于表11。
                     表11
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)环氧合酶抑制剂：酮咯酸                       100-10,000     800-5,000消炎痛                       1,000-500,000  10,000-200,000
                                        (最优选浓度：
                                        10,000-100,000)
3.脂氧酶抑制剂
脂氧酶的抑制抑制了被认为是炎症和疼痛重要介导物的白细胞三烯如白细胞三烯B4的生成。Lewis，R.A.，前列腺素和白细胞三烯，见：风湿病学教科书，第三版(Kelley W.N.，等主编)，p.258(1989)。脂氧酶拮抗剂的一个例子是2，3，5三甲基-6-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-1，4-苯醌(AA 861)，其适宜的浓度列于表12。
                     表12
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)脂氧酶抑制剂：AA 861                        100-10,000    500-5,000
J.前列腺素类受体拮抗剂
作为花生四烯酸代谢产物而产生的特定前列腺素类通过活化前列腺素类受体介导其致炎作用。各种类型的特定前列腺素类拮抗剂的例子有：类花生酸EP-1和EP-2受体亚型以及凝血噁烷受体亚型拮抗剂。一个适合的前列腺素E2受体拮抗剂是8-氯二苯并[b，f][1，4]噁唑嗪-10(11H)-羧酸，2-乙酰酰肼(“SC 19220”)。一种适宜的凝血噁烷受体亚型拮抗剂是[15-[1α，2β(5Z)，3β，4α]-7-[3-[2-(苯氨基)-羰基]肼基]甲基]-7-氧代二环-[2，2，1]-庚-2-基]-5-庚酸(“SQ 29548”)。这些药物的适宜浓度列于表13。
                     表13
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)类花生酸EP-1拮抗剂：SC 19220                      100-10,000    500-5,000
K.白细胞三烯受体拮抗剂
白细胞三烯(LTB4，LTC4和LTD4)是花生四烯酸代谢中5-脂氧酶通路的产物，由酶作用产生，具有重要的生物学性质。白细胞三烯涉及包括炎症在内的病理状态。目前多家制药公司正在寻找特并的拮抗剂，作为有力的治疗手段干预这些病理状态。Halushka，P.V.，et.al.，药理学和毒理学评论年鉴(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)29：213-239(1989)；Ford-Hutchinson，A.免疫学鉴定评论(Crit.Rev.Immunol.10：1-12(1990)。在包括嗜伊红粒细胞和中性粒细胞在内的某些免疫细胞中发现有LTB4受体。LTB4与这些受体结合，导致趋化性和溶酶体释放，从而引起炎症过程。与LTB4受体活化有关的信号传递过程包括G-蛋白介导的磷脂基(P1)代谢刺激以及胞内钙水平的升高。
一个适宜的白细胞三烯B4受体拮抗剂的例子是SC(+)-(S)-7-(3-(2-(环丙甲基)-3-甲氧基-4-[(甲氨基)-羰基]苯氧基)丙氧基)-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸(“SC 53228”)。适用于本发明的该药浓度列于表14。其他适宜的白细胞三烯B4受体拮抗剂包括[3-[2(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基][3-二甲氨基-3-氧代丙基)硫基]甲基]硫基丙酸(“MK0571”)以及药物LY 66071和ICI 20，3219。MK 0571也可当作LTD4受体亚型拮抗剂。
                     表14
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)白细胞三烯B4拮抗剂：SC 53228                      100-10,000    500-5,000
L.类阿片受体激动剂
阿片制剂受体具有抗伤害感受作用，故对这些受体的激动剂是所希望的。阿片制剂受体包括mu，delta和kappa阿片制剂受体亚型。mu受体定位于外周感觉神经元终板上，这些受体的活化抑制感觉神经元活性。Basbaum，A.I.，et.al.，阿片制剂镇痛剂：外周靶是如何成为中心的(How Central is a Peripheral Target？，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，325：1168(1991)。Delta和Kappa受体定位于交感神经的传出终板，能抑制前列腺素的释放从而抑制疼痛和炎症。Taiwo，Y.O.，et.al.，Kappa和Delta阿片制剂阻断交感神经依赖的痛觉过敏，神经科学杂志(J.Neurosci)11卷，p.928(1991)。合适的mu-阿片制剂受体激动剂的二个例子是芬太尼和Try-D-Ala-Gly-[N-MePhe]-NH(CH2)2(DAMGO)。合适的delta-阿片制剂受体激动剂的例子是(反式)-3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]-苯乙酰胺(“U 50，488”)。这些药物每种的适宜浓度列于表15。
                     表15
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                         治疗浓度      优选浓度
药物                      (nmol)        (nmol)Mu-阿片制剂激动剂：DAMGO                         0.1-100       0.5-20芬太尼                        0.1-100       0.5-20Delta-阿片制剂激动剂：DPDPE                         0.1-500       1.0-100Kappa-阿片制剂激动剂：U 50,488                      0.1-500       1.0-100
M.嘌呤受体拮抗剂和激动剂
胞外ATP通过与P2嘌呤受体的相互作用，起信号分子的作用。嘌呤受体的一个主要类型是P2X嘌呤受体，这是一些能控制可渗透Na+，K+和Ca++的内在离子通道的配体控制的离子通道。在感觉神经元中发挥作用的P2X受体对原始传入神经传递和痛觉感受是重要的。已知道ATP能使感觉神经元去极化，并在伤害感受器活化方面起作用，因为从受损细胞所释放的ATP刺激P2X受体具有导致受感伤害的神经纤维终板去极化。P2X3受体具有高度严格的分布(Chen，C.C.，et.al.，自然(Nature)V.377，pp.428-431(1995)，因为这种受体在进入脊髓的感觉的C-纤维神经中选择性地被表达，这些C-纤维中不少已知能携带可疼痛刺激的受体。因此，P2X2受体亚型的这种高度严格的表达场所使这些受体亚型成为镇痛药作用的极好目标。
作为举例，适合于本发明应用的P2X/ATP嘌呤受体拮抗剂包括苏拉明和磷酸吡哆醛-6-偶氮苯-2，4二磺酸(“PPADS”)。这些药物的适宜浓度列于表16。
P2Y受体即与G蛋白偶联的受体的激动剂，已知是通过IP3水平的升高以及随后的胞内钙升高而影响平滑肌松弛的。P2Y受体激动剂的一个例子是2-me-S-ATP。
                     表16
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度       优选浓度
药物                       (nmol)         (nmol)嘌呤受体拮抗剂：苏拉明                        100-100,000   10,000-100,000PPADS                         100-100,000   10,000-100,000
N.三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道开放剂
业已发现在包括大脑在内的多种组织中存在ATP-敏感的钾通道，用放射标记配体所做的结合研究已证实其存在。这些通道的开放引起钾(K+)外流以及细胞膜的过度极化。这种过度极化通过抑制电压依赖的钙(Ca2+)通道和受体操纵的Ca2+通道，引起胞内游离钙的减少。这种联合的作用迫使细胞进入松驰状态，即较能抵抗活化的状态。已经证明，K+通道开放剂(KCOs)可阻止刺激耦联的(Ca2+)分泌，有人认为这些KCOs作用于突触前神经元受体，从而会抑制由于神经刺激和炎性介导物释放所产生的作用。Quast，U.et.al.，血管平滑肌中钾通道开放剂的细胞药理学，心血管研究(Cardiovasc Res.)V.28，pp.805-810(1994)。
在血管和非血管平滑肌中已发现ATP-敏感的钾通道，用放射标记的配体所做的结合研究已证实其存在。这些通道的开放使细胞膜过度极化，其结果是迫使平滑肌细胞处于松驰状态或较能抵抗活化的状态，从而实现血管扩张。K+通道开放剂一直是以在体内具有强有力的抗高血压活性和在体外具有血管松驰活性为特点的。在医学文献中尚无能证明这些药物作为抗炎，抗伤害感受和膀胱抗痉挛药治疗应用的先例。
在达到血管松驰或平滑肌松驰方面，内皮素(ETA)拮抗剂和ATP-敏感的钾通道(KCOs)之间的协同相互作用是所希望的。配伍应用的原理是基于这些药物在促进平滑肌松驰和防止血管痉挛方面具有不同的分子作用机制这样一个事实。由ETA受体诱导的平滑肌细胞中早期胞内钙的升高接着引发电压依赖的通道的活化以及收缩所需要的胞外钙的进入。ETA受体拮抗剂会特异地阻断该受体所介导的作用，但不能阻断由肌细胞上别的与G-蛋白偶联的受体活化而引发的钙升高。
钾通道开放药如吡那地尔会开放引起K外流和细胞膜过度极化的这些通道。这种过度极化可减少通过如下的机制由其他受体所介导的收缩：(1).通过由减少L-型和T-型钙通道开放概率而引起的电压依赖钙通道的抑制，诱导胞内游离钙水平的降低，(2).通过抑制IP3形成，阻止激动剂诱导的(受体操纵的通道)Ca从胞内源释放。(3).降低钙作为收缩蛋白激活剂的作用。因此，这二类药物的联合作用迫使靶细胞处于松驰状态或对活化抵抗力较大的状态。
适合本发明应用的ATP-敏感的K+通道开放剂包括：(-)吡那地尔；Cromakalin；尼可地尔；米诺地尔；N-氰基-N′-[1，1-二甲基[2，2，3，3-3H]丙基]-N″-(3-吡啶基)胍(“P 1075”)；以及N-氰基-N′-(2-硝酰乙基)-3-吡啶羧酰脒单甲磺酸盐(“KRN2391”)。这些药物的浓度列于表17。
                     表17
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)ATP-敏感的K+通道开放剂：cromakalin                    10-10,000     100-10,000尼可地尔                      10-10,000     100-10,000米诺地尔                      10-10,000     100-10,000P 1075                        0.1-1,000     10-1,000KRN 2391                      1-10,000      100-1,000(-)吡那地尔                   1-10,000      100-1,000
O.钙通道拮抗剂
钙通道拮抗剂是一组特殊的药物，可干扰钙离子跨膜通量，后者是活化介导神经炎症的细胞反应所需要的。钙进入血小板和白细胞是在这些细胞中介导活化反应的关键步骤。而且，舒缓激肽受体和神经激肽受体(NK1和NK2)在介导神经炎症，信号传递通路中的作用包括胞内钙的增加，从而导致浆膜上钙通道的活化。在许多组织中，钙通道拮抗剂如硝苯吡啶能减少由各种刺激激发的花生四烯酸，前列腺素和白细胞三烯的释放。Moncada，S.，Flower，R.和Vane，J.见：Goodman和Gilman氏治疗的药理学基础(第七版)MacMillan Publ.Inc.pp.660-5(1995)。
钙通道拮抗剂也干扰血管平滑肌收缩所需要的钙离子跨膜通量。这种作用为提出在目标是减轻血管痉挛和松弛平滑肌的围术操作中使用钙拮抗剂，提供了理论根据。二氢吡啶包括尼索地平可作为L型亚型钙通道电压依赖阀门的特异性抑制剂(拮抗剂)。心脏围术期全身给予钙通道拮抗剂硝苯吡啶一直预先用于防止或减少冠状动脉血管痉挛。Seiteberger，R.，et al.循环(Cireulation)，83：460-468(1991)。还有一点，在医学文献中尚无能证明这些药物作为抗炎，抗伤害感受和膀胱抗痉挛药治疗应用的先例。
属于在本发明中有用的抗疼痛/炎症/痉挛药的钙通道拮抗剂，与本发明的其他药物联合使用时显示出协同作用。钙(Ca2+)通道拮抗剂和一氧化氮(NO)供体在达到血管松弛或平滑肌松弛即在抑制痉挛活性方面相互配合。联合应用的原理基于这样一个事实：这些药物具有不同的分子作用机制，单独应用在达到松弛方面可能不完全有效，而且可能有不同的作用时间周期。事实上，不少研究显示，钙通道拮抗剂单独应用并不能使已用一种受体激动剂预先收缩的血管肌完全松弛。
尼索地平单用和与硝酸甘油伍用对乳腺内动脉(IMA)作用显示，二药伍用在防止收缩方面，产生明显的正向协同作用(Liu等，1994)。这些研究为钙通道拮抗剂和一氧化氮供体(NO)配伍应用于最有效地防止血管痉挛以及使平滑肌松弛方面，提供了科学依据。心脏外科期间全身给予硝酸甘油和硝苯吡啶以防止和治疗心肌缺血或冠状动脉血管痉挛这样的应用例子已有报道(Cohen等，1983；Seiteberger等，1991)。
钙通道拮抗剂与内皮素受体亚型A(ETA)拮抗剂也显示协同作用。Yanagisawa及其同事观察到，二氢吡啶拮抗剂，钙通道拮抗剂阻断内源性激动剂ET-11对冠状动脉平滑肌中ETA受体的作用，据此推测ET1是电压敏感的钙通道的内源性激动剂。已经发现，平滑肌细胞中由ETA受体激活所诱导的胞内钙升高的保持阶段需要胞外钙，而且这种保持至少可部分地被尼卡地平阻断。因此，在外科溶液中ETA拮抗剂配伍使用时，应当希望加入钙通道拮抗剂以协同增强ETA拮抗剂的作用。
钙通道拮抗剂和ATP-敏感的钾通道开放剂同样显示协同作用。ATP-敏感的钾通道(KATP)经对腺苷核苷酸致敏，使细胞的膜电位与细胞的代谢状态相耦联。胞内ATP抑制KATP通道，而胞内二磷酸核苷酸则使该通道兴奋。这些通道的活性受对钾的电化学驱动力和细胞内信号(例如ATP或G蛋白)控制，但不受每秒膜电位控制。KATP通道使膜过度极化，从而让其控制细胞的静止电位。在骨骼肌，大脑，血管和非血管平滑肌中已经发现ATP-敏感的钾流，用放射标记配体所作的结合研究已证实作为钾通道开放剂药物如吡那地尔的受体靶的这些通道的存在。这些通道的开放引起钾外流和使细胞膜过度极化。这种过度极化(1)通过减少L-型和T-型钙通道二者的开放概率，抑制电压依赖的钙通道，引起胞内游离钙水平降低，(2)通过抑制三磷酸肌醇(IP3)形成，阻止激动剂诱导的(受体操纵的通道)Ca2+从胞内源释放，(3)降低钙作为收缩蛋白激活剂的效能。这二类药物的这些综合的作用会迫使靶细胞处于松弛状态或对激活抵抗力较大的状态。
最后，钙通道拮抗剂和速激肽拮抗剂以及舒缓激肽拮抗剂在介导神经炎症方面显示协同作用。神经激肽在介导神经炎症方面的作用业已得到确认。神经激肽1(NK1)和神经激肽2(NK2)受体(与G蛋白结合的超级家族的成员)信号传递通路包括胞内钙增高，从而导致浆膜上钙通道的活化。同样，舒缓激肽2(BK2)受体的活化与胞内钙水平增高相关联。因此，钙通道拮抗剂干扰涉及部分通过L型通道进入的胞内钙水平升高的一般机制。这是钙通道拮抗剂和对这些受体的拮抗剂之间协同性相互作用的基础。
适合于本发明应用的钙通道拮抗剂包括尼索地平，硝苯地平，尼莫地平，拉西地平以及伊拉地平。这些药物的适宜浓度列于表18。
                     表18
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)钙通道拮抗剂：尼索地平                      1-10,000      100-1,000硝苯地平                      1-10,000      100-5,000尼莫地平                      1-10,000      100-5,000拉西地平                      1-10,000      100-5,000伊拉地平                      1-10,000      100-5,000
P.抗痉挛药
1.多功能药物
上面所述的几种抗痛和抗炎药物还具有抑制血管收缩或平滑肌痉挛的作用。正因为这样，这些药物还行使抗痉挛剂的功能，因此，有益地应用于血管和泌尿道适应症。还可作为抗痉挛药的抗炎和抗痛药包括5-羟色胺受体拮抗剂，尤其是5-羟色胺2受体拮抗剂；速激肽受体拮抗剂，ATP敏感的钾通道开放剂以及钙通道拮抗剂。
2.一氧化氮供体
氧化氮供体特别就其抗痉挛活性而言，可以加到本发明的溶液中。一氧化氮(NO)作为多种生理过程的分子介导物起着重要作用，包括血管扩张和控制正常的血管张力。在内皮细胞内，称为NO合成酶(NOS)的一种酶催化L-精氨酸转化成NO，后者起可扩散的第二信使的作用，介导相邻平滑肌细胞中的反应。在抑制收缩和控制基础冠状动脉张力的基本条件下，NO由血管内皮细胞连续地形成和释放，并可在对各种拮抗剂(例如乙酰胆碱)和其他内皮细胞依赖的血管扩张剂敏感的内皮细胞中产生。因此，NO合成酶活性的调控和作为结果的NO水平就成为控制血管张力的关键分子靶。Muramatsu，等，冠状动脉疾病(Coron.Artery.Dis.)，5：815-820(1994)。
NO供体和ATP-敏感的钾通道(KCOs)之间的协同性相互作用是所希望的，以达到血管松弛或平滑肌松弛。联合应用的原理基于这样一个事实：在促进平滑肌松弛和防止血管痉挛方面，这些药物具有不同的分子作用机制。从培养的冠状动脉平滑肌细胞获得的证据表明，各种缩血管剂包括后叶加压素，血管紧张素II和内皮素，都能通过抑制蛋白激酶A抑制KATP流。此外，据报道膀胱平滑肌中的KATP流被蕈毒碱激动剂所抑制。NO在介导平滑肌松弛方面的作用通过涉及蛋白激酶G的独立分子通路(上面所叙述的)实现。这表明这二种药物的配伍应用在松弛平滑肌方面比单药使用更有效。
适合于本发明应用的一氧化氮供体包括硝酸甘油，亚硝基铁氰化钠，药物FK 409，3-吗啉代斯德酮亚胺，或linsidomine chlorohydrate(“SIN-1”)；以及S-亚硝基-N-乙酰青霉素胺(“SNAP”)。这些药物的合适浓度列于表19。
                     表19
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)氧化氮供体：硝酸甘油                      10-10,000     100-1,000亚硝基铁氰化钠                10-10,000     100-1,000SIN-1                         10-10,000     100-1,000SNAP                          10-10,000     100-1,000FK 409                        1-1,000       10-100
3.内皮素受体拮抗剂
内皮素是由21种氨基酸组成的多肽，它是已知最强的血管收缩剂之一。已报道三种不同的人内皮素多肽，分别命名为ET1，ET2和ET3，通过至少二种称为ETA和ETB受体的受体亚型介导其生理作用。心脏和血管平滑肌含有占支配地位的ETA受体，此受体亚型司这些组织的收缩。因此，针对ETA受体的拮抗剂在抑制围术期的冠状痉挛方面从治疗角度看应当是有益的，此外，其在泌尿科用药中抑制平滑肌收缩方面可能也是有用的。Miller，R.C.，等，药理科学动向(Trends in Pharmacol.Sci)，14：54-60(1990)。
适合的内皮素受体拮抗剂包括：环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(“BQ 123”)；(N，N-六亚甲基)-氨基甲酰基-Leu-D-Trp-(CHO)-D-Trp-OH(“BQ 610”)；(R)2-([R-2[(S)-2-([1-六氢-1H-吖庚因基]-羰基]氨基-4-甲基-戊酰基)氨基-3-(3[1-甲基-1H-吲哚基])丙酰氨基-3-(2-吡啶基)丙酸(“FR 139317”)；环(D-Asp-Pro-D-Ile-Leu-D-Trp)(“JKC 301”)；环(D-Ser-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(“JK302”)；以及5-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-并噁唑基)-1-萘磺酰胺(“BMS 182874”)。这些药物中二种有代表性的药物的浓度列于表20。
                     表20
    疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                          治疗浓度      优选浓度
药物                       (nmol)        (nmol)内皮素受体拮抗剂：BQ 123                        0.01-1,000    10-1,000FR 139317                     1-100,000     100-10,000
VI.应用的方法
本发明的溶液有多种应用，供包括手术的，诊断的和治疗技术在内的各种手术和介入操作使用。这些应用包括在解剖学上关节的内窥镜检查，泌尿科操作和血管内诊断和治疗操作期间作为冲洗液应用。正如本文始终所采用的那样，术语“围术期”是想表示在手术或医学介入性操作期间使用本发明溶液，对许多操作来说，该术语也要求最好在操作开始之前应用本发明的溶液。这样的操作通常采用生理冲洗液，如生理盐水或加入乳酸盐的林格氏溶液，由本领域的技术人员用到外科部位。本发明的方法涉及用本发明的抗痛/抗炎/抗痉挛的冲洗液替代普通的冲洗液。在外科操作开始之前将该冲洗液应用到伤口或外科部位，最好在组织创伤之前就施用，并一直持续到操作结束，以抢先阻断疼痛和炎症和/或痉挛。正如本文自始至终所采用的，“冲洗液”一词是想表示用液流冲洗伤口或解剖学结构。正如本文自始至终所采用的，“连续地”一词是想把以足以维持预先确定的所用药物局部治疗浓度的用药频率反复地经常地冲洗伤口这种情况，以及可能有手术方法本身需要采取的中途停止冲洗液冲洗这种用法也都考虑进去。
可以使用本发明溶液的关节内窥镜检查技术，作为非限定的举例，包括膝部分半月瓣切除术和韧带重建，肩肩峰整形术，rotator cuff清创术，肘滑膜切除术，以及腕和踝关节内窥镜检查。本发明溶液以足以使关节腔膨胀的流速连续供给作内部手术的关节，以移走手术碎片并能使关节内部视野不受阻碍。
下面的实施例1中提供一种在这样的关节内窥镜检查期间适合于控制疼痛和水肿的冲洗液。对关节内窥镜检查来说，优选的溶液包括如下药物的配伍应用，最好全部药物联合应用，或单用：5-羟色胺2受体拮抗剂，5-羟色胺3受体拮抗剂，组织胺1受体拮抗剂，作用于1A，1B，1D，1F和/或1E受体的5-羟色胺受体激动剂，舒缓激肽1受体拮抗剂，舒缓激肽2受体拮抗剂，以及环氧合酶抑制剂，最好将上述药物全部组合在一起。
由于这些疼痛/炎症抑制药物在围术期直接局部应用于手术部位，故该溶液所用的这些药物的浓度极低。例如，每升冲洗液需要小于0.05mg阿米替林(一种适合的5-羟色胺2和组织胺1双重受体拮抗剂)，以提供可抑制5-HT2和H1受体的局部组织相当高的药物浓度。该剂量与阿米替林口服常用的起始剂量10-25mg相比，是极低的。
在每一种本发明的外科用溶液中，各种药物以低浓度加入，与用传统的给药方法为获得所希望的治疗效果所需要的药物浓度和剂量相比，这些药物以低剂量局部给予。经其他给药途径(例如静脉内，肌内或口服)给予相似剂量的药物，获得相等的治疗效果是不可能的，因为所给的药物经受全身首过和二过代谢。
例如，采用大鼠关节内窥镜模型，本发明人按照本发明，检查了5-HT2拮抗剂阿米替林抑制5-HT诱导的大鼠膝关节内血浆外渗物。在下面实施例VIII中更详细叙述的这一研究比较了阿米替林在膝部位局部应用(例如关节内)以及静脉内给予的治疗剂量。结果证明，阿米替林关节内给予所需要的剂量水平比经静脉途径给予达到相同的治疗效果所需要的剂量小约200倍。由于关节内给予的药物中只有一小部分被滑液组织吸收，二种给药途径之间血浆药物水平的差别比阿米替林总剂量水平的差别大得多。
本发明的实施应与关节内窥镜检查或“开放”关节(如膝、肩等)的操作结束时向关节内注射阿片制剂和/或局麻药的传统做法相区别。本发明的溶液用于在整个外科操作过程中作连续灌注，以抢先抑制疼痛和炎症。相反，局麻药如利多卡因(0.5-2％溶液)恒速灌注获得治疗效果所必需的高浓度会造成明显的全身毒性。
一旦本发明的操作完成，最好在手术部位注射或换句话说供应高浓度的与本发明冲洗液中所采用的相同疼痛和炎症抑制剂，作为阿片制剂的替代品或辅助用药。
本发明的溶液在血管内诊断和治疗操作方面也有应用，以有效地减少由血管损伤所产生的血管壁痉挛，血小板凝集和伤害感受器活化。适用于这样的操作技术的溶液在本文下面的实施例II中公开。该血管内溶液最好包括下列药物的任意配伍，最好全部采用：5-羟色胺2受体拮抗剂(Saxena，等，抑制5-羟色胺的激动剂和拮抗剂的心血管作用，心血管药理学杂志(J.Cardiovasc Pharmacol)15(Suppl.7)：S17-S34(1990)；Douglas，1985)；5-羟色胺3受体拮抗剂，用以阻断血管壁中交感神经元和C-纤维伤害感受神经元上这些受体的活化，这些受体的活化已证明能产生心动过缓和心动过速(Saxena，等1990)；舒缓激肽1受体拮抗剂；以及环氧合酶抑制剂，用以阻断组织损伤部位前列腺素的产生，这样就减轻疼痛和炎症。此外，该血管内溶液最好还含有5-羟色胺1B(也称作5-羟色胺1Dβ)拮抗剂，因为已经证明，5-羟色胺通过活化人5-羟色胺1B受体，产生明显的血管痉挛。Kaumann，A.T.等，5-羟色胺1样受体和5-羟色胺2受体不同程度参与5-羟色胺引起的离体人冠状动脉收缩，循环(Circulation)90：1141-53(1994)。血管壁上5-羟色胺1B受体的激动作用导致血管收缩，这与前面所讨论的神经元中5-羟色胺受体的抑制作用正好相反。鉴于该血管内溶液的目的，术语“疼痛/炎症抑制药物”打算还包括抑制血管壁痉挛和血小板聚集的药物。
本发明溶液也用于减轻与用激光经尿道行前列腺切除术和类似的泌尿科操作这样一类泌尿科操作有关的疼痛和炎症。研究业已证明，5-羟色胺，组织胺和舒缓激肽在下泌尿道组织中产生炎症。Schwartz，M.M.，等，肾和下泌尿道血管渗漏：组织胺，5-羟色胺和舒缓激肽的作用，实验生物医学学会会报(Proc.Soc.Exp.Biol Med)140：535-539(1972)。适合于泌尿科操作使用的冲洗液在本文下面的实施例III中加以讨论。该冲洗液最好包括下列药物的配伍应用，最好全部采用：组织胺1受体拮抗剂，用以抑制组织胺引起的疼痛和炎症；5HT3受体拮抗剂，用以阻断外周C-纤维伤害感受神经元上这些受体的活化；舒缓激肽1拮抗剂；舒缓激肽2拮抗剂；以及环氧合酶抑制剂，用以减轻组织损伤部位由前列腺素产生的疼痛和炎症。该冲洗液中最好还加入抗痉药，以防止尿道痉挛和膀胱壁痉挛。
本发明的溶液也可用于围术期抑制外科伤口的疼痛和炎症，以及减轻与烧伤有关的疼痛和炎症。烧伤导致大量生物胺的释放，后者不仅产生疼痛和炎症，而且造成明显的血浆外渗(体液丢失)，因而往往是严重烧伤  威胁生命的一个因素。Holliman C.J.，等，Ketanserin，一种特异性5-羟色胺拮抗剂在猪烧伤模型上对烧伤休克血液动力学参数的影响，创伤杂志(J.Trauma)23：867-871(1983)。实施例I中所公开的用于关节内窥镜检查的溶液也可适用于伤口或烧伤，用以控制疼痛和炎症。另一方面，实施例I溶液中的药物也可以相同的浓度掺入糊剂或膏剂中，供应用于烧伤或伤口。
VII.实施例
下面是按照本发明研制的冲洗液制剂，适用于某些手术操作，接着是利用本发明的药物所作的二项临床研究概述。
A.实施例1
关节内窥镜检查用冲洗液
下面的制剂适用于关节内窥镜检查期间解剖学关节的冲洗。与下面的实施例中陈述的其他冲洗液一样，每种药物溶于含生理电解质的载体溶液中，如生理盐水或加入乳酸盐的林格氏液。药物类型                药物          浓度(nmol)：
                                  治疗         优选       最优选5-羟色胺2拮抗剂        阿米替林       0.1-1,000    50-500     1005-羟色胺3拮抗剂        甲氧氯普胺     10-10,000    200-2,000  1,000组织胺1拮抗剂          阿米替林       0.1-1,000    50-500     2005-羟色胺1A，1B，       舒马坦         1-1,000      10-200     501D，1F抑制激动剂舒缓激肽1拮抗剂        HOE 140的      1-1,000      50-500     200
                   [des-Arg10]
                   衍生物舒缓激肽2拮抗剂        HOE 140        1-1,000      50-500     200
B.实施例II
血管内治疗性操作用冲洗液
生理性载体溶液中如下药物及其浓度适用于血管内操作期间冲洗手术部位药物类型              药物            浓度(nmol)：
                                  治疗         优选       最优选5-羟色胺2拮抗剂       曲唑酮          0.1-1,000    50-500     2005-羟色胺3拮抗剂       甲氧氯普胺      10-10,000    200-2,000  1,0005-羟色胺1B拮抗剂      育享宾          0.1-1,000    50-500     200舒缓激肽1拮抗剂       HOE 140的       1-1,000      50-500     200
                  [des-Arg10]
                  衍生物环氧合酶抑制剂        酮咯酸          100-10,000   800-5,000  3,000
C.实施例III
泌尿科操作用冲洗液
生理载体溶液中如下药物及其浓度适用于在泌尿科操作期间冲洗手术部位。药物类型               药物         浓度(nmol)：
                                治疗       优选       最优选组织胺1拮抗剂          特非那定     0.1-1000   50-500     2005-羟色胺3拮抗剂        甲氧氯普胺   10-10000   200-2000   1000舒缓激肽1拮抗剂        HOE 140的    1-1000     50-500     200
                   [des-Arg10]
                   衍生物舒缓激肽2拮抗剂        HOE 140      1-1000     50-500     200环氧合酶抑制剂         酮咯酸       100-10000  800-5000   3000
D.实施例IV
供关节内窥镜检查，一般外科伤口和口腔/牙科应用的冲洗液
优选如下药物供关节内窥镜检查和口腔/牙科操作期间解剖学部位的冲洗以及烧伤和普通外科伤口的处理使用。虽然实施例1中列举的溶液适合于本发明应用，但下面的溶液因其预期的高效价更得到优选
                               浓度(nmol)：药物类型           药物         治疗         优选        最优选5-羟色胺2拮抗剂    阿米替林     0.1-1,000    50-500      2005-羟色胺3拮抗剂    甲氧氯普胺   10-10,000    200-2,000   1,000组织胺1拮抗剂      阿米替林     0.1-1,000    50-500      2005-羟色胺1A，1B，   舒马坦       1-1,000      10-200      1001D，1F抑制激动剂环氧合酶抑制剂     酮咯酸       100-10,000   800-5,000   3,000神经激肽1拮抗剂    GR 82334     1-1,000      10-500      200神经激肽2拮抗剂    (±)SR 48968 1-1,000      10-500      200嘌呤2X拮抗剂       PPADS        100-100,000  10,000-     50,000
                                         100,000ATP敏感的K+       (-)吡那地尔  1-10,000     100-1,000   500通道激动剂Ca2+通道拮抗剂    硝苯地平     1-10,000     100-5,000   1,000激肽释放酶         抑肽酶       0.1-1,000    50-500      200
E.实施例V
供血管内治疗操作用的冲洗液
优选出生理性载体溶液中如下的药物和浓度范围，供血管内操作期间冲洗手术部位使用。同样，该溶液与上面实施例II所列举的溶液相比，因其效价更高而得到优选。
                               浓度(nmol)：药物类型             药物         治疗          优选        最优选5-羟色胺2拮抗剂      曲唑酮       0.1-1,000     50-500      200环氧合酶抑制剂       酮咯酸       100-10,000    800-5,000   3,000内皮素拮抗剂         BQ 123       0.01-1,000    10-1,000    500ATP-敏感的K+        (-)吡那地尔  1-10,000      100-1,000   500通道激动剂Ca2+通道拮抗剂      尼索地平     1-10,000      100-1,000   500一氧化氮供体         SIN-1        10-10,000     100-1,000   500
F.实施例VI
供泌尿科操作用的冲洗液
优选出生理性载体溶液中如下的药物和浓度范围，供泌尿科操作期间冲洗手术部位使用。相信该溶液的效价比前面的实施例III中所列举的溶液更高。
                               浓度(nmol)：药物类型            药物          治疗          优选        最优选5-羟色胺2拮抗剂     LY 53857      0.1-500       1-100       50组织胺1拮抗剂       特非那定      0.1-1,000     50-500      200环氧合酶抑制剂      酮咯酸        100-10,000    800-5,000   3,000神经激肽2拮抗剂     SR 48968      1-1,000       10-500      200嘌呤2X拮抗剂        PPADS         100-100,000   10,000-     50,000
                                            100,000ATP-敏感的K+       (-)吡那地尔   1-10,000      100-1,000   500通道激动剂Ca2+通道拮抗剂     硝苯吡啶      1-10,000      100-5,000   1,000激肽释放酶抑制剂    抑肽酶        0.1-1,000     50-500      200一氧化氮供体        SIN-1         10-10,000     100-1,000   500
G.实施例VII
新西兰大耳白兔正常Iliac动脉的气囊扩张和组织胺和5-羟色胺受体阻断对气囊扩张反应的影响。
本研究的目的有二点，首先，采用一种新的在体模型供研究动脉张力。气囊扩张法血管成形术前后动脉直径变化的时间过程在下面加以阐述。第二，然后通过在血管成形术前后选择性地往动脉中灌注组织胺和5-羟色胺受体阻断剂，研究组织胺和5-羟色胺联合在调控该实验装置中的动脉张力方面的作用。
1.设计根据
本研究是要说明在一组动脉中动脉腔直径变化的时间过程，以及评价组织胺和5-羟色胺受体阻断对第二组相似动脉中这些变化的影响。为了有利于两个不同的组之间的比较，实验期间二个组都用同样的方法处理，只是所采用的灌注液的成份不同。在对照动物(动脉)，灌注液为生理盐水(作为受试溶液的赋形剂)。组织胺和5-羟色胺受体阻断处理过的动脉以与对照动物相同的速率和在相同的方案部分接受含阻断药的生理盐水。特别的是，受试溶液包括：(a)5-羟色胺3拮抗剂甲氧氯普胺，浓度为16.0μM；(b)5-羟色胺2拮抗剂曲唑酮，浓度为1.6μM；以及(c)组织胺拮抗剂异丙嗪，浓度为1.0μM。所有这些阻断药都溶于生理盐水。该研究采用前瞻的，随机的和设盲的方式进行。特定的动物组的分配是随机的，灌注溶液的成份(单纯的生理盐水或含组织胺和5-羟色胺受体拮抗剂)对研究者是保密的，直至血管图象分析完成。
2.动物方案
该方案得到西雅图退伍军人事务医学中心动物应用委员会批准，实验设施得到美国实验动物管理鉴定协会完全认可。喂以普通兔饲料的3-4kg重雄性新西兰白兔的髂动脉被用来研究。静脉注射甲苯噻嗪(5mg/kg)和氯胺酮(35mg/kg)使动物镇静，切开颈部腹侧正中线，以分离出颈动脉。结扎该动脉的远端，作动脉切开术，把French度标为5号的导管插入降主动脉。记录基线血压和心率，然后以手工注射方式把76％碘帕醇(Squibb Diagnostics，Princeton，NJ)注入降主动脉，在35mm电影胶片(摄片频率为每秒15张)上记录远端主动脉和双侧髂动脉的血管造影。对于每张血管图像，在放射照像的视场内放置一校正物镜，以便在作血管直径测量时，供放大的校正之用。French标度为2.5号的灌注导管(Advanced Cardiovascular Systems，Santa Clara，CA)通过颈动脉鞘置入，固定于主动脉杈之上1-2cm。受试溶液—单纯生理盐水或含组织胺和5-羟色胺受体拮抗剂的生理盐水—以每分钟5ml的速率开始灌注，连续15分钟。在进入灌注5分钟时，用前面描述的技术作第二次血管造影，然后在荧光镜引导下将2.5mm气囊血管成形术导管(the Lightning，Cordis Corp.，Miami，FL)迅速插入左髂动脉，接着插入右髂动脉。在每根髂动脉中，用骨状界标将气囊导管小心定位于近端和远端深部股骨支之间，将气囊充气30秒钟，使压力达12ATM。用放射照像反差剂的稀溶液充盈气囊导管，以便充气后的气囊直径能够被记录在电影胶片上。在灌注开始后平均为8分钟时，迅速移除血管成形术导管，并将另一张血管造影照片记录在电影胶片上。灌注一直持续到15分钟时间点，并拍另一张血管造影照片(第4张)。然后停止灌注(已灌注总量为75ml溶液)，并将灌注导管移除。在30分钟时间点(即灌注停止后15分钟)，如前述记录最后一张血管造影照片。在血管造影照相前15和30分钟时间点时立即记录血压和心率。在最后一张血管造影照片后，静脉注射过量麻醉药将动物处死，取出髂动脉，浸入福尔马林溶液中固定，供作组织学分析。
3.血管造影照片分析
以每秒15张的摄片频率将血管造影照片记录在35mm电影胶片上。为了分析，将血管投影照片以5.5英尺的距离，从Vanguard投影仪上作投影。根据通过测量校正物为放大校正后手持园规所作的测量，把相对于气囊血管成形术部位的预先指定的位置处的髂动脉直径记录下来。分别在基线(受试溶液灌注开始前)，进入灌注5分钟，气囊血管成形术后立即(受试溶液灌注开始后平均8分钟)，在15分钟(灌注刚结束前)和在30分钟(灌注结束后15分钟)诸时间点上作测量。在每根髂动脉的三个不同部位处作血管直径测量：气囊充气部位的近端，气囊充气部位，以及气囊充气部位的远端。
然后根据下面的公式将直径测量转换成面积测量：
面积＝(Pi)(直径2)/4
为了计算血管收缩，基线值用来表示最大动脉面积，血管收缩百分率按下式计算：
血管收缩(％)＝[(基线面积-后来的时间点面积)÷
基线面积]×100
4.统计学方法
所有数据都表达为平均值±平均值的1个标准误差。对照动脉血管运动反应的时间过程用具有重复测量校正的一元方差分析(one wayanalysis of variance)作评价。在这以后用Scheffe检测作各特定时间点之间数据的比较。一旦对照动脉中出现显著血管收缩的时间点得到确定，则用多组方差分析法，在对照动脉出现显著血管收缩的时间点上，以处理组为自变量，将对照动脉和用组织胺/5-羟色胺受体拮抗剂处理的动脉加以比较。为了否定事先提出的无差别假设，p值＜0.01被认为差别显著。统计学处理采用Windows 4.5版统计软件(Statsoft，Tulsa，UK)进行。
5.结果
接受生理盐水灌注的正常动脉气囊血管成形术前后动脉直径变化的时间过程在8只动物的16根动脉中加以评价(表21)。每根动脉分三个区段加以研究：紧接来自气囊充胀区段上游的近端区段，气囊充胀区段以及紧接来自气囊充胀区段下游的远端区段。近端和远端区段证明二者具有相似的动脉直径变化图谱：在每一区段，各时间点加以比较时，动脉直径都有显著变化(近端区段，p＝0.0002；远端区段，p＜0.001，ANOVA)。Post hoc试验的结果表明，在紧接血管成形术后的时间点，其血管直径明显小于每一区段在基线或在30分钟时间点的血管直径。另一方面，在5分钟，15分钟和30分钟时间点每一区段的动脉直径与基线直径相似。气囊充气区段的动脉直径变化比近端和远端区段小。该区段的基线直径为1.82±0.05mm；用于血管成形术的气囊充气后的名义直线为2.5mm，实际测得的充气气囊直径为2.20±0.03mm(p＜0.0001，与气囊处理的区段的基线直径相比)。因此，充气后的气囊引起气囊充气节段血管园周的伸展，但从基线至30分钟时间点血管腔直径只有轻微的增加(1.82±0.05mm至1.94±0.07mm，根据Post hoc检测，p＝NS)。
                            表21
              正常髂动脉气囊充胀前后在特定时间点
                 由血管造影照片测得的管腔直径区段    基线         5分钟         PTA后立即      15分钟       30分钟近端1  2.18±0.7    2.03±0.7     1.81±0.08*   2.00±0.08   2.23±0.08气囊2  1.82±0.05   1.77±0.03    1.79±0.05     1.70±0.04   1.94±0.07远端3  1.76±0.04   1.68±0.04** 1.43±0.04*   1.54±0.03   1.69±0.06
所有测量均以mm表示，平均值±标准误差(Means±SEM)，PTA：
经皮血管腔内成形术。1p＝0.0002(ANOVA，组内比较)。
2p＝0.03(ANOVA，组内比较)。3p＜0.0001(ANOVA，组
内比较)，各时间点n＝16。
*p＜0.01，与基线和30分钟时间点直径测量比(Scheffe test供
post hoc检测比较)。
**p＜0.01，与PTA后即刻测量比(Scheffe test供post hoc检
测比较)。所有其他的post hoc比较用p＜0.01概率水平，都无明
显变化。
利用动脉腔直径计算腔面积，然后通过5分钟，血管成形术后即刻，15和30分钟时间点的面积测量数据与基线测量数据比较，求出血管收缩百分率。以血管收缩百分率表达的近端和远端区段的数据在图1中显示；血管收缩量的经时变化是显著的(在近端区段，p＝0.0008；在远端区段，p＝0.0001，ANOVA)。post hoc试验发现，血管成形术后即刻时间点上的血管收缩与30分钟时间点上的收缩相比，差别显著(在二个区段，p＜0.01)。在远端区段，血管成形术后即刻的血管收缩也明显小于5分钟时间点(p＜0.01)；采用post hoc试验，其他各时间点内的比较无明显差别。
对照动脉的管腔变化可概括如下：(1).在气囊充气后即刻，近端和远端动脉区段中出现基础腔面积约比气囊扩张区段损失约30％这种程度的血管收缩。存在这样一种倾向：扩张前以及在15分钟时间点(扩张后约7分钟)，近端和远端区段血管收缩程度较小，但是到30分钟时间点(扩张后约22分钟)时，血管扩张的趋势已替代前面的血管收缩；(2).在气囊扩张区段，只存在较小的血管腔面积变化，而且尽管由于气囊的应用使扩张后的血管直径明显大于该区段的基础直径，但该扩张后的区段的管腔直径并没有明显增加。这些发现导致这样一个结论：这种假定的组织胺/5-羟色胺处理的影响可能只有在血管收缩存在的时间点上在近端和远端区段才是可检出的。
这种组织胺/5-羟色胺受体阻断溶液被灌注入16根动脉中(8只动物)。在12根动脉的所有各时间点上都获得了血管造影图像资料。在实验动物各时间点上都测量了心率和收缩压(表22)。在特定时间点内二组动物作比较时，心率和收缩压无差别。组织胺/5-羟色胺处理的动物基线收缩压与30分钟相比(-13±5mmHg，p＝0.04)有下降趋势，心率与30分钟相比(-26±10，p＝0.05)有减少趋势。整个实验期间对照动物内心率和收缩压都无改变。
                         表22
    对照和组织胺/5-羟色胺处理的动物收缩压和心率测定组别                 基线         5min       15min       30min
                 (n)          (n)         (n)         (n)收缩压对照             83±4(8)     84±4(8)    82±6(8)    80±4(8)组织胺/5-羟色胺  93±5(6)     87±9(4)    82±9(6)    80±8(6)*心率对照             221±18(5)   234±18(4)  217±23(5)  227±22(5)组织胺/5-羟色胺  232±8(5)    232±8(5)   209±14(5)  206±12(5)**收缩压以mmHg表示，心率以每分钟博动数表示。Mean±SEM。组织胺/5-羟色胺处理动物内基线收缩压与30min比，*p＝0.04，呈下降趋势，基线心率与30min比，**p＝0.05，呈下降趋势。
用血管收缩百分率测量这一参数，将组织胺/5-羟色胺处理过的动脉近端和远端区段与对照动脉作了比较。图2A显示与对照动脉存在的血管收缩相比，组织胺/5-羟色胺灌注对近端区段血管收缩的影响。当将二种处理的动物组在血管成形术后即刻基线处和15分钟时间点处加以比较时，与生理盐水对照相比，组织胺/5-羟色胺灌注导致血管收缩明显减少(p＝0.003，2-way ANOVA)。二种处理的动物组远端区段的比较在图2B中加以说明。尽管观察到远端区段中平均血管直径测量的差别，药物溶液处理过的血管显示其血管收缩程度在基线，血管成形术后即刻和15分钟时间点上，小于生理盐水处理过的对照血管，但是，这种差别并没有达到统计学显著水平(p＝0.32，2-way ANOVA)。无统计学显著差别的原因可能是由于对照血管中血管收缩程度比预料的小。
H.实施例VIII
阿米替林对5-羟色胺诱导的膝关节血浆外渗的抑制作用-关节内给药与静脉途径给药的比较
为了比较5-羟色胺受体拮抗剂阿米替林二种途径给药，进行了下面的试验：在大鼠膝滑液炎症模型上，(1)连续关节内灌注，(2)作为对比，作静脉注射。通过比较阿米替林经以上二种途径给予的效价和总用药剂量，确定阿米替林抑制5-HT诱导的关节血浆外渗的能力。
1.动物
这些研究得到圣费兰西斯科(旧金山)加利福利亚大学研究所动物管理委员会的批准。体重为300-450g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Bantin和Kingman，Fremont，CA)用于这些研究。在光照得到控制的条件下(光照从6AM到6PM)笼养大鼠，饲料和饮水不限。
2.血浆外渗
用苯巴比妥钠(65mg/kg)使大鼠麻醉后，尾静脉注射伊文氏兰(50mg/kg，注射体积为2.5ml/kg)，后者作为血浆蛋白外渗的标记物。切开表层皮肤，暴露膝关节腔，把一30号针头插入关节中，用作灌注液体。用Sag Instruments Syringe泵(341B型，Orion Research公司，波士顿，MA)控制灌注速度(250μl/分钟)。在关节腔内还插入一25号针头，并以250μl/每分钟的速度，用Sag Instruments Syringe泵(351型)作控制，将灌注液抽出。
将大鼠随机分为三组：(1)一部分大鼠只关节内(IA)接受5-HT(1μM)，(2)一部分大鼠静脉内(IV)接受阿米替林(剂量范围为0.01-1.0mg/kg)，接着接受IA 5HT(1μM)，以及(3)一部分大鼠关节内(IA)接受阿米替林(浓度范围为1～100nM)，继之以接受IA 5HT(1μM)加IA阿米替林。所有各组，每个实验开始，通过关节内灌注0.9％生理盐水，在15分钟内收集三个灌注液样品(每5分钟一个)，取得基础血浆外渗水平数据。然后给第一组经IA给予5-HT，灌注全程25分钟。每5分钟收集一个灌注液样品，共25分钟。然后用分光光度计测定620nm波长处的吸光度—其与染料浓度成线性关系(Carr和Wilhelm，1964)—，求出样品中伊文氏染料浓度。IV阿米替林组动物在尾静脉注射伊文氏兰期间给予阿米替林。然后膝关节灌以生理盐水(基础)15分钟，接着灌以5-HT(1μM)25分钟。每5分钟收集一次灌注液样品，共25分钟。然后用分光光度法分析样品。在IA阿米替林组，于15分钟生理盐水灌注后，关节内灌注阿米替林10分钟，接着阿米替林与5-HT联合灌注25分钟。每5分钟收集一管灌洗液，按同上分析方法加以分析。
某些大鼠膝关节由于下列原因被剔除出本研究：膝关节的生理性损伤，或流入和流出配比不当(灌注液中可查出有血液存在，血浆外渗基础水平高，或由于针头安置不当引起的关节肿胀)。
a.5-HT诱导的血浆外渗
在所有受试膝关节(总数n＝22)中都测定了基础血浆外渗值。基础血浆外渗水平是低的，620nm处的平均吸光度单位为0.022±0.003(平均值±平均值的标准误)。该基础外渗水平在图1和图2中显示，以虚线表示。
5-HT(1μM)灌注入大鼠膝关节产生基础水平之上时间依赖的血浆外渗增加。在5-HT关节内灌注25分钟期间，15分钟时达到血浆外渗最大值，并一直持续到25分钟时灌注结束(未发表资料)。所以，所报告的5-HT引起的血浆外渗水平是每一实验期间15，20和25分钟三个时间点的平均值。5-HT引起的血浆外渗平均值为0.192±0.011，约为基础外渗水平的8倍。此数据在图3和图4中以图解表示，分别相当于IV阿米替林的“0”剂量以及IA阿米替林的“0”剂量。
b.静脉内给予阿米替林对5-HT诱导的血浆外渗的影响
如图3所示，经尾静脉注射给予阿米替林产生剂量依赖的5-HT所诱导的血浆外渗的降低。IV阿米替林抑制由5-HT诱导的血浆外渗的IC50值约为0.025mg/kg。5-HT所诱导的血浆外渗可被IV 1mg/kg阿米替林剂量完全抑制，平均血浆外渗为0.034±0.010。
c.关节内给予阿米替林对5-HT诱导的血浆外渗的影响
与基础外渗水平相比，以增加关节内浓度的方式单独给予阿米替林并不影响血浆外渗水平，其血浆外渗平均为0.018±0.002(资料未发表)。阿米替林以增加浓度的方式与5-HT联合灌注，如图4所示，可产生浓度依赖的由5-HT所诱导的血浆外渗的减少。在3nM IA阿米替林存在下，5-HT所诱导的血浆外渗与单独由5-HT所产生的相比，并无明显差别，但是，30nM阿米替林与5-HT联合灌注产生大于50％的抑制，而100nM阿米替林与5-HT联合灌注使由5-HT所诱导的血浆外渗完全抑制。IA阿米替林抑制5-HT所诱导的血浆外渗的IC50值约为20nM。
本研究的主要发现是：(1).大鼠膝关节内灌注5-HT(1μM)可刺激血浆外渗，其血浆外渗量约为基础水平的8倍。(2).不论静脉内还是关节内给予5-HT受体拮抗剂阿米替林都能抑制由5-HT所诱导的血浆外渗。但是，二种给药方法之间所给阿米替林总剂量是截然不同的。IV阿米替林抑制5-HT所诱导的血浆外渗的IC50为0.025mg/kg，或一只300g的成年大鼠需要7.5×10-3mg，IA阿米替林抑制5-HT所诱导的血浆外渗的IC50为20nM。由于该溶液每5分钟灌注1ml，共25分钟，故灌注入膝关节的总剂量为7ml，相当于总剂量4.4×10-5mg阿米替林灌注入膝关节。该IA阿米替林剂量比IV阿米替林剂量低约200倍。而且，可能只有一小部分IA灌注的药物被全身吸收，故导致(二种给药途径)给予的药物总剂量差别甚至更大。
鉴于5-HT在外科性疼痛和炎症方面可能起着重要作用，故像阿米替林这样的5-HT拮抗剂如果在围术期使用，可能是有益的。近来一次研究试图确定口服阿米替林对手术后矫形外科性疼痛的影响(Kerrick等，1993)。低至50mg的口服剂量产生所不希望的CNS付反应，如“身体健康感降低”。此外该研究还证明，口服阿米替林在手术后病人中产生的疼痛得分数高于安慰剂(P 0.05)。这是否是由于口服阿米替林所产生的全部不愉快，尚不清楚。相反，关节内给药途径可以将极低的药物剂量局部应用到炎症部位，故可能产生最大的疗效，最小的付反应。
尽管对本发明的优选实施方案已经作了说明和阐述，但是，应当明白，在不违反本发明的精神和范围的条件下，可以对公开的溶液和方法作各种改变。例如，根据在本文的公开内容，可能找到作为替代的疼痛抑制药物以及抗炎和抗痉挛药物。所以打算只通过所附的权利要求的详细说明来限定授权的专利证书的范围。

Claims (22)

1.围术期用于抑制伤口疼痛和炎症，或痉挛，或疼痛、炎症和痉挛的方法，该方法包括：在医学操作期间，用选自疼痛/炎症抑制药物和抗痉药的多种抑制药物在生理液体载体中的稀溶液冲洗伤口，这些药物是从多种类型的药物中选择出来的，其通过不同的分子作用机制，作用于介导疼痛和炎症或痉挛的多种受体和酶，这些药剂总体上有效抑制伤口部位的疼痛和炎症，或痉挛，或疼痛和炎症和痉挛。
2.权利要求1中的方法，包括在医学操作期间用本发明溶液连续冲洗伤口。
3.权利要求1中的方法，其中每种药物的浓度不超过100,000nmol。
4.权利要求3中的方法，其中每种药物的浓度不超过10,000nmol。
5.权利要求1中的方法，其中药物类型包括选自下列的疼痛/炎症抑制药物：5-羟色胺受体拮抗剂；5-羟色胺受体激动剂；组织胺受体拮抗剂；舒缓激肽受体拮抗剂；激肽释放酶抑制剂；神经激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1受体亚型拮抗剂和神经激肽2受体亚型拮抗剂；降钙素基因相关肽受体拮抗剂；白细胞介素受体拮抗剂；磷脂酶抑制剂，包括PLA2异形酶和PLCr异形酶抑制剂；环氧合酶抑制剂；脂氧酶抑制剂；前列腺素类受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1和EP-4受体亚型拮抗剂以及凝血噁烷受体亚型拮抗剂；白细胞三烯受体拮抗剂，包括白细胞三烯B4和D4受体亚型拮抗剂；类阿片受体激动剂，包括mu-阿片制剂受体亚型激动剂，delta-阿片制剂受体亚型激动剂以及kappa-阿片制剂受体亚型激动剂；嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括P2Y受体激动剂和P2x受体拮抗剂；ATP-敏感的钾通道开放剂；以及钙通道拮抗剂。
6.权利要求5中的方法，其中被选择的疼痛/炎症抑制药物的浓度如下：5-羟色胺受体拮抗剂0.1-10,000nmol；5-羟色胺受体激动剂0.1-2000nmol；组织胺受体拮抗剂0.1-1000nmol；舒缓激肽受体拮抗剂1-10,000nmol；激肽释放酶抑制剂0.1-1000nmol；神经激肽1受体亚型拮抗剂0.1-10,000nmol；神经激肽2受体亚型拮抗剂1.0-10,000nmol；降钙素基因相关肽拮抗剂1-1000nmol；白细胞介素拮抗剂1-1000nmol；PLA2异形酶抑制剂100-100,000nmol；环氧合酶抑制剂100-200,000nmol；脂氧酶抑制剂100-10,000nmol；类花生酸EP-1受体亚型拮抗剂100-10,000nmol；白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂100-10,000nmol；mu-阿片制剂受体亚型激动剂0.1-100nmol；delta-阿片制剂受体亚型激动剂0.1-500nmol；kappa-阿片制剂受体亚型激动剂0.1-500nmol；嘌呤受体拮抗剂100-100,000nmol；ATP-敏感的钾通道开放剂0.1-10,000nmol；钙通道拮抗剂1.0-10,000nmol。
7.权利要求1中的方法，其中该溶液含有用于抑制血管和平滑肌痉挛的抗痉剂。
8.权利要求7中的方法，其中所述一种或多种抗痉剂选自下列一组药物：5-羟色胺2受体亚型拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，一氧化氮供体，ATP-敏感的钾通道开放剂，钙通道拮抗剂，以及内皮素受体拮抗剂。
9.权利要求8中的方法，其中所选择的一种或多种抗痉剂的浓度如下：5-羟色胺2受体拮抗剂0.1-10,000nmol；速激肽受体拮抗剂0.1-10,000nmol；一氧化氮供体1.0-10,000nmol；ATP-敏感的钾通道开放剂0.1-10,000nmol；钙通道拮抗剂1.0-10,000nmol；以及内皮素受体拮抗剂0.01-100,000nmol。
10.权利要求1中的方法，其中所述冲洗包括在血管内医疗操作期间冲洗血管结构。
11.权利要求10中的方法，其中所用的冲洗液包括至少一种所选择的抗痉剂和至少一种所选择的疼痛/炎症抑制药物，所选择的药物包括：5-羟色胺2受体亚型拮抗剂，浓度为50-500nmol；环氧合酶抑制剂，浓度为800-5000nmol；内皮素受体拮抗剂，浓度为10-1000nmol；ATP-敏感的钾通道开放剂，浓度为100-1000nmol；钙通道拮抗剂，浓度为100-1000nmol；一氧化氮供体，浓度为100-1000nmol。
12.权利要求1中的方法，其中所述冲洗步骤包括冲洗外科伤口，烧伤伤口，或关节内窥镜外科检查期间冲洗解剖学关节。
13.权利要求12中的方法，其中该溶液包括多种选择的疼痛/炎症抑制药物，所述药物包括：5-羟色胺2受体拮抗剂，浓度为50-500nmol；5-羟色胺3受体拮抗剂，浓度为200-2000nmol；组织胺1受体拮抗剂，浓度为50-500nmol；5-羟色胺受体激动剂，浓度为10-200nmol；环氧合酶抑制剂，浓度为800-5000nmol；神经激肽1受体亚型拮抗剂，浓度为10-500nmol；神经激肽2受体亚型拮抗剂，浓度为10-500nmol；嘌呤受体拮抗剂，浓度为10,000-100,000nmol；ATP-敏感的钾通道开放剂，浓度为100-1000nmol；钙通道拮抗剂，浓度为100-5000nmol；激肽释放酶抑制剂，浓度为50-500nmol。
14.权利要求1中的方法，其中所述冲洗步骤包括在泌尿科操作期间至少冲洗泌尿道的一个部位。
15.权利要求14中的方法，其中所用的冲洗液包括至少一种经过选择的抗痉剂和至少一种经过选择的疼痛/炎症抑制药物，所选择的药物包括：5-羟色胺2受体亚型拮抗剂，浓度为1-100nmol；组织胺1受体亚型拮抗剂，浓度为50-500nmol；环氧合酶抑制剂，浓度为800-5000nmol；神经激肽2受体亚型拮抗剂，浓度为10-500nmol；嘌呤受体拮抗剂，浓度为10,000-100,000nmol；ATP敏感的钾通道开放剂，浓度为100-1000nmol；钙通道拮抗剂，浓度为100-5000nmol；激肽释放酶抑制剂，浓度为50-500nmo1；一氧化氮供体，浓度为100-1000nmol。
16.权利要求1中的方法，其中所述溶液包括5-羟色胺受体拮抗剂。
17.权利要求1中的方法，其中所述溶液包括ATP敏感的钾通道激动剂。
18.权利要求1中的方法，其中所述溶液含浓度不高于100,000的钙通道拮抗剂。
19.一种在医疗操作期间供冲洗伤口使用的可在围术期抑制疼痛和炎症，或痉挛，或疼痛、炎症和痉挛的溶液，该溶液包括多种选自疼痛/炎症抑制药物和痉挛抑制药物的抑制性药物在生理液体载体中的稀溶液。这些药物选自多种类型的药物，其通过不同的分子作用机制，作用于介导疼痛和炎症或痉挛的多种受体和酶，这些药物总体上可有效抑制伤口部位的疼痛和炎症，或痉挛，或疼痛和炎症和痉挛。
20.权利要求19中的溶液，其中药物类型包括选自下列一组的疼痛性地明确证明5-HT，舒缓激肽或组织胺在产生人手术后疼痛方面的重要性。
况且这些介质的拮抗剂目前并没有用于手术后疼痛的治疗。称为5-HT和去甲肾上腺素吸收拮抗剂的一类药物，包括阿米替林，已应用于口服治疗慢性疼痛，具有中等度疗效。但是，一般认为慢性与急性疼痛状态的机制有着相当大的差别。事实上，围术期使用阿米替林治疗急性疼痛的二项研究中并没有证明阿米替林具有减轻疼痛的作用。Levine，J.D.，et.al.，去郁敏增强阿片制剂对手术后疼痛的镇痛作用。疼痛(Pain)27，pp.45-49(1986)；Kerrick，J.M.，et.al.，低剂量阿米替林作为类阿片的辅助药品治疗矫正外科手术后疼痛：以安慰剂作对照的临床试验，疼痛(Pain)52，pp.325-30(1993)。在二项研究中药物都口服给予。第二项研究指出，口服阿米替林实际上降低了手术后病人的全身感觉，这可能是由于这种药物对脑中多胺受体的亲和力所致。
阿米替林除能阻断5-HT和去甲肾上腺素的吸收外，还是一个强效的5-HT受体拮抗剂。所以，前面提到的研究中在减轻手术后疼痛方面缺乏疗效这一点似乎与急性疼痛中内源性5-HT所起作用的提法相矛盾。有几个理由可以解释在这二个研究中所发现的阿米替林不能减轻急性疼痛的原因。(1).第一个研究中阿米替林在手术前一周开始使用，直到手术前一天晚上结束，而在第二个研究中，阿米替林仅仅在手术后使用。所以在实际的组织损伤期，也就是据称5-HT被释放出来的时期，手术部位组织中不存在阿米替林。(2).一般认为，阿米替林可被肝脏彻底代谢。采用口服给予的方法，手术部位组织中阿米替林的浓度在相当长的时间内，也许不能保持在足够高的水平，以抑制在第二个研究中手术后所释放的5-HT。(3).鉴于存在多种炎症介导物，而研究已证明各种炎症介导物之间存在协同效应，因此只阻断一种炎症介导物(5-HT)并不能足以抑制对组织损伤的炎症反应。
有几项研究已经证实，极高浓度(1％-3％溶液，即10-30mg/ml)的组织胺1(H1)受体拮抗剂具有充当外科手术用局麻剂的能力。一般认为这种麻醉作用并不经由H1受体介导，而是由于与神经元膜钠通道(与利多卡因的作用相似)非特异性相互作用的结果。由于可产生与胺2受体亚型拮抗剂0.1-10,000nmol；速激肽受体拮抗剂0.1-10,000nmol；一氧化氮供体1.0-10,000nmol；ATP-敏感的钾通道开放剂0.1-10,000nmol；钙通道拮抗剂1.0-10,000nmol；以及内皮素受体拮抗剂0.01-100,000nmol。
25.权利要求19中的溶液，其中每种药物的浓度不高于100,000nmol。
26.权利要求25中的溶液，其中每种药物的浓度不高于10,000nmol。
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