CN1186795A - 制备芳族化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了使芳族起始物质选择性脱卤制备芳族化合物的方法。可以制备被F,Cl或溴取代的化合物。该方法亦可用于从不需要卤化的位置去除卤素原子的方法,以及用于从起始物质混合物形成基本上纯的卤代化合物。本方法使用铜催化剂及某种酸,并且通过芳环上的定位基团控制卤化作用。

Description

制备芳族化合物的方法
本发明涉及制备芳族化合物的方法。特别地，本发明涉及制备在一个或多个选定位点具有卤素原子的芳族化合物的方法。本发明也提供了从不需要卤素原子的位点去除卤素原子的方法。在某些条件下，本发明的方法可用子从卤化的芳族化合物中去除所有卤素取代基。
制备许多芳族有机化合物的合成途径中，卤化反应是必需的步骤。但是，卤化反应可能会产生具有不需要卤化程度的混合物，或者在非预定的位点生成卤素原子。选择性的卤化作用，意思是在芳族化合物的选定位点进行卤化作用，可通过使用含有“定位基团”的芳族起始物质来完成。所谓定位基团是这样的基团，当它是芳环上的取代基时，它可影响芳环上的电子分布从而决定芳族取代可能发生的位点。但是，当没有定位基团或虽有定位基团存在但它们并未充分活化以添加多于1个卤素原子时，在特定位点的卤化作用都将是困难的。当存在多个定位基团时，选择性的卤化作用也将是困难的，所述定位基团在芳环的不同剩余位点上会以随机方式影响取代。
为了解决以上问题，在制备卤代的芳族化合物时使用了各种催化剂。例如，Becher等人(DE3,615,762)描述了从4-烷基苯甲酰氯制备氯化的芳族化合物时将氯化铁(III)用作催化剂的方法。但是，Becher等人的方法没有提供足够的产量及对某些应用的选择性，因而，产品混合物难以纯化。
在另一方法中，在制备4-(3，5-二卤苯基)-4-氧丁酸和丁烯酸时将氯化铝用作催化剂(JP5-3111033，5-300P321以及5-301287P；Jojima等人，日本化学协会公告(Bulletion of the Chemical Society of Japan)，5218)2441-2(1979)。但是报道的产量约为52％或更少。如果能得到一种在保持位点选择性的同时能制备较高产量卤代化合物的方法将是十分有利的。而且，氯化铝催化剂不能重复使用并且在每次反应结束时必须对它进行骤冷，这会导致氢氯酸和废品酸性铝盐的生成。酸性铝废品必须进行处理，而这会增加工艺费用。
通过对用硝基和磺酸基取代的芳族化合物进行氯化作用及随后的部分去氯化作用来制备氯化的芳族化合物(W.T.Smith，Jr.，美国化学协会志(J.Am.Chem.Soc.)71，2855，(1949)；US 3,423,475及JP6-16，965(1985)。在最终的卤代产物中硝基和磺酸基的存在通常是不需要的，因此就需要几个附加的反应步骤来除去这些官能团或者用其它官能团来取代它们。
在强碱条件下在金属例如锌的存在下，卤化的苯二甲酸及其酐已被部分脱氯(US 4,981,999)。但是，某些定位基团在所需的碱性条件下可能不稳定。该方法对溴化的芳族化合物不可进行选择性的脱氯作用，因为在这样的条件下所有的溴原子将被去除。另外，在反应条件下氯原子不稳定，因为它们会被羟基所取代。
因此，仍然有必要寻找新的方法，使用该新方法时制得的卤代芳族化合物对于大多数的应用具有可接受的产量，废物处理减少，并且卤化作用的位点可加以控制从而得到较高的选择性。本发明克服了已知的制造卤代芳族化合物的方法中的缺点，并且通过使用定位基团提供了对卤化作用的控制。而且，本发明提供了对卤代芳族化合物进行选择性去卤化作用从而形成新的卤代芳族化合物或无卤代芳族化合物的方法。
人们惊奇地发现通过使用含有金属铜或含铜化合物的脱卤剂可对某些含有定位基团的卤代芳族化合物进行选择性的去卤化。在一些反应条件下，例如，当羧酸和胺溶剂存在时，铜脱卤剂可以催化量存在。通过从含有定位基团的卤代芳族化合物中的选定位点去除卤来原子提供了本发明方法中的选择性。本发明方法一般提供想要产品的产率约为70％或更多。
本发明方法允许使用具有定位基团例如羧酸，酮及酯的芳基化合物，所述定位基团可以用于随后的反应中或者在反应产物中是所需的。这与那些将硝基或磺酸基团用作定位基团并且需要后续步骤将这些官能团用基于碳的取代基取代的已知方法相比显示了优势。本发明方法与对苯二甲酸衍生物进行部分去卤化的已知方法是在互补的，在那些已知方法中去卤化作用具有区域选择性从而使得位于羧酸衍生的取代基邻位的氯原子最难以去卤化。在本发明的方法中，位于羧酸衍生的取代基邻位的卤素可被选择性地去除，而位于其它位置的卤素则一般不受影响。而且，本发明提供的与苯二甲酸衍生物的去卤化作用的已知步骤相比的优势在于，本发明提供了选择性去除溴原子的方法。并且，如果氟原子存在，它们不会被去除因为它们对反应条件是稳定的；这样，它们就不会象在现有技术方法中那样被取代。
本发明方法与已知的合成方法相比还简化了合成后的化合物混合物的分离。例如，卤代化合物的混合物可被转化为纯度为95％或更高的单一卤代化合物。
这样，总的来说，本发明提供了选择性地制备卤代芳族化合物的方法，所述芳族化合物可含有其它想要的功能基团，该方法与形成这类化合物的常规合成方法相比具有较少数目的步骤及较少的废物处理步骤。本方法亦降低了对分离步骤的需求，分离步骤例如分馏，目的是将想要的卤代化合物从卤化反应产物的混合物中分离出来。如果需要的话，本发明也能通过本文所述的去卤化方法提供形成无卤代芳族化合物的方便方法。
本发明提供了通过加热反应混合物从卤代芳基或杂芳基化合物中选择性地去除卤素原子从而制备芳基或杂芳基化合物的方法，所述反应混合物包含：
(i)含有Z定位基团及独立选自氯，溴及碘的与所述Z基团邻位的一个或两个卤素基团的至少一种芳基或杂芳基化合物，或者含有Z定位基团及独立选自氯，溴，碘的与所述Z基团邻位的一个或两个卤素基团的被进一步取代的芳基或杂芳基化合物，
(ii)对每当量要被去除的卤素基团，约0.01至5.0摩尔当量的含铜脱卤剂，以及
(iii)对每当量被去除的卤素基团，至少约1.0摩尔当量的一种或多种酸，所述酸选自脂族(C1-C10)羧酸，脂族(C2-C10)二羧酸，芳族羧酸，芳族二羧酸，含水无机酸，磺酸及它们的混合物；
其中，
Z定位基团是CO2R10，CONR11R12，COR13或氰基，
R10，R11及R12各自独立为氢原子，(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基，以及
R13是氢原子，(C1-C6)烷基，取代的(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基。
如本文所用的，术语“烷基”指的是直链(C1-C8)及支链(C3-C8)脂族烃链，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，及叔丁基。“取代的芳基”指的是用下列基团取代的芳基基团，例如，羧基，巯基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷基，羟基(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳氧基，取代的芳氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，芳基(C1-C4)烷基，其中，芳基部分，烷基部分或它们一起可以含有取代基，杂芳基(C1-C4)烷基，取代的杂芳基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷氧基，取代的芳基(C1-C4)烷氧基，杂芳基(C1-C4)烷氧基，取代的杂芳基(C1-C4)烷氧基，芳氧基(C1-C4)烷基，取代的芳氧基(C1-C4)烷基，酰氧基，硝基，硫基，NR′R″，NHCOR′，NHCOOR′，CONR′R″，COOR′，OSO2R′，SO2R′，及COR′，其中R′和R″独立选自氢原子，(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基，苯基，苄基及苯乙基，其中苯基，苄基和苯乙基可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代。
术语“环烷基”指的是闭合的饱和环状(C3-C6)部分并且包括，例如，环丙基和环己基。环烷基基团可被取代，任意的取代基包括那些上面所列的烷基基团的任意取代基。
术语“芳基”指的是芳环系统，例如，苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基，菲基等。
术语“杂芳基”指的是芳族杂环基团。杂芳基环和其它基团的杂芳基部分，例如杂芳基氧基烷基和杂芳基烷基，一般是含有一个或多个O，N或S原子的5元或6元芳环，所述芳环可与一个或多个其它芳环，杂芳环或杂环例如苯环稠合。杂芳基基团的实例包括，但不限于，噻吩基，呋喃基，吡咯基，三唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹唑啉基，吖啶基，嘌呤基及喹喔啉基。
可存在于取代的芳基及取代的杂芳基部分的取代基可包括一个或多个(C1-C6)烷基，羟基，巯基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫烷基，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳氧基，取代的芳氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，芳基(C1-C4)烷基，其中芳基部分，烷基部分或两者都含有取代基，杂芳基(C1-C4)烷基，取代的杂芳基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷氧基，取代的芳基(C1-C4)烷氧基，杂芳基(C1-C4)烷氧基，取代的杂芳基(C1-C4)烷氧基，芳氧基(C1-C4)烷基，取代的芳氧基(C1-C4)烷基，酰氧基，硝基，硫基，NR′R″，NHCOR′，NHCOOR′，CONR′R″，COOR′，OSO2R′，SO2R′，及COR′，其中R′和R″独立选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基，苯基，苄基及苯乙基，其中苯基，苄基和苯乙基可用(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代其基团的苯基部分。
脂族(C1-C10)羧酸是具有通式R15CO2H的化合物，其中R15是氢原子或(C1-C9)烷基，并且包括，例如，甲酸，乙酸，丙酸，戊酸，新戊酸等等。
脂族(C2-C10)二羧酸是具有通式HO2C(CHR16)nCO2H的化合物，其中当n为0-8时R16是氢原子，当n为1时R16是(C1-C7)烷基，并且包括，例如，乙二酸，丁二酸，丙二酸等等。
芳族羧酸包括，例如，苯甲酸，1-萘甲酸，2-萘甲酸，9-菲甲酸等等。
芳族二羧酸包括，例如，苯二甲酸，间苯二甲酸，对苯二酸，萘二羧酸等等。
磺酸包括，例如，苯磺酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸等等。
以上所述的脂族(C1-C10)羧酸，脂族(C2-C10)二羧酸，芳族羧酸，芳族二羧酸及磺酸均可被取代，并且对取代基的要求并不严格，只要取代基不是卤素原子。
在本发明的优选实施方案中，含有Z定位基团以及独立选自氯，溴及碘并与所述Z基团邻位的一至两个卤素基团的芳族或杂芳族化合物是苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基，菲基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，三唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹唑啉基，吖啶基，嘌呤基及喹喔啉基；或具有Z定位基和一个或两个与所述Z基团相邻的独立选自氯，溴和碘的卤原子的被进一步取代的芳基或杂芳基化合物为苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基，菲基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，三唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹唑啉基，吖啶基，嘌呤基及喹喔啉基。
在本发明的更优选实施方案中，芳族化合物是具有以下通式(I)的取代的苯基：
Figure A9711624900111
其中，
R1，R2，R3，R4和R5每个独立地为氢原子，(C1-C8)烷基，取代的(C1-C8)烷基，(C3-C6)环烷基，取代的(C3-C6)环烷基，芳基，取代的芳基，CH2OR6，NR7R10，OR8，SR9，杂芳基，取代的杂芳基，氟，氯，溴或碘，条件是R1和R5中至少一个是氯，溴或碘，
Z定位基团是CO2R10，CONR11R12，COR13或氰基，
R6，R8和R9每个独立地为氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，取代的芳基或COR14，
R7，R10，R11和R12每个独立地为氢原子，(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基，
R13是氢原子，(C1-C6)烷基，取代的(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基，以及
R14是(C1-C6)烷基或芳基。
在使用通式(I)的取代的苯基的本发明的更优选实施方案中，
R1和R5每个独立地为氢原子，(C1-C8)烷基，取代的(C1-C8)烷基，芳基，取代的芳基，氟，氯，溴或碘，条件是R1和R5中至少一个是氯，溴或碘，
R2，R3和R4每个独立地为氢原子，(C1-C8)烷基，芳基，取代的(C1-C8)烷基，取代的芳基，NR7R10，氟，氯或溴，
Z是CO2R10，CONR11R12或COR13，
R7和R10每个独立地为氢原子，(C1-C6)烷基，芳基和取代的芳基，芳基和取代的芳基，
R11和R12每个独立地为(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基以及
R11是(C1-C6)烷基，取代的(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基。
在使用通式(I)的取代苯基的本发明的更优选实施方案中，
R1和R5每个独立地为氢原子，(C1-C8)烷基，氯或溴，条件是R1和R5中至少一个是氯或溴，
R2，R3和R4每个独立地为氢原子，(C1-C8)烷基，芳基，氟，氯或溴，
Z为CO2R10，以及
R10为氢原子，(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基。
对于本发明，对基团R10，R11，R12，R13及R14的要求并不严格，可以按照最终化合物所需的官能团进行选择。
在某些反应条件下，在去卤化反应或后处理步骤中某些官能团会发生副反应。例如，腈基或卤化酰基会转化为羧酸。如本领域技术人员所知，这样的副反应对于形成想要的官能团可能是有用的。
本发明方法可以进行一个或多个卤素原子的位置可被预先选择的卤代芳族化合物的制备。特别地，本发明的方法允许对氯和溴的位置进行选择。如果在从芳环的特定位置去除碘的选择性并不需要的话，本方法亦可用于去除碘基团。本方法的用途在于某些卤代芳族起始物质可用于形成不含卤素取代基的芳族化合物。
本发明方法可用来制备用选自氯，氯和溴的至少一个卤素原子取代的芳族卤代化合物。因为氟不受本发明方法的影响，它可以存在并且可以位于芳环上任一个或多个位置。可以有多达5个卤素取代基存在，它们不必要都一样。可选择地，在环上可以有除了卤素取代基以外的取代基。
当想要进行氯的选择性去除时，需要至少一个氯(将被去除的氯)位于Z基团的邻位。但是，如果第二个氯位于Z基团的间位或对位，在过量铜源存在下，延长的反应可以导致无选择性的去除。当想要去除溴时，要去除的溴可以位于Z的邻位或对位。但是，如果要去除的溴多于一个时，优选为至少一个要被去除的溴位于Z基团的邻位。如果两个氯，两个溴或者一个氯和一个溴取代基位于Z基团的邻位，两个卤素取代基都将被去除。
可以有多于一个的Z基团存在。多于一个Z基团的存在可以增加去卤化作用的范围并且会影响该方法的选择性。例如，如果存在的卤素取代基选自氯，溴和碘，在交替位置含有三个卤素取代基及两个Z基团的环上所有的卤素取代基将被去除。如果存在的卤素取代基选自氯，溴和碘，含有位置相对的两个Z基团以及在剩下的位置含有四个卤素取代基的环也可被完全去卤化。
本发明方法所需的原料包含至少一种用一种或多种前面所述的Z基团取代的卤代芳族化合物，含有金属铜或含铜化合物的去卤化试剂，以及至少一种羧酸或二羧酸，磺酸或水溶性酸。在这种情况下常用金属铜或铜(I)化合物。铜(I)化合物是含有铜离子的化合物，其中铜处于+1价的氧化状态。熟知的铜(I)化合物的实例包括，但不限于，氯化铜(I)，溴化铜(I)，及氧化铜(I)。在某些情况下，使用一种或多种溶剂有利于更好地实施本发明的方法。如果有一种溶剂是胺类，去卤化试剂可进一步含有铜(II)类化合物。铜(II)化合物是含有铜离子的化合物，其中铜处于+2价氧化状态。熟知的铜(II)化合物的实例包括，但不限于，乙酸铜(II)，氯化铜(II)，溴化铜(II)，氧化铜(II)及硫酸铜(II)。
在起始物质或铜源不溶或羧酸试剂在反应温度下不为液态时需要溶剂。这样的情况下，使用含水的无机酸。二羧酸或较高沸点的羧酸可能需要使用溶剂，因为在反应温度下它们可能不为液态。如果羧酸或二羧酸试剂在室温下不为液态，也可以在反应完全后反应混合物冷却时加入溶剂。
本发明方法在至少70℃的温度下进行。反应温度优选为95℃至220℃，更优选为从105℃至150℃。反应压力的要求不严格，但为了方便常采用约1个大气压(101千帕，kP)的压力。
用于本发明方法中的卤代芳族化合物的组成由所想要的产物决定。卤代芳族化合物的实例包括，但不限于，2，5-二氯苯甲酸甲酯，2，4-二氯苯甲酰胺，2，4-二氯乙酰苯，2，3-二氯苯甲酸及2，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯。
用作起始物质的其它卤代芳基化合物可按照本领域技术人员熟知的方法进行合成。例如，含有定位基团Z的芳族化合物可用卤素源进行处理从而生产一种或多种如下所示的卤代芳族化合物：
Figure A9711624900151
Z＝如本文所定义                  R1＝R5＝HY＝(C1-C6)烷基，卤素，        R1＝X，R5＝H(C1-C4)烷基，H，等       R1＝R5＝XX＝卤素
作为实例，在路易斯酸催化剂例如氯化铝或氯化铁(III)存在下，使用氯气可将4-氯苯甲酸甲酯进行氯化，从而生产出三种氯代化合物的混合物。然后对此混合物进行选择性的去卤化从而产生如下所示的3，4，5-三氯苯甲酸甲酯：
                      R1＝R5＝H
                      R1＝Cl，R5＝H
                      R1＝R5＝Cl
只要反应混合物为液态，卤代芳族化合物的数量并不严格。通常卤代芳族化合物的数量占5％至50％重量，基于卤代化合物和酸的重量和。优选地，卤代芳族化合物的数量占20％至40％。
如前面所述的，按照本发明的方法为了选择性需要含铜的脱卤剂。如果没有含胺溶剂存在，含铜脱卤剂可以是金属铜或铜(I)化合物。如果有含胺溶剂存在，可以使用铜(II)化合物。含铜脱卤剂优选为以粉末状加入。可用于本发明方法的铜(I)化合物的实例包含，但不限于，氧化铜(I)，溴化铜(I)和氯化铜(I)。用于本发明方法的铜(II)化合物的实例包括，但不限于，乙酸铜(II)，氯化铜(II)，溴化铜(II)，氧化铜(II)和硫酸铜(u)。对于每当量要被去除的卤素基团，含铜脱卤剂的数量通常为约0.5至约5当量的铜，优选为约1.0至约4.0当量，更优选约为1.0至3.0当量。当含胺溶剂存在中，对于每当量要被去除的卤素基团，所用的含铜脱卤剂的数量约为0.01至2.0当量的铜，优选为约为0.1至1.0当量。可选择地，常规溶剂在含胺官能度例如聚(4-乙烯基吡啶)的聚合物存在下也可与较低水平的含铜脱卤剂一起使用。
本发明方法可使用一种或多种羧酸。一种或多种羧酸可以是芳族的或脂肪族的。用于本发明方法的脂肪族羧酸的实例包括，但不限于，乙酸，丙酸，戊酸，新戊酸及丁酸。用于本发明方法的芳族羧酸的实例包括，但不限于，苯甲酸及甲苯甲酸。也可以使用二羧酸。二羧酸的实例包括，但不限于，乙二酸，丁二酸，丙二酸及苯二甲酸。也可使用酸的混合物。对于每摩尔要被去除的卤素，羧酸的总量优选为至少一当量。
可选择地，本发明方法可以使用水溶性酸。这些酸的实例包括，但不限于，硫酸，盐酸，甲磺酸及对甲苯磺酸。但是，使用含水反应介质比使用羧酸需要更多的铜。水溶性酸的使用也会限制存在于起始芳族化合物的中的官能团的类型，因为有些官能团会与含水酸反应，而这不是反应所需的。另外，当使用含水介质时，反应需要较长时间来完成。如果使用的话，对水溶性酸的浓度的要求并不严格。基于卤代芳族化合物和含水介质的重量和，优选为最少量5个重量百分比。但是，在许多情况下，需要溶剂以得到液态混合物。
存在的含水酸或有机酸可以过量，而对反应并无不良影响。
任意地，除了一种或多种羧酸，二羧酸或含水酸外可以使用某种溶剂。可用的溶剂的实例包括，但不限于，二甲苯，甲苯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，1，3，5-三甲基苯，辛烷，癸烷，苯甲醚，硝基苯，甲氧基乙基醚，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，吡咯烷，2-吡咯烷酮，吡咯，哌啶，哌嗪，喹啉，乙腈，戊腈，三乙胺，三异丁胺，三丙胺，二异丙胺，氯苯，二氯苯，N，N，N′，N′-四甲基乙烯基二胺，4-甲基吡啶，吗啉，N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷，N-甲基吗啉，乙二胺，1-甲基哌啶，1-甲基吡咯烷，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷及1，4-二甲基哌嗪。优选的溶剂包括二甲苯，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸丁酯，N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷，N-甲基吗啉，4-甲基吡啶，吡咯烷，乙二胺，1-甲基哌啶，1-甲基吡咯烷，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，4-二甲基哌嗪及吗啉。优选的胺类溶剂包括N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，4-甲基吡啶，N-甲基吗啉及N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷。
如果使用某种溶剂，只要混合物是液态的，溶剂的量的要求不严格。在有些情况下，溶剂的量基于溶剂及羧酸，二羧酸或含水酸的体积之和可优选为至少25体积百分比，例如，如果在反应条件下，反应混合物不是液态或者卤代芳族化合物不可溶，可以作这样的要求。上面所列的溶剂也可以在反应基本完成后加入反应混合物。另外，溶剂的使用还会降低所需的含铜脱卤剂的量。例如，使用含胺溶剂或者在常规溶剂中除了羧酸还使用聚合胺会导致对含铜脱卤剂的需求量减少至0.01当量，而与之相对比，当使用羧酸溶剂例如丙酸且不加入含胺溶剂时，则需要约1.0当量或更多的含铜脱卤剂。
完成本发明方法的设备包括搅拌装置及加热器具。例如，可以使用配有冷凝器及磁力搅棒的圆底烧瓶，或者使用上方配有搅拌器的反应釜。
以下实施例和实验步骤提供作实践指导且并未限制权利要求所定义的本发明的范围。实施例1：2，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯的脱卤
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶中加入2，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯(4.0g，18.3mmol)及铜粉(2.32g，36.5mmol)。并加入丙酸(6ml)及二甲苯(10ml)，将所得到的混合物加热至130-135℃。用气相色谱(GC)分析监控反应，不再检测出起始物质时即可判断反应完全(11个小时)。将反应混合物冷却至室温并进行过滤；将固态物用二甲苯进行洗涤。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1摩尔(M)的盐酸溶液洗涤直至蓝绿色消失。将所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下通过蒸发除去溶剂。残余物在真空下干燥可得到3.14g3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯。产物为淡黄色固体，熔点(mp)为27-28℃。实施例2：2，5-二氯苯甲酸甲酯的脱卤
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器加热套。向烧瓶内加入2，5-二氯苯甲酸甲酯(5.0g，24mmol)及铜粉(3.04g，48mmol)。并加入丙酸(10ml)及二甲苯(15ml)，将所得到的混合物加热至130-135℃。GC分析监控反应，当不再检测有起始物质时即可判断反应完全(3个小时)。将反应混合物冷却至定温并进行过滤；将固态物用二甲苯进行洗涤。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤滤液直至蓝绿色消失。将所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下通过蒸发除去溶剂。残余物在真空下干燥，得到是淡黄色油状的3.95g3-氯苯甲酸甲酯。实施例3：2，4-二氯苯甲酰胺的脱卤
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶内加入2，4-二氯苯胺(5.0g，26mmol)及铜粉(3.34g，52mmol)。再加入丙酸(15ml)，将得到的混合物加热至130-135℃。通过GC分析对反应进行监控并且当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(0.5小时)。当反应混合物冷却时，加入二甲苯的混合物(30ml)。将得到的混合物进行过滤，并用二甲苯洗涤固态物。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M的盐酸溶液洗涤直至蓝绿色消失。将所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发除去溶剂。残余物在真空下干燥可得到2.91g灰白色固态的预计的4-氯苯甲酰胺，熔点160-165℃。实施例4：不同的反应条件下2，4-二氯苯乙酮的脱卤
a)使用铜粉和丙酸
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶中加入2，4-二氯苯乙酮(5.0g，20.5mmol)及铜粉(3.36g，53mmol)。并加入丙酸(15ml)，反应混合物加热至130-135℃。用GC分析对反应进行监控并且当不再检测起始物质出时即可判断反就完全(2个小时)。当反应混合物冷却时，加入二甲苯(15ml)的混合物。将所得到的混合物进行过滤，将固态物用二甲苯洗涤。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤至蓝绿色清失。将所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到3.38g黄色油状的4-氯苯乙酮。
b)使用氧化铜(I)和丙酸
100ml圆底烧瓶配备力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶内加入2，4-二氯苯乙酮(5.0g，26.5mmol)和氧化铜(7.6g，52.9mmol)。再加入丙酸(15ml)，将得到的混合物加热至130℃。2.5小时后再加入氧化铜(I)(0.76g，5.3mmol)以完成脱卤作用。用GC分析监控反应并且当不再检测出起始物质时可判断反应完全(3.5小时)。当反应混合物冷却时，加入二甲苯(25ml)。将所得到的混合物进行过滤，并用二甲苯洗涤固体。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用2M盐酸溶液(2×50ml)洗涤直至蓝绿色消失。将所得到的黄色有机层用水(50ml)洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到3.76g黄色油状的4-氯苯乙酮。
c)使用铜粉，三乙胺及乙酸
100ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶内加入2，4-二氯苯乙酮(5.0g，26.5mmol)及铜粉(0.84g，13.2mmol)。烧瓶用氮气吹洗0.5小时。同时，向另一烧瓶中加入乙酸(30g)和三乙胺(30g)。通过用氮鼓泡通过溶液0.5小时使所得到的溶液脱气。用注射器将一部分脱气溶液(20ml)加入到反应烧瓶中并将所得到的混合物加热至135℃。2个小时后再加入铜(0.17g，2.65mmol)以使脱卤反应完全。用GC分析监控反应并且当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(5个小时)。将反应混合物冷却至室温并注入250ml的锥形烧瓶中；加入二甲苯(50ml)及2M盐酸溶液(50ml)。将所得到的混合物进行过滤，并用二甲苯洗涤固体。将所得到的褐色有机层用2M盐酸溶液(50ml)，水(50ml)，及5％氢氧化钠溶液(50ml)洗涤。在碱洗的过程中固态物质沉淀出。将混合物通过一块Florisil(硅酸镁)进行过滤，再用二甲苯洗涤所述的Florisil。将滤液汇总得到黄色溶液。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到3.38g褐色油状的4-氯苯乙酮。
d)用铜粉，吡啶和乙酸
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，加冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶中加入2，4-二氯苯乙酮(5.0g，26.5mmol)及铜粉(1.68g，26.5mmol)。烧瓶用氮清洗0.5小时。同时，向另一烧瓶内加入乙酸(15g)及吡啶(15g)。通过用氮鼓泡通过溶液0.5小时。同时，向另一烧瓶内加入乙酸(15g)及吡啶(15g)。通过用氮鼓泡通过溶液0.5小时将所得到的溶液脱气。用注射器将一部分脱气溶液(20ml)加入反应烧瓶内；将所得到的混合物加热至130℃。3个小时后再加入铜(0.50g，7.87mmol)，以使脱卤作用完全。用GC分析监控反应并且当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(5个小时)。将反应混合物冷却至室温，并加入二甲苯(25ml)。将所得到的混合物通过一块Florisil(硅酸镁)进行过滤，然后再用二甲苯洗涤所述的Florisil。滤液为蓝绿色。汇总滤液并用2M盐酸溶液(2×50ml)洗涤至蓝绿色消失。将所得到的黄褐色有机层用5％氢氧化钠溶液(50ml)及水(75ml)洗涤。用硫酸钠干燥溶液。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到3.87g褐色油状的4-氯苯乙酮。
e)使用氯化铜(I)，N，N-二甲基甲酰胺及丙酸
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶内加入2，4-二氯苯乙酮(5.0g，26.5mmol)及氯化铜(I)(5.24g 53.0mmol)。再加入丙酸(5.87g，79.0mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，将所得到的混合物加热至130-135℃。31个小时后再加入氯化铜(I)以提高反应速率。用GC分析监控反应并且当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(100个小时)。将反应混合物冷却至室温；加入二甲苯(50ml)及2M盐酸溶液(100ml)。发生分层，用2M盐酸溶液(50ml)洗涤上面的有机层。所得到的黄色有机层用水洗涤(50ml)并用硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到3.95g黄色油状的4-氯苯乙酮(3.95g，98.9％)。实施例5：2，3-二氯苯甲酸的脱卤作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶内加入2，3-二氯苯甲酸(4.55g，23.8mmol)及铜粉(3.02g，47.6mmol)。加入丙酸(30ml)，并将所得到的混合物加热至130-135℃。用GC分析监控反应并且当检测不到起始物质时即可判断反应完全(1小时)。当反应混合物冷却至室温时加入乙酸乙酯(30ml)。过滤所得到的混合物，并且乙酸乙酯洗涤固体。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤至蓝绿色消失。将所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物可得到3.55g淡黄色固态的3-氯苯甲酸，熔点153-153.5℃。实施例6：2-氯苯乙酮的脱卤作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶内加入2-氯苯乙酮(5.0g，32.3mmol)及铜粉(4.1g，64.7mmol)。加入丙酸(20ml)，并将所得到的混合物加热至130℃。用GC分析监控反应并且当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(2.5小时)。当反应混合物冷却至室温时加入乙酸乙酯(20ml)。过滤混合物，并用乙酸乙酯洗涤固态物。滤液为蓝色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤至蓝绿色消失。将所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物得到3.20g预计的油状淡黄色的苯乙酮。对产品作的气相色谱与市购标准样品相符。实施例7：2，6-二氯苯甲酸的脱卤作用
100ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连于温度控制器的加热套。向烧瓶内加入2，6-二氯苯甲酸(5.0g，26.2mmol)及铜粉(3.3g，78.6mmol)。加入新戊酸(15ml)，并将所得到的混合物加热至130-135℃。用GC分析监控反应并且当不再检测到起始物质时即可判断反应完全(3个小时)。当反应混合物冷却至室温时加入乙酸乙酯(50ml)。过滤所得到的混合物，并用乙酸乙酯洗涤固体。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤直到蓝绿色消失。将所得到的淡褐色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，可得到2.89g米黄色固态的苯甲酸，熔点118-119℃。实施例8：从4-氯苯甲酸甲酯制备3，4，5-三氯苯甲酸甲酯
                        R1＝R5＝H(19％)
                        R1＝Cl，R5＝H(75％)
                        R1＝R5＝Cl(5％)
a)4-氯苯甲酸甲酯的氯化作用
250ml的圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，同流冷凝器，温度计，氮气导入管，连有温度控制器的加热套，并与氯池及碱洗气池连接。将4-氯苯甲酸甲酯(10.0g，58.6mmol)，1，2-二氯乙烷(125ml)，及三氯化铝(10.2g，76.2mmol)加入烧瓶中。将反应混合物保持在室温下，并同时通过置于磁力搅拌棒正上方的3/16″ID特氟隆(Teflon)管鼓泡通入氯气。用GC分析监控反应；当3，4-二氯酯消失时即可判断反应完全。将反应混合物注入冷却的2M盐酸溶液(100ml)中。所得到的混合物分为两层。将下面的有机层用水洗涤并用硫酸钠溶液干燥。在减压下蒸发除去溶剂。残余的白色固体(15.5g)是由3，4，5-三氯苯甲酸甲酯(19％)，2，3，4，5-四氯苯甲酯甲酯(75％)，及2，3，4，5，6-五氯苯甲酸甲酯(5％)组成的混合物。基于气相色谱中各组份的相对百分含量，估计产率为98％。
b)脱卤作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及连有温度控制器的加热套。向烧瓶内加入上面得到的氯代的酯混合物(5.0g，约18.7mmol)及铜粉(2.32g，36.4mmol)。加入丙酸(15ml)，并将所得到的混合物加热至130-135℃。用GC分析监控反应并且当不再检测出四氯酯时即可判断反应完全(3个小时)。当反应混合物冷却至室温时加入甲苯。过滤所得到的混合物，半固体用甲苯洗涤。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤至蓝绿色消失。将所得到的无色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，可得到4.13g白色固态的3，4，5-二氯苯甲酸甲酯，熔点111-112℃。实施例9：从4-溴苯甲酸甲酯制备3，5-二氯苯甲酸甲酯
                         R1＝R5＝H(2％)
                         R1＝Cl，R5＝H(83％)
                         R1＝R5＝Cl(14％)
a)4-溴苯甲酸甲酯的氯化作用
100ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，与温度控制器相连的加热套，并与氯池和碱洗气池相连。向烧瓶中加入4-溴苯甲酸甲酯(6.0g，27.9mmol)，1，2-二氯乙烷(60ml)，及三氯化铝(4.65g，34.9mmol)。将反应混合物保持在室温下，并同时通过置于磁力搅拌棒正上方的3/16″ID特氟隆管鼓泡通入氯气。2个小时后，再加入1.0g三氯化铝以提高反应速率。用GC分析监控反应并且当3，5-二氯酯占反应混合物的3％以下时即可判定反应完成。将反应混合物倾入冷的盐酸溶液(100ml)中。反应混合物分为两层。下面的有机层用水洗涤并用硫酸钠溶液干燥。在减压下蒸发除去溶剂。残余的奶油色固体(9.0g)由4-溴-3，5-二氯苯甲酸甲酯(2％)，4-溴-2，3，5-三氯苯甲酸甲酯(83％)，及4-溴-2，3，5，6-四氯苯甲甲酯(14％)的混合物组成。基于包谱中每种组份的相对百分比，产率估计为97％。
b)脱卤作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入上面所得的氯代酯的混合物(5.0g，约15.8mmol)及铜粉(2.0g，31.4mmol)。加入新戊酸(15ml)，并将所得到的混合物加热至135℃。在1，5，9及13个小时后再加入铜(1.0g，15.7mmol)以使反应进行完全。另外再加入溶剂以保持反应混合物的液态。在5小时时，加入15ml新戊酸。在9小时和13小时，加入二甲苯的混合物(15ml)。通过GC分析监控反应并且不再检测出三氯酯和四氯酯时即可判断反应完全。总反应时间为15小时。将反应混合物冷却至室温。过滤混合物，并用二甲苯洗涤固体。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M的盐酸溶液洗涤直至蓝绿色消失。所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残存物，得到3.20g预想的淡黄色固态的3，5-二氯苯甲酸甲酯，熔点24-27℃。实施例10：2，5-二氯苯甲酸的脱卤作用
100ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，滤度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入2.5-二氯苯甲酸(5.0g，26.2mmol)及铜粉(5.0g，78.5mmol)。加入硫酸(98％；35ml)，并将所得到的混合物加热至130-135℃。1小时后另加入铜(0.83g，13.1mmol)以使脱卤作用完全。用GC分析监控反应并且当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(1.5小时)。将反应混合物冷却至室温并移至500ml锥形瓶内。加入水(100ml)及甲苯(100ml)。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤至蓝绿色消失。将所得到的淡褐色有机层用水洗并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到3.49g白色固态的3-氯苯甲酸，熔点152-153℃。实施例11：以3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯制备5-溴-3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure A9711624900241
                        R1＝R5＝H(9％)
                        R1＝Br，R5＝H(58％)
                        R1＝R5＝Br(33％)
a)3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯的溴化
l00ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，与温度控制器相连的加热套，与氯池和碱洗气池相连。将3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，54.1mmol)，1，2-二氯乙烷(65ml)及三氯化铝(13.2g，98.8mmol)加入烧瓶中。将反应混合物保持在55-60℃，将溴(15.1g，94.6mmol)加入反应混合物。用GC分析监控反应并且当起始物质消失时即可判断反应完全。将反应混合物注入冷却的3M盐酸溶液(300ml)中。反应混合物分为两层。上面的水层用1，2-二氯乙烷萃取。汇总的有机层用饱和的硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。残余的奶油色固体(17.19g)由3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(9％)，2，5-二溴-3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(58％)，及2，3，6-三溴-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(33％)的混合物组成。基于气相色谱中每种组份的相对百分比，产率估计为89％。
b)卤化作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回冷流凝器，温度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热层。向烧瓶内加入上面得到的氯代酯混合物(4.0g，约11.2mmol)及铜粉(1.94g，31.0mmol)。加入丙酸(20ml)，并将所得到的混合物加热到130℃。再分三次加入铜(1.0g，15 7mmol)(在1.5，2.5和3.5小时后)以使脱卤作用完全。用GC分析监控反应并且当不再检测出三溴酯和二溴酯时即可判断反应完全(4.5小时)。当反应混合物冷却至室温时加入乙酸乙酯(20ml)。过滤所得到的混合物，并用乙酸乙酯洗涤固态物。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M的盐酸溶液洗涤直至蓝绿色消失。能得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到2.45g浅褐色固态的3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯，溶点53-55℃。实施例12：从2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯制备4-氯-3-氟苯甲酸乙酯
a)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯的酯化
25ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，温度计，氮气导入管，加液漏斗，及回流冷凝器。向烧瓶内加入2，4二氯-5-氟苯甲酰氯(5.38g，23.65mmol)及乙醚(5.0g)。用冷水浴将所得到的无色溶液冷却至17℃。在10分钟内从加液漏斗滴状加入乙醇(3.20g，69.47mmol；绝对级)。待加液完成，将溶液加热至室温并搅拌过夜(17小时)。再向反应混合物中加入醚(20ml)然后将反应混合物移至分液漏斗中。将反应混合物用2％氢氧化钠溶液(10ml)洗涤2次，然后再用水(10ml)洗。分离上面有机层并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空箱中干燥残余物，得到5.09g淡黄色油状的2，4-二氮-5-氟苯甲酸乙酯。
b)脱卤作用
30ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入2，4-二氯-5-氟苯甲酸乙酯(5.09g，21.4mmol)及铜粉(2.72g，42.8mmol)。加入丙酸(10ml)，并将所得到的混合物加热至135℃。用GC分析监控反应并且当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(5个小时)。当反应冷却至室温时加入甲苯(25ml)。过滤所得到的混合物，并用甲苯洗涤固态物。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤直至蓝绿色消失。将所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到2.97g淡黄色油状的4-氯-3-氟苯甲酸乙酯。实施例13：从2-氯-6-氟苯甲酸制备2-氯-6-氟苯甲酸甲酯
a)2-氯-6-氟苯甲酸的酯化
30ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入2-氯-6-苯甲酸(8.30g，47.55mmol)，甲醇(15g)，及浓硫酸(1g)。将反应混合物加热至60℃达7天，然后冷却至室温。加入乙醚(50ml)；将反应混合物移至分液漏斗并用1M氢氧化钠溶液洗涤(3×40ml)，然后再用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸发除去溶剂，并在真空下干燥残余物，得到5.34g黄色油状的2-氯-6-氟苯甲酸甲酯。
b)脱卤作用
30ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(5.11g，27.1mmol)及铜粉(3.44g，54.2mmol)。加入丙酸(15ml)，将所得到的混合物加热至135℃。7小时后再加入铜(0.34g)以使脱卤作用完全。用GC分析监控反应并且当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(10.5小时)。当反应冷却至室温时加入甲苯(30ml)。过滤所得到的混合物，并用甲苯洗涤固态物。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤至蓝绿色消失。将所得到的黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到淡黄色油状的2-氟苯甲酸甲酯。由于气化有一部分产品在真空干燥时损失了。实施例14：从4-甲基苯甲酸甲酯制备3，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯
                   R1＝R5＝H(2％)
                   R1＝Cl，R5＝H(79％)
                   R1＝R5＝Cl(19％)
a)4-甲基苯甲酸甲酯的氯化作用
100ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，与温度控制器相连的加热套，并与氯池及碱洗气池相连。将4-甲基苯甲酸甲酯(100g，66.6mmol)，1，2-二氯乙烷(40g)，及三氯化铝(11.0g，79.9mmol)加入烧瓶中。反应混合物保持在60℃，此时通过置于磁力拌搅棒正上方的3/16″ID特氟隆管鼓泡通入氯。由GC分析监控反应并且当3-氯酯和2，5-二氯酯消失时即可判断反应完全。将反应混合物注入冷却的1M盐酸溶液(100ml)中。反应混合物分成两层。将下部有机层用水洗涤并用硫酸钠溶液干燥。在减压下蒸发除去溶剂。残余的奶油色固体(15.1g)由3，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯(2％)，2，3，5-三氯-4-甲基苯甲酸甲酯(79％)，及2，3，5，6-四氯-4-甲基苯甲酸甲酯(19％)的混合物组成。基于气相色谱中每种组份的相对百分数，估计产率为87％。
b)使用铜粉及丙酸的脱卤作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶中加入上面得到的氯化酯的混合物(3.0g，约11.6mmol)及铜粉(1.53g，24mmol)。加入丙酸(10ml)，并将所得到的混合物加热至130-135℃。由GC分析控制反应并且让其过夜(21.5小时)。当不再检测出四氯酯起始物质时即可判断反应完全。当反应混合物冷却至室温时加入二甲苯的混合物。过滤混合物并且二甲苯洗涤固态物。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤直至蓝绿色消色。将所得到的淡黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，得到2.43g淡黄色固态的3，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯，熔点47.5-48.5℃。
c)用铜粉，三乙胺及乙酸的脱卤作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入5.0g(～20.1mmol)含有2，3，5，6-四氯-4-甲基苯甲酸甲酯(12％)，2，3，5-三氯-4-甲基苯甲酸甲酯(70)，3，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯(12％)，2，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯(2％)及3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(2％)的氯化酯的混合物。加入铜粉(0.75g，11.8mmol)，用氮洗涤反应烧瓶。同时，在另一烧瓶中制备乙酸(20g)及三乙胺(10g)溶液。通过在烧瓶底部由针管引入氮气流对溶液脱气0.5小时。用注射器将脱气溶液注入反应烧瓶中。将所得到的混合物加热至135℃并且GC分析监控反应过程。当不再检测至起始物质时即可判断反应完全(14小时)。
将反应混合物冷却至室温。加入水(50ml)并用甲苯(100ml)萃取所得到的混合物。分离上面的有机层并加入2M盐酸(200ml)。出现黑色沉降物并通过过滤除去固体。滤液用5％氢氧化钠溶液(200ml)洗涤。过滤除去沉降的白色固体。用200ml水洗涤所得到的有机层并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空箱中干燥残余物，得到3.32g淡黄色固态的3，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯。
d)用铜粉和丙酸的脱卤作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回冷凝器，温度计，氮气导入管，及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶中加入98％纯的2，3，5-三氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，19.7mmol)及铜粉(2.55g，39.5mmol)。加入丙酸(15ml)并将所得到的混合物加热至130-135℃。用GC分析监控反应。当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(3个小时)。
当反应混合物冷却至室温时加入二甲苯(20ml)的混合物。过滤混合物，并用二甲苯洗涤固态物。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤至蓝绿色消失。将所得到黄色有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空箱中干燥残余物，得到3.78淡黄色固态的3，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯。
e)用氧化铜(I)及丙酸的脱卤作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回冷凝器，温度计，氮气导入管及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶中加入98％纯的2，3，5-三氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，19.7mmol)，氯化铜(I)(5.63g，39.4mmol)及丙酸(20ml)。将所得到的混合物加热至135℃。在反应过程中再加入氧化铜(I)(2.11g，14.8mmol)以使脱卤作用完全。用GC分析监控反应。当不再检测出起始物质时即可判断反应完全(10个小时)。
当反应混合物冷却至室温时加入甲苯(15ml)。过滤混合物，并用甲苯洗涤固态物。滤液为蓝绿色。将滤液汇总并用1M盐酸溶液洗涤直至蓝绿色消失。将所得到的淡黄色有机尽用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂。在真空下干燥残余物，产生3.8g淡黄色固态的3.5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯。实施例15：用乙酸铜(II)和胺溶剂的混合物纯化
100ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回冷凝器，温度计，氮气导入管及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入5.0g(～23.0mmol)含有2，3，5-三氯-4-甲基苯甲酸(57％)，3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(22％)，2，5-二氯-4-甲基苯甲酸(10％)，2，3-二氯-4-甲基苯甲酸(1％)及3-氯-4-甲基苯甲酸(10％)的氯代酸的混合物。加入乙酸铜(II)(2.82g，15.5mmol)，N，N，N′，N″-四甲基乙二胺(7.21g，62.0mmol)，乙酸(2.05g)及乙酸正丁酯(30ml)。将所得到的混合物加热至115℃。由GC分析监控反应。当不再检测到三氯酸时即可判断反应完全(8个小时)。
将反应混合物移至分液漏斗中并用1M盐酸溶液洗涤，然后再用水洗。用硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸发除去溶剂。在真空箱中干燥残余物，得到3.68g淡黄色固态的3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(81％)和3-氯-4-甲基苯甲酸(19％)的混合物。实施例16：用铜粉和胺溶剂的混合物纯化作用
50ml圆底烧瓶配备磁力搅拌器，回流冷凝器，温度计，氮气导入管及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入5.0g(～23.0mmol)含有2，3，5-三氯-4-甲基苯甲酸(54％)，3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(25％)，2，5-二氯-4-甲基苯甲酸(9％)，2，3-二氯-4-甲基苯甲酸(1％)，及3-氯-4-甲基苯甲酸(11％)的氯代酸的混合物。并加入铜粉(0.12g，1.81mmol)，N，N，N′，N″-四甲基乙二胺(12.5ml)，及乙酸(12.5ml)。将所得到的混合物加热至135℃。用GC分析监测反应。当不再检测出三氯酸时即可判断反应完全(9小时)。
将甲基异丁基酮(70ml)加入反应混合物。将所得到的溶液移至分液漏斗中并用1M的盐酸溶液及水进行洗涤。用硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸发除去溶剂。在真空箱中干燥残余物，可得到3.92g淡黄色固态的3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(83％)及3-氯-4-甲基苯甲酸(17％)。实施例17：用铜粉和胺溶液的混合物纯化
100ml圆底烧瓶配备磁力搅拌棒，回流冷凝器，温度计，氮气导入管及与温度控制器相连的加热套。向烧瓶内加入5.0g(～22.1mmol)含2，3，5-三氯-4-甲基苯甲酸(72％)，3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(15％)，2，5-二氯-4-甲基苯甲酸(7％)及3-氯-4-甲基苯甲酸(6％)的氯代酸的混合物。加入铜粉(0.27g，4.36mmol)，4-甲基吡啶(12.5ml)及乙酸(12.5ml)。将所得到的混合物加热至135℃。用GC分析监控反应。当不再检测出三氯酸时即可判断反应完全(7小时)。
将甲基异丙基酮(70ml)加入反应混合物。将所得到的溶液移至分液漏斗中并用1M盐酸溶液及水进行洗涤。用硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸发除去溶剂。在真空箱中干燥残余物，得到4.05g淡黄色固态3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(91％)和3-氯-4-甲基苯甲酸(91％)的混合物。
应该理解为对于本发明的修饰和变化并不偏离所附的权利要求所定义的本发明的精神和范围。

Claims (23)

1.制备芳族和杂芳族化合物的方法，该方法通过加热反应混合物选择性地从卤代的芳族和杂芳族化合物中除去卤素原子，所述反应混合物包含：
(i)含有定位基团Z，及一或两个与所述Z基团邻位的独立选自氯，溴及碘的卤素基团的至少一种芳族或杂芳族化合物，或含有Z定位基团及与所述Z基团邻位的独立选自氨，溴及碘的一个或两个卤素基团的被进一步取代的芳族或杂芳族化合物，
(ii)对于每当量要被去除的卤素基团，约0.01至5.0摩尔当量的含铜的脱卤剂，及
(iii)对于每当量被去除的卤素基团，至少约1.0摩尔当量的一或多种酸，所述酸选自脂族(C1-C10)羧酸，脂族(C2-C10)二羧酸，芳族羧酸，芳族二羧酸，含水无机酸，磺酸及它们的混合物；其中
Z定位基团是CO2R10，CONR11R12，COR13或氰基，
R10，R11及R12各自独立地为氢原子，(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基，及
R13为氢原子，(C1-C6)烷基，取代的(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基。
2.权利要求1的方法，其中含有Z定位基团及与所述Z基团邻位的独立选自氯，溴和碘的一或两个卤素基团的芳族或杂芳族化合物是苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹唑啉基、吖啶基、嘌呤基或喹喔啉基化合物；或者含有Z定位基团及与所述Z基团邻位的一个或两个独立选自氯，溴及碘的卤素基团的被进一步取代的芳族或杂芳族化合物是苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹唑啉基、吖啶基、嘌啉基或喹喹啉基化合物。
3.权利要求2的方法，其中的芳族化合物是具有通式(I)的取代的苯基其中
R1，R2，R3，R4及R5各自独立选自氢原子，(C1-C8)烷基，取代的(C1-C8)烷基，(C3-C6)环烷基，取代的(C3-C6)环烷基，芳基，取代的芳基，CH2OR6，NR7R10，OR8，SR9，杂芳基，取代的杂芳基，氟，氯，溴或碘，条件是R1及R5中的至少一个是氯，溴或碘，
Z定位基团是CO2R10，CONR11R13，COR13或氰基，
R6，R8及R9各自独立地为氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，取代的芳基或COR14，
R7，R10，R11及R12每个独立选自氢原子，(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基，
R13是氢原子，(C1-C6)烷基，取代的(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基，及
R14是(C1-C6)烷基或芳基。
4.权利要求3的方法，其中
R1和R5各自独立选自氢原子，(C1-C8)烷基，取代的(C1-C8)烷基，芳基，取代的芳基，氟，氯，溴或碘，条件是R1和R5中至少有一个是氯，溴或碘，
R2，R3和R4各自独立地为氢原子，(C1-C8)烷基，芳基，取代的(C1-C8)烷基，取代的芳基，NR7R10，氟，氯或溴，
Z是CO2R10，CONR11R12或COR13，
R7及R10各自独立地为氢原子，(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基，
R11及R12各自独立地为(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基及
R13是(C1-C6)烷基，取代的(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基。
5.权利要求4的方法，其中
R1和R5各自独立地为氢原子，(C1-C8)烷基，氯或溴，条件是R1和R5中至少有一个是氯或溴，
R2，R3和R4各自独立地为氢原子，(C1-C8)烷基，芳基，氟，氯或溴，
Z是CO2R10，及
R10是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基或取代的芳基。
6.权利要求1的方法，其中含铜脱卤剂是金属铜或铜(I)化合物。
7.权利要求6的方法，其中的铜(I)化合物是氯化铜(I)，溴化铜(I)或氧化铜(I)。
8.权利要求6的方法，其中金属铜或铜(I)化合物的量对于每当量要被除去的卤素基团是从1.0到约3.0当量。
9.权利要求1的方法，其中的反应混合物进一步包含溶剂。
10.权利要求9的方法，其中所述溶剂是二甲苯，甲苯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，1，3，5-三甲基苯，辛烷，癸烷，苯甲醚，硝基苯，甲氧基乙基醚，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，吡咯烷，2-吡咯烷酮，吡咯，哌啶，哌嗪，喹啉，乙腈，戊腈，三乙胺，三异丁胺，三丙胺，二异丙胺，氯苯，二氯苯，N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，4-甲基吡啶，吗啉，N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷，N-甲基吗啉，乙二胺，1-甲基哌啶，1-甲基吡咯烷，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或1，4-二甲基哌嗪。
11.权利要求10的方法，其中溶剂为二甲苯，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸丁酯，N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷，N-甲基吗啉，4-甲基吡啶，吡咯烷，乙二胺，1-甲基哌啶，1-甲基吡咯烷，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，4-二甲基哌嗪或吗啉。
12.权利要求9的方法，其中的溶剂是胺或在聚合胺存在下的溶剂。
13.权利要求12的方法，其中的胺是N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，4-甲基吡啶，N-甲基吡咯烷或N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷。
14.权利要求12的方法，其中的聚合胺是聚(4-乙烯基吡啶)。
15.权利要求1或9的方法，其中的反应混合物被加热到反应温度从95℃到220℃。
16.权利要求1或9的方法，其中一种或多种酸选自具有通式R15CO2H的脂族(C1-C10)羧酸，其中R15是氢原子或(C1-C9)烷基，具有通式HO2C(CHR16)nCO2H的脂族(C2-C10)二羧酸，其中当n为0-8时R16是氢原子，或者当n为1时R16是(C1-C7)烷基，或者是苯甲酸，1-萘甲酸，2-萘甲酸，9-蒽甲酸，邻苯二甲酸，间苯二甲酸，对苯二酸，萘二羧酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，含水盐酸及含水硫酸。
17.权利要求16的方法，其中一种或多种酸选自甲酸，乙酸，丙酸，戊酸，新戊酸，乙二酸，丁二酸，丙二酸及含水硫酸。
18.权利要求17的方法，其中一种或多种酸选自乙酸，丙酸及新戊酸。
19.权利要求12的方法，其中含铜脱卤剂为金属铜，铜(I)化合物或者铜(II)化合物。
20.权利要求19的方法，其中铜(I)化合物是氯化铜(I)，溴化铜(I)或者氧化铜(I)。
21.权利要求19的方法，其中铜(II)化合物是乙酸铜(II)，氯化铜(II)，溴化铜(II)，氧化铜(II)或硫酸铜(II)。
22.权利要求19的方法，  对于每当量要被除去的卤素基团，金属铜，铜(I)化合物或铜(II)化合物的量是从0.01到约2.0当量的铜。
23.权利要求22的方法，其中对于每当量要被除去的卤素基团，金属铜，铜(I)化合物或铜(II)化合物的量是从约0.1到约1.0当量的铜。
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