CN1231617A - 具有团集的大药物颗粒的药物载体及其有关的生产方法 - Google Patents

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Abstract

一种含有空间分离的第一网筛和第二网筛(12,14)的药物载体(10),每一个网筛都具有限定了众多间隙(12A,14A)的表面(12B,14B)。载体(10)包括负载到第一网筛表面(12B)上的粉状团集药物颗粒(SM),使得第一网筛(12)的间隙(12A)至少是部分开放,没有团集药物颗粒的。当气流作用到载体上并将粉状团集药物颗粒(SM)夹带,并将其从第一网筛(12)上带走,通过第二网筛(14)的间隙(14A),由第一网筛和第二网筛(12,14)产生的气流梯度及通过与第二网筛(14)的表面(14B)的接触将粉状团集药物颗粒(SM)剪切,使其大小在适于吸入的颗粒大小范围。载体(10)可用于干粉吸入器中。

Description

具有团集的大药物颗粒的 药物载体及其有关 的生产方法
概括地讲，本发明涉及一种包括粒子状干粉药物的药物载体，该载体适宜置入一种干粉吸入器中。更特别的是，本发明涉及一种包括团集(agglomerated)的干粉药物颗粒的载体，其中药剂颗粒大小大约为0.05mm或更大些。
治疗气喘及其它呼吸系统疾病的典型方法是吸入适当的药物，使之沉积在肺部以使病人呼吸舒畅，提高换气量。广泛采用的治疗呼吸系统疾病的方法还有：(1)利用气体推进剂(gas propellant)从装在计量剂量的气雾剂容器(例如加压吸入器)中的药物溶液或混悬液吸入药物，(2)从干粉吸入器吸入粉状药物(一般已与赋形剂混合)。
然而，最近已有证据表明含氯氟烃气体的释放与大气臭氧层的破坏有直接关系，所以以含氯氟烃为气体推进剂的加压气雾剂吸入器受到影响，但人们对干粉呼吸体系的兴趣却日益提高。
目前，申请人已经发现几种不同的向病人的呼吸道提供细粒状粉的干粉药物治疗方法及设备。
大多数情况下，用于此种干粉吸入器的粉类药物的剂量远远少于50mg，尤其少于5mg，通常为50-500μg，吸入器中的粉状颗粒被进一步微粒化，此时颗粒大小＜10μm，特别的是＜6μm，更特别的是＜5μm，这种大小为能够被吸入病人肺深部的适宜颗粒大小。
这类吸入器装置中的一种使用了硬明胶胶囊，该胶囊含有单剂量的药粉以及可能使用的各种辅药。这种吸入器包括一种能够在胶囊上打孔的装置，目的是使胶囊在放入吸入器后被打开。病人通过吸入器口(mouthpiece)产生的气流使胶囊中吸入的粉末移动并被解集(disaggregate)。空胶囊由吸入器排出，然后放入下一个胶囊。这种装置的一个缺陷是由病人产生的吸入气流的持续时间和速度不足以使胶囊中的所有粉末移动、解集、气雾化。Cocozza的很多专利如美国专利3,906,950；4,013,075；3,807,400和3,991,761都阐述了采用这种技术的干粉吸入器。
Bell的美国专利4,161,516和Taylor等人的美国专利4,395,421也描述了上述胶囊技术。这些专利分别说明了将治疗气喘病药物，色甘酸二钠，制成丸剂或粒剂的团集-造丸装置和湿法造粒装置，这种药物可被置入胶囊中。
另一类吸入器装置带有一个外包装，该外包装具有许多带有很多间隔开的泡罩(blister)，每个泡罩中都装有将给病人服用的药粉。患者可以把一个泡罩移入预定的位置，用吸入器中的装置弄破泡罩，然后病人可以吸入释放出的药粉。可是，进入泡罩包装中的潮气会使其中制备的药物聚集成团集的大块。结果，当病人吸入这种药物时，达不到最有效治疗呼吸系统疾病的优选颗粒大小。类似前面所提到的明胶胶囊，病人产生的气流的持续时间和速度不足以使泡罩中的所有药粉移动、解集、气雾化以达到所需的药粉颗粒大小。这种类型的呼吸装置在很多已公开的专利申请如Velasquez等人的欧洲公开专利申请0,455,463 A1,Newell等人的0,211,595 A2和Cocozza等人的04670 172 A1中都有描述。
另一种类型的干粉吸入器含有大量的粉末状药剂，其数量足够以多剂量给药。这类装置的一个代表性实例是TURBUHALER吸入器，这种吸入器在美国专利4,668,218；4,667,668和4,805,811中有描述。这种吸入器包括可从其容器中抽取药粉并制备一次吸入所需剂量的装置，它包括一个布满杯形孔的板。可用机械方式将该孔板从一部分孔已被来自容器的药物装满的位置移到装满药粉的孔在一通道内的位置上。病人通过一个与通道连通的口(mouthpiece)抽吸，在通道内产生气流以使药粉从孔中移出。此种体系有几个缺陷，已经发现当用抽吸方法从孔板中吸入药粉时，只吸入了一个或几个孔中的药粉，并不是所有的药粉都能被夹带在气流中，而且，颗粒大小分布在很大程度上决定于病人的吸气分布(inhalation profile)，这对患有急性呼吸疾病的病人来说是一个不足。而且，TURBUHALER装置是为大剂量给药而设计的，易于在药物传送中产生很大变化。最后，因为药粉必须经过一段很长的路径，所以会由于壁沉积而造成很大损耗。
第四种类型的干粉吸入器装置在Gupte等人的1992年1月9日公开的PCT公开申请WO92/00115中已公开，该申请表述了纤维之间装有药粉的丝绒型(velour-type)或天鹅绒型(velvet-type)的纤维材料。气流的作用是从丝绒状载体材料中提升起药物，使之被夹帝在气流中由病人吸入。这种吸入器装置的一个潜在的缺点是丝绒或天鹅绒的纤维载体有移位倾向，易与最终沉积在病人的肺部的药粉混合。在装载丝绒或天鹅绒型载体时，将药粉涂覆在其上，然后，用刮勺挤压并刮研以将其压入纤维之间并将大块的药粉弄碎。或者，也可以将药粉通过分散在量器中混悬剂(二氯甲烷)中，然后以混悬液液滴的形式装载在纤维载体之间。
Mulhauser等人的在1994年9月15日公开的PCT公开申请WO94/20164中描述了一种与干粉吸入器一起使用的新型载体盘(carrier disc)该载体盘是一种网筛(screen mesh)，在其间隔位置或间隙中沿其周边充满一次剂量的气喘病药粉，所述药物如沙美特罗羟基萘甲酸酯(Salmeterolhydroxynapthoate)。在吸入过程中，与浸在网筛间隙中的药粉发生碰撞的气流包围在每一药剂的周围，将网筛间隙中的药物夹带入气流并依次进入病人的肺部。药粉在网筛中间隙沉积(即，药物充满在间隙中)的缺点是间隙体积对所吸药物剂量的限制，以及必须破碎(disperse)在间隙空间内的大簇药物。
对PCT公开申请WO94/20614中所公开的载体网筛所做的改进在顺序号为08/328,577和08/328,578的美国专利申请中有描述，以上两篇专利申请都由Van Oort在1994年10月21日提出，将上两篇专利申请引入本文作为参考。这两篇专利申请描述了一种适用于干粉吸入器装置的药物载体，该载体至少包括一个载体网筛，其具有在网筛中限定了众多间隙(interstice)的载体表面，并且其至少负载了单剂量的药粉，因此药粉就负载在载体网筛的表面上，这样网筛的间隙至少是部分开放、没有药物的。由于药物不是包含在载体的间隙中，与载体网筛的间隙空体积没有关系，因此具有特定间隙大小的载体网筛能提供剂量在很大范围内变化的药剂。为了将一定剂量的药粉负载到所述网筛上通过吸入器制剂，须将选定量的药粉(如50μg)事先与悬浮剂(如全氟戊烷)混合，将所得的混悬液滴到载体网筛上，悬浮剂蒸发后，在网筛表面上留下微粒化的干粉颗粒。
本发明提供了一种用于吸入器装置的药物载体，该药物载体包括一个第一网筛，其具有一个在其中限定了众多间隙的表面，其中该第一网筛负载有单剂量或多剂量的干粉状的团集药物颗粒，该团集药物颗粒负载在第一网筛的表面上，因此其间隙至少是部分开放和没有团集药物颗粒的，因此该第一网筛用作团集药物颗粒的载体网筛，第二网筛与第一网筛间隔开，而且第二网筛也具有一个在其中限定了众多间隙的表面。
第一网筛用作粉状药物的载体网筛，第二网筛用作粉状药物的冲击(impaction)及剪切网筛。这两种网筛联合用于包含药物。
特别是，第一网筛的间隙可以小于或等于第二网筛的间隙。
第一网筛的表面上可至少负载有单剂量的药粉，由此第一网筛的间隙至少是部分开放、没有药粉的。第一网筛表面上所负载的粉状药物包括团集颗粒，颗粒的典型大小大约为0.05mm～3.0mm。
当通过第一网筛的间隙进入的气流将粉状的团集药物吹动，移位，夹带和/或解集时，那么(ⅰ)第一网筛起向气流或气体流动路径提供药粉的作用，以及对粉状团集药物颗粒起多气流喷射源(a source of multiple air jets)的作用，(ⅱ)在粉状团集药物颗粒通过第二网筛的间隙时，第二网筛的表面与其接触，由于冲撞作用和高剪切力，将这些粉状团集药物颗粒进一步解集，达到所需的可呼吸的颗粒大小。
而且本发明提供了一种如以上两段所述的通过载体破碎团集药物颗粒的方法。该方法包括向载体提供一股气流(air stream)或流动气体(air flow)以夹帝和破碎团集的粉状药粒，将它们从第一网筛上移走，所述第一网筛对粉状团集药物颗粒起多气流喷射源的作用，当团集药物颗粒穿过第二网筛的间隙时，被第二载体网筛的表面进一步剪切成更小的颗粒，其大小在所期望的可呼吸的颗粒大小范围内。特别是，这种达到所期望的可呼吸大小的颗粒应具有质量中线空气动力学直径(mass median aerodynamic diameter)，大约为0.5μm～6.0μm，更特别的是约为1μm～4.5μm。另外，这种期望的具有可呼吸颗粒大小的颗粒应多于50％，特别是要多70％，最好接近100％，其质量中线空气动力学直径大多为＜10μm，优选＜6μm，更优选＜5μm。
另外，本发明提供了一种制备用于干粉吸入器装置的药物载体的方法。该方法包括提供一种包括团集颗粒的粉状药物，药物颗粒的典型大小大约为0.05mm～3.0mm。而且，该方法还包括提供一种包括至少一个第一网筛和一个第二网筛的药物载体，每种网筛都分别具有在其间限定众多间隙的表面。尤其是第一网筛的间隙可小于或等于第二网筛的间隙，但有时也会大于第二网筛的间隙。第一网筛用作粉状团集药物颗粒的载体。当气流或流动气体作用于载体时，第一网筛用于使药粉夹带在气流或气流通路中，并对粉状团集药物颗粒起多气流喷射源或作用力源的作用。第二网筛对粉状团集药物颗粒起冲击和剪切网筛的作用。另外，该方法还包括将至少单剂量的粉状团集药物颗粒施用到第一网筛的载体表面，以使该团集的粉状药物颗粒被装载在第一网筛上，这样第一网筛的间隙至少是部分开放、没有药粉的。
因此，本发明的一个目的就是要提供一种干粉吸入器用药物载体，该吸入器能够将药粉进行单剂量给药，其中离开吸入器、吸入病人肺部的药物颗粒具有能够提供最大有益功效的期望颗粒大小，以使对病人用药时达到最大药效。
本发明不同于现有技术装置的一个优点是药物不用为了施用于载体上而先与液体悬浮剂混合。
本发明不同于现有技术装置的另一个优点是药粉颗粒大小处于合适的范围以便于被病人吸入，而在现有技术中病人吸入的药粉颗粒过大。
前面讲述了一些本发明的目的和优点，通过本发明的叙述并结合附图和实施例，本发明的其他目的将十分清楚地显示于说明书中。
图1是根据本发明用于干粉吸入器装置的第一种具有代表性的药物载体盒(carrier cassette)的透视图。
图2是根据本发明用于干粉吸入器装置的第二种具有代表性的药物载体盒的透视图。
图3是根据本发明用于干粉吸入器装置的第三种具有代表性的药物载体盒的透视图。
图4A为具有两个网筛，并包括团集药粉颗粒药剂的单个药物载体的示意图，该载体可用于图1-3所示的具有代表性的载体盒中。图4B与图4A的载体相同，但其带有任选的第三个网筛。
图5为图4所示单个药物载体的示意图，同时图解说明了脉冲气流作用对药物载体中的药物颗粒的作用。
图6为根据本发明用于制备团集的药粉颗粒的滚筒(tumbler)/团集(agglomeration)装置的示意图。
图7为滚动-团集的倍氯米松二丙酸酯药粉颗粒的显微照片；
图8为滚动-团集的沙美特罗羟基萘甲酸酯的药粉颗粒的显微照片，同一区域还有微粒化药粉颗粒，以证明颗粒大小的不同。
参照图1-5，其中在几个图中相同的数字表示相同的元素，图1-3显示了3种药物载体盒或套(holders)的实施方案，每种都包括很多间隔开的药物载体10，该药物载体10构成本发明的主题。大多数药物载体10被定位在药物载体盒的周边上，例如图1和图2所示的圆环，或沿着药物载体盒带的长度方向分布，如图3所示。当病人通过吸入器的口(未显示)将药物吸入后，通过合适的机械、电子机械或其他方法将图1-3所示的药物载体盒中的药物载体10有选择地移动，以向吸入器装置中的气流或脉冲气流提供新的一剂药粉。
应意识到：将图1-3所示的药物载体盒设计为可插入到任何合适的可呼吸激活(breath-activated)的干粉吸入器(未显示)中的形式，这在本领域中是公知的。而且，本发明所提供的新型药物载体10除了前述的3种典型载体盒外，可以被装入许多其它类型的片(sheets)、板(plates)、柱(cylinders)、圆盘(discs)以及其它诸如此类的装置中，它们可以被空气帮助或其他不同的方式激活，当然其中包括呼吸激活。
图4A和5更具体地显示了药物载体10。在图1-3的代表性的药物载体实施例中包括许多药物载体10，该药物载体10是由第一网筛12通过与第二网筛14最适当地间隔并固定在第二网筛14上而形成的。如图4B所示，任选的药物载体15可以具有带有间隙16A和表面16B的任选的第三网筛16，并且该第三网筛16与第一网筛12和第二网筛14相对，具有相同的材料和尺寸。更具体的是网筛16可被包含在载体15中而且与第一网筛12或第二网筛14中的任意一个间隔开。换句话说，第三网筛可以安装在第一网筛12与第二网筛14放置侧相对的一边，或安装在第二网筛14与第一网筛12相对放置侧的那边，以促使以下所描述的通过气流AF粉碎团集颗粒SM，使之变为更小的剪切颗粒SSP的作用。尤其是第一网筛12与第二网筛14的间隔距离应该大约为0.002～0.12英寸(约0.05～3.0mm)，更具体地约为0.02英寸(约0.51mm)。第一网筛12用作载体网筛，第二网筛14用作剪切网筛，下文中对此进行了进一步叙述。
很多不同的材料适用于制造网筛12,14。网筛材料的物化性质很重要，包括含水量(moisture content)，耐磨擦/热/化学品性质，空间稳定性，网筛的物理尺寸(如可使空气渗入的开口面积的百分比以及线直径厚度)和纺织类型(weave type)。
无论网筛12、14使用何种材质，它们通常为网眼状(即网状或格栅状)以便分别提供众多的间隙12A,14A和表面12B,14B(见图4)。因此，网筛的材质不包括Gupte等人在1992年1月9日公开的PCT公开申请WO92/00115中所描述的丝绒型或天鹅绒型材料。
网筛12、14可以是由各种材料制成的纺织(woven)或非纺织(non-woven)网筛。例如，网筛12、14可以由天然纤维、聚合合成纤维(如商标为TEFLON或GORTEX的材质)，金属纤维或陶瓷纤维制得。纤维可以用表面等离子体处理或进行涂覆，例如，聚合合成纤维可用金属涂覆。而且，网筛12、14也可以用坯件(blank)，如金属坯料，冲压或冲孔而成，或由光酸(photoacid)蚀刻的材料制成，如光酸蚀刻不锈钢或光酸蚀刻陶瓷或其他合适的方法制成。结果，在网筛12、14中出现大量的间隙12A,14A和表面12B,14B(见图4)。适宜的合成聚合物包括，但不局限于，尼龙，聚酯，聚丙烯，聚乙烯，聚四氟乙烯，乙烯-四氟乙烯共聚物(缩写为ETFE)，及乙烯-三氟氯乙烯共聚物(缩写为E-CTFE)。由于干粉药物制剂存在怕潮湿问题，所以不锈钢(缩写为SS)作为金属网筛的材质及非吸湿聚合物用作聚合网筛材料尤其有价值。
由于用作网筛材质的聚合物应为非吸湿和憎水的，所以尼龙和聚酯材料与其它聚合物网筛材料相比，可用性很小。聚丙烯、乙烯-四氟乙烯共聚物、聚四氟乙烯、聚乙烯都为非吸湿材料，具有显著的憎水性，所以对制备本发明药物载体10的载体网筛12、14尤其适用。
所制成的最合适的第一网筛12，直径大小(非正式称呼为“点(dot)”大小)约为0.06～0.250英寸(约1.52～6.35mm)，优选约0.06～0.125英寸(约1.52～3.18mm)并且网筛12具有宽度大约为10μm或更大的间隙12A，网眼数约为1250目或更少。应注意，间隙的宽度越宽，其数量就越少。表面12B的线厚度(thread thickness)约为0.0005～0.004英寸(约12.7～102μm)。另外，网筛的构型也可以是椭圆形的。
正与第一网筛12一样，制成的第二网筛14也要最适宜的使其直径大小约为0.06～0.25英寸(约1.52～6.35mm)，优选约0.06～0.125英寸(约1.52～3.18mm)，其中具有宽度大约为10μm或更大的间隙14A，网眼数为1250目或更少，并且具有线厚度约为0.0005～0.004英寸(约1.27～102μm)的表面14B。
尤其是如图4A、4B和5所示，间隙12A的宽度应小于间隙14A的宽度，然而间隙12A的宽度也可以等于或大于14A。通常，间隙12A、14A的适宜形状为正方形，但也可以是圆形、椭圆形、六边形、八边形、钻石形，菱形等等。尤其是当网筛材质为不锈钢(SS)时，第一网筛12应该是400目，当材质为乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)时，应该是169目，对于这两种材料，间隙12A的宽度应分别为约38μm和约70μm，相比之下第二网筛14的材质为SS时，其网孔数为250目，其间隙14A的宽度大约为63μm。
本发明提供将处方剂量的干粉状团集药物颗粒SM(通常为球形，以下俗称“球化药物”颗粒)大量沉积在第一网筛12的表面12B(见图4)，而不主要局限于间隙12A范围内的方法。因此，表面12B可作为颗粒SM的载体表面。适宜的SM颗粒大小约为0.05mm～2.0mm或更大，如3.0mm，尤其是，颗粒大小应约为0.1～1.0mm，更优选大约为0.2～0.9mm。与现有技术使用的微粒化颗粒(典型大小为＜0.01mm，更典型为＜0.005mm)相比，颗粒SM较大(约0.05mm＜3.0mm)，因此如此大小的SM颗粒有助于它们停留在表面12B上，而不包含在间隙12A的里面。
通过呼吸道治疗的呼吸疾病诸如气喘，支气管炎、慢性梗阻性肺病(chroncic ohsturctive pulmonary diseases)及胸内感染(chest infection)的用于吸入治疗或系统吸附的所呼吸的粉末药物可以选自以下药物，但不应局限于此，所述药物例如包括：止痛药，如甲基吗啡、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；潘生丁制剂，如地尔硫；抗过敏药，如色甘酸盐、酮替芬或neodocromil；抗感染药，如头孢菌素，青霉素、链霉素、磺胺类药、四环素和喷他脒；抗组织胺药，如噻吡二胺；消炎药，如氟地松丙酸酯，倍氯松二丙酸酯，9-去氟肤松轻，布地缩松或醋酸曲安缩松；止咳药，如乐咳平；支气管扩张药，如沙美特罗，salmbutamol，麻黄碱，肾上腺素，酚丙喘宁，福莫特罗，异丙肾上腺素，异丙喘宁，去氧肾上腺素，苯丙酸胺，吡丁醇，利浦特罗，哌喘定，乙基异丙肾上腺素，特布他林，氟丁喘胺，间羟异丙肾上腺素或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，如阿米咯利，抗胆碱药，如异丙阿托品(ipratropium)，阿托品，氧托铵(oxitropium)；荷尔蒙，如可的松，氢化可的松或1-烯氢化可的松；黄嘌呤，如氨茶碱，胆茶碱，赖氨酸茶碱(lysine theophyllinate)或茶碱和治疗用蛋白质及多肽，如胰岛素或高血糖素。其他药物包括异丙肾上腺素、异丙喘宁(metaprotarenol)、吡丁醇、三丙酮化物(triacetonide)、间羟舒喘灵酯和莫米他松。另外，还可以包括其它在吸入法治疗中有用的药物。本领域内普通技术人员都很清楚，在合适的情况下，药物可以盐(如，碱金属盐或胺盐或酸加合盐)、酯(如低级烷基酯)或以溶剂化物(如水合物)的形式使用，以使药物的活性和/或稳定性达到最佳。优选药物有：沙丁胺醇、沙美特罗、丙酸氟地卡松、倍氯松二丙酸酯、特布他林、包甘酸盐、布地奈德和三曲安奈德(triamcinolone acetonide)和/或所述药物的盐。
当认为有利时，这些药物还可以含有可吸入人体的合适的赋形剂，该赋形剂可以选自有机赋形剂，如多糖(即，淀粉，纤维素，以及类似物)，乳糖，葡萄糖、甘露糖醇、氨基酸和麦芽糖糊精；也可以是无机赋形剂，如碳酸钙、氯化钠。赋形剂可以通过本领域内已经熟知的方法包括在药物中，如预混合，共沉淀等。
颗粒SM的剂量多少由所用的具体药物决定。例如，治疗气喘病的通用药物SH在单剂量药方中的配量为50μg。因此，所述药物的每50μg的剂量就沉积在第一网筛12的表面12B上。
如图5所示，第一网筛12的间隙12A可使外部气流、喷气流或脉冲气流或上述三种气流的混合气流通过药物载体10的暴露部分，此时载体10位于合适的干粉吸入器内(未显示)，以使颗粒SM能被气流夹帝，然后由病人通过吸入器口将其吸入(未显示)，所述吸入器口与外界气流，喷射气流或与箭头方向的气流AF连通。当气流AF将粉状团集药物颗粒SM移动使其通过第一网筛12的间隙12A，并且被气流AF夹带和/或解集，然后第一网筛12向气流AF的气流通道中提供粉状团集药物颗粒SM，并对粉状团集药物颗粒起多气流喷射源的作用。应注意向载体10提供的气流AF可由病人或辅助装置提供，所述辅助装置包括(但不局限于)气动的、声控的、静电的、机械的、电机械、震动作用或前述作用的任意组合的装置。
尤其是，球化粉状团集药物颗粒SM基本沉积在第一网筛12的表面12B上，覆盖很多第一网筛12的间隙12A(见图4)。与网筛有物理性接触的粉状团集药物颗粒SM的数目显著降低。因此，使药剂颗粒破碎到可呼吸的颗粒大小范围所需的能量达到最小(例如，与药粉严格沉积在间隙中相反)。而且，团集使颗粒与网筛物理性接触的数目减至最少，因此降低了药物与网筛不相容的可能性。
第一网筛12的表面12B上的干粉药物颗粒SM层的厚度可以进行选择以减少颗粒与颗粒的接触。对着颗粒SM吹的脉冲气流、喷气或气流AF或它们的任意组合可向一定剂量的粉状药剂提供初始剪切力，并将其从第一网筛12带起，然后借助于伯努利效应(Bernoulli effect)吸起或吹起第一网筛12上的药剂，和/或使其挤过剂桥(dose-bridging)间隙12A。由于第一网筛12的每个间隙12A都起喷射器或喷气嘴的作用，所以沉积的干粉团集药物颗粒所遇到的高剪切力或湍流(turbulence)将使得SM颗粒被吹走。
当气流将粉状药物颗粒SM从第一网筛吹动并使其夹帝在气流中后，由于粉状团集药物颗粒SM与第二网筛14的接触及粉状药物颗粒SM所遇到的气流速度变化所产生的冲击力和高剪力作用，第二网筛14被用来剪切或进一步破碎SM。尤其是，载体10上的气流AF将相对较大的粉状药物颗粒SM夹带，并将其从第一网筛12带走，使其通过第二网筛14的间隙14A，在此过程中药剂颗粒被网筛14剪切成在所需的可呼吸的颗粒大小范围内的相对较小的剪切颗粒SSP。
当颗粒SM冲击网筛14的表面14B时被剪切，然后通过间隙14A,SM颗粒变成更小的剪切颗粒SSP，通常得到质量中线空气动力学直径特别是约0.5μm～6.0μm，更特别的是约1～4.5μm，具有大于50％质量的颗粒SSP，更特别的是具有大于70％质量的颗粒SSP，优选质量中线空气动力学直径＜6μm，更优选＜5μm，尔后颗粒SSP被吸入病人肺部。与前面所提到的现有技术的干粉吸入嚣相比，本发明特别实用的是在可呼吸的颗粒大小范围内的颗粒，50％以上的颗粒的质量中线空气动力学直径＜6μm，更特别的是＜5μm。这在本发明中已经实现。
我们已经知道在团集细颗粒成较大的颗粒过程中，可使用各种装置和方法，已经知道这种团集作用通常使得颗粒呈球形，因此，这种团集作用被俗称为“球化作用”，所得到的团集颗粒被称为“球化药物”颗粒SM。此类装置包括，但不局限于，振动器，滚筒(tumblers)(如斜鼓或盘)、挤出机(如粒料研磨机和螺旋挤出机)，混合机(例如针式混合机和螺旋路径混合机)，流化床造粒机，喷雾器，高压冲压器(compactors)，烧结机。
一项对能得到的商用团集设备的调查表明最小规模的市售设备适合于将200g微米级的颗粒进行球化处理，但从下面的实施例可以看出，球化处理的药剂颗粒的理想数量约为20mg。
如图6所示，根据本发明可组装出用于形成球化粉状药剂颗粒SM的实验室用滚筒/团集设备20。将一个20ml玻璃调制长颈瓶(scintillation vial)SV固定在ROTAVAPTM牌转动装置R上，瓶SV中装入细药粉M，翻滚以形成图7和图8所示的粉末球化药物颗粒SM。
更具体地，图7是药物-倍氯松二丙酸酯在滚动-团集设备中球化后的药物颗粒SM的显徽照片，图8是药物-沙美特罗在该滚动-团集设备中经球化处理后的药物颗粒SM的显微照片，并且在视图的同一领域验证微粒化颗粒M在颗粒大小上的不同。
球状体的抗拉伸强度由将细粒状药物团集成大小约为0.05mm～3.0mm的球化药物颗粒SM过程中所要团集的具体药物、特定的团集设备和所使用的方法、所受到的冲击程度决定。如果团集球体的抗拉强度较差，则当药剂被储存在大型容器中，如公斤级置时，在将药物沉积到载体网筛12上之前，上层的球体就将下层球体压碎，因此球化作用应顺向(in-line)完成以使球化过程后所得球体可以直接沉积到载体网筛12上，或球化过程直接在载体10上当场进行(在网筛12与14之间)。
因此，本发明不需任何悬浮剂，药物颗粒SM可以直接负载到载体网筛12上。这种悬浮剂是不必要的，但是也可以使用这种悬浮剂。作为对比，现有技术中采取的是事先将干粉药物与悬浮剂(如二氯甲烷)混合的方法，然后将得到的混悬液施用到载体上。
                        实验室实施例
                           实施例1
本实施例应用二种药物，即沙丁胺醇硫酸盐和阿米洛利盐酸盐(在此分别缩写为Alb S和Amil HCl)的球化、微细(microfine)、喷雾干燥的药粉。非球化、喷雾干燥的药物用作对比。
球化处理按以下过程进行。将20mg的Alb S微细粉末装入20ml玻璃调制长颈瓶中(来自New Jersey的Kimble Glass)，将该玻璃瓶装到ROTAVAPTM上(如图6所示)，该转动装置以0～20转/分钟(rpm)的速度旋转该玻璃瓶。
在大约40～50rpm的速度将该瓶旋转大约10分钟。已知20ml玻璃瓶的内径为24mm，因此当使用不同大小的容器时，为使瓶内壁表面保持相同的线速度必须相应地调整其转速。
玻璃瓶的主轴与垂直方向成90°或稍大(如图6)，这样做的目的是使药粉在转动过程中沿瓶的内表面均匀分布。但其角度小于90°时也可以工作。在转动中不加溶剂或粘合剂。转动在环境条件下进行(25℃，相对湿度约50％)，得到Alb S球体。
以相同的方法转动Amil HCl，但瓶的转速调整为约200rpm，得到AmilHCl球体。
接下来，使用DISKHALERTM(从Glaxo Wellcome Inc.购得的药物粉碎设备)。从DISKHALERTM的夹持(holder)部分移出4-孔室(4-blistercompartment)，分别将每剂Alb S和Amil HCl球体负载在DISKHALERTM夹持部分的底部，这时该底部用作载体表面。DISKHALERTM有一个网筛，它对球体起剪切和冲击作用。
作为对比，分别将单剂喷雾干燥过的微细药物Alb S和Amil HCl负载在DISKHALERTM夹持部分的底部，该底部充作载体表面。DISKHALERTM网筛用于定向喷射气流，因此有助于将药物颗粒夹带在气流中。
接下来，将装有两种药物的DISKHALERTM装置分别安装到AUTOBREATHERTM(来自API of Hadley,Massachusetts)上，使药物载体进行粉碎作用。AUTOBREATHERTM是一种装置，用来模仿人通过嘴的吸入作用，其速度为60升/分钟，加速度为19升/秒2，其总体积为1升。
将吸入的药粉(大约1mg)导入AEROSIZERTM(来自API of HadleyMassachusetts)单元中进行空气动力学颗粒大小分析。通过微米级的质量中线空气动力学直径(MMAD)和百分比测定药粉的粉碎程度，其数值小于6μm，优选小于5μm时为适于吸入肺部的颗粒大小范围。AEROSIZERTM内的电子倍增管的工作电压为1100伏，以自动联机方式(auto-combine-mode)对数据进行分析，软件版本为5.02.37，来自API of Hadley Massachusettes。
表1列出了经粉碎、喷雾干燥的药剂颗粒(对比物)与粉碎的转动-团集药物球体的结果数据。
表1
 药物  MMAD(微米) ％质量＜5微米        样品类型
 Alb SAlb S     6.643.5     3483 对比物-喷雾干燥，微细球体(喷雾干燥)
 Amil HClAmil HCl     6.33.9     3960 对比物-喷雾干燥，徽细球体(喷雾干燥)
MMAD：质量中线空气动力学直径
从表1可以看出，与经载体破碎的微细药物相比，经载体破碎的球形药粉，经剪切后的颗粒尺寸更小，更多的颗粒处于适合吸入的颗粒大小范围(＜5μm)内。
                           实施例2
将倍氯松二丙酸酯和沙美特罗羟基萘甲酸酯分别装入20ml玻璃长颈瓶中，并将其安装到ROTAVAPTM上，重复实例1的滚动-团集步骤。
图7为倍氯松二丙酸酯球化后产品的显微照片，从显微照片上的标示可以看出球形体的平均颗粒直径为0.33英寸(约0.84mm)。
图8为沙美特罗羟基萘甲酸酯球化后产品的显微照片，从显微照片上的标示可以看出球形体的平均颗粒直径约为0.031英寸(约0.78mm)。另外，作为对比，在图8中也显示了在同一观察领域中的微粉化的粉末颗粒，以验证球化药物与微粉化药物在颗粒尺寸上的不同。
                           实施例3
将药物换成氟地松丙酸酯(缩写为FP)重复实施例1中的转动-团集过程，使之球化，球化颗粒破碎后评估所得的小剪切颗粒的大小，但在以下方面进行了修改。
不用AEROBREATHERTM模拟人体的吸入过程，而换成包括以下部件的装置：2.5升不锈钢空气储罐(来自WHITEY)，带有数字显示(来自OMEGA的DP205-E型)的压力传感器(来自OMEGA的PX605型)、空气脉冲出口阀计时嚣(air pulse exit valve timer)(从POTTER & BRUMFIELD得到的PartNo.CNT-35-96)，2个微型电磁进气阀(solenoid gas valve)(从COLE PARMER得到的CP 98300-60型，12伏直流电压，100磅/平方英寸，及从GENERALVALVE得到的9-567-90型，第9系列)，2个计量阀(来自WHITEY),5毫升的GASTIGHT注射器(来自HAMILTON)，以支持和固定网筛夹持组件的夹板，聚四氟乙烯1/4英寸-28外螺纹三通管插头，其被用作喷嘴(从GENERAL VALVE得到的带有内径为0.0625英寸，长为0.89英寸的PartNo.13-22-062-2)。
操作时，将计量阀与可调的气压源(air pressure source)相连，该气压源是敞开的，以使空气进入2.5升的室中以达到所需的压力，该压力通常为84磅/平方英寸。打开第一个电磁阀将在两个电磁阀之间的室加压，其体积由注射器和互通管接头的固定体积控制。在限定时间(100毫秒)后，通过计时器打开第二个电磁阀，结果是通过喷嘴的空气脉冲达到控制压力。
第一载体表面是第一网筛的表面而非DISKHALERTM夹持部分的底部，因此，冲击网筛(impaction screen)是第二网筛。用刮勺(spatula)将约50μg剂量的球化药粉从长颈瓶中移入载体的第一网筛内，然后到第二网筛上，从而使团集的FP分别装载在二网筛载体中(如图4A所示)。
对于所有载体，每个网筛都是不锈钢的。第一网筛有400目，第二网筛有250目。两个网筛的空间距离为0.03英寸(0.76mm)。将重量44.4μg～54.1μg范围内的微克量球化药粉FP装载到每个载体中。载有球化药粉FP的六个载体被一齐放入网筛夹持组件中，以使每个网筛都能受到前两段所描述的气体发生装置所产生的控制压力的空气脉冲的冲击。
更具体的是，网筛夹持组件是由2个铝制盖板(3英寸×2英寸)，2个不锈钢障板(mask)(3英寸×1英寸)，1个聚四氟乙烯垫片(3英寸×7/8英寸)组成的。不锈钢障板和垫片包括6个匹配的孔用于夹持2-网筛型载体。
当球形药粉经载体破碎后得到小剪切颗粒，其结果如下：MMAD范围3.2μm～3.3μm，平均为3.2μm。通过大球化颗粒破碎得到小剪切颗粒的作用，73.9％(质量)的颗粒在5.8μm以下。
可以理解，本发明的一些细节可以改变，但不会超出本发明的范围，而且，前面的描述只是为了说明的目的，而不是为了限制本发明-权利要求书对本发明进行了限定。

Claims (36)

1．一种用在吸入器装置中的药物载体，所述药物载体包括：
(a)第一网筛，其具有在其中限定众多间隙的表面，其中，第一网筛载有单剂量或多剂量的干粉状团集药物颗粒，所述团集药物颗粒负载在第一网筛的表面上，因此其间隙至少是部分开放，没有团集药物颗粒的，此时第一网筛作为团集药物颗粒的载体网筛；和
(b)第二网筛与第一网筛间隔开，而且第二风筛具有在其中限定了众多间隙的表面。
2．权利要求1的药物载体，其中团集药物颗粒的颗粒大小为约0.05mm～3.0mm。
3．权利要求1或2的药物载体，其中第一网筛与第二网筛的距离约为0.05～3.0mm。
4．上述任何一项权利要求中的药物载体，其中网筛材料选自纺织材料或非纺织材料。
5．权利要求4中的药物载体，其中纺织材料选自天然纤维，聚合合成纤维、金属纤维和陶瓷纤维。
6．权利要求5中的药物载体，其中纤维被表面等离子体处理或金属涂覆。
7．权利要求4中的药物载体，其中非纺织材料选自打孔坯件、冲压坯件及光酸蚀刻材料。
8．权利要求7中的药物载体，其中坯件是金属，或者光酸蚀刻材料是金属。
9．上述任何一项权利要求中的药物载体，其中第一网筛和第二网筛间隙的形状可以选自正方形、圆形、椭圆形、六角形、八角形、菱形，钻石形或以上形状的任意组合。
10．上述任何一项权利要求中的药物载体，其中第一网筛和第二网筛的间隙的宽度至少为10μm。
11．上述任何一项权利要求中的药物载体，其中第一网筛的间隙尺寸小于第二网筛的间隙尺寸，第一网筛的间隙尺寸大于第二网筛的间隙尺寸，或者第一网筛的间隙尺寸与第二网筛的间隙尺寸相等。
12．权利要求11中的药物载体，其中第一网筛的间隙和表面具有一定尺寸，使第一网筛为400目或169目，第二网筛的间隙和表面具有一定尺寸，使第二网筛为250目。
13．上述任何一项权利要求中的药物载体，其中负载到第一网筛上的团集药物颗粒选自：沙丁胺醇、阿米洛利、特布他林、异丙肾上腺素、异丙喘宁、吡丁醇、沙美特罗、氟地松丙酸酯、布地缩松、倍氯松二丙酸酯、色甘酸二钠、间羟舒喘灵酯、莫米他松、胰岛素、三丙酮化物及上述药物的药用盐。
14．上述任何一项权利要求中的药物载体，还包括与第一网筛或第二网筛间隔开的第三网筛，并且该第三网筛具有一个在其中限定了众多间隙的表面。
15．上述任何一项权利要求中的药物载体，与吸入器装置联用。
16．一种适用于干粉吸入器装置中的药物载体，所述药物载体包括：
(a)第一网筛，其具有在其中限定了众多间隙的表面，将至少单剂量的干粉团集药物颗粒负载于第一网筛，这些颗粒的大小约为0.05mm～3.0mm，其中团集药物颗粒负载在第一网筛的表面上，因此其间隙至少是部分开放且没有团集药物颗粒的，此时第一网筛用作团集药物颗粒的载体网筛；和
(b)第二网筛，其与第一网筛间隔开，并且该第二网筛具有一个在其间限定了众多间隙的表面，当气流吹到载体上，通过第一网筛的间隙以夹带并对粉状团集药物颗粒进行初始解集，然后将其从第一网筛上移走时，第一网筛用于向气流提供粉状团集药物颗粒，并对粉状团集药物颗粒起多气流喷射源的作用，然后当粉状团集药物颗粒与第二网筛碰撞时，其被第二网筛的表面剪切，借此第二网筛可剪切或进一步解集粉状团集药物颗粒，使其通过第二网筛的间隙时被剪切成适宜呼吸的较小颗粒。
17．制成在干粉吸入器装置中使用的药物载体的方法，包括以下步骤：
(a)提供一种干粉状药物，这样可以使该粉状药物包括团集颗粒；
(b)提供一种包括至少一个第一网筛和一个与第一网筛间隔开的第二网筛的药物载体，其中每个网筛都有在其中限定了众多间隙的表面，并且第一网筛用作载体和初始解集网筛，第二网筛用作剪切及冲击网筛；和
(c)在第一网筛的表面上施加至少单剂量的粉状团集药物颗粒，以使团集药物颗粒负载到第一网筛的表面上，此时其间隙至少是部分开放、没有团集药物颗粒的。
18．权利要求17的方法，其中团集药物颗粒的大小约为0.05mm～3.0mm。
19．权利要求17或18的方法，其中团集过程是由以下设备完成的：振荡器、滚筒、挤出机、混合器、流化床造粒机、喷雾机、高压冲压机和烧结机。
20．权利要求17～19中任意一项的方法，其中第一网筛与第二网筛的间隔约为0.05mm～3.0mm。
21．权利要求17～20中任意一项的方法，其中每个网筛均是由选自纺织材料或非纺织材料的材料制成的。
22．权利要求21中的方法，其中纺织材料选自天然纤维，聚合合成纤维、金属纤维和陶瓷纤维。
23．权利要求22中的方法，其中纤维经表面等离子体处理或金属涂覆。
24．权利要求21中的方法，其中非纺织材料选自打孔坯件，冲孔坯件和光酸蚀刻材料。
25．权利要求24中的方法，其中坯件是金属或者光酸蚀刻材料是金属。
26．权利要求17～25中任意一项的方法，其中第一网筛和第二网筛的间隙形状可以是正方形、圆形、椭圆形、六角形、八角形、菱形、钻石形或以上形状的任意组合。
27．权利要求17～26中任意一项的方法，其中第一网筛和第二网筛的间隙的宽度至少约为10μm。
28．权利要求17～27中任一项的方法，其中第一网筛的间隙尺寸小于第二网筛的间隙尺寸，第一网筛的间隙尺寸大于第二网筛的间隙尺寸，或者第一网筛的间隙尺寸等于第二网筛的间隙尺寸。
29．权利要求28中的方法，其中第一网筛的间隙和表面具有一定尺寸，使得第一网筛为400目或169目，第二网筛的间隙和表面具有一定尺寸，使得第二网筛为250目。
30．权利要求17～29任一项中的方法，其中负载到第一网筛上的团集药物颗粒选自沙丁胺醇，阿米洛利、特布他林、异丙肾上腺素、异丙喘宁、吡丁醇、沙美特罗、氟地松丙酸酯、布地缩松、倍氯松二丙酸酯、色甘酸二钠、间羟舒喘灵酯、莫米他松、胰岛素、三丙酮化物及上述药物的药用盐。
31．权利要求17～30中任一项的方法，其中将粉状团集药物颗粒施用于第一网筛的表面上时不使用悬浮剂。
32．权利要求17～31中任一项的方法，其中还包括一个与第一网筛或第二网筛中的任一个间隔开的第三网筛，并且该第三网筛具有一个在其中限定众多间隙的表面。
33．一种经适用于干粉吸入器装置的药物载体破碎干粉状药物的方法，所述药物载体包括至少一个第一网筛和一个与其间隔开的第二网筛，每个网筛都具有一个在其间限定众多间隙的表面，并且将至少单剂量的干粉状团集药物负载到第一载体网筛上以使第一网筛用作干粉状团集药物颗粒的载体网筛，其中干粉状团集药物颗粒负载在第一网筛的表面上，所以第一网筛的间隙至少是部分开放、没有团集药物颗粒的，第二网筛用作干粉状团集药物颗粒的剪切网筛，所述方法包括：
(a)将气流吹到载体上以夹带干粉状团集药物颗粒并对其进行初始解集，同时从第一网筛上将其移走，第一网筛用于向气流中提供干粉状团集药物颗粒，并作为作用于干粉状团集药物颗粒上的喷射气流源，然后这些药物颗粒与第二网筛的表面发生冲击，借此干粉状团集药物颗粒被第二网筛的表面剪切并进一步解集成适于呼吸的颗粒大小，通过第二网筛的间隙。
34．权利要求33中的方法，其中团集药物颗粒大小约为0.05mm～3.0mm。
35．权利要求33或34的方法，其中在可呼吸的颗粒大小范围内的颗粒具有约为0.5μm～6.0μm的质量中线空气动力学直径。
36．权利要求35的方法，其中在可呼吸的颗粒大小范围内的颗粒中大于50％的颗粒的质量中线空气动力学直径小于6μm。
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