CN1220394A - 生物测定器及用其进行底物定量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了底物定量测定法中所用的生物测定器,所述底物定量法由以下步骤组成:在电子传递体的氧化体存在下,将试样中的底物与对所述底物起特异性反应的氧化还原酶进行反应;将使上述步骤中还原所得的电子传递体还原的电位外加在作用极上;及测定在所述作用极和对极之间的电流值。该生物测定器具有绝缘基板、含在所述基板上形成的作用极和对极的电极系,及在所述电极系上或其附近形成的至少含氧化还原酶和电子传递体的试药层,所述对极含至少一种还原型氧化还原化合物或可电解氧化的金属。
Description
发明的背景
本发明涉及简便地实施底物高精度定量用的生物测定器,及使用该生物测定器的底物定量法。
以往,顺利地进行试样液的稀释和搅拌等、简易地将试样液中的特定成分定量的方法,有将特定成分与以特定成分为底物的氧化还原酶在电子传递体的存在下进行反应,将还原的电子传递体进行电化学氧化,从此氧化电流值求出特定成分的浓度的方法。
该方法通常采用第2517153号公报揭示的生物测定器来进行。
该生物测定器系在绝缘基板上用筛网印刷等方法形成由作用极和对极组成的电极系,在此电极系上形成含有氧化还原酶和电子传递体的试药层。在此绝缘基板上,盖板和隔板组合制成生物测定器。
这样的生物测定器通过使用各种氧化还原酶可定量测定各种特定成分。
作为生物测定器的一个例子,可以葡萄糖测定器加以说明。
葡萄糖的定量方法,通常知道的有将葡萄糖氧化酶和氧化电极或过氧化氢电极组合的方式(例如,铃木周一编的“生物测定器”讲习社)。
葡萄糖氧化酶作为反应系统的电子传递体,选择性地将底物β-D-葡萄糖氧化成D-葡萄糖酸-δ-内酯。与此反应同时,氧被还原成过氧化氢。用氧电极测定此时的氧耗量,或以用白金电极等的过氧化氢电极测定过氧化氢的生成量,可进行葡萄糖的定量。
然而,在上述方法中,因测定对象的不同,受溶存氧浓度的影响很大,且在无氧的条件下不能测定。
于是,开发了不使用氧作为电子传递体而用氰铁酸钾(フエリシアン化カリウム)、二茂铁衍生物、苯醌衍生物等金属配合物等有机化合物作为电子传递体类型的葡萄糖测定器。
这种类型的葡萄糖测定器可将已知量的葡萄糖氧化酶和电子传递体以安定状态负载于电极上,可将电极系和试药层在接近干燥的状态下成为一体。
这样的葡萄糖测定器是一次性使用型的,只要在插入测定器中的测定头中加入检体试样,即可容易地测定葡萄糖浓度,因此,近年来引起了人们的重视。
如上所述,从一系列酶促反应结果生成的电子传递体的还原体在电极上氧化所需要的氧化电流值,可定量测定试样中的底物。
在试样中,可含有易氧化物质,当电子传递体的还原体在电极上氧化时,同时因氧化而产生氧化电流,使测定结果产生正误差。在底物浓度高的情况下,在氧化电流值上更可以见到统计上的离散性。
为了解决这个问题,本发明者提出从一系列酶促反应还原所得电子传递体的氧化体在作用极上还原所得的还原电流值来测定底物的方法。用这个方法,即使含有易氧化物质,对测定结果也无不良影响。
然而,用作用极和对极的二电极式测定还原电流值的时候,对应于在作用极上的还原反应,必须在对极上存在还原体。但是,在底物浓度低的时候,电子传递体的还原体不足。其结果,在对极上的氧化反应成为快速过程,对所得的还原电流值产生不良影响。
发明的概述
本发明的目的在于提供可克服上述不足之处、高精度地定量测定试样中的底物浓度的生物测定器。
本发明的目的还在于提供用这种生物测定器快速、简便、高精度地定量测定底物的方法。
本发明提供的生物测定器具有绝缘基板、含在上述基板上形成的作用极和对极的电极系,及在上述电极系上形成的至少含还原酶和电子传递体的试药层,上述对极至少含一种还原型的氧化还原化合物或可电解氧化的金属。
本发明还提供用上述生物测定器定量测定底物的方法,包括以下步骤:在试药层上添加试样,使底物与酶反应;将上述步骤中还原所得的电子传递体还原的电位外加在作用极上;及测定在上述作用极和对极之间流动的电流值。
在本发明的优选实施方案中,上述对极含二茂铁或其衍生物作为氧化还原化合物。
在本发明的其它优选实施方案中,上述对极含银或铜作为可电解氧化的金属。
在本发明的进一步优选实施方案中,上述对极由可电解氧化的金属和碳的混合物构成。
附图的简单说明
图1本发明的一个实施例中除去试药层后的葡萄糖测定器的分解立体图。
图2为除去隔板和盖板后同一葡萄糖测定器主要部分的纵剖面图。
发明的详细描述
如上所述,本发明的电位定量法先在试药层中添加试样,使底物与酶反应。与此酶促反应相伴随的是,试药层中的电子传递体与底物浓度相对应地被还原。然后,不通过酶促反应进行还原,而是将还原反应系统中残存电子传递体的电位外加到作用极上,通过测定其还原电流而求出底物的浓度。
将试药层中电子传递体调节在一定量,则上述还原电流对应于试样中的底物浓度。因此,预先测定含一定量底物标准液的还原电流值作成标准曲线,根据此标准曲线可求出试样中的底物浓度。
这样,本发明从还原电流进行底物定量,因此,即使试样中混入易氧化物质,也不会受其影响。
而且,由于对极上含有还原型的氧化还原化合物或可电解氧化的金属,因此,在试样中底物浓度低、从而酶促反应结果产生的还原型电子传递体少的情况下,在作用极测定还原电流时,对极上的氧化反应也不是规定速度的过程。
本发明的生物测定器是改良对极的产物,因此不必担心对测定器保存特性的影响。在试药层上添加氧化还原化合物时,氧化还原化合物对测定器的保存特性有影响,因此,事先调节其影响是不可缺少的。而且,如果采用在对极上含氧化还原化合物和可电解氧化的金属的本发明,与在试药层上添加相比,其优点是量多,可与多量的底物相适应。
另一方面,可电解氧化的金属以银或铜为佳。也可用铁和铅等。
且,上述金属由于可将其粉末与粘合剂一起制成糊状等,直接印刷在基板上制成对极,所以可简化测定器的制作步骤。
从碳粉和粘合剂与上述金属粉末混合而成的混合物制成对极,可降低制造成本,是令人满意的。
另外,较好的是,将电极系表面用亲水性高分子层被覆,使在基板上形成的电极系的表面不接触酶和电子传递体等,或电极系表面不吸附蛋白质。
形成这种层的亲水性高分子,可用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、多聚赖氨酸等多氨基酸,磺化聚苯乙烯、明胶及其衍生物,丙烯酸或其盐的聚合物,甲基丙烯酸或其盐的聚合物,淀粉及其衍生物,马来酸酐或其盐的聚合物;羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素等纤维素衍生物。其中,以羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素为佳。
试药层中所含的电子传递体可用氰铁酸钾(フエリシアン化カリウム)、对苯醌、吩嗪甲硫酸酯、亚甲蓝、二茂铁衍生物等。
氧化还原酶可用葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、醇氧化酶、乳酸氧化酶、乳酸脱氢酶、果糖脱氢酶、尿酸酶、胆甾醇氧化酶、胆甾醇酯化酶,黄嘌呤氧化酶、氨基酸氧化酶等。
上述酶可以几个组合在一起,如葡萄糖氧化酶和转化酶、葡萄糖氧化酶和转化酶及变旋酶以及果糖脱氢酶和转化酶等。
上述酶和电子传递体可溶于试样液,也可将试药层固定在基板上等而不溶于试样液中。在将酶和电子传递体固定的情况下,试药层以含有上述亲水性高分子为佳。
而且,试药层可含有pH缓冲剂。此pH缓冲剂可有磷酸二氢钾-磷酸氢二钾、磷酸二氢钾-磷酸氢二钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钾、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、柠檬酸-磷酸氢二钠、柠檬酸-磷酸氢二钾、柠檬酸-柠檬酸三钠、柠檬酸-柠檬酸三钾、柠檬酸二氢钾-氢氧化钠、柠檬酸二氢钠-氢氧化钠、马来酸氢钠-氢氧化钠、富马酸氢钾-氢氧化钠、琥珀酸-四硼酸钠、马来酸-三(羟甲基)氨基甲烷、三(羟甲基)氨基甲烷-三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、〔N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙磺酸〕-氢氧化钠、〔N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸〕-氢氧化钠、〔哌嗪-N,N’-二(2-乙磺酸)〕-氢氧化钠。
此外,为了顺利供给试样溶液,也可在试药层上形成卵磷脂层。
以下用实施例说明本发明。
以下的实施例中,作用极、对极和绝缘层的印刷方式例示于具体的实施例,但并不限于实施例的内容。施加于电极的外加电压也不限于实施例的内容。
图1是二电极式葡萄糖测定器除去试药层后的分解立体图。在聚苯乙烯对苯二酸酯形成的绝缘基板1上,用筛网印刷法印刷银糊,形成导线2、3。然后,将含树脂粘合剂的导电性碳糊印刷到基板1上,形成作用极4。此作用极4与导线2接触。再在基板1上印刷绝缘糊形成绝缘层6。绝缘层6覆盖在作用极4的外周部,由此使作用极4的露出部分的面积保持一定。然后,将树脂粘合剂与含氧化还原化合物或可电解氧化的金属的导电性碳糊或将含树脂粘合剂的银、铜等的糊状物与导线3接触,进行印刷,形成环状对极5。
将此绝缘基板1与具有气孔11的盖板9和隔板10保持如图1中点划线所示的位置关系,粘合,制成生物测定器。在隔板10上设置形成基板与盖板间试样液供给路的缝隙13。12相当于此试样液供给路的开口部。
图2为除去隔板和盖板后本发明的生物测定器主要部分的纵剖面图。
在如图1所示形成电极系的电绝缘性基板1上,形成含酶类和电子传递体的试药层7,在试药层7上形成卵磷脂层8。
试药层7以在电极系上形成的为佳,但在电极系附近如在盖板侧形成、露出于试样液供给路也可。
实施例1
如图1所示,在基板1上,用树脂粘合剂与氧化还原化合物-含二茂铁的导电性碳糊,形成对极,制成含此对极的电极系。
在此电极系上,滴加葡萄糖氧化酶(ECl.1.3.4,以下简称GOD)和氰铁酸钾的混合水溶液,干燥,形成试药层7。然后,在试药层7上滴加卵磷脂的甲苯溶液,干燥,形成卵磷脂层8。
接着,将基板1与盖板9和隔板10保持如图1中点划线所示的位置关系,粘合,制成葡萄糖测定器。
从试样液供给路的开口部12供给葡萄糖标准水溶液3μl。试样液到达气孔11部分,电极系上的试药层7溶解。试药层7溶解后,试样液中的葡萄糖被GOD氧化成葡萄糖酸内酯。通过该酶促反应,氰铁酸离子还原成氰亚铁酸离子。
供给试样液一定时间后,以对极5为基准,在作用极4上外加1.0V的电压。通过外加此电压,在作用极上,未还原的残存氰铁酸钾发生还原反应。然后,在对极上,发生对极中所含二茂铁的氧化反应,二茂铁成为二茂铁离子。然后,测定外加电压5秒后的还原电流值。
所得的电流值随着葡萄糖浓度的增加而减少。总之,由于对极上含二茂铁,反应系统中还原体充分存在,所得的电流值显示出取决于作用极上氰铁酸离子的还原反应。所得的电流应答值的测定精度高。
实施例2
在与实施例1同样的电极上滴加羧甲基纤维素(以下简称CMC)水溶液,干燥,形成CMC层。在此CMC层上,与实施例1同样地形成试药层和卵磷脂层。
然后,与实施例1同样地制作葡萄糖测定器,测定对葡萄糖标准液的应答,与实施例1同样地得到离散度小的应答特性。
实施例3
除了用含已知量抗坏血酸的葡萄糖水溶液之外,与实施例2同样地测定电流应答值。
结果,得到与用不含抗坏血酸的葡萄糖标准水溶液的实施例2同样的应答特性。
比较例1
用与实施例3同样的测定器和含抗坏血酸的葡萄糖标准水溶液,在以对极为基准的作用极上外加0.5V电压,测定5秒钟后的氧化电流值。
结果,随着标准水溶液中抗坏血酸量的增加,电流应答值也增加。
实施例4
除了用乙烯基二茂铁作为氧化还原化合物外,与实施例2同样地制作葡萄糖测定器,测定对葡萄糖标准水溶液的应答,得到与实施例2同样的应答特性。
实施例5
除了用银糊形成图1的对极5之外,与实施例1同样地制作葡萄糖测定器。
从试样液供给路的开口部12供给葡萄糖标准水溶液3μl。试样液到达气孔11部分,电极系上的试药层7溶解。试药层7溶解后,试样液中的葡萄糖被GOD氧化成葡萄糖酸内酯。通过该酶促反应,氰铁酸离子还原成氰亚铁酸离子。
供给试样液一定时间后,以对极5为基准,在作用极4上外加0.8V的电压。通过外加此电压,在作用极上,通过酶促反应未还原的氰铁酸钾发生还原反应。然后,对极的银被氧化成银离子。然后,测定外加电压5秒后的还原电流值。所得的电流值随着葡萄糖浓度的增加而减少。总之,因为用银制作对极,使反应系统中还原体充分存在,所得的电流值显示出取决于作用极上氰铁酸离子的还原反应。所得的电流应答值的测定精度高。
实施例6
除了用铜糊形成对极5之外,与实施例5同样地制作葡萄糖测定器。测定对葡萄糖标准液的应答,得到与实施例5同样的应答特性。
实施例7
除了用银和碳的混合糊形成图1的对极5之外,与实施例5同样地制作葡萄糖测定器。测定对葡萄糖标准液的应答,得到与实施例5同样应答特性。
实施例8
除了用含已知量抗坏血酸的葡萄糖水溶液作试样液之外,与实施例5同样地测定电流应答值。
结果,得到与用不含抗坏血酸的葡萄糖标准水溶液的实施例5同样的应答特性。
比较例2
用与实施例5同样的测定器和含抗坏血酸的葡萄糖标准水溶液,以对极为基准,在作用极上外加0.5V电压,测定5秒钟后的电流值。
结果,随着标准水溶液中抗坏血酸量的增加,电流应答值也增加。
Claims (6)
1.生物测定器,其特征在于:具有绝缘基板、含在上述基板上形成的作用极和对极的电极系,及在上述电极系上或其附近形成的至少含还原酶和电子传递体的试药层,所述对极至少含一种还原型的氧化还原化合物或可电解氧化的金属。
2.如权利要求1所述的生物测定器,其中所述氧化还原化合物为二茂铁或其衍生物。
3.如权利要求1所述的生物测定器,其中所述对极由至少一种可电解氧化的金属和碳的混合物制成。
4.如权利要求1所述的生物测定器,其中所述可电解氧化的金属为银或铜。
5.如权利要求1所述的生物测定器,其中所述试药层还含有亲水性高分子。
6.用生物测定器定量测定底物的方法,该生物测定器具有绝缘基板、在所述基板上形成的作用极和含至少一种还原型氧化还原化合物或可电解氧化的金属对极组成的电极系、在所述电极系上或其附近形成的至少含氧化还原酶和电子传递体的试药层,该方法包括以下步骤:在所述试药层上添加试样,使底物与酶反应;将使上述步骤中还原所得的电子传递体还原的电位外加在作用极上;及测定在所述对极和作用极之间的电流值。
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