CN1204965A - 含阴离子交换树脂的片剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于口服给药的胆甾醇抑制剂的包衣或未包衣片剂,它们含有通式(Ⅰ)所示的阴离子交换树脂、二氧化硅和结晶纤维素但不含水,其中,X是生理上可接受的抗衡离子;p代表大于10000的平均聚合度。所述的未包衣片优选用纤维物质包衣。所得的片剂不苦,从而易于服用。因为片剂含有大量的活性成分,因此可减小片剂的剂量。可在无水存在下将含组成成分的混合物直接制片。

Description

含阴离子交换树脂的片剂
技术领域
本发明涉及含有阴离子交换树脂(特别是下文通式Ⅰ所示的的非交联阴离子交换树脂)的片剂和包衣片剂，所述的片剂可用作胆甾醇抑制剂。具体地讲，本发明涉及具有高稳定性的包衣片剂，在该片剂中活性成分的含量增高了，从而可容易地施用他们并使给药次数减少。
另外，本发明还涉及制备所述片剂和包衣片剂的方法。
背景技术
交联型的降胆敏是传统的胆甾醇抑制剂，它的问题在于其给药量大(8-16克／天)，而且必须以悬浮液的形式给药。因此，至此已进行了大量的研究以制备阴离子交换树脂的片剂和包衣片剂。例如，已公开了包衣含8-14％水的固体降胆敏树脂片剂的方法，该方法在没有溶剂存在的条件下，用聚乙二醇和硬脂酸的熔融物制备包衣片剂，该片剂在口中不膨胀(参见日本专利申请公开No．3-236326)。
关于咪唑型阴离子交换树脂的片剂(参见日本专利申请公开No．60-209523)，已知的方法有：在预定量的水存在下制备所述片剂的方法(参见日本专利申请公开No．2-286621)；用羟丙基纤维素等对在预定量的水存在下制备出的那些片剂进行包衣而生产包衣片剂的方法(参见日本专利申请No．4-320155，该申请在实审前公开，公开号为No．6-157325)；以及在预定量的水和二氧化硅的存在下制备所述片剂的方法(参见日本专利申请公开No．7-97330)。
另外，具有良好耐湿稳定性的包衣的、阴离子交换树脂片剂的制备方法也是已知的，该方法包括在水存在下将阴离子交换树脂制片以制备未包衣的片剂，然后用纤维素物质等对制得的片剂进行包衣，而且在该方法中降低了未包衣片剂内的阴离子交换树脂的吸湿性，从而减小了因环境湿度而引起的各未包衣片剂直径间的差异(参见日本专利申请公开No．7-97330)。这些已知的方法用于含有预定量水的未包衣片芯的包衣，以此减小因环境湿度而引起的各未包衣片剂直径间的差异。
然而，上述传统方法需要向预制成片剂的吸湿性阴离子交换树脂中加入预定量的水。
另一方面，本发明的发明人已经报道过下列通式(Ⅱ)所示的非交联阴离子交换树脂是极其有用的胆甾醇抑制剂(参见WO 93／13781)。
Figure 9719143600051
其中，R1为具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基；R2和R3彼此相同或不同，并各自独立地为具有1-4个碳原子的低级烷基；R4为氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基；X为生理上可接受的抗衡离子；n为1-3的整数；p代表10-10000的平均聚合度。与交联聚合物如降胆敏不同，作为非交联线形聚合物的阴离子交换树脂不胀大体积，因而它没有不利的副作用如腹部膨胀和便秘。此外，单位重量的所述阴离子交换树脂对胆汁酸的有效吸收量大。因此，所述的阴离子交换树脂是非常有用的。
然而，该树脂是水溶性的并且极苦，此外它还极易吸湿并潮解。因此，含有通式(Ⅱ)所示化合物的新颖的非交联胆甾醇抑制剂的问题在于，如果以传统的在混合步骤需要水的方法将其制片，由于其流动性和制片性差而使所形成的片剂的强度和稳定性均较差。即使含通式(Ⅱ)所示化合物的非交联胆甾醇抑制剂是在无水条件下制片的，所得的片剂仍是有问题的，其问题是由于通式(Ⅱ)所示化合物自身的强烈苦味，这些片剂是极苦的。通式(Ⅱ)所示化合物的给药剂量相对较大(虽然该剂量依据给药情形而有变化)，通常为0．1-9克／天、优选为0．1-5克／天。含有通式(Ⅱ)所示化合物和大量载体(为了减轻所述化合物的苦味)的片剂也是有问题的，其问题在于一次须服用的片剂数较多。
为了制备具有上述极大用途的含通式(Ⅱ)所示化合物的实用的药品，人们希望将所述化合物配制成没有强烈苦味的高度稳定的制剂，同时加入尽可能少量的载体。
在考虑了上述问题之后，本发明人发现能将包含胆甾醇抑制剂-通式(Ⅱ)所示的阳离子交换树脂、以及至少含有二氧化硅和结晶纤维素的混合物，在无水条件下以工业规模制片；如此制备的未包衣片可用含有纤维素物质的包衣材料进行包衣，制得包衣片剂；所制得的这些包衣片剂能克服现有技术中存在的问题(参见日本专利申请No．8-235718)。
通式(Ⅱ)所示的非交联阴离子交换树脂具有不大于10000的平均聚合度。本发明人继续研究的结果是，他们进一步发现如下文通式(Ⅰ)所示的平均聚合度大于10000的非交联阴离子交换树脂，作为胆甾醇抑制剂会产生极好的药学效果。
本发明人还进一步发现，通式(Ⅰ)所示树脂的制剂同样具有通式(Ⅱ)所示的平均聚合度为10-10000的树脂的制剂所具有的那些问题。具体地讲，通式(Ⅰ)所示的平均聚合度大于10000的非交联阴离子交换树脂的吸湿性强，因此，需要预定量水的现有制片方法无法直接应用。
本发明的公开
鉴于上述问题，本发明人进行了刻苦的研究，结果发现：能将包含下文通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂、以及至少还有二氧化硅和结晶纤维素的混合物，在无水条件下以工业规模制片；如此制备的未包衣片芯可用含有纤维素的包衣材料进行包衣，以制备包衣片剂；还发现制得的那些未包衣和包衣的片剂没有上文提到的问题。
Figure 9719143600061
其中，X为生理上可接受的抗衡离子；p代表大于10000的平均聚合度。
另外，本发明人还发现：通过对极易吸湿的未包衣片用所述的含纤维素的包衣试剂进行包衣，不但可控制包衣片剂中的通式(Ⅰ)所示化合物的苦味，而且可防止未包衣片剂因吸湿而使水分增加。因此，这些片剂可稳定地长期贮存。
本发明提供了含阴离子交换树脂的片剂，该片剂是通过将包含通式(Ⅰ)所示的阴离子交换树脂、以及至少还有二氧化硅和结晶纤维素但不含水的混合物制片而制备的。本发明还提供了含阴离子交换树脂的片剂的制备方法，该方法包括至少将二氧化硅和结晶纤维素加入通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂中但不加水以制备一种混合物，然后将所述的混合物制成片剂。
本发明还提供了包衣的含阴离子交换树脂的片剂，该片剂是通过将包含通式(Ⅰ)所示的阴离子交换树脂、以及至少还有二氧化硅和结晶纤维素但不含水的混合物制片，然后将所得的未包衣片用含纤维素物质的包衣材料包衣而制备的。本发明还提供了该包衣片剂的制备方法。
本发明制剂的特征在于，它们含有最少量的载体，或者说它们含有最高可能量的活性成分。本发明制剂可在任何连续的生产线上以工业规模生产。
如果根据本发明的用以制备片剂的混合物不含有二氧化硅和结晶纤维素中的一种，不但该混合物的制片性差，而且所形成片剂间的重量差异很大；此外，所形成片剂的表面会有裂纹，并且片剂的边缘不齐，从而导致质量可接受的片剂的产量大大降低(参见本申请的实施例4和5)。实施本发明的最佳方式
以下对本发明所用的如通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂加以详细描述。
对本发明所用的如通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂中抗衡离子X没有特别的限定，只要它是生理上可接受的抗衡离子即可。但优选的是卤离子、硫酸根、磷酸根；更优选的是卤离子如氟、氯、溴和碘离子。
本发明所用的如通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂的平均聚合度p为大于10000，优选为10000以上-50000，更优选为10000以上-30000，最优选为10000以上-15000。更具体地将，该平均聚合度优选为10001-50000，更优选为10001-30000，最优选为10001-15000。
本发明所用的如通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂的一个优选实例是平均聚合度p为10001-30000、优选为10001-15000的聚(丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基-N-苄基氯化铵)。
为达到上述平均聚合度，可采用惯用的方法，优选采用下列方法：
首先，用装有RI(差示折光指数检测)检测器和TOSOHG6000PWXL-G3000PWXL柱的GPC系统装置(SHIMAZUSEISAKUSHO K．K)测分子量，
柱温：40摄氏度
流动相：50mM-NaCl溶液
流速：1mL／分钟
然后用测得的分子量除以基本结构单位(单体的分子量)。
可用任何常规的方法制备本发明所用的如通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂，在所述的常规方法中，首先制备相应的单体，然后使单体以常规的方式聚合。具体地讲，制备相应单体的季胺盐并在聚合引发剂如自由基聚合引发剂的存在下使所述单体的季胺盐聚合到足够的聚合度。如果聚合反应是在温和条件下进行的，所得的聚合物的平均聚合度p较小。因此，最好使聚合反应达到足够的聚合度。下文描述本发明的制剂。
基于每片未包衣片的总重量，本发明未包衣片含通式(Ⅰ)所示化合物的量为50-95％(重量)，优选为70-90％(重量)，更优选为75-90％(重量)。
对本发明所用的二氧化硅和结晶纤维素没有具体的限制，只要它们能进行口服即可。然而从商业的观点看，优选在传统口服药品中使用的那些。
二氧化硅可改善预制片混合物的流动性。例如，可采用水合二氧化硅胶体(如白炭黑)、二氧化硅(如硅胶、硅酸酐)等。优选无水的二氧化硅细小颗粒或轻质硅酸酐。用于本发明的二氧化硅的表观比重为20克／升-70克／升，优选为20克／升-50克／升。优选具有小表观比重的轻质硅酸酐。基于每片未包衣片的总重量，可加入的二氧化硅的量为0．01-5％(重量)，优选为0．1-3％(重量)，更优选为0．1-1％(重量)。
优选的结晶纤维素为微晶纤维素，并且其平均粒度为5-50微米，优选为10-50微米，更优选为10-30微米。基于每片未包衣片的总重量，可加入的结晶纤维素的量为0．1-30％(重量)，优选为1-30％(重量)，更优选为10-30％(重量)。
关于加入到预制片的混合物中的二氧化硅、特别是轻质硅酸酐，其加入量的增加和表观比重(堆积密度)的降低将导致粉末状混合物的流动性增高，但同时经常使该混合物的制片性(制成结实片剂的性能)变差。因此，如果加入到所述混合物中的二氧化硅的量是通式(Ⅰ)所示化合物量的5％或更多，该混合物的制片性就差，从而导致所制成的片剂有许多裂纹。
另一方面，关于加入到本发明的预制片混合物中的结晶纤维素，其加入量的增加和平均粒度的降低将导致粉末状混合物的制片性(制成结实片剂的性能)增高，但同时经常使该混合物的流动性下降。具体地讲，如果加入到混合物中的结晶纤维素的量是通式(Ⅰ)所示化合物量的30％以上，所制成片剂的重量将差异很大。因为没有明确的理由需加入30％以上量的结晶纤维素，因此如果需要加入大量的载体的话，最好加入便宜的载体如乳糖。
细言之，本发明提供了含阴离子交换树脂的片剂，该片剂是通过将包含通式(Ⅰ)所示的阴离子交换树脂、至少含有轻质硅酸酐和结晶纤维素但不含水的混合物制片而制备的，所述的轻质硅酸酐具有20克／升-70克／升、优选为20克／升-50克／升的小表观比重；所述结晶纤维素具有10-50微米、优选为10-30微米的平均粒度。本发明还提供了该片剂的制备方法。
再细言之，本发明提供了含阴离子交换树脂的片剂，该片剂是通过将包含通式(Ⅰ)所示的阴离子交换树脂、至少含有二氧化硅和结晶纤维素但不含水的混合物制片而制备的，所述的二氧化硅具有20克／升-50克／升、优选为20克／升-40克／升的小表观比重；所述结晶纤维素具有10-50微米、优选为10-30微米的平均粒度；基于每片片剂的总重量，所述片剂中阴离子交换树脂的量为50-95％(重量)、优选为70-90％(重量)、更优选为75-90％(重量)。本发明还提供了该片剂的制备方法。
本发明还提供了含阴离子交换树脂的包衣片剂以及该包衣片剂的制备方法，所述片剂是通过用含纤维素物质的包衣材料将未包衣片包衣而制得的。
可作为所述包衣片剂片芯的本发明未包衣片除了含有上文所述的二氧化硅和结晶纤维素外，在不影响本发明目的的前提下，还可含有制备片剂通常可采用的其他任何常规添加剂。例如，本发明的片剂可选择性地含有任何的载体，例如二碳糖和单糖如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，以及淀粉如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉和稻米淀粉；润滑剂，例如无机物如磷酸钙和硫酸钙、高级脂肪酸及其金属盐(如，硬脂酸、硬脂酸镁)、高级醇、滑石和人工合成的硅酸铝；崩解剂如淀粉、羧甲基纤维素的钠盐或钾盐、甲基纤维素、羧甲基淀粉和藻酸钠；以及粘合剂如淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基吡咯烷酮。
可作为包衣片剂片芯的本发明未包衣片，可通过将组成成分加以混合并将所得的混合物制片而制备。对制备混合物时各组分的加入顺序没有具体的限定。然而，优选首先将结晶纤维素和二氧化硅混合，然后优选将通式(Ⅰ)所示的化合物渐渐加入其中，并将它们混合在一起。最后，可加入选择性组分，并将之与所得的混合物混合。
对制片的压力没有特别的限定，但该压力优选不超过2吨。
对用于包衣本发明未包衣片的包衣材料中的纤维素物质没有具体的限定，只要该物质是pH-非依赖性的和水溶性的物质即可。具体言之，例如，可采用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。优选羟丙基甲基纤维素。
这些纤维素物质可单独使用，但如果需要，也可与少量的蜡、二氧化钛、滑石、低度取代的羟丙基纤维素、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯等一起使用。从包衣膜的强度和经济的观点看，优选向包衣材料中加入聚乙二醇(Macrogal)。
关于包衣液体中的纤维素物质的浓度，如果该浓度太高的话，包衣膜中的纤维素物质的量就非常大。因此，包衣液体中的纤维素物质的浓度太高是不利的。该纤维素物质的浓度优选小于20％(重量)、更优选为约6-15％(重量)。在包衣液体中加有聚乙二醇(Macrogol)时，基于纤维素物质的量，聚乙二醇的浓度优选为约1-50％(重量)、更优选为约5-40％(重量)。
还可采用酸溶性的成膜物质用于未包衣片的包衣。例如，可采用能溶于胃酸的包衣材料如二乙氨基异丁烯酸酯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸(AEA)、异丁烯酸二甲基氨基乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物(市场上的名称为EUDRAGIT(异丁烯酸甲酯-异丁烯酸丁酯-异丁烯酸二甲基氨基乙酯共聚物))、乙酸纤维素N，N-二正丁基羟丙基醚(CABP)等。
对包衣方法没有具体的限定，但优选喷涂法。
基于每片未包衣片(芯)的重量，施用于未包衣片的包衣材料的量优选为使包衣膜占1-10％(重量)的量。为掩蔽未包衣片的苦味，可用1％(重量)或更多的包衣膜对未包衣片进行包衣。然而，所述未包衣片尽管可用10％以上的包衣膜进行包衣，但这样却不会带来任何更加好的效果。最优选包衣膜为约3％(重量)。在进行包衣之前，优选测量未包衣片(芯)的水含量，并进行包衣直到包衣片内水含量的增加不再能测出为止。
实施例
下面参考下列实施例对本发明作进一步的描述。然而，显而易见的是本发明不受这些实施例的限制，而且本发明还可函盖不超出其范围和实质的任何其他变化和改变。实施例1
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取1000克结晶纤维素和50克轻质硅酸酐，将其放入混合器并在其中混合5分钟。
将平均聚合度为12000的聚(丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基-N-苄基氯化铵)(如通式(Ⅰ)所示，其中的X为氯离子，该化合物下文称之为“化合物1”)分成4份，在持续混合下，将各份分别加入到混合物中，加入一份间隔5分钟再加入另一份。
接着，称取50克的硬脂酸镁，将之加入混合物中，并继续混合1分钟。(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1                 8900克
结晶纤维素              1000克
(市场名称为Avicel PH-F20(平均粒度为17微米)
硬脂酸镁                50克
轻质硅酸                50克
(表观比重(堆积密度)：30克／升)(2)制片步骤采用下列制片装置将上述混合物制成片剂：制片装置：旋转制片机，HT-AP15SS(Hata Ironworks Co．)。(2-1)制片条件
转数：        35rpm
片剂厚度：     5mm
片剂硬度：     7或以上
制片垂直压力： 2吨或以下
进料系统：    采用强制进料机(3)包衣步骤采用下列包衣装置对未包衣片进行包衣：包衣装置：Dria Coater 650(POWREX)
(3-1)包衣方法
将上述步骤(2)制备的7kg未包衣片放入包衣锅中，在不旋转该锅(转数为0rpm)的情况下，使该锅中将要被未包衣片吸收的蒸汽温度保持80摄式度直到从该锅中排出的蒸汽的温度变得恒定为止。在该阶段，需证实排出蒸汽的温度为50摄式度或以上。从包衣锅中取出20片样品并称重。然后，将它们磨碎，并测量其的水含量。此后，在包衣锅以7rpm的转数旋转的同时，以12克／分钟的喷涂速度，用具下文所述组成的包衣液对未包衣片进行喷涂。30分钟后，包衣锅转数变为15rpm，并以18克／分钟的喷涂速度继续进行喷涂。在喷涂期间，每隔一定的时间，取出20片样品并称重和测其水含量。当样品内的水含量不再增加时，认为包衣片已制成；当包衣片的重量变为未包衣片的103％时，停止喷涂。然后，使包衣锅仍以5rpm的转数旋转约60分钟以使包衣片剂干燥。(3-2)包衣液配方
羟丙基甲基纤维素2910          400克
Macrogol 6000                 120克
去离子水                     4600克实施例2
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取2000克结晶纤维素和50克轻质硅酸酐，将其放入混合器并在其中混合5分钟。
将化合物1分成4份，在持续混合下，将各份分别加入到混合物中，加入一份后间隔5分钟再加入另一份。
接着，称取50克的硬脂酸镁，将之加入混合物中，并继续混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1             7900克
结晶纤维素          1000克
(市场名称为Avicel PH-310(平均粒度为40微米)
硬脂酸镁              50克
轻质硅酸              50克
(表观比重(堆积密度)： 50克／升)
(2)制片步骤，包衣步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，将混合物制成片剂并包衣。实施例3
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取1000克结晶纤维素、550克乳糖和50克轻质硅酸酐，将其放入混合器并在其中混合5分钟。
将化合物1分成4份，在持续混合下，将各份分别加入到混合物中，加入一份后间隔5分钟再加入另一份。
接着，称取50克的硬脂酸镁，将之加入混合物中，并继续混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1             8350克
结晶纤维素          1000克
(市场名称为Avicel PH-F20(平均粒度为17微米)
乳糖                 550克
硬脂酸镁              50克
轻质硅酸              50克
(表观比重(堆积密度)：50克／升)
(3)制片步骤，包衣步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，将混合物制成片剂并包衣。实施例4
(1)混合步骤，制片步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，将各组分混合并制片。
(2)包衣步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，用下文所述的包衣液对未包衣片进行包衣，然后干燥。接着，将5克巴西棕榈蜡加入其中装有干燥的包衣片的包衣锅中，并使该包衣锅以5rpm继续旋转5分钟。
(2-2)包衣液配方：
羟丙基甲基纤维素2910          400克
Macrogol 6000                 120克
二氧化钛                       28克
去离子水                     4000克
(2-3)润滑剂：
粉末状的巴西棕榈蜡              5克实施例5
除了采用平均聚合度为13000的聚(丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基-N-苄基氯化铵)(如通式(Ⅰ)所示，其中的X为氯离子)外，以与实施例1-(1)和(2)相同的方式制备未包衣片。接着，这些未包衣片按实施例1-(3)同样的方式进行包衣，以制得包衣片。实施例6
除了采用平均聚合度为15000的聚(丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基-N-苄基氯化铵)(如通式(Ⅰ)所示，其中的X为氯离子)外，以与实施例1-(1)和(2)相同的方式制备未包衣片。接着，这些未包衣片按实施例1-(3)同样的方式进行包衣，以制得包衣片。比较例1
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取1000克结晶纤维素和50克轻质硅酸酐，将其放入混合器并在其中混合5分钟。
将化合物1分成4份，在持续混合下，将各份分别加入到混合物中，加入一份后间隔5分钟再加入另一份。
接着，称取50克的硬脂酸镁，将之加入混合物中，并继续混合1分钟。
因为难以将化合物1和水混合，对预被混合的体系喷淋890克的水。
(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1               8010克
水                     890克
结晶纤维素            1000克
(市场名称为Avicel PH-F20(平均粒度为17微米)
硬脂酸镁                50克
轻质硅酸                50克
(表观比重(堆积密度)：   30克／升)比较例2
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取1000克结晶纤维素和50克轻质硅酸酐，将其放入混合器并在其中混合5分钟。
将化合物1分成4份，在持续混合下，将各份分别加入到混合物中，加入一份后间隔5分钟再加入另一份。
接着，称取50克的硬脂酸镁，将之加入混合物中，并继续混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1                 8900克
结晶纤维素              1000克
(市场名称为Avicel PH-F20(平均粒度为40微米)
硬脂酸镁                  50克
轻质硅酸                  50克
(表观比重(堆积密度)：     30克／升)
(2)制片步骤，包衣步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，将混合物制成片剂并包衣。比较例3
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取1000克结晶纤维素和50克轻质硅酸酐，将其放入混合器并在其中混合5分钟。
将化合物1分成4份，在持续混合下，将各份分别加入到混合物中，加入一份后间隔5分钟再加入另一份。
接着，称取50克的硬脂酸镁，将之加入混合物中，并继续混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1                 8900克
结晶纤维素              1000克
(市场名称为Avicel PH-302(平均粒度为120微米)
硬脂酸镁                  50克
轻质硅酸                  50克
(表观比重(堆积密度)：     30克／升)
(2)制片步骤，包衣步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，将混合物制成片剂并包衣。比较例4
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取50克轻质硅酸酐，将其放入混合器中。
将化合物1分成4份，在持续混合下，将各份分别加入到上述硅酸酐中，加入一份后间隔5分钟再加入另一份。
接着，称取50克的硬脂酸镁，将之加入混合物中，并继续混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1                9900克
硬脂酸镁                 50克
轻质硅酸                 50克
(表观比重(堆积密度)：    30克／升)
(2)制片步骤，包衣步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，将混合物制成片剂并包衣。比较例5
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取1000克结晶纤维素，将其放入混合器中。
将化合物1分成4份，在持续混合下，将各份分别加入到结晶纤维素中，加入一份后间隔5分钟再加入另一份。
接着，称取50克的硬脂酸镁，将之加入混合物中，并继续混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1                  8950克
结晶纤维素               1000克
(市场名称为Avicel PH-F20(平均粒度为17微米)
硬脂酸镁                   50克
(3)制片步骤，包衣步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，将混合物制成片剂并包衣。比较例6
(1)混合步骤：
采用下列混合装置将各组分混合。
混合装置：V型混合器，FMV100(POWREX)。
(1-1)混合方法：
如下文提到的混合物制剂，称取9950克化合物1和50克硬脂酸镁，将其放入混合器并在其中混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10千克)
化合物1                9950克
硬脂酸镁                 50克
(2)制片步骤，包衣步骤：
以与实施例1中的方式相同的方式，将混合物制成片剂并包衣。比较例7
以与实施例1中的方式相同的方式制备未包衣片，但不对这些未包衣片进行包衣。试验例1
测试如上制得的样品的粉末流动性和可压缩性(制片性)。如表1所列，未包衣片间重量的差异表明粉末的流动性，而包衣片的缺口和裂纹出现的频率则表明可压缩性，所述未包衣片是粉末状混合物在2吨或以下的压力下压制而成的。因未包衣片的吸湿性强，其重量在磨耗试验中增加。受试片剂的外观表明了它们的可压缩性。
试验数据如表1所示。
未包衣片间重量的差异     缺口、裂纹 制片性
实施例1     小     无     A
实施例2     小     无     A
实施例3     小     无     A
比较例1     不能制片
比较例2     小     表面有裂纹     C
比较例3     小 表面有裂纹，边缘有缺口     C
比较例4     小 表面有裂纹，边缘有缺口     C
比较例5     中等     无     B
比较例6     大 表面有裂纹，边缘有缺口     D
在各组分与水一起混合的比较例1中，由于它们的潮解性和成形不良，它们不能很好地混合，并且不能制成片剂。
各组分在无水存在下混合的各实施例和比较例中，将混合物制片和将未包衣片进行包衣是可能的。但仅实施例1、实施例2和实施例3没有粉末流动性和压缩性方面的问题。
在比较例4中，没有采用结晶纤维素；在比较例5中，没有采用轻质硅酸酐；在比较例6中，结晶纤维素和轻质硅酸酐均没采用。在无结晶纤维素存在的情况下，混合物的制片性(可压缩性)极差，并且包衣片的表面有裂纹。在无轻质硅酸酐存在的情况下，混合物的粉末流动性差，片剂间重量的差异增大。在结晶纤维素和轻质硅酸酐两者均不存在的情况下，片剂间重量的差异大大增加，并且片剂上有裂纹和缺口，或者说混合物的制片性差。
在比较例2中，采用了平均粒度为40微米的结晶纤维素；在比较例3中，采用了平均粒度为120微米的结晶纤维素。在这两个比较例中，均采用了表观比重(堆积密度)为30克／升的轻质硅酸酐。尽管采用的结晶纤维素具有大的平均粒度，如果加入到混合物中的轻质硅酸酐具有小的表观比重(堆积密度)，混合物就能制成片剂(参见实施例2)。然而，在那些比较例中，如果加入到混合物中的轻质硅酸酐的表观比重(堆积密度)较大，已知制得的片剂会出现缺口和裂纹，并且混合物的制片性差。
在实施例1中采用了表观比重(堆积密度)小的轻质硅酸酐和具有较小平均粒度的结晶纤维素，所制得片剂的化学成分(活性成分)含量高。因此，本发明片剂的优越性在于：片剂的剂量可减小。另外，用于制备本发明片剂的混合物可在混合步骤后在流水生产线工厂直接地进行稳定的制片，而无需任何另外的造粒步骤。试验例2
当本发明片剂内的水含量大于7％时，这些片剂就变形。此外，在吸收了更多的水后，它们就开始潮解。通过将它们包衣，从而可保证这些片剂的稳定性。为评估它们的稳定性，将实施例1、实施例和比较例7的片剂保持在60摄氏度和90％RH下达20分钟，并检查它们的外形是否出现变化。另外，通过将它们放入口中30秒钟而检验它们的苦味。试验数据列于表2。
表2
    变形     苦味
    实施例1     无     无
    实施例4     无     无
    比较例7     有     有
上述数据表明包衣片剂的稳定性高，而且由于其苦味被遮蔽了它们易于服用。
在试验例1和2中对实施例5和6所得的片剂也进行了同样的测试，并得到了同样好的结果。
本发明的如通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂表现出了极佳的药效，并可用作通过口服给药的胆甾醇抑制剂。按照本发明的制片方法，可将通式(Ⅰ)所示的具有优良药效的口服胆甾醇抑制剂制成易于服用的药品。
工业实用性
本发明提供了可口服给药的含阴离子交换树脂的胆甾醇抑制剂片剂，该片剂比其他任何常规片剂都优越，其优越性在于其剂量可减小并且易于服用。另外，本发明的制片方法也是极其优越的，因它无需任何另外的造粒步骤。本发明的片剂可用含纤维素物质的包衣材料进行包衣，所得的包衣片剂由于不苦而更易于服用。
本发明的方法是优越的，它可在工厂内实施。

Claims (10)

1．含阴离子交换树脂的片剂，该片剂如下制备而得：在无水存在下，将通式(Ⅰ)所示的非交联阴离子交换树脂、二氧化硅和结晶纤维素混合，然后将所得的混合物制片，
Figure 9719143600021
其中，X是生理上可接受的抗衡离子；p代表大于10000的平均聚合度。
2．如权利要求1所述的片剂，其特征在于：二氧化硅的加入量为0．1-5％(重量)。
3．如权利要求1或2所述的片剂，其特征在于：结晶纤维素的加入量为1-30％(重量)。
4．如权利要求1-3中任一权利要求所述的片剂，其特征在于：所加入的二氧化硅的表观比重为20克／升-70克／升，所加入的结晶纤维素具有10-50微米的平均粒度。
5．含阴离子交换树脂的包衣片剂，通过用包衣试剂将权利要求1-4中任一权利要求所述的未包衣片芯包衣而制得。
6．如权利要求5所述的包衣片剂，其特征在于：所述的包衣试剂包含纤维素。
7．如权利要求6所述的包衣片剂，其特征在于：所述的纤维素是羟丙基甲基纤维素。
8．如权利要求5-7中任一权利要求所述的包衣片剂，其特征在于：所述的未包衣片用1-10％(重量)的包衣试剂进行了包衣。
9．制备权利要求1-4中任一权利要求所述片剂的方法。
10．制备权利要求5-8中任一权利要求所述包衣片剂的方法。
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