CN1205474C - 生物传感器 - Google Patents
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Abstract
本发明是提供一种即使是在测定极微量的试样量时，也能得到良好应答的高灵敏度生物传感器。本发明的生物传感器具有分支成多个的作用极和分支成多个的第1对极、将各分支片交替排列的第1绝缘性基板，具有第2对极、配置于和第1绝缘性基板相对位置上的第2绝缘性基板，含有氧化还原酶的试剂系以及形成在第1和第2绝缘性基板之间的试样供给通路，在供给通路内交替排列的作用极和第1对极的分支片、第2对极和试剂系外露。
Description
技术领域
本发明涉及迅速且高精度地定量试样中所含基质的生物传感器。
背景技术
作为蔗糖、葡萄糖等糖类定量分析法，已开发出用旋光度计法、比色法、还原滴定法和各种色谱法等方法。但是，无论对哪样糖类，这些方法特异性不太高，因此精度较差。如果用这些方法中的施光度计法，操作是简单，但是，操作时，受温度影响大，所以，施光度计法不合适通常作为人们在家庭等地方简单定量糖类的方法。
近年来，利用酶具有的特异性催化作用的各种类型的生物传感器被开发。
以下，就作为试样中基质定量法一例的葡萄糖定量法加以说明。一般大家熟知的是作为电化学的葡萄糖定量法是使用酶的葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4：以下省略为GOD)和氧电极或是过氧化氢电极的方法(例如，铃木周一编的《バィォセンサ一(生物传感器)》講談社出版)。
GOD把氧作为电子传递介质将基质β-D-葡萄糖选择性地氧化成D-葡糖酸-δ-内酯。在氧存在的情况下，氧化反应过程中，氧通过GOD被还原成过氧化氢。通过氧电极来计测此氧的减少量，或者是通过过氧化氢电极来计测过氧化氢的增加量。因为氧的减少量和过氧化氢的增加量与试样中的葡萄糖含有量成比例，所以可以从氧的减少量或过氧化氢的增加量来定量葡萄糖。
在上述方法中，利用酶反应特异性，可以高精度地定量试样中的葡萄糖。但是上述方法有测定结果会受到试样所含氧的浓度的影响的缺点，在试样里没有氧存在的情况下，就不能进行测定，这也可以从其反应过程推测出来。
为此，开发了不用氧作为电子传递介质，而用铁氰化钾、二茂铁衍生物、苯醌衍生物等有机化合物和金属络合物作为电子传递介质的新型葡萄糖传感器。这种类型的传感器将作为酶反应的结果而生成的电子传递介质的还原体在作用极上氧化，并可由此氧化电流量求出试样中所含葡萄糖浓度。这时，在对极上进行电子传递介质氧化体的还原，进行生成电子传递介质还原体的反应。通过用上述的有机化合物和金属络和物来代替氧作为电子传递介质，就可以在稳定状态下将已知量GOD和这些电子传递介质正确地加载在电极上，形成试剂层，并可以不受试样中氧浓度影响，高精度地定量葡萄糖。这种情况下，由于还能够使含有氧和电子传递介质的试剂层以接近干燥的状态下与电极系一体化，所以，基于该技术的一次性葡萄糖传感器近年来受到众多关注。其代表例是日本特许公报第2517153号中公开的生物传感器。使用一次性葡萄糖传感器，只需往与测定器连接并可拆卸的传感器中注入试样，就能够很容易地用测定器测出葡萄糖浓度。
通过使用了上述葡萄糖传感器的测定方法，就可以容易地求出微升数量级试样里的基质浓度。但是，近年来，各方面期望着开发出一种能够测定出比1微升更少的极微量试样的生物传感器。现有的电化学生物传感器，在测定极微量试样时，因为试样里的葡萄糖量变得极微量，所以出现测定结果的灵敏度下降的情况。
因此，就开发出在基板上配置有2个由分支片交替排列而构成的多个分支的近似梳子形电极的生物传感器。图7显示此生物传感器的电极系附近的剖面图。该类型的生物传感器，在配置于基板5的第1电极1上，经氧化而生成的电子传递介质的氧化体就可能在邻接的第2电极3上被还原而恢复成还原体，此还原体还可能再次在邻接的第1电极1上被氧化。因此，通过流动在第1电极1上的电流值上升来看，此传感器可以以比现有生物传感器好的灵敏度来定量葡萄糖。
这样的技术，不仅仅局限于定量葡萄糖，还可能应用在试样里含有其它基质的定量上。
但是近年来，为了在测定时能求出更微量化的必要试样量，各方面期望着有一种更高灵敏度的生物传感器。
因此，本发明目的是提供一种即使是在测定极微量的试样量时，也能得到良好应答的高灵敏度生物传感器。
发明内容
本发明的生物传感器具有分支成多个的作用极和分支成多个的第1对极、将各分支片交替排列的第1绝缘性基板，具有第2对极、配置于和第1绝缘性基板相对位置上的第2绝缘性基板，含有氧化还原酶的试剂系以及形成在第1和第2绝缘性基板之间的试样供给通路，在供给通路内交替排列的作用极和第1对极的分支片、第2对极和试剂系外露。
在前述试样供给通路内，第2对极最好配置在与作用极相对的位置上。
本发明提供一种具有分支成多个的第1作用极和分支成多个的第1对极、将各分支片交替排列的第1绝缘性基板，具有分支成多个的第2作用极和分支成多个的第2对极、将各分支片交替排列的第2绝缘性基板，含有氧化还原酶的试剂系以及形成在第1和第2绝缘基板之间的试样供给通路的生物传感器。在所述试样供给通路内交替排列的第1作用极和第1对极的分支片、交替排列的第2作用极和第2对极的分支片以及试剂系外露。
最好是第2对极配置在和第1作用极相对的位置上，且第2作用极配置在和第1对极相对的位置上。
附图说明
图1是本发明葡萄糖传感器一实施方式的除去试剂层的分解立体图。
图2是显示同一传感器试样供给通路内的电极排列的剖面图。
图3是显示传感器试样供给通路内的电极排列的另一例的剖面图。
图4是本发明生物传感器另一实施方式的除去试剂层的分解立体图。
图5是显示同一传感器试样供给通路内的电极排列的剖面图。
图6是本发明生物传感器又一实施方式的除去试剂层的分解立体图。
图7是显示现有生物传感器电极排列的剖面图。
图8是显示本发明一实施方式的安装有传感器的测定装置的电路结构方块图。
图9是显示本发明另一实施方式的安装有传感器的测定装置的电路结构方块图。
实施本发明的最佳方式
以下参照附图就本发明生物传感器的实施方式加以说明。
第1基板和第2基板等的形状结构，电极的形状和材质，分支片的数目不受以下所示实施方式的限制。
实施方式1
图1是本实施方式葡萄糖传感器的除去试剂层和界面活性剂层的纵向剖面图。
10表示由电绝缘性材料构成的第1基板。在此基板10上，通过光刻工艺，形成了由分支成多个的近似梳子形的作用极11及其导线12，和分支成多个的近似梳子形的第1对极13及其导线14构成的电极系。具体方法是：例如将钯溅镀到基板上，用保护膜覆盖此钯膜，接着，加上和电极系相同形状的掩膜，经曝光，显像后，将钯膜蚀刻，最后，除去保护膜，就形成设定形状的电极系。在图中，作用极11和第1对极各以6片分支片表示，但不限于此。如后述实施例所示，作用极11和第1对极也可由数10片分支片构成。在由电绝缘性材料构成的第2基板30上，将钯溅射到此基板上而形成第2对极33及其导线34。第2基板30有空气孔35。在第1基板10上，为了将该装置的端部与第2对极的导线34接触，开有导通孔17，而为了使装置的端部与作用极的导线12和第1对极13的导线14相连接，在第2基板30上，开有导通孔36和37。
由绝缘材料构成的隔板20上具有形成后述的试样供给通路的切口21。将此隔板20粘贴固定在第1基板10上后，从切口21滴下试剂层形成液在电极系上，经干燥形成试剂层，此试剂层包含有氧化还原酶GOD和电子传递介质铁氰化钾。在试剂层上，最好形成含有界面活性剂卵磷脂的界面活性剂层。
接着，按照图1中点划线所示的位置关系将结合有隔板20的第1基板10与第2基板30相连接而组装成葡萄糖传感器。然后，在第1基板和第2基板之间，在隔板20的切口21部分，形成试样供给通路。此试样供给通路以切口21的开放端部23为试样供给口，以第2基板30的空气孔35为终端部。
在此试样供给通路中，电极系和第2对极配置在相对的位置上，而且，用隔板作用极11、第1对极13和第2对极33面对试样供给通路的面积(电极面积)由隔板20确定。
以下参照图8，说明用此传感器测定葡萄糖的测定装置。
图8左侧所示为上述传感器70。在图中，仅示出作用极导线12、第1对极导线14和第2对极导线34。另一方面，测定装置71具有和上述导线12、14和34分别相连接的连接器72、74和84。连接器84经开关76与连接器74相连接，通过开关75而使连接器84、74与基准电位发生电路77相连接。连接器72与电位发生电路82和电流/电压变换电路78相连接。电流/电压变换电路78以连接在基准电位发生电路77上的对极为基准，施加正电位在作用极上时，将在作用极和对极之间通过电流变换成电压输出。用A/D变换电路79将此输出电压变换成脉冲，而CPU80根据由A/D变换电路79输出的脉冲，算出试样中的基质含量，此计算值用LCD81表示。
按上述将传感器70配置在测定装置71上，关闭测定装置开关76，使第1对极13与第2对极33短路，并同时关闭开关75。如将含葡萄糖的试样与传感器端部的试样供给口23接触，由于毛细管现象，试样会很容易地到达试样供给通路内的试剂层。如检测出试样到达了电极系，测定装置就启动，计时器开始计时。试剂层一溶解于试样里，葡萄糖就被GOD氧化，与此同时，电子传递介质铁氰化钾被还原成亚铁氰化钾。在装置开始启动以后经过适当的时间，以对极为基准，电压300mv由电位发生电路82施加在作用极11上，在作用极11和对极之间会有将亚铁氰化钾氧化的电流通过。通过测定装置的电流/电压变换电路78的以下的运作，基于上述电流值用LCD81表示出葡萄糖浓度。
图2所示为在本实施方式生物传感器的电极系近旁将电子传递介质氧化的电流的流动状态。在本实施方式中，作用极11和第1对极13多个地分支，这些分支片交替排列，形成电极系，在此电极系的相对方向，配置有第2对极33。通过这样的构成，在配置于第1基板10上的作用极11上被氧化而生成的电子传递介质的氧化体于邻接的第1对极13上被还原，与此同时，在与作用极11垂直的方向上扩散的电子传递介质的还原体也在配置于第2基板30上的第2对极33上被还原，恢复成还原体。另外，由于作用极上的扩散层生长被抑制，第2对极33上的氧化还原种的浓度就被反映在传感器的应答上。由于上述这些原因，和现有生物传感器相比较，本实施方式生物传感器的应答提高了。
这里，第2对极最好只配置在与作用极相对的位置上，即，如图3所示，将第2对极33修整，形成具有多个分支片33a的梳子状。在试样供给通路中，第2对极的分支片33a放置在与作用极分支片相对方向上。由于这样的话，作用极正上方的第2对极近旁的电流密度变得更高等，可以认为在第2对极近旁的还原型电子传递介质的浓度会增高。因为传感器的应答是依存于还原型电子传递介质浓度的，所以作为结果，就可以高灵敏度地定量基质。
实施方式2
图4是本实施方式葡萄糖传感器除去了试剂层和界面活性剂层的分解立体图。
以和实施方式1相同的顺序，在第1基板40上形成由分支成多个的近似梳子形的第1作用极41、第1作用极导线42、分支成多个的近似梳子形第1对极43和其导线44构成的第1电极系。在第2基板60上形成由分支成多个的近似梳子形的第2作用极61、第2作用极导线62、分支成多个的第2对极63和其导线64构成的第2电极系。如同实施方式1，作用极和对极的分支片数不受图示数所限。将空气孔65形成在第2基板60上。为了将装置的端部和第2对极的导线62和第2作用极的导线64相连接，在第1基板上形成导通孔48和49，同样，为了使装置端部和第1作用极的导线42和第1对极的导线44相连接，于第2基板60上开了导通孔68和69。
接着，在第1基板40上，贴加隔板50后，形成试剂层，按照图4中所示的点划线位置关系将第2基板60连接起来制成葡萄糖传感器。隔板50上具有形成试样供给通路的切口51，其切口51的开放端部52成为试样供给口。
如上述制作，通过隔板50的切口51，在第1基板40和第2基板60之间形成试样供给通路，然后，如图4所示，在试样供给通路内第2对极63配置在第1作用极41的相对位置上，而第2作用极61配置在第1对极43的相对位置上。通过隔板50的切口51确定第1作用极41、第1对极43、第2作用极61和第2对极63面对试样供给通路的面积(电极面积)。以和实施方式1的作用极11同等电极面积来形成本实施方式的传感器的第1作用极41和第2作用极61的合计电极面积。但是，由于在第2基板上配置有第2作用极61，和实施方式1传感器相比较，就形成更高密度的电极系，因此，和实施方式1相比，可以缩小切口51的大小，使试样量减少。
这里，第2对极最好配置在第1作用极的相对位置上，并且第2作用极也最好配置在第1对极的相对位置上。
图5所示为本实施方式的生物传感器试样供给通路中的电极排列。将交替排列每个配置在第1基板40上的第1作用极41和第1对极43，和每个配置于第2基板60上的第2作用极61和第2对极63，并且，第1作用极41和第2对极63处于相对方向上，第1对极43和第2作用极61也处于相对方向上。因此，和图2所示生物传感器相比，在总作用极面积相同的情况下，就有可能更密地配置电极系。由此，因为可以减少试样供给通路体积，所以就能减少检测体的试样量。
实施方式3
图6是本实施方式葡萄糖传感器除去了试剂层和界面活性剂层的分解立体图。
本实施方式和实施方式1不同之处在于在第1基板10上形成参比极15和其导线16，以及为了使装置2个端部各自和作用极导线12和参比极15的导线16相连接，在第2基板30上形成导通孔38，除此之外，其余结构都和实施方式1相同。
下面参考图9就用此传感器来测定葡萄糖的测定装置加以说明。
在图9左侧示出了上述传感器80。图中仅示出作用极导线12、第1参比极导线16、对极导线14和第2对极导线34。另一方面，测定装置81具有分别和上述导线12、16、14和34相连接的连接器72、96、74和84，其中连接器74和84与电流发生电路97相连接；电位发生电路82和电流/电压变换电路78与连接器72相连接。电流/电压变换电路78、A/D变换电路79和CPU80如同实施方式1中说明的测定装置进行相同运作。
按上述将传感器80装配在测定装置81上，如将含有葡萄糖试样与传感器端部试样供给23相接触，由于毛细管现象，试样会容易地到达试样供给通路内的试剂层。如检测到试样到达了电极系，测定装置启动，计时器就开始计时。在装置开始启动以后经过适当的时间，以参比极15为基准，300mv电压由电位发生电路82施加在作用极11上，在作用极11和对极之间就有将亚铁氰化钾氧化的电流通过。和实施方式1相同，通过测定装置的电流/电压变换电路78以下的运作，用LCD81表示出基于上述电流值的葡萄糖浓度。
以和实施方式1相同的原因，本实施方式生物传感器和现有的生物传感器相比，其应答值提高了。另外，与不配置参比极的传感器相比，由于设置了参比极15，稳定了作用极11的电位，因此，就可能更高精度地测定。
本发明，作为第1基板和第2基板，只要用具有电绝缘性、保存和测定时具有足够刚性的材料即可。例如可以用聚乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺、饱和聚酯树脂等热塑性树脂，或者是尿素树脂、三聚氰胺树脂、酚醛树脂、环氧树脂、不饱和聚酯树脂等热固性树脂。从和电极密合性角度来看，最好用聚对苯二甲酸乙二酯。隔板也可用与第1基板和第2基板同样的材料。另外，隔板也可起到将第1基板和第2基板粘合的粘合剂的作用。
作为作用极，可使用在电子传递介质氧化时其自身不被氧化的导电材料。作为对极，只要用钯、金和白金等贵金属以及石墨等的通常所用的导电材料就可以。其中，优选贵金属为主要成分来作为作用极和对极。这样的话，就能更精细地加工电极，由此，就可能高精度化和减少检测体的量。
在本实施方式中，用光刻工艺作为电极系的制作方法，但对此没有限制。例如：将贵金属溅镀到基板上形成贵金属膜，用激光修整此贵金属膜，从而就可形成电极。
作为氧化还原酶，可以用对应于试样中所含测定对象基质的酶物质，例如：蔗糖脱氢酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、醇氧化酶、乳酸氧化酶、胆固醇氧化酶、黄嘌呤氧化酶、氨基酸氧化酶等。
试剂系也可以含有亲水性高分子。作为亲水性高分子可以用各种物质，例如：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚赖氨酸等的聚氨基酸、聚苯乙烯磺酸、明胶及其衍生物、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、淀粉及其衍生物、马来酸酐或是其盐的聚合物。其中优选羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
以下，通过实施例来更详细地说明本发明。
实施例1
按照实施方式1中所示的结构制作葡萄糖传感器。在本实施例中，作用极11和第1对极13是由65片以1μmm间隔，每片宽为5μm分支片组成的梳子状电极，作用极和对极以5μm间隔交替排列。
将含有GOD及铁氰化钾水溶液滴在第1基板1的电极系上后，干燥形成试剂层，另外，在试剂层上，形成含界面活性剂卵磷脂的界面活性剂层。
接着，把含有葡萄糖一定量的溶液作为试样，测定其中的葡萄糖浓度。在本实施例中，使第1对极13和第2对极33短路来作为对极。将试样从试样供给口23供给到试样供给通路里，供给试样25秒钟后，以对极为基准给作用极施加300mv的电压，施加电压5秒钟后，测定作用极11和对极之间的通过电流值，通过电流/电压变换电路78将此电流值转换成电压值，此电压值就成为表示电极之间通过电流大小的指标。结果就可以观察到和试样中葡萄糖浓度成比例的电流应答。
作为比较例，仅用第1对极13来作为对极的传感器也可以进行同样的应答测定。此情况下，关掉开关75，而开关76开着。
这样，就观察到了实施例1和比较例的两个传感器的和试样中的葡萄糖浓度成比例的电流应答。但是，实施例1的生物传感器可以得到比比较例的生物传感器更高的应答值。作为高灵敏度化原因被认为是由于在实施例1中，也可以通过第2对极的作用将于作用极的垂直方向上扩散的电子传递介质的还原体在第2对极上被氧化，以及由于在作用极上抑制了扩散层生长，第2对极上的氧化还原种的浓度可以变为由传感器应答来加以反映等的缘故。
实施例2
按照实施方式2中所示的结构制作葡萄糖传感器。在本实施例中，第1作用极41和第2对极63是具有32片，每片宽度为5μm，间隔为15μm的分支片的梳子状电极，第2作用极61和第1对极43是具有33片每片宽度为5μm，间隔为15μm的分支片的梳子状电极。第1作用极以5μm间隔和第1对极交替排列，而第2作用极和第2对极也是以5μm间隔交替排列。由此，第1作用极和第2对极，还有第2作用极和第1对极，都各自向对配置。试剂层和界面活性剂层的构成与实施例1相同。
如同实施例1，把含有一定量葡萄糖的溶液作为试样，测定其中的葡萄糖浓度。在本实施例中，使第1对极43和第2对极63短路形成对极，将第2作用极41和第1作用极61短路来形成作用极。从试样供给口52将试样供给到试样供给通路内，25秒钟后，以对极为基准，施加300mv电压于作用极上，结果是，可以得到比实施例1中使用比较例传感器更高的应答值。
实施例3
除了如图6所示添加参比极15以外，其余的均与实施例1一样制作传感器。按照图9所示将传感器安装在测定装置上，从试样供给口23将到试样供给试样供给通路内，试样供给25秒钟后，以参比极15为基准施加300mv电压于作用极11上，施加电压5秒钟后，测定作用极11和对极之间的通过电流值，通过电流/电压变换电路78将此电流值变换为电压值。
实施例3传感器和实施例1中的传感器一样能提供高灵敏度的应答，另外，因为有了参比极，和二电极方式相比就能够稳定作用极的电位，由此，就降低了应答值的偏离。
在上述实施例中，作用极和对极的每片分支片宽度为10μm，而同一基板上的作用极和对极的距离为5μm，但是，对此没有限制。另外，从试样的供给到电压的施加要有25秒钟，对此也没有限制，酶反应进行时间要求有能得到和试样中基质浓度相关的电流应答的程度就行，最好在180秒钟以下。
对电极系施加300mv的电压，但对此无限制，只要有使电子传递介质在作用极上进行电极反应的电压就行。
对于作用极和对极的距离，形成在同一基板上的作用极分支片和对极分支片之间的距离最好在1-50μm的范围：第1基板的电极和第2基板的电极之间的距离由隔板的厚度来决定的，隔板的厚度最好在1-50μm的范围。
在实施例中，用铁氰化钾来作为电子传递介质，但对此没有限制，也可以用对苯醌、吩嗪甲基硫酸盐、亚甲蓝、二茂铁衍生物等。另外，在氧作为电子传递介质的情况下，也能得到电流应答。也可以使用上述的两种以上来作为电子传递介质，
上述实施例中，使第1对极和第2对极短路以形成对极，但对此无限制，也可以使第1对极和第2对极独立运作。例如：给第1对极施加可使电子传递介质还原的定位，而即使只使用第2对极来作为对极也是可行的。
上述实施例中，用了β-D-葡萄糖水溶液作为试样，但对此没有限制。例如，也可以采用全血、血浆、血清、间质液、唾液和尿等的生的体试样。试样为全血的情况是，例如，通过穿刺指尖和腕部皮肤而取得的毛细血或是静脉血、动脉血等。
产业上应用的可能性
通过上述本发明，可以制得即使是极微的试样量，也可以得到良好应答的高灵敏度生物传感器。
Claims (4)
1.一种生物传感器，它包括具有分支成多个的作用极和分支成多个的第1对极、将各分支片交替排列的第1绝缘性基板，具有第2对极、配置于和第1绝缘性基板相对位置上的第2绝缘性基板，含有氧化还原酶和电子传递介质的试剂系以及形成在第1和第2绝缘性基板之间的试样供给通路，在供给通路内交替排列的作用极和第1对极的分支片、第2对极和试剂系外露。
2.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，在所述试样供给通路内，第2对极只配置在与作用极相对的位置上。
3.一种生物传感器，它包括具有分支成多个的第1作用极和分支成多个的第1对极、将各分支片交替排列的第1绝缘性基板，具有分支成多个的第2作用极和分支成多个的第2对极、将各分支片交替排列的第2绝缘性基板，含有氧化还原酶和电子传递介质的试剂系以及形成在第1和第2绝缘基板之间的试样供给通路，在试样供给通路内交替排列的第1作用极和第1对极的分支片、交替排列的第2作用极和第2对极的分支片以及试剂系外露。
4.根据权利要求3所述的生物传感器，其特征在于，第2对极配置在和第1作用极相对的位置上，且第2作用极配置在和第1对极相对的位置上。
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