CN1175269C - 生物传感器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的生物传感器，如图1所示，设有向展开层上添加被检查溶液的试样添加区域，或者相对所述试样添加区域在被检查溶液的浸透方向下游侧的至少局部具有漂白作用的试剂以可以溶解地状态担持的区域。这样构成的生物传感器可以利用漂白试剂使液体试剂中的有色成分褪色，通过降低其反应区域的有色，不仅可以目测判断，而且可以无限低地抑制测定器产生的读取误差，可以有效地得到正确的测定结果。
Description
技术领域
本发明涉及生物传感器，特别涉及分析血液成分的生物传感器。
背景技术
将现有的生物传感器的结构示于图16。
图16是显示现有的生物传感器试件构成的立体图。
在图16中，1是支撑色谱分析法材料由塑料等构成的反应层担体支撑体。2是由吸收性大的无纺布或玻璃纤维滤纸等构成的用于添加或涂附被检查溶液的试样添加领域。3是以可以溶解的状态保持标记试剂的标记物保持部位。4是硝化纤维素等组成的展开试样，进行反应的反应层。5是在反应层4的区域上固定化特异性的蛋白质的特异性蛋白质固定化部。6是最终吸收被检查溶液的吸水区域。以上所述的试样添加领域2、标记物保持部位3、反应层4、特异性蛋白质固定化部5、吸水区域6的各部位形成在反应层担体支撑体1的上部形成着。
使用图16对这样构成的传感器的操作进行说明。
首先将被检查溶液液体试样添加到试样添加领域2，到达标记物保持部位3的区域。然后保持在标记物保持部位3的区域的标记试剂通过液体试样的浸透而被溶解，浸透到反应层4的区域。反应层4的区域上有固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部5，从标记物保持部位3的区域溶出的标记试剂和液体试样中的分析对象物与特异性蛋白质之间发生反应。这时只要在液体试样中存在分析对象物，就在特异性蛋白质固定化部5的区域出现某种显色反应。最后液体试样被吸水区域6所吸收，结束反应。
这样只要添加被检查溶液，生物传感器就可以容易地对测定对象物的测定成分进行定性或定量。另外作为这样的生物传感器有免疫色谱传感器。
一般的免疫色谱传感器设有添加被检查溶液的添加层和至少一个或多个展开层和终端上的吸收层。另外在展开层的一部分上设有固定化了对被检查溶液的测定对象物的抗体的抗体固定化部分。而且在抗体固定化部分的上游，标记了与该抗体固定化部位抗体不同表位的抗体，此抗体以可以由被检查溶液溶出的干燥状态保持着。这里所述的是不同的表位，但是在同一分子内具有相同的结构的情况、例如使用例如2聚体以上的抗原的情况等并不受此限。
这样的免疫色谱传感器是称作夹层反应的反应形态，在抗体固定化部分固定化的抗体和被检查溶液中的测定对象物和与抗体固定化部分的抗体不同的表位的抗体之间形成复合物。
对这样构成的免疫色谱传感器说明其操作。
首先将必要量的被检查溶液添加到添加层，被检查溶液在展开层中浸透，开始测定。因此只要在被检查溶液中存在测定对象物，就可以利用抗体固定化部分结合的标记抗体得到测定对象物。作为该标记抗体的一般例有金胶体粒子，只要在抗体固定化部分存在测定对象物，就可以通过金胶体粒子利用目测进行确认，由此可以得到测定结果。
这里为了检测被检查溶液中的抗原在试件上使用有抗体，将抗原抗体反应的夹层反应作为测定原理，对此情形进行了说明。但是测定原理不仅限于此，为了检测被检查溶液中的抗体，也可以使用在固定化试剂以及标记试剂中含有抗原的反应体系，除此而外，在以竞争反应作为测定原理的情况也同样可以通过确认抗体固定化部分的标记试剂的结合状态得到测定结果。
因而作为诊断人的健康状态的方法广泛地进行血液生化检查。例如测定血液中的构成成分的代谢产物、蛋白质、脂肪、电解质、酶、抗原、抗体等的类型或浓度。使用所述的免疫色谱传感器进行测定时，难于原样测定全血。通常在使用色谱传感器测定全血时，必须先将原血置于离心分离机中，将得到的血浆或血清作为检体进行测定。但是由于离心分离费时费力，特别是欲将少量的检体快速地处理时，或者想在没有设备的室外、床侧、急救现场进行检查时等场合不适合。
近几年在医疗诊断现场上依据POC(治疗地点，point of care)的观点、希望得到迅速、简便、正确、而且价格低、容易操作的测定装置。通过添加被检查溶液可以进行测定的免疫色谱传感器由于其测定操作简便，被广泛地应用在不只是医疗现场限定的测定项目诊断等方面。
但是利用现有的免疫色谱传感器所代表的生物传感器进行一般的血液成分分析是困难的。也就是血液成分分析需要将预先采好的血液放至离心分离机上，使用由此得到的血浆或血清，必须在大型的分析仪器进行分析，这样不仅需要特殊的机器进行测定，而且由于需要预处理，在检查时需要大量的时间。对血细胞等细胞成分有影响，存在问题。
因此作为不影响血细胞成分的分析血液成分的方法，在特开昭57-53661号公报、特开平8-54387号公报、或者特开平9-196908号公报中公开有过滤全血，从全血中分离血浆的血细胞过滤方法。
例如在特开昭57-53661号公报、特开平8-54387号公报中为了更完全地分离血细胞成分，使用平均直径0.2～5μm、密度0.1～0.5g/cm3的玻璃纤维滤纸、使血液渗出，由此分离得到血浆或者血清。该方法尽管确实可以提高血细胞的分离效率，但是为了完全地分离血细胞不仅需要相当长的时间，而且为了得到检查所必须的试样量，需要大量的血液。也就是相对添加的血液量得到的血清量或者血浆量少，存在问题。
特开平9-196908号公报回避血细胞引起的过滤材料的堵塞，为了从更少量的血液中得到大量的血浆、或者血清成分，将氨基酸或者无机盐水溶液混合入全血之后过滤血细胞成分。但是该方法需要在预先得到的血液中添加增量用的水溶液，然后过滤血细胞成分，操作繁琐，测定需要时间，不能适应紧急时的检查，存在问题。
为了解决这些问题，特愿2000-164990公开的方法使用细胞收缩剂，收缩血液中的细胞成分，在色谱试件上展开。其特征在于为了在色谱试件上不预处理血液检体而点状滴加，在试件上担持细胞收缩剂。但是该方法尽管对血液检体不进行某种预先处理，短时间内在色谱试件上进行展开，但是由于展开的血液中的血色素的影响本底值上升，S/N比小，不仅在利用仪器测定时带来灵敏度降低，而且妨碍血色素显色度的读取，在进行定量测定时，精度非常差，存在问题。
本发明是为了解决上述的问题而进行的，不使用特别的仪器可以简便而且迅速地分析具有有色成分的液体试样中的测定对象物，而且可以更加正确地定性或定量分析测定成分，提供具有所述性能的生物传感器。
发明的内容
本发明第一项涉及的生物传感器设有展开被检查溶液的展开层，至少设有在所述展开层的一部分上的可以利用被检查溶液的展开而溶解的保持标记试剂的标记试剂部分，和在所述展开层的一部分上固定化了和被检查溶液中的分析对象物进行特异性反应的试剂的试剂固定化部分；在该生物传感器上，在添加被检查溶液到所述展开层的试样添加区域，或者相对于所述试样添加区域在被检查溶液的浸透方向下游侧之中的至少一部分上设有漂白试剂区域，具有漂白作用的试剂以可以溶解的干燥状态被担持。
这样结构的生物传感器可以利用漂白试剂使液体试样中的有色成分褪色，利用目测容易地判断测定结果。另外在反应层上不附着血色素，可以尽可能地抑制测定仪器带来的分析对象物读取误差，得到更加准确的测定结果。
本发明第一项所述的生物传感器中，所述展开层由硝化纤维素构成。
这样构成的生物传感器通过使用具有微细空间的多孔质性的担体硝化纤维素，可以将被检查溶液的添加量抑制到更少量。
本发明第一项所述的生物传感器中，将具有漂白作用的试剂以可以溶解的状态直接担持在所述展开层上。
这样构成的生物传感器由于不需要准备将具有漂白作用的试剂预先担持在特定的部件上的部件，所以可以减少构成生物传感器的部件数。另外，通过将被检查溶液添加在直接担持漂白试剂的部件上，不限制被检查溶液的浸透性进行展开，利用更加均一的漂白作用和反应性，可以得到高灵敏度而且高性能的测定结果。
本发明第一项所述的生物传感器中，在所述展开层上配设利用毛细管现象流入被检查溶液的试样的流入区域，在所述试样流入区域中保持所述漂白试剂区域。
这样构成的生物传感器由于在被检查溶液吸引的同时立刻溶解漂白试剂，和漂白试剂进行反应，所以利用更加均一的漂白作用和反应性，可以得到高灵敏度而且高性能的测定结果。
本发明第一项所述的生物传感器中，添加的被检查溶液为全血。
这样构成的生物传感器由于不需要预先预处理血液检体，可以直接作为检体进行滴下，测定，所以在测定血液中的分析对象物的情况，不需要使用现有的大型仪器，可以进行更加简便快速的测定，可以得到高灵敏度而且高性能的测定结果。
本发明第一项所述的生物传感器中，具有所述漂白作用的试剂为过碳酸钠。
这样构成的生物传感器由于可以尽可能地抑制对反应重要的蛋白质等带来的不好影响，可以得到高灵敏度而且高性能的测定结果。
本发明第一项所述的生物传感器中，具有所述漂白作用的试剂为过氧化氢。
这样构成的生物传感器由于可以在更短的时间进行有效的漂白，所以部件可以简便而且快速地进行测定，而且可以得到高灵敏度而且高性能的测定结果。
本发明第一项所述的生物传感器中，具有所述漂白作用的试剂为次氯酸钠。
利用这样构成的生物传感器由于可以无限抑制对反应重要的蛋白质带来的坏的影响，所以可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
本发明第一项所述的生物传感器中，所述生物传感器是一步免疫色谱法试件。
利用这样构成的生物传感器不需要预先处理含有全血等细胞成分的被检查溶液。另外由于利用免疫反应，得到测定对象物对应的抗体或抗原，可以测定类型广泛的测定对象，在使用含有全血类细胞成分的被检查溶液的场合，可以简易快速地进行测定。
本发明第一项所述的生物传感器中，所述生物传感器是干式分析部件。
利用这样构成的生物传感器生物传感器整体是干燥担体，所以不仅搬运容易，而且不需要严密地管理保存环境或保存状态，可以提供操作容易不选择保存条件可以长期保存的生物传感器。
本发明第二项涉及的生物传感器设有展开被检查溶液的展开层，还至少设有在所述展开层的局部可以利用被检查溶液的展开而溶解的保持标记试剂的标记试剂部分，和在所述展开层的局部上固定化了与被检查溶液中的分析对象物进行特异性反应的试剂的试剂固定化部分；在该生物传感器中，所述展开层上相对被检查溶液的浸透方向，比添加被检查溶液的试样添加区域为被检查溶液的浸透方向下游侧的至少局部上设有分别可以溶解地担持有细胞成分收缩剂和具有漂白作用的试剂的区域。
利用这样构成的生物传感器在添加含有细胞成分的被检查溶液的场合，通过细胞成分和细胞收缩剂接触将其收缩，细胞成分可以效率高而且不添加展开剂在试件上充分地浸透。也就是不需要预先除去被检查溶液中的细胞成分的预处理。或者通过漂白试剂的作用，可以利用漂白试剂使液体试样中的有色成分褪色。可以利用目测容易地判断测定结果。另外，由于血色素不附着在反应层上，所以可以无限地抑制测定仪器带来的分析对象物的读取误差，可以得到正确的测定结果。
本发明第二项所述的生物传感器中，所述展开层由硝化纤维素组成。
这样构成的生物传感器，通过使用具有细微空间的多孔质性担体硝化纤维素，可以将被检查溶液的添加量抑制到更少量。
本发明第二项所述的生物传感器中，所述展开层上具有漂白作用的试剂可以溶解地进行直接担持。
这样构成的生物传感器不需要准备将具有漂白作用的试剂预先担持在特定的部件上的部件，构成生物传感器的部件的数量可以减少。另外通过在直接担持漂白试剂的部件上添加被检查溶液，不改变被检查溶液的浸透性地展开，所以利用更加均一的漂白作用和反应性，可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
本发明第二项所述的生物传感器中，在所述展开层上设有利用毛细现象流入被检查溶液的试样流入区域，在所述试样流入区域中保持所述漂白试剂领域。
这样构成的生物传感器被检查溶液添加后可以快速溶解漂白试剂，和漂白试剂反应，所以利用更加均一的漂白作用和反应性可以得到高灵敏度和高性能的测定结果。
本发明第二项所述的生物传感器中，在所述展开层上担持有细胞收缩剂和具有漂白作用的试剂混合的试剂。
这样构成的生物传感器在添加含有细胞成分的被检查溶液的场合，通过细胞成分和细胞收缩剂接触将其收缩，细胞成分可以效率高而且不添加展开剂在试件上充分地浸透。也就是不需要预先除去被检查溶液中的细胞成分的预处理。另外由于漂白试剂的作用，可以利用漂白试剂使液体试样中的有色成分褪色。可以利用目测容易地判断测定结果。另外，由于血色素不附着在反应层上，所以可以无限地抑制测定仪器带来的分析对象物的读取误差，可以得到正确的测定结果。另外由于将细胞收缩剂和漂白试剂混合担持，所以可以减少构成生物传感器的部件数。
本发明第二项所述的生物传感器中，在所述展开层上设有利用毛细现象流入被检查溶液的试样流入区域，细胞收缩剂和漂白作用混合的试剂保持在所述试样流入区域中。
这样构成的生物传感器配设有利用毛细管现象的被检查溶液的流入被检查溶液的空间，在所述空间中担持细胞收缩剂和混合漂白作用的试剂，所以可以在吸引被检查溶液的同时，快速地溶解试剂。
本发明第二项所述的生物传感器中，添加的被检查溶液为全血。
这样构成的生物传感器不预先进行预处理血液样品，直接作为检体滴下进行测定，所以在测定血液中的分析对象物的场合，不需要使用现有使用的大型仪器，可以进行更加简便而且快速的测定，可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
本发明第二项所述的生物传感器中，具有所述漂白作用的试剂为过碳酸钠。
这样构成的生物传感器由于可以无限抑制对反应重要的蛋白质带来的坏的影响，所以可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
本发明第二项所述的生物传感器中，具有所述漂白作用的试剂为过氧化氢。
这样构成的生物传感器可以在更加短的时间内更加有效地漂白，所以不仅可以简便快速地测定，而可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
本发明第二项所述的生物传感器中，具有所述漂白作用的试剂为次氯酸钠。
这样构成的生物传感器由于可以无限抑制对反应重要的蛋白质带来的坏的影响，所以可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
本发明第二项所述的生物传感器中，所述细胞收缩剂为无机盐。
这样构成的生物传感器可以在不妨碍血液成分的分析反应的短时间内进行正确地测定。
本发明第二项所述的生物传感器中，所述细胞收缩剂为氨基酸。
这样构成的生物传感器可以在不妨碍血液成分的分析反应的短时间内进行正确地测定。
本发明第二项所述的生物传感器中，所述细胞收缩剂为糖类。
这样构成的生物传感器可以在不妨碍血液成分的分析反应的短时间内进行正确地测定。
本发明第二项所述的生物传感器中，所述生物传感器为一步免疫色谱法试件。
利用这样构成的生物传感器不需要预先处理含有全血等细胞成分的被检查溶液。另外由于利用免疫反应，得到测定对象物对应的抗体或抗原，可以测定类型广泛的测定对象，在使用含有全血类细胞成分的被检查溶液的场合，可以简易快速地进行测定。
本发明第二项所述的生物传感器中，所述生物传感器是干式分析部件。
这样构成的生物传感器生物传感器整体是干燥担体，所以不仅搬运容易，而且不需要严密地管理保存环境或保存状态，可以提供操作容易不选择保存条件可以长期保存的生物传感器。
附图简要说明
图1是显示本发明实施方案1的生物传感器的立体图。
图2是显示本发明实施方案2的生物传感器的立体图。
图3是显示本发明实施方案2的另一种生物传感器的构成的立体图。
图4是显示具有本发明实施方案3的生物传感器的构成的立体图。
图5是显示本发明实施方案3的另一种生物传感器的构成的立体图。
图6是显示本发明实施方案4的生物传感器的构成的立体图。
图7是从漂白试剂保持部位看图6的立体图。
图8是从吸水区域看图6的立体图。
图9是图7的漂白试剂保持部位的上部具有试样添加区域的构造的立体图。
图10是图8的漂白试剂保持部位的下部具有试样添加区域的构造的立体图。
图11是图7的漂白试剂保持部位的上部具有收缩剂保持部位的构造的立体图。
图12是图8的漂白试剂保持部位的下部具有收缩剂保持部位的构造的立体图。
图13是将图7的漂白试剂保持部位变更为混合试剂保持部位的构造的立体图。
图14是将图8的漂白试剂保持部位变更为混合试剂保持部位的构造的立体图。
图15是显示在将具有漂白作用的试剂在试件上存在的情况和没有情况下，测定显色程度的场合下的性能差的图。
图16是表示以往的生物传感器构成的立体图。
具体实施方式
下面对于本发明的实施方案参照附图进行说明。另外这里显示的实施方案只是一个例子，不一定局限于此。
实施方案1
本发明的实施方案1参照图1进行说明。
图1是显示本发明实施方案1的生物传感器的立体图。
在图1上，1是支撑色谱法材料的塑料等液体不透过性材料构成的反应层担体支撑体。2是吸收性大的无纺布或玻璃纤维滤纸等构成的用于添加或涂附被检查溶液的试样添加区域、8是可以溶解地保持具有漂白血色素功能的漂白试剂的漂白物质保持部位、3是可以溶解地保持标记试剂的标记物保持部位、4是硝化纤维素构成的展开试样进行反应的反应层、5是在反应层4的区域上固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部、6是最终吸收被检查溶液的吸水区域。以上试样添加区域2、标记物保持部位3、反应层4、特异性蛋白质固定化部5、吸水区域6、漂白试剂保持部位8的各部位在反应层担体支撑体1的上部层合或连接而形成着。
这样构成的生物传感器使用图1说明该动作。
首先将全血检体作为被检查溶液添加到试样添加区域，全血检体到达漂白试剂保持部位8的区域。随后保持在漂白试剂保持部位8的区域的漂白试剂利用全血检体的浸透溶解，全血检体使血液成分褪色，同时达到标记物保持部位3的区域。然后保持在标记物保持部位3的区域的标记试剂利用全血检体的浸透溶解，浸透到反应层4的区域。在反应层4的区域上有固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部5，从标记物保持部位3的区域溶出的标记试剂和全血检体中的分析对象物、以及特异性蛋白质之间进行反应。这时，只要在全血检体中存在分析对象物，就在特异性蛋白质固定化部位5的区域可见某种的显色反应。最终全血检体被吸水区域6所吸收，反应结束。
这样本实施方案1的生物传感器由于在反应层担体支撑体上设有具有漂白作用的漂白试剂，所以漂白试剂溶出的同时，被检查溶液中的成分色素褪色，可以抑制判定区域以外的反应层上的色度，所以可以利用目测容易地判断测定结果。另外即使在使用测定仪器的测量仪器上，也可以无限低地抑制血色素产生的本底的影响。而且不需要预先分离血细胞等细胞成分，不受血色素的影响，所以可以更加简便迅速地进行高性能的定性或定量分析。
另外在本实施方案1中，显示试样添加区域2和漂白试剂保持部位8分别构成的例子，但也可以是具有除去试样添加区域2，漂白试剂保持部位8兼为试样添加区域2的结构。通过这样的构成，可以减少构成生物传感器的部件数。另外，由于直接在担持漂白试剂的部件上添加被检查溶液，所以不受被检查溶液的浸透性限制可以进行展开，利用更加均一的漂白作用和反应性，可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
另外作为由多个部件构成图1的构成进行说明，但也可以是在同一担体上，形成结构为硝化纤维素等多孔质性担体构成的反应层4上可以溶解地保持漂白试剂或标记试剂的漂白试剂保持区域8和标记试剂保持区域3，和固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部5。
实施方案2
下面对本发明的实施方案2参照图2以及图3进行说明。
图2是显示本发明实施方案2的生物传感器的立体图。图3是显示本发明实施方案2的另一种的生物传感器的构成的立体图。
在图2、以及图3上，7是可以溶解地保持细胞收缩剂的收缩剂保持部位。另外对应其他的构成和图1具有相同部位者，使用相同的符号，省略说明。以上试样添加区域2、标记物保持部位3、反应层4、特异性蛋白质固定化部5、吸水区域6、收缩剂保持部位7、漂白试剂保持部位8的各部位在反应层担体支撑体1的上部层合或连接而形成着。
这里细胞收缩剂使用无机盐、或氨基酸或者糖类。另外无机盐表示包括氯化钠和氯化钾、磷酸钠等盐的无机化合物，所谓氨基酸是甘氨酸、谷氨酸等在同一分子内具有羧基和氨基的化合物，也包括脯氨酸和羟脯氨酸等亚氨基酸的物质，糖类为葡萄糖和蔗糖、海藻糖等糖、甘露醇等糖醇。
这样构成的生物传感器使用图2说明该动作。
首先将被检查溶液全血检体添加到试样添加部2，全血检体到达收缩剂保持部位7的区域。随后全血检体在细胞收缩剂溶出的同时收缩细胞成分，达到标记物保持部位3的区域。然后保持在标记物保持部位3的区域的标记试剂利用全血检体的浸透溶解，浸透到反应层4的区域。在反应层4的区域上有固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部5，从标记物保持部位3的区域溶出的标记试剂和全血检体中的分析对象物、以及特异性蛋白质之间进行反应。这时，只要在全血检体中存在分析对象物，就在特异性蛋白质固定化部位5的区域可见某种的显色反应。最终全血检体被吸水区域6所吸收，反应结束。
下面对所述的生物传感器的另一种的构成使用图3说明该动作。
首先将被检查溶液全血检体添加到试样添加部2，全血检体到达收缩剂保持部位7的区域。随后全血检体在细胞收缩剂溶出的同时收缩细胞成分，并达到漂白试剂保持部位8的区域。漂白试剂保持部位8的区域保持的漂白试剂利用全血检体的浸透溶解，全血检体使血液成分的色素褪色，达到标记物保持部位3的区域。然后标记物保持部位3的区域保持的标记试剂利用全血检体的浸透溶解，浸透到反应层4的区域。在反应层4的区域上有固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部5，从标记物保持部位3的区域溶出的标记试剂和全血检体中的分析对象物、以及特异性蛋白质之间进行反应。这时，只要在全血检体中存在分析对象物，就在特异性蛋白质固定化部位5的区域可见某种的显色反应。最终全血检体被吸水区域6所吸收，反应结束。
另外这里显示的细胞收缩剂是显示利用细胞的膜平衡的性质，在可以通过细胞的物质的高浓度状态下，利用浸透压的作用使细胞收缩的状态。另外对于细胞收缩剂优选具有通过浸透压的作用使细胞收缩的效果的物质。
这样本实施方案2的生物传感器由于具有在反应层担体支撑体上保持细胞成分收缩剂的收缩剂保持部位，所以收缩的细胞成分可以在硝化纤维素类的孔径小的多孔质担体上也不堵塞，进行浸透，可以不预先处理全血检体，进行使用。
另外在较收缩剂保持部位液体试样浸透的下游侧，再设有具有漂白作用的漂白试剂保持的漂白试剂保持部位，所以液体试样中的血液成分色素在漂白试剂溶出的同时褪色，由此可以更低地抑制浸透反应层担体上的血色素的色度，利用目测容易地确认液体试样展开后的显色反应，而且在使用测定仪器进行测定时，可以无限地更低地抑制血色素带来的本底值的影响。
在本实施方案2中，显示试样添加区域2和漂白试剂保持部位8分别构成的例子，但也可以是具有除去试样添加区域2，漂白试剂保持部位8兼为试样添加区域2的结构。通过这样的构成，可以减少构成生物传感器的部件数。另外由于直接担持漂白试剂的部件上，添加被检查溶液，所以可以不受被检查溶液的浸透性限制进行展开，利用更加均一的漂白作用和反应性，可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
另外图2以及图3的构成以由多个部件构成进行说明，但也可以是在同一担体上形成的结构为硝化纤维素等多孔质性担体构成的反应层4上可以溶解地保持细胞成分收缩剂或漂白试剂、标记试剂的、收缩保持区域7和漂白试剂保持区域8和标记试剂保持区域3，和固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部5。
实施方案3
下面对本发明的实施方案3参照图4以及图5进行说明。
图4是显示本发明实施方案3的生物传感器的构成的立体图。图5是显示本发明实施方案3的另一种生物传感器的构成的立体图。
在图4上，9是可以溶解地保持细胞收缩剂和漂白试剂的混合试剂的混合试剂保持部位。另外其他的构成和图1具有相同部位，使用相同的符号，省略说明。以上标记物保持部位3、反应层4、特异性蛋白质固定化部5、吸水区域6、混合试剂保持部位9的各部位在反应层担体支撑体1的上部形成着。
在图5中，11是设在试样添加区域2上，形成利用毛细管现象可以流入被检查溶液的空间区域的试样流入区域。另外在其他的构成中，和图1具有相同部位，使用相同的符号省略说明。以上试样添加区域2、标记物保持部位3、特异性蛋白质固定化部3、吸水区域6的各部位在反应层担体支撑体1的上部形成着。另外混合试剂保持部位9在试样添加区域2的上部形成着。
这样构成的生物传感器使用图4以及图5说明其动作。
首先将被检查溶液添加或吸引，在混合试剂保持部位9上，混合试剂溶出的同时收缩细胞成分，使有色成分褪色，液体试样到达标记物保持部位3的区域。然后保持在标记物保持部位3的区域的标记试剂利用液体试样的浸透溶解，浸透到反应层4的区域。在反应层4的区域上有固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部5，从标记物保持部位3的区域溶出的标记试剂和被检查溶液中的分析对象物、以及特异性蛋白质之间进行反应。这时，只要在全血检体中存在分析对象物，就在特异性蛋白质固定化部位5的区域可见某种的显色反应。最终全血检体被吸水区域6所吸收，反应结束。
这样本实施方案3的生物传感器由于在反应层担体支撑体上细胞成分收缩剂和漂白试剂的混合试剂的混合试剂保持部位保持在反应层4上，所以被检查溶液中的细胞成分和细胞收缩剂溶出的同时，进行收缩，收缩的细胞成分即使在硝化纤维素类的孔径小的多孔质担体上也不堵塞，可以进行浸透，而且，含有全血检体类的细胞成分的被检查溶液可以不预先处理而使用。另外在混合试剂中还混合有具有漂白作用的漂白试剂，所以被检查溶液中的血液成分色素类的色素成分在和漂白试剂溶出的同时褪色。由此可以更低地抑制浸透反应层担体上的血色素的色度，利用目测容易地确认液体试样展开后的显色反应，而且在使用测定仪器进行测定时，可以无限地更低地抑制血色素带来的本底值的影响。
另外由于设有利用毛细管现象形成有被检查溶液可以流入的空间区域的空间形成部，混合试剂保持在其内部，因而被检查溶液吸引的同时被混合试剂溶解，细胞成分的收缩和色素成分进行褪色。由此，即使在硝化纤维素类的孔径小的多孔质担体上也不堵塞，可以进行浸透，含有全血检体类的细胞成分的被检查溶液可以不预先处理而使用，而且可以更低地抑制浸透反应层担体上的血色素的色度，利用目测容易地确认液体试样展开后的显色反应，即使在使用测定仪器进行测定时，也可以无限地更低地抑制血色素带来的本底值的影响。
另外，本实施方案3中图4具有直接将液体试样添加到混合试剂保持部位9上的构造，也可以具有的构造是在比混合试剂保持部位被检查溶液的浸透方向的上游测上设有试样添加区域2。另外图5具有混合试剂保持在试样添加区域2上的空间内的结构，具有使细胞收缩剂或标记试剂的任何一方设在反应层上，剩余的一方保持在空间内的结构也没有问题。
另外，图4和图5的构成是标记试剂保持部位3或吸水区域6由不同的部位构成，或者在支持体上形成反应层4上保持标记试剂保持部位3、不带有吸水区域的构成也都可以。
实施方案4
下面对本发明的实施方案4参照图6～图14进行说明。
图6是显示本发明实施方案4的生物传感器的构成的立体图。
在图6上，10是用于确认反应层4上的结果的结果确认窗口。另外，对于其他的构成和图1具有相同部位，使用相同的符号，省略说明。以上按吸水区域6、反应层4、标记物保持部位3、漂白试剂保持部位8的顺序各部位以层合的形状形成试件。
另外图7是从漂白试剂保持部位8看图6所示的试件的立体图。图8是从吸水区域6看图6所示的试件的立体图。另外，图9是从试样添加部侧看，在图6所示的漂白试剂保持部位8上层合了由吸收性大的无纺布或玻璃纤维滤纸等构成的，用于添加或涂附被检查溶液的试样添加区域2的试件的立体图。图10是从吸水区域6侧看图9的立体图。
图11是从细胞收缩剂保持部位7侧看在图6所示的漂白试剂保持部位8上层合了无纺布或玻璃纤维滤纸等以可以溶解的状态保持细胞收缩剂的细胞收缩剂保持部位7的试件的立体图。图12为从吸水区域6侧看图11的立体图。
图13是从混合试剂保持部位9侧，看将图6所示的漂白试剂保持部位8变更为细胞收缩剂和漂白试剂的混合试剂的混合试剂保持部位9层合的试件的立体图，图14是从吸水区域看第13图的立体图。
这样构成的生物传感器使用图6～图14说明该动作。
首先将被检查溶液添加到添加部，到达收缩剂保持部位7的区域。被检查溶液在收缩剂溶出的同时收缩细胞成分，达到漂白试剂保持部位8的区域。保持在漂白试剂保持部位8区域的漂白试剂利用被检查溶液的浸透溶解，使血液色素类色素成分褪色，到达标记物保持部位3的区域。标记物保持部位3的区域保持的的标记试剂利用被检查溶液的浸透溶解，浸透到反应层4的区域。在反应层4的区域上有固定化特异性蛋白质的特异性蛋白质固定化部5，从标记物保持部位3的区域溶出的标记试剂和被检查溶液中的分析对象物、以及特异性蛋白质之间进行反应。这时，只要在被检查溶液中存在分析对象物，就在特异性蛋白质固定化部位5的区域可见某种的显色反应。最终被检查溶液吸收在吸水区域6，反应结束。并且测定结果利用目测从结果确认窗口10确认。
这样本实施方案4的生物传感器由于形成在试件上保持细胞成分收缩剂的区域，所以不产生细胞成分产生的堵塞，被检查溶液中的液体成分可以快速地浸透到反应层4上，在添加含有检体类细胞成分的被检查溶液的场合也不需要预先进行预处理，可以直接添加进行测定。另外，由于在试件上构成漂白试剂保持部位，漂白试剂溶出的同时被检查溶液中的色素成分褪色，可以抑制判定区域之外的反应层上的色度。可以不受血色素的影响，更加简便快速地高性能地进行定性定量测定。
以上本实施方案1～4上的生物传感器由于使用硝化纤维素或无纺布或玻璃纤维滤纸之类的，以任意的多孔质性担体构成的色谱法材料构成的试件，所以例如使用抗原抗体反应类的任意的测定原理，分析检出某种特定物质，可以进行定性定量测定。
另外在本实施方案1～4中以使用标记物抗原抗体反应为例进行说明，只要是在反应前后如酶一样发生某种变化的标记物，使用哪一种都可以。
另外在本实施方案1～4中的生物传感器由于将添加到试件上的被检查溶液为全血，所以不需要预先预处理血液检体，可以作为检体直接滴下进行测定，所以在测定血液中的分析对象物的场合，不需要使用已有的大型仪器，可以更加简便快速地测定，可以得到高灵敏度高性能的测定结果。
另外本实施方案1～4中的生物传感器其标记试剂可以为金属溶胶、非金属溶胶、颜料溶胶、着色粒子、色素、酶、蛋白质等，使用这些标记物的任何种都没有任何问题。
利用这样的构成在测定预先含有血液检体类细胞成分的被检查溶液的场合，也不需要进行预处理，另外由于不受色素成分产生的影响，可以更加简便快速地进行高灵敏度高性能的测定。
另外，本实施方案1～4中的生物传感器可以是一步免疫色谱法试件，利用这样的构成不需要预先预处理含有全血等细胞成分的被检查溶液，利用免疫反应得到测定对象物对应的抗体或抗原，可以测定类型广泛的测定对象物，即使在使用含有全血等的细胞成分的被检查溶液的场合也可以快速地进行测。另外这里所示的一步是在该测定操作中，不需要预处理含有全血等细胞成分的被检查溶液，只将被检查溶液滴至试件上，或在被检查溶液的滴下前后在试件上使用和被检查溶液不同的展开溶液，不需要分离B/F的色谱担体的洗净操作，所述的免疫色谱法试件是指在色谱展开的担体上利用抗原抗体反应检测被检查溶液中的被检物质的传感器。
另外，本实施方案1～4上的生物传感器也可以是干式分析元件的免疫色谱法试件，这样的构成由于生物传感器整体是干燥担体，所以可以提供不仅搬运容易，而且不需要严密地控制保存环境和保存状态，可以操作容易地不选择保存条件，可以长期保存的生物传感器。另外，这里所示的干式分析元件显示构成生物传感器的所有的部件以及担持的试剂是干燥状态。
实施例
下面利用实施例更具体地说明本发明。不过本发明不限于这些实施例。
实施例1
(横型色谱传感器进行的全血中的hCG定量)
a)免疫色谱法试件的配制
首先使用磷酸缓冲溶液稀释，准备调整好浓度的抗hCG-β抗体溶液。使用溶液流出装置将该抗体溶液涂敷在硝化纤维素膜上。这样可以在硝化纤维素膜上得到检测用的抗体固定化线段。将该硝化纤维素膜干燥后，浸渍在含有1％的脱脂乳的Tris-HCl缓冲溶液中，缓慢地摇动30分钟。30分钟之后，将膜转移到Tris-HCl缓冲溶液槽中，缓慢振动10分钟，之后在另一种Tris-HCl缓冲溶液槽中再缓慢振动10分钟，以洗净膜。进行2次如上的洗净操作之后，从洗净液中取出膜，在室温干燥。
利用0.01％氯金酸、在回流中的100℃的溶液中加入柠檬酸溶液以配制金胶体。再连续回流30分钟之后室温放置冷却，利用0.2M的碳酸钾溶液调配成pH9。该金胶体溶液中加入hCG-α抗体，进行数分钟的搅拌，之后添加10％BSA(牛血清蛋白质)溶液pH9使其最终为1％量，进行搅拌，配成抗体金胶体复合物(标记抗体)溶液。其后利用20000G50分钟的离心分离，单独分离标记抗体，将其悬浊于洗净缓冲液(1％BSA磷酸缓冲液)中，之后进行离心分离，分离洗净分离标记抗体。用洗净缓冲溶液悬浊该标记抗体，用0.8μm的滤器进行过滤，配成最初的金胶体溶液量的10分之一，在4℃储藏。
然后，将这样配制的标记抗体溶液放置在溶液流出装置上，涂敷在与抗hCG-β抗体固定化干燥膜上的抗体固定化位置分离的位置上，之后使膜干燥。这样在固定化膜上可以得到标记抗体保持部位。
将配成0.15M的氯化钾和调制成0.05％的过碳酸钠的混合水溶液，相对无纺布每单位面积滴下0.1ml，之后直接在液氮下冷冻，进行冷冻干燥。这样可以得到氯化钾和过碳酸钠含浸的混合试剂保持部件。另外同样的制作不含0.05％的过碳酸钠的只含细胞收缩剂的氯化钾的保持部件。
这样将含有配制好的标记抗体保持部位的固定化膜贴附在反应层担体支持体上，以混合试剂保持部件或细胞收缩剂保持部件和玻璃纤维滤纸作为吸水区域，贴附，之后切成0.5cm宽的细片，制成试件。
b)试样的配制
作为抗凝剂加入肝素的人的血液配制成血细胞比容值为45％。在该血液中添加已知浓度的hCG溶液，配成各种已知浓度的hCG溶液。
c)试样上的显色程度的测定
将含有hCG的血液添加到试件上的试样添加部成200μl以上，向吸收区域方向展开处理，使其进行抗原抗体反应，在抗体固定化部分进行显色反应。使用反射型分光光度计(CS9300，岛津制作所制)测定相试件中添加试样5分钟后的显色状况，计算处理显色度。
将0、100、1000、100000U/l的hCG的血液(血细胞比容值为45％)添加到试件上，进行展开处理。各hCG浓度的血液对应的试件上的抗体固定化部的显色状态利用反射型分光光度计进行测定。测定635nm的波长上的吸光度，代入预先制成的hCG浓度和吸光度的关系标准曲线。结果示于图15。
图15是显示具有漂白作用的试剂存在于试件上的场合和没有的场合下测定显色度情况的场合的性能的图，第15(a)图是显示使用不含有漂白试剂的过碳酸钠的生物传感器的场合，第15(b)图是显示使用设有漂白试剂保持部位的生物传感器的场合的定量性能的图。横轴显示添加到试件上的试样的hCG浓度。纵轴是显示将试件上的显色区域上的标记物产生的信号代入标准曲线，求得的试样中的hCG浓度的换算值。
本来测定例如含有1000U/l的hCG的血液的吸光度，将吸光度代入检测线，hCG浓度为1000U/l，实际上有少许偏离。根据其偏离的大小可以得到该测定的准确度。
下面在以全血作为试样的色谱法定量测定中，不使用漂白试剂的场合和将漂白试剂保持部位设在试件上的场合进行说明。
图15是显示将全血添加到免疫色谱法试件上，以5分钟后的显色度的测定值为基础，换算分析对象物的浓度得到的结果。这时使用的标记试剂第15(a)图以及第15(b)图均为相同的抗体-金胶体复合体。首先在试件上含有漂白试剂的场合(第15(b)图)为CV值(变动系数)为0～15％，相对而言不含有漂白试剂的场合第15(a)图)为受到血细胞色素的影响CV值为20～65％，，显示大的离散度。定量性能不好。
以上结果可知，通过将漂白试剂放入生物传感器中，抑制血液原有的色素的影响，可以提高定量性能。
本实施例将过碳酸钠作为漂白试剂，将氯化钾作为细胞收缩剂使用，对结果进行了说明，也可以使用除此之外的具有漂白效果和细胞收缩效果的物质。
另外作为本实施例的色谱法测定装置，使用硝化纤维素和玻璃纤维滤纸类、由任意的多孔质性担体构成的色谱法材料构成的试件。这样的材料构成的试件例如使用抗原抗体类的任意的测定原理，分析检测某种特定的物质，可以定性或定量。另外，使用标记物的抗原抗体反应作为例子进行了说明，在反应前后只有要和酶一样产生某种变化的物质都可以使用。
产业上利用的可能性
如上所述，本发明涉及的生物传感器不需要特别的仪器，另外不需要预先进行预处理被检查溶液，仅通过添加，就可以降低血液色素类的被检查溶液原有的色素成分的影响，利用目测确认分析结果，特别是本发明的生物传感器适合进行以血液成分为代表的有色成分的液体试样的分析。
Claims (21)
1.一种生物传感器，设有展开被检查溶液的展开层，至少设有在所述展开层的一部分上可以利用被检查溶液的展开而溶解地保持标记试剂的标记试剂部分，和在所述展开层的一部分上固定化了和被检查溶液中的分析对象物进行特异性反应的试剂的试剂固定化部分，其特征为，在该生物传感器上，在添加被检查溶液到所述展开层的试样添加区域，或者相对于所述试样添加区域在被检查溶液的浸透方向下游侧之中的至少局部上设有漂白试剂区域，具有漂白作用的试剂以可以溶解的干燥状态被担持。
2.如权利要求1所述的生物传感器，所述展开层由硝化纤维素构成。
3.如权利要求1所述的生物传感器，其中将具有漂白作用的试剂以可以溶解的状态直接担持在所述展开层上。
4.如权利要求1所述的生物传感器，其中在所述展开层上配设利用毛细管现象流入被检查溶液的试样的流入区域，在所述试样流入区域中保持所述漂白试剂区域。
5.如权利要求1所述的生物传感器，其中添加的被检查溶液为全血。
6.如权利要求1所述的生物传感器，其中具有所述漂白作用的试剂为过碳酸钠。
7.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述生物传感器是一步免疫色谱法试件。
8.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述生物传感器是干式分析部件。
9.一种生物传感器，设有展开被检查溶液的展开层，还至少设有在所述展开层的局部可以利用被检查溶液的展开而溶解的保持标记试剂的标记试剂部分，和在所述展开层的局部上固定化的了被检查溶液中的分析对象物进行特异性反应的试剂的试剂固定化部分；其特征为，在该生物传感器中，所述展开层上相对被检查溶液的浸透方向，比添加被检查溶液的试样添加区域为被检查溶液的浸透方向下游侧的至少局部上，设有分别可以溶解地担持有细胞成分收缩剂和具有漂白作用的试剂的区域。
10.如权利要求9所述的生物传感器，其中所述展开层由硝化纤维素组成。
11.如权利要求9所述的生物传感器，其中所述展开层上具有漂白作用的试剂可以溶解地进行直接担持。
12.如权利要求9所述的生物传感器，其中在所述展开层上设有利用毛细现象流入被检查溶液的试样流入区域，在所述试样流入区域中保持所述漂白试剂区域。
13.如权利要求9所述的生物传感器，其中在所述展开层上担持细胞收缩剂和具有漂白作用的试剂混合的试剂。
14.如权利要求9所述的生物传感器，其中在所述展开层上设有利用毛细现象流入被检查溶液的试样流入区域，细胞收缩剂和漂白作用混合的试剂保持在所述试样流入区域中。
15.如权利要求9所述的生物传感器，其中添加的被检查溶液为全血。
16.如权利要求9所述的生物传感器，其中具有所述漂白作用的试剂为过碳酸钠。
17.如权利要求9所述的生物传感器，其中所述细胞收缩剂为氯化钠、氯化钾或磷酸钠。
18.如权利要求9所述的生物传感器，其中所述细胞收缩剂为甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸或羟脯氨酸。
19.如权利要求9所述的生物传感器，其中所述细胞收缩剂为葡萄糖、蔗糖、海藻糖或甘露醇。
20.如权利要求9所述的生物传感器，其中所述生物传感器为一步免疫色谱法试件。
21.如权利要求9所述的生物传感器，其中所述生物传感器是干式分析部件。
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