CN1243550C - 雄－5－烯－3β,17β－二醇的药物组合物及其用途 - Google Patents
雄－5－烯－3β,17β－二醇的药物组合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
用雄-5-烯-3β，17β-二醇治疗或减少患以下疾病的可能：骨质疏松或更年期症状、或其它受雌激素受体活性影响的疾病和对DHEA治疗反应良好但需要雌激素对雄激素作用有较高比例的病症。包括联合治疗，如药盒和药物组合物，以提供权利要求所述方法的活性组分和组合。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗类固醇的浓度减少或失衡以及对雄激素和/或雌激素活性的提高有很好反应的状况的药物组合物、药盒和方法。本发明用雄-5-烯-3β，17β-二醇(下文表示为5-DIOL)或体内能转化为5-DIOL的化合物。
相关技术的描述
5-DIOL是由还原性的17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD)作用，从DHEA生物合成的一种化合物，并且是一种弱雌激素。它对大鼠脑下垂体前叶腺胞质中的雌激素受体的亲和力比17β-雌二醇(E2)低95倍(Simard和Labrie，J.SteroidBiochem.，26：539-546，1987)，进一步证实了从人子宫肌层和乳房癌组织中测到的相同参数的数据(Kreitmann和Bayard，J.Steroid Biochem.，11：1589-1595，1979；Adams等人，Cancer Res.，41：4720-4926，1981；Poulin和Labrie，Cancer Res.，46：4933-4937，1986)。
在成年女性中发现的血浆水平范围内的浓度，5-DIOL能提高人乳房肿瘤ZR-75-1细胞(其缺少3β-羟类固醇脱氢酶/D5-D4异构酶活力)中的细胞增殖和黄体酮受体水平(Poulin和Labrie，Cancer Res.，46：4933-4937，1986)和增加MCF-7细胞中的52kDa糖蛋白的雌激素依赖性合成(Adams等人，Cancer Res.，41：4720-4926，1981)。
通常，据信DHEA和DHEA-S血清水平随着年龄的增长减少，并相应地显著减少周围靶组织中雄激素和雌激素的形成，并显著减少由性类固醇诱导的生化和细胞功能。因此，DHEA和DHEA-S被用于治疗各种与性类固醇水平减少和/或失衡相关的病症。最近，我们发现5-DIOL的血清水平随着年龄的递增显著减少。
骨质疏松症，一种影响男性和女性的病症，是与雄激素和雌激素的减少相关的。已知雌激素减少骨降解的速率，而雄激素增加骨量。
更年期症状也是与雌激素的缺少相关的，并且通常用于更年期前和更年期妇女的低剂量雌激素可减轻血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩、易怒、失眠、没有精神、骨质疏松和其它与更年期相关的症状。
另外，乳房癌、心血管病和胰岛素抗性也与DHEA和DHEA-S的血清水平下降有关，已提出将DHEA和DHEA-S用来预防或治疗这些病症。也提出DHEA有益于治疗和/或预防肥胖、糖尿病、动脉硬化、化学诱发的乳房、皮肤和结肠癌、自身免疫性疾病、阿耳茨海默病、记忆丧失、衰老，并能维持活力、肌肉量和长寿。在国际专利公开WO94/16709中公开了DHEA的用途和雄激素和雌激素治疗的益处。
已提出DHEA和DHEA-S比标准雄激素和雌激素治疗更有利于这些病症的治疗，因为DHEA和DHEA-S的作用靶向能将DHEA和DHEA-S转化成特异性性类固醇的组织。然而，需要高剂量的DHEA以达到所需的雌激素和雄激素作用。最重要的是，DHEA的雄激素作用占主导，因此对一些需要较高比例雌激素或存在雄激素的副作用问题的病症，特别是在女子，本发明能提供较好的雌激素与雄激素的作用比例。
以下为当前最接近的技术：
WO 9416709A(ENDORECHERCHE INC)1994年8月4日(1994-08-04)
WO 9856386A(CAMPONOVO TIZIANO；SUNNIMEX LTD(GB))1998年12月17日(1998-12-17)
US-A-5387583(LORIA ROGER M)1995年2月7日(1998-02-07)
US-A-5-206008(LORLA ROGER)1993年4月27日(1993-04-27)
FR 672M(VISMARA)1961年7月17日(1961-7-17)
US-A-5461042(LORIA ROGER M)1995年10月24日(1995-10-24)
C E BIRD等人：“δ5-雄烯二醇：正常女性绝经后代谢和结合于血浆蛋白的动力学”ACTA ENDOCRINOLOGICA，NO，SCANDINAVIAN UNIVERSITYPRESS，OSLO，vol.99，no.2，第309-313页，ISSN：0001-5598
DAUVOIS S等人：“雄烯二酮和雄-5-烯-3β，17β-二醇刺激DMBA诱导的大鼠乳房肿瘤-芳香酶的作用”，乳房癌研究和治疗，US，NIGHOFF，BOSTON，vol.13，no.1，第61-69页，ISSN：01647-6806
TOURNIAIRE：“les limites de l′androgenotherapie”CAH.MED.，vol 15，no.9，1974，第583-588页
ARANEO等人：“脱氢表雄酮减少由热损伤造成的进行性皮肤局部缺血”J.SURG.RES.，vol.59，no.2，1995，第250-262页
KUIPER等人：“雌激素受体β表型：一种新的神经内分泌系统中雌激素作用的介体”FRONTIERS IN NEUROENDOCRINOLOGY，vol.19，no.4，1998，第253-286页
EP-A-0424954(NIPPON ZOKI PHARMACEUTICAL CO)1991年5月2日(1991-05-02)
DORGAN J F等人：“更年期后的女性中血清脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮和雄烯-3β，17β-二醇与患乳房癌危险性的关系”CANCEREPIDEMIOLOGY，BIOMARKERS AND PREVENTION，(1997年3月)6(3)177-81
YOSHIMOTO S等人：“METHARMON F对更年期后具有更年期症状的女性的临床药效：它与激素的血清水平的关系”HORUMON TO RINSHO.CLINICALENDOCRINOLOGY，(1983年8月)31(8)815-22。
发明概述
本发明的目的是提供包括5-DIOL或在体内能转化成5-DIOL的前体药物的药物组合物和药盒的方法。在一些实施例中，药物组合物基本上是由5-DIOL组成的。
本发明的另一目的是提高需要这种治疗或预防患者体内的5-DIOL，提供治疗或预防性类固醇激素(雄激素和/或雌激素)水平失衡或减少的方法。
本发明的另一目的是提供通过给予5-DIOL治疗给予雌激素活性反应良好的病症或减少其发病危险性的方法，这些病症包括阴道萎缩、性腺功能减退、性欲减退、皮肤萎缩、尿失禁、脂肪和脂蛋白失衡、动脉粥样硬化、心血管病、阿耳茨海默病、帕金森病、精神疾病和更年期症状(热潮红、失眠、抑郁、记忆丧失)。本发明的另一目的是提供通过给予5-DIOL预防和治疗给予雄激素活性反应良好的病症的方法，这些病症包括乳房癌、卵巢癌、子宫内膜癌、性欲减退、皮肤萎缩、皮肤干燥、骨质疏松和更年期症状。许多受性类固醇影响的疾病(如骨质疏松)都对雄激素和雌激素有良好的反应。
需要治疗上述疾病或减少其发病危险性的患者是被诊断出患有这些疾病或易于患这些疾病的人。
除了特别指出的或上下文明显的以外，本文所用的剂量是指不受药物赋形剂、稀释剂、载体或其它组分影响的活性成分重量，虽然这些添加的组分也是希望包括的(如本文的实施例所示)。任何在制药工业中通常用到的剂型(胶囊、片剂、注射剂等)都适于本发明，且术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”包括那些无活性的组分，典型地与活性组分一起包括在工业的剂型中。例如，典型地包括胶囊、片剂、肠溶衣、固态或液态稀释剂或赋形剂、调味剂、防腐剂等
本发明也包括将活性药物用于药物制造中，来治疗本文所述的疾病(如对该药物敏感)，或将一种组合物中的成分来制造用于治疗疾病的药物，其中治疗还包括所要求的联合治疗的另一成分。
本发明的另一目的是提供新的避孕方法，包括给予5-DIOL。
5-DIOL是脱氢表雄酮(DHEA)的代谢产物。已发现5-DIOL在其雄激素和雌激素作用中有出乎意料的变化(与DHEA相比)。具体地说，5-DIOL的雌激素作用比DHEA强5倍，而其雄激素活性仅比DEHA高1-2倍，因此与DHEA相比，从5-DIOL能够得到的雌激素与雄激素作用的比例约为3.0。另一方面，较高剂量时，5-DIOL产生的最大作用比DHEA的雄激素作用小。所以，与相应剂量的DHEA相比，给予5-DIOL产生的雌激素对雄激素作用偏向雌激素作用。因此，5-DIOL可用于治疗和预防包括低性类固醇水平(其中特别是雌激素水平下降(即比雄激素水平下降的大))的病症。事实上，本发明可用于希望雌激素作用程度比雄激素作用大的病症。如下所述，5-DIOL可单独给药，或作为联合治疗的一部分与其它治疗药物组合，如抗雌激素、雄激素、孕激素、雌激素、DHEA、硫酸DHEA、LHRH促效剂或拮抗剂、17β-羟类固醇脱氢酶的抑制剂、芳香酶的抑制剂、性腺性类固醇分泌的抑制剂。
在本发明的范围中，可用任何5-DIOL的前体药物来替代5-DIOL，包括5-DIOL脂肪酸，因为它们也增加血清中5-DIOL的水平。
本发明的其它特点和优点可从以下带有附图的本发明具体描述中得到。
附图简述
图1是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠子宫重量的作用图，这是一个对雌激素敏感的参数。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。
图2是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠血清促黄体激素(LH)浓度的作用图，这是一个雌激素和/或雌激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。
图3是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠血清DHEA浓度的作用图。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。
图4是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠血清5-DIOL浓度的作用图。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。
图5是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠血清雄烯二酮(4-二酮)浓度的作用图，这是一个雌激素和/或雌激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。
图6是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠血清睾丸酮浓度的作用图。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。
图7是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠血清二氢睾丸酮(DHT)浓度的作用图。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。
图8是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除睾丸的大鼠腹侧前列腺重量的作用图，这是一种雄激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图9是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除睾丸的大鼠精囊重量的作用图，这是一种雄激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图10是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除睾丸的大鼠的腹侧前列腺中编码前列腺结合蛋白的C1组分(PBP-C1)的mRNA浓度的作用图，这是一种雄激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图11是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除睾丸的大鼠的腹侧前列腺中编码前列腺结合蛋白的C3组分(PBP-C3)的mRNA浓度的作用图，这是一种雄激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图12是递增剂量的DHEA或5-DIOL皮下给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠的子宫重量的作用图，这是一种雌激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图13是递增剂量的DHEA或5-DIOL皮下给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠的血清LH浓度的作用图，这是一种雄激素和/或雌激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图14是递增剂量的DHEA或5-DIOL皮下给药(每天两次，共7天)，对切除睾丸的大鼠的前列腺重量的作用图，这是一种雄激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图15是递增剂量的DHEA或5-DIOL皮下给药(每天两次，共7天)，对切除睾丸的大鼠的精囊重量的作用图，这是一种雄激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图16是递增剂量的DHEA或5-DIOL皮下给药(每天两次，共7天)，对切除睾丸的大鼠的血清LH浓度的作用图，这是一种雄激素和/或雌激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。
图17是雄性大鼠在单剂量口服吸收雄-5-烯-3β，17β-二醇前体药物(150μmol/大鼠)后血浆中DHEA浓度(ng/mL)(Y轴为时间(X轴)的函数)。在图框中，是以下化合物诱导的DHEA 24小时的AUC。
EM-760 脱氢表雄酮
EM-900 雄-5-烯-3β，17β-二醇
EM-1304 雄-5-烯-3β，17β-二醇3-乙酸酯
EM-1305-CS 雄-5-烯-3β，17β-二醇双乙酸酯
EM-1397 雄-5-烯-3β，17β-二醇乙酸酯17苯甲酸酯
EM-1400 雄-5-烯-3β，17β-二醇双苯甲酸酯
EM-1410 雄-5-烯-3β，17β-二醇二丙酸酯
EM-1474-D 雄-5-烯-3β，17β-二醇双半琥珀酸酯
图18是雄性大鼠在单剂量口服吸收雄-5-烯-3β，17β-二醇前体药物(150μmol/大鼠)后血浆中雄-5-烯-3β，17β-二醇的浓度(ng/mL)(Y轴为时间(X轴)的函数)。在图框中，是以下化合物诱导的雄-5-烯-3β，17β-二醇24小时的AUC。
EM-760 脱氢表雄酮
EM-900 雄-5-烯-3β，17β-二醇
EM-1304 雄-5-烯-3β，17β-二醇3-乙酸酯
EM-1305-CS 雄-5-烯-3β，17β-二醇双乙酸酯
EM-1397 雄-5-烯-3β，17β-二醇乙酸酯17苯甲酸酯
EM-1400 雄-5-烯-3β，17β-二醇双苯甲酸酯
EM-1410 雄-5-烯-3β，17β-二醇二丙酸酯
EM-1474-D 雄-5-烯-3β，17β-二醇双半琥珀酸酯
体内测定雄-5-烯-3β，17β-二醇前体药物的生物利用度。
1)原理
通过单剂量口服给药，测定雄性Sprague Dawley大鼠血浆中雄-5-烯-3β，17β-二醇前体药物的浓度，测定雄-5-烯-3β，17β-二醇前体药物的生物利用度。
2)动物和处理
从Charles-River Canada Inc.得到重量为275-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD(SB)Br)，在驯化阶段将它们每笼关养两只，研究阶段单独关养。将这些动物维持在12小时明亮，12小时黑暗的状况中(08:00起明亮)。动物用合格的啮齿动物食物(Lab Diet#5002，丸粒)喂养，任意饮自来水。在给药的前夜开始使大鼠禁食(只给水)。
将每种测试的化合物(在0.4％甲基纤维素中的悬浮液)，通过口腔管饲法(150μmol/大鼠)给药于三只动物。在管饲后的1、2、3、4和7小时，从用异氟烷诱导麻醉的大鼠颈静脉收集～0.7ml的血样。将血样迅速转移到冷冻的含有EDTA的0.75ml的微型储器中(Microtainer)，并保持在冰水浴中，直到以3000rpm离心10分钟。迅速进行血浆分离(在收集血样后的50分钟内)。然后将每份为0.25ml的血浆转移到一硼硅玻璃试管(3×100)中，在干冰上迅速冻结。在-80℃保存血浆样品，直到用GC-MS测定血浆性类固醇或性类固醇前体的浓度。
发明详述
本发明相信可将5-DIOL用于治疗任何已知的用DHEA治疗反应良好的疾病，由于其更有利的雌激素与雄激素的活性比及更低的最大雄激素活性(与DHEA相比)，具有其它益处。按本发明，直接给予5-DIOL，比给予DHEA具有许多的优点(如本文所述)。
申请者发现5-DIOL产生的雄激素和雌激素作用显著区别于DHEA产生的。具体地说，就相同的雌激素作用，5-DIOL产生更少的潜在雄激素或男性化作用(与DHEA相比)。因此，5-DIOL特别有利于治疗需要雌激素活性而又要求雄激素活性极小的病症。事实上，绝经后，妇女同时缺少雄激素和雌激素，虽然雌激素/雄激素的比例比绝经前低。妇女需要一种雌激素-雄激素更有利的比例来补偿卵巢雌激素分泌的缺少。DHEA不能补偿这种卵巢雌激素缺少，仅替代由肾上腺降低的DHEA-S和DHEA分泌。
具体地说，通过给予DHEA(范围为比用5-DIOL给药得到的量增加剂量30-125％)产生活性雄激素DHT和其前体4-二酮。另一方面，用DHEA产生的睾丸酮比用5-DIOL给药的多53％。4-二酮是一种类固醇，其本身是一种弱雄激素，但能特别有效地在细胞内转化成较强的雄激素睾丸酮和DHT。数据显示，在5-DIOL达到的最高水平的血清DHT水平，是用DHEA时达到的最高水平的一半不到，而且在相对低的剂量水平，5-DIOL的雄激素作用最大活性的坪(plateau)水平低于由DHEA产生的水平。
图10和11证明与5-DIOL的活性相比，DHEA雄激素活性的水平相对较高。数据显示，DHEA刺激前列腺结合蛋白C1(PBP-C1)和前列腺结合蛋白C3(PBP-C3)的mRNA水平比5-DIOL强2-5倍(取决于剂量)。PBP-C1和PBP-C3mRNA的水平是雄激素作用的特别敏感的参数，而且编码这些蛋白的mRNA的浓度是由雄激素调节的。测定PBP-C1和PBP-C3 mRNA的水平能指示雄激素的活性，因为雄激素在转录水平作用，而增加编码PBP亚单位组分的mRNA的稳态水平。
因为经皮给药的DHEA和5-DIOL(给定剂量)对雌激素参数具有几乎相同的作用，DHEA产生的雄激素活性比5-DIOL产生的大2-3倍(雌激素作用相同时)。
已发现，DHEA与5-DIOL的最大区别在于氧化性17β-HSD(s)，其在全身给予5-DIOL后，将5-DIOL转化成特别低活性水平的DHEA(图3，4)。另一方面，给予DHEA和5-DIOL后类似的血清5-DIOL水平，表明还原性17β-HSD具有相对高的活性水平。另外，由于没有明显数量可利用的DHEA被3β-HSD直接转化成4-二酮，在给予5-DIOL后，必须从睾丸酮氧化衍生雄烯二酮。这与用5-DIOL处理后血清4-二酮(一种高度有效的雄激素前体)的水平比用DHEA处理后低许多的事实相符。
不希望束缚于理论，据信DHEA产生与5-DIOL(相同剂量)不同的雄激素反应的一个原因是，DHEA和5-DIOL代谢不同。5-DIOL代谢(比DHEA代谢更是这样)导致一些类固醇(如睾丸酮和DHT)在它们产生雄激素活性之前较少形成和/或较多失活。因此，与相同剂量的DHEA(其中氧化的类固醇主要作为形成活性雄激素的储库)相比，5-DIOL导致较低的暴露于这些强雄激素。
另外如图14和15所示，这两种化合物通过皮下途径给药以评估最大生物利用度，由5-DIOL刺激的对雄激素敏感的参数达到稳定水平的剂量低于DHEA。因此可见，经皮给予DHEA和5-DIOL后(图8、9、10和11)观察到的这两种化合物最大雄激素活性的区别不是因为皮肤吸收率的不同造成的。
通常，显示出最大生物利用度状况下的5-DIOL的雌激素活性比相同剂量的DHEA大。事实上，皮下给药后，5-DIOL刺激子宫生长比DHEA强5倍。因此，如上所述，在雌激素作用相同时的剂量，由5-DIOL产生的雄激素作用明显低于由DHEA产生的作用。另外，5-DIOL的雄激素作用达到的最大作用坪水平显著低于由DHEA产生的最大刺激作用。
如下文所述，可给予5-DIOL来治疗或预防性类固醇(雄激素和/或雌激素)浓度水平不够或失衡患者的病症。具体地说，据信5-DIOL可用于治疗和减少发生病症的危险性，这些病症对雌激素活性有良好的反应，并且希望雄激素活性比DHEA产生的低。因为5-DIOL能与DHEA一样被代谢成相同的性类固醇，5-DIOL可用于任何对DHEA反应良好的目的，并且比用DHEA能得到更有利的雄激素对雌激素作用。当期望的雌激素/雄激素比例处在DHEA和5-DIOL所产生的比例之间时，可用DHEA和5-DIOL的混合物以提供所希望的比例。
将从用5-DIOL治疗获益的个体是所有那些患有可用DHEA治疗病症的，包括那些5-DIOL、雌激素或雄激素水平异常低的个体。也可减少患这些病症的危险性，且推荐的5-DIOL剂量和靶血清水平与本文所述的用5-DIOL治疗相同。可通过测定血清中5-DIOL、DHEA、性类固醇的水平和它们的代谢物(对雄激素，可用雄甾酮葡糖苷酸和雄甾烷-3α，17β-二醇葡糖苷酸；对雌激素，可用硫酸雌酮和硫酸雌二醇)，如Belanger等人在类固醇形成、降解和对周围、正常和肿瘤组织的作用(H.Bradlow，L.Castagnetta，S.d′Aquino，L. Gogliotti，eds)Ann.N.Y.Acad.Sci.586：93-100，1990中所述，来确定将获益于本发明的个体。血清IGF-1水平的测定如(Furlanetto等人，J.Clin.Invest.60：648，1977)所述。
按本发明的观点，一旦发现不足或失衡，给予5-DIOL所用的剂量最好足以提高和维持血清5-DIOL浓度比年轻成年人的正常范围高3倍以内。较佳地，对女性，血清5-DIOL浓度在4.0nM到10nM之间，对男性为10nM到20nM之间，如对女性为7.0nM，对男性为15nM。当然，主治医生也可按患者的反应减少或增加剂量，这种变化可能非常大。间歇或连续给予孕激素(如醋酸甲羟孕酮，5-10mg/天，口服)可减轻用5-DIOL治疗绝经前妇女时，对子宫内膜产生的不良副作用。
在一些实施例中，血清浓度对女性和男性分别为4.0-7.0，7.0-15nM。然而，出于避孕或预防卵巢或子宫癌的目的，较佳地对女性用的浓度为15nM以内(如在10-13之间)。对于避孕，可加入雌激素(如雌二醇，血清雌二醇水平在每升50-200毫微克之间)，也可加入孕激素。适当时可增加本文所述的优选剂量，以实现理想的血清浓度，如由主治医生监测每个患者反应的变化。
当5-DIOL是通过经皮或透粘膜技术给药时，可用已知的方法增加或减少送递的剂量，即通过改变涂用洗剂、软膏、乳膏、凝胶或贴片(patch)的部位，通过改变敷药表面积的大小，通过改变活性成分的浓度，或通过改变载体或运载体。例如，如果活性成分浓度保持恒定，增加表面积通常将增加送递的活性成分的剂量。同样的方法，在送递的基质中，增加活性成分的浓度将增加送递的剂量，减少浓度将减少送递的剂量。用已知方法改变透皮渗透系统敷用于配方的体表区域，也可使送递到血流中的剂量发生变化。用已知方法改变载体或运载体也将改变送递的剂量。
较佳地，在治疗开始前，测定血清5-DIOL的浓度，选定一个剂量以迅速将血清5-DIOL浓度上升到优选的靶范围(女性，4.0-10nM之间，男性，10-20nM之间)。随后，通过监测症状和循环的5-DIOL或性类固醇代谢物浓度，以确证已达到理想血清浓度和症状缓解。然后将循环中的5-DIOL维持在恒定浓度。例如，对于典型的更年期后的患者，剂量为涂敷400mg 5-DIOL，作为用50％乙醇-50％丙二醇配制的10％组合物，每50kg体重涂用200cm2腹部或腿部，每天两次。如果选择口服，应每50kg体重，服用500mg(每天两次)。
如本发明所用的，口服用的5-DIOL可有或无辅助的载体或稀释剂，但当经皮或透粘膜途径给药时必须带有辅助的载体或稀释剂。在口服给药的药物组合物中，5-DIOL存在的浓度宜在5-99％(组合物总重)，较佳的是在50-99％之间，更佳的是在80-99％之间。
当制备用于经皮给药的组合物时，5-DIOL优选为2-20％(组合物总重)浓度，较佳的是在5-15％之间，更佳的是在5-10％之间。
可从Steraloids Inc.(P.O.Box 310，Wilton，N.H.，03086，USA)得到5-DIOL活性成分。优选的5-DIOL前体药物为以下列出的可从Steraloids Inc.购得的两种化合物。
5-DIOL可单独给药或与其它活性成分组合给药，这些活性成分如抗雌激素、孕激素、雄激素、雌激素、DHEA或DHEA-S、17β-羟类固醇脱氢酶的抑制剂、芳香酶的抑制剂、LHRH促效剂或拮抗剂、和其它性腺类固醇分泌的抑制剂。DHEA和5-DIOL都被代谢成雄激素和雌激素，但比例不同。另外，5-DIOL具有弱的内在雌激素活性。由于DHEA或5-DIOL对雄激素或雌激素受体具有的不同的内在作用，据信产生了5-DIOL对DHEA给出不同比例的雄激素/雌激素活性。无需仅利用DHEA的雄激素/雌激素比例或仅用5-DIOL的雄激素/雌激素比例。可将DHEA和5-DIOL一起使用以得到最佳有效的雄激素/雌激素反应比例，其在DHEA得到的比例和5-DIOL得到的比例之间。DHEA对5-DIOL的相对量可变，取决于预期的雄激素/雌激素反应比例是接近于DHEA或是5-DIOL。
对于治疗乳房癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位和其它需要阻滞雌激素形成和/或作用的对雌激素敏感的疾病，可与至少一种以下物质组合使用5-DIOL：抗雌激素、芳香酶抑制剂、雄激素化合物、孕激素、LHRH促效剂或拮抗剂、或其它性腺性类固醇分泌的抑制剂、17β-羟类固醇脱氢酶活性抑制剂。单用5-DIOL或与DHEA一起使用，能得到所需的雄激素功能以刺激对雄激素敏感的功能，特别是骨骼形成和抑制对雄激素敏感的癌(如乳房和子宫内膜癌)生长。5-DIOL可单独使用，也可和上述的任何成分组合用于组合物中。在一些情况中，可用无5-DIOL的DHEA与上述的任何组分组合使用。
在另一实施例中，5-DIOL与抗雌激素组合，其较佳的是EM-800((+)-7-新戊酰氧基-3-(4’-新戊酰氧基苯基)-4-甲基-2(4-2(2-哌啶子基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃)，ICI 182，780(7α-[9-4(4，4，5，5，5-五氟-戊基亚磺酰)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)或任何其它的抗雌激素，来治疗乳房癌、子宫内膜癌、卵巢癌、心血管病、动脉粥样硬化和其它对雌激素敏感的疾病。非类固醇抗雌激素，如EM-800倾向于在乳房组织作为雌激素受体拮抗剂的选择性雌激素受体调节剂，也对胆固醇、脂肪和动脉粥样硬化提供雌激素样有益作用。
可改变5-DIOL的剂量。5-DIOL和其它性类固醇和它们的代谢物的血浆水平表明考虑计吸收、代谢和反应敏感的个体差异的剂量。较佳地，主治医生，尤其在治疗初期，应监测各患者的总反应和血清5-DIOL水平(与上述优选的血清浓度相比)，并监测患者对治疗的总反应，当患者对治疗的代谢或反应不规则时，必要时调节剂量。对于组合治疗，治疗以单用5-DIOL治疗开始，仅在需要时辅助以其它化合物。对于治疗乳房癌、子宫内膜癌、卵巢癌和子宫内膜异位，可同时用抗雌激素+5-DIOL或抗雌激素+5-DIOL+DHEA或抗雌激素+DHEA开始治疗。如果加入DHEA、雄激素、孕激素或雌激素，类似地监测总血清水平，最好在治疗的早期阶段监控活性组分和雄激素或雌激素代谢物，据认为对医生评价在后期也是有用的。
根据本发明的治疗适合于无限期的延续。通常期望5-DIOL治疗将该天然类固醇的血清浓度分别简单地维持在4-10nM(女性)和10-20nM(男性)的范围中。预计5-DIOL的持续治疗产生的不良副作用是最小的或不存在的。可通过本领域已知的方法避免持续使用雌激素产生的不良副作用，例如通过间歇(或在一些实施例中连续)给予孕激素(如醋酸甲羟孕酮)，每天口服2-10mg。采用本发明的方法可使雄激素的副作用最小化，因为5-DIOL的相对低的雄激素作用以及在大部分患者中已很低的DHEA水平(图18)。
为了便于本发明的联合治疗，对于本文所述的任何适应症，本发明考虑了药物组合物，其在单个组合物中包括5-DIOL和另一种或后续活性化合物用于同时给药。该组合物适合用于任何常规形式的给药包括，但并不限制于，口服给药、经皮给药或透粘膜给药。在其它实施例中，提供一种药盒，其中药盒包括5-DIOL和在另一分开的容器中的第二种化合物。也可包括本文所述的其它活性化合物。除其它形式的给药外，这第二种化合物和5-DIOL也可透皮给药(如本文以下所述)。因此，该药盒可包括适合的物质用于透皮给药，如软膏、洗剂、凝胶、乳膏、持续释放的贴片等。相同的策略也可用于孕激素、抗雌激素、雄激素、雌激素DHEA、DHEA-S、17β-羟类固醇脱氢酶的抑制剂、芳香酶抑制剂或性腺性类固醇分泌抑制剂(可口服给药)(或注射LHRH促效剂或拮抗剂)。
虽然预计在一些情况中要通过注射给予5-DIOL，但该方法是不佳的。因为用5-DIOL治疗通常要长期和无限期的持续，通过注射来反复给药是不方便的。
据信优选的治疗性给予5-DIOL的方法是经皮、透粘膜或口服给药，因为要避免注射5-DIOL给药的不适和不便。
可用许多本领域公认的透皮渗透系统送递5-DIOL。例如，可将5-DIOL制成用于擦在患者皮肤或粘膜上的软膏、洗剂、凝胶或乳膏的一部分。该活性组分优选地存在约5％-20％(药物组合物总重)，较佳的为在约5-12％(重量)之间。另外，该活性组分也可置于具有本领域已知结构的透皮贴片中，例如，欧洲专利No.0279982中所公开的结构。
当制成软膏、洗剂、凝胶、乳膏等时，活性组分与适合的载体混合，这些载体与人皮肤或粘膜相容而且能提高化合物穿透皮肤或粘膜的透皮或透粘膜的渗透率。适合的载体是本领域已知的，包括但并不限制于Klucel HF和Glaxal基质(可从Glaxal Canada Limited Company购得)。其它适合的载体可见Koller和Buri，S.T.P.Pharma 3(2)，115-124，1987。适合的载体是能在环境温度在所用的活性组分的浓度下溶解活性组分的载体。适合的载体应具有足够的粘度以使前体维持在涂用组合物的皮肤或粘膜区域上，而在一段时间内不会流掉或蒸发，足以使前体充分渗透皮肤或粘膜上涂药的区域，并进入血流产生和如所需的增加血清5-DIOL浓度。载体通常为若干化合物的混合物，如药学上可接受的溶剂和增稠剂。有机和无机溶剂的混合物能辅助亲水性和亲脂性的溶解性，例如水和醇(如乙醇)。
预计，如果有一种载体，制成10％5-DIOL和90％载体(重量)，每天两次以100mg 5-DIOL涂敷于腹部区域，将提高患者血清5-DIOL浓度至少每50kg体重1.0nM(与治疗前相比)，并且此后维持相对稳定的血清5-DIOL水平。
载体可包括各种通常添加到软膏、洗剂、凝胶和乳膏和化妆品和药物领域熟知的载体。例如，可存在香料、抗氧剂、芳香剂、胶凝剂、增稠剂(如羧甲基纤维素)、表面活性剂、稳定剂、润肤剂、着色剂等。当用于治疗全身疾病时，皮肤上涂药的位点较佳地应周期性地变化，以避免潜在的局部类固醇过量和可能由5-DIOL雄激素代谢物对皮肤和皮脂腺的过度刺激。
也可通过口服给予5-DIOL或衍生物，并可与常规的药物赋形剂一起配制，如将喷雾干燥的乳糖和硬脂酸镁加入到片剂或胶囊中，或口服给药易提供剂量范围为0.050-2.5克每天每50kg体重。
通过与固体、粉状载体物质(如柠檬酸钠、碳酸钙或磷酸二钙)，粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、明胶或纤维素衍生物)可将该活性物质配制入片剂或糖衣芯中，也可加入润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、“Carbowax″或聚乙二醇)。当然，如果是口服给药的形式也可加入调味剂。该活性物质也可以在适合载体中的固态分散体给药。这些载体可选自聚乙二醇(分子量为1000-20000)和聚乙烯吡咯烷酮(可从American Chemicals Ltd.，Montreal，Canada购得聚维酮(povidone))。
其它剂型，可用插入式胶囊如硬明胶，和含有软化剂或增塑剂(如甘油)的封闭的软明胶胶囊。插入式胶囊含有的活性物质较佳是颗粒的形式，如与填充剂的混合物，填充剂如乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉(如马铃薯淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或高度分散的硅酸。在软明胶胶囊中，该活性物质较佳地是溶解或分散在适合的液体中，如植物油或液态聚乙二醇。
在软膏、乳膏、凝胶或洗剂中活性组分的浓度通常为约2-20％，较佳地为5-15％，更佳的是5-10％(洗剂、乳膏、凝胶或软膏的总重)。在优选的范围中，较高的浓度与较低的浓度相比，当将洗剂、软膏、凝胶或乳膏涂用到较小的皮肤表面上时更能得到适合的剂量，而且允许更自由地选择涂用软膏或洗剂的身体部位。例如，如本领域所熟知的，在身体的某些部位比其它部位通常能更有效地渗透化合物(能经皮渗透的)。例如，前臂的渗透是高效的，而手掌的渗透相对较差。
洗剂、软膏、凝胶或乳膏应彻底地擦入皮肤从而没有清晰可见的过量物质，而且不能冲洗该区域的皮肤直到完成了大部分的经皮渗透，较佳地为至少15分钟，更佳的是30分钟(涂药后)。
按已知的技术，可用透皮贴片送递5-DIOL。其通常是用于较长的时间，如0.5-4天，通常将活性组分与较小的表面区域接触，使得活性组分缓慢持续的递送。
已开发并投入使用的大量透皮药物送递系统，适合送递本发明的活性组分。通常由骨架扩散或将活性组分透过控制膜控制释放速率。
透皮装置的机械方面是本领域熟知的，并可由如美国专利No4,162,037、5,154,922、5,135,480、4,666,441、4,624,665、3,742,951、3,797,444、4,568,343、4,064,654、5,071,644、5,071,657解释，上述专利本文全部引用作为参考。欧洲专利0279982和英国专利申请2185187提供其它背景资料。
该装置可是任何本领域已知的通常类型，包括粘合剂骨架和储库类型的透皮装置。该装置可包括含有药物的骨架，其混有能吸收活性组分和/或载体的纤维。在储库类型装置中，储库为一不能透过载体和活性组分的聚合物膜。
透皮装置，其本身维持活性组分与所需的皮肤表面接触。在这种装置中，活性组分的载体粘度的重要性比乳膏或凝胶少。透皮装置的溶剂系统可包括，例如油酸、线性醇乳酸酯和二丙二醇或其它本领域已知的溶剂系统。活性组分可溶解或悬浮在载体中。
为了粘附在皮肤上，可将透皮贴片置于在中间穿有一孔的外科用橡皮膏上。较佳地，在使用前用一可剥离衬底覆盖以保护粘合剂。通常适合于剥离的材料包括聚乙烯和涂聚乙烯的纸，较佳地是涂聚硅氧烷的纸以便于剥离。在用该装置时，可轻易地将剥离层剥离，将粘合剂粘结到患者的皮肤上。Bannon等人的美国专利No.4,135,480公开了一种不带粘合剂的装置将该装置固定到皮肤上。
除了上述较高剂量的适应症(如避孕)，靶血清5-DIOL浓度是类似的，无论5-DIOL是用作治疗绝经的联合治疗的一部分，或是(单独或与抗雌激素、雄激素、孕激素、雌激素和17β-羟类固醇脱氢酶的抑制剂、芳香酶的抑制剂、性腺性类固醇形成的抑制剂、LHRH的促效剂或拮抗剂、DHEA和/或DHEA-S组合使用)用于治疗心血管病、骨质疏松、皮肤萎缩、绝经、阴道萎缩、尿失禁、子宫癌、卵巢癌、骨质疏松、子宫内膜异位、性腺功能衰退或性欲减退，或用于治疗任何与性类固醇(特别是5-DIOL和其代谢物)水平减少或失衡相关的病症。
5-DIOL特别可用于治疗希望雄激素作用极小的病症，因为5-DIOL的雄激素作用低于DHEA(雌激素作用相同时)产生的雄激素作用，而且5-DIOL产生的最大雄激素作用低于DHEA产生的最大雄激素作用。5-DIOL特别优选地用于治疗妇女对雌激素治疗(或用雌激素前体如DHEA的治疗)有反应的病症，因为5-DIOL的雄激素作用比DHEA的低，因此在提供所需的雌激素活性时，减少了潜在的雄激素或男性化作用。另外，通常更年期前的女性需要的雌激素/雄激素比例比DHEA所能提供的大。
因为5-DIOL是雌激素和雄激素的天然来源，该化合物的分泌随着年龄的递增显著减少(图17)，它的替代应有最小的不良副作用。其内在的雌激素活性应能补偿绝经后卵巢雌激素分泌的缺少，这种效果是DHEA不能实现的。本发明可用于许多雌激素受体激活具有有益效果的疾病，具体地说为骨质疏松和更年期病症，包括阴道萎缩、失眠、易怒、心血管病、尿失禁和性欲减退。另外，本发明可用于治疗和预防对雌激素受体激活有反应的疾病，如骨质损失、肥胖、乳房癌、子宫内膜癌、卵巢癌、尿失禁、性腺功能衰退、性欲减退、肌肉量减少、活力减少、胰岛素抗性和其它衰老状况。另外，5-DIOL可用于治疗或预防任何对循环的性类固醇(即雌激素和雄激素)总的平衡的改善反应良好的病症。
可用常规方法诊断出预期对本文所述的这种治疗有反应的疾病。例如，通常乳房癌的表象可自检乳房、由医生作的临床乳房检查和/或乳房X线照相术检查出。另一方面，子宫内膜癌通常可由子宫内膜活组织检查诊断。可由本领域技术人员熟知的标准体格检查方法诊断和估计癌症，如骨扫描、胸部X线检查、骨骼检查、肝超声波检查和肝扫描(如果需要)、CAT扫描、MRI和体格检查。
更年期的发病通常是由热潮红首先诊断出的。可用已知的方法确定更年期的其它特征。例如，参见《绝经》(Herbert J.Buchsbaurm，ed)，Springer Verlag NewYork(1983)，第222页。阴道萎缩通常可由性交不快和阴道感染显示。阴道萎缩、性腺功能减退、性欲减退、失眠、易怒、抑郁和尿失禁可由熟知的方法鉴定。对上述疾病可参见，例如Korenman，Stanley G，Williams Textbook of Endocrinology中的“性功能紊乱”，Jean D.Wilson和Daniel W.Foster，eds，WB Saunders Co.，Philadelphia，第1033-1048页，1992。
另一方面，骨密度可由本领域技术人员熟知的标准方法测定，如QDR(定量数字放射照相术)、双光子吸收测量术和计算机体层摄影术。血浆和尿钙和磷酸盐水平、血浆碱性磷酸酶、骨钙素、降钙素和甲状旁腺激素浓度、以及尿羟基脯氨酸、脱氧吡咯烷和钙/肌酸酐比例是有用的骨形成和吸收参数。
皮肤中骨胶原和结缔组织的丢失常常伴随着衰老，尤其是50岁以上的人。这可由皮肤上的皱纹和/或弹性变差显示。皮肤的状况可由肉眼观察、触摸估计，更仔细的，则可由穿刺活检和标准的组织学检查确定。
本领域技术人员熟知体重的正常范围，而胆固醇和脂蛋白可由标准方法常规检查(Nestler等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.66：57-61，1988作为参考)。
另外，5-DIOL可作为女性的避孕药。本领域从前的女性避孕药通常包括雌激素给药，它在循环水平增加时减少下丘脑的LHRH分泌，从而减少垂体的LH分泌。LH分泌的减少将减少卵巢功能，尤其是排卵。加入孕激素可控制子宫内膜生长、改变阴道和子宫颈的分泌形成不利于精子获能和受精的环境。
在本发明中，5-DIOL提供用于避孕的雌激素，其同时和理想地提供雄激素水平的最小上升，这也有利于避孕，因为雄激素也抑制LHRH和LH的分泌。这些雄激素能够，尤其是对更年期前的女性(以及不再需避孕的更年期后的女性)提供许多所需的骨形成的刺激和抵抗骨损失。除了其本身是一种弱雌激素外，5-DIOL给药产生的雌激素也可减少骨损失。如本文所述的其它用途，可用5-DIOL替代性类固醇(这里指雌激素)来避免外部给予相对高剂量的雌激素和避免使雌激素广泛地接触所有组织，因为许多组织是不需要雌激素的。通过用5-DIOL替代，在需要雌激素和/或雄激素的组织中不再由天然途径产生雌激素和/或雄激素，而将5-DIOL转化为雌激素和/或雄激素。在每个组织中雌激素和雄激素的相对比例也基本上保持在天然的水平。
因为本文所述的避孕方法减少了卵巢的功能，卵巢将减少雌激素和黄体酮的产生。因此，当需要大剂量的5-DIOL时，孕激素(如醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、异炔诺酮、炔诺孕酮)可作为避孕方法的一个部分给药，以防止子宫内膜过度生长。孕激素可用包括5-DIOL的药物组合物给药，也可分别给药。在一些实施例中，可间歇给予孕激素，每月12-14天或每几个月(如每2-5个月)12-14天或连续给药，取决于所用的5-DIOL剂量对子宫内膜没有刺激作用(在生理学剂量时)。孕激素剂量的范围可在先前的技术所用的范围中，但因为下述的原因优选的是较低的剂量。
因为在许多组织中5-DIOL被转化为雌激素，在避孕治疗中未必需要添加雌激素以补充卵巢雌激素分泌的减少。然而，如果必需可给极小的剂量。当用于避孕方法时，优选添加的雌激素的剂量为能达到每升50-300毫微克雌二醇或相当的有效剂量。优选添加的雌激素与5-DIOL的比例(w/w)为100∶1-10,000∶1，较佳的是200∶1-5,000∶1，更佳的是300∶1-3000∶1。当加入孕激素时，加入的雌激素可作为包括5-DIOL(或5-DIOL的前体药物)的药物组合物的一部分给药，或分开给药。
在一些实施例中，5-DIOL、孕激素和雌激素一起给药或分开给药，作为联合治疗的一部分。联合治疗的结果是任何时候疗法都同时提高血浆每种活性物质的水平。这仅要求充分及时给予活性药物以同时提高这些物质的血浆水平。
用含有雌激素和孕激素的避孕组合物没有表现出可减少乳房癌的危险性(Romiev等人，1990，Cancer 66：2253-2263)。这些数据与已知的雌激素和孕激素对乳腺细胞上皮增殖的促有丝分裂作用相一致，因此解释了黄体中期细胞增殖的高峰(Masters等人，J.Natl.Cancer Inst.1977，58：1263-1265；Anderson等人，1982，Brit.J.Cancer 46：376-382)。事实上，用避孕药的更年期前的女性中总乳腺细胞增殖的速率与未处理的周期(cycling)女性的情况没有区别(Potter等人，1988；Brit.J.Cancer 58：163-170；Going等人，1988；Am.J.Pathol.130：193-204)。5-DIOL中的雄激素作用将减少雌激素和孕激素的这种潜在的有害作用。
成骨细胞(骨形成细胞)含有将5-DIOL转化为雌激素和雄激素的酶。因此，可用5-DIOL代替(或补充)雄激素、雌激素或DHEA用于治疗或预防骨质疏松。在骨骼中产生(通过转化给予的5-DIOL)足够量的雄激素，刺激骨形成和减少骨损失。另外，5-DIOL的低雌激素活性和给予5-DIOL产生的雌激素也有利于减少骨损失。
由于已表明特别低的雄激素剂量刺激骨质密度，比DHEA雄激素/雌激素活性比例低的5-DIOL，在雄激素过多症危险性最小的剂量，对骨有最大的有益作用。
另外，由于5-DIOL(如果需要，或其前体药物)在组织中仅通过天然机制被转化成雄激素和雌激素，这些组织的这种转化是按它们的局部需要进行的，就大大减少或消除了副作用，而先前该领域中由外部给予的活性性类固醇会进入许多不产生也不需要所给的雄激素和雌激素的组织。从而在本发明中这些组织中的性类固醇生理平衡不受干扰，这不同于先前该领域中所有的激素补充治疗。5-DIOL产生的雄激素和雌激素的相对比例也基本上是正常的比例，而不是直接外来给予活性性类固醇时发生的某一类型性类固醇异常升高的比例，并因此使所有的组织暴露，包括那些不需要这种治疗的组织。
在优选更年期症状的治疗中，本发明探索了同时维持血浆5-DIOL、雄激素和雌激素的水平于正常的更年期前参数。不希望束缚于理论，据信维持适合的前体水平能较好地使天然酶(如17β-羟类固醇脱氢酶、3β-羟类固醇氢化酶、芳香酶和α-5还原酶)调节雄激素和雌激素的产生，并以某种方式将它们维持在更类似于更年期前普遍存在的绝对和相对水平。因此，本发明期望不但将雌激素而且还将雄激素保持较好的平衡。事实上，靶组织具备按局部需要合成雄激素和/或雌激素以及使它们失活所需的酶机制(Labrie，Mol.Cell.Endocrinol.78，C113-C118，1991)。
如上所述，可将5-DIOL和雌激素一起给药。然而，由于与DHEA相比，5-DIOL产生的雌激素比例比雄激素高，且其自身也是一种弱雌激素，可能达到所需的雌激素水平而无需加入雌激素，并且不产生伴随高水平DHEA(一种雄激素活性较大的化合物)的不良的雄激素副作用。类似地，因为5-DIOL是一种弱雌激素，可能无需孕激素治疗。
然而，如果确定需要添加雌激素，雌激素和5-DIOL可同时给药或分别给药。另外，仅需以某种方式给予5-DIOL和雌激素，而其剂量应足以使血清中两者的浓度分别达到所需的水平。按本发明的联合治疗，在5-DIOL的浓度维持于所需参数的同时，维持雌激素的浓度在所需的参数。当用雌二醇时，血清雌二醇的水平通常维持在50和200毫微克/L之间，较佳的是100-175毫微克/L，更佳的是125和175毫微克/L之间。当用另一种雌激素时，可用已知的方法变化血清浓度，考虑到已知的相对于雌二醇的雌激素活性差异并达到正常的更年期前的雌激素水平。例如，如果用美雌醇(Mestranol)时，需要较小的浓度。也可通过更年期症状的消失评估适当的血清雌激素水平。通常血清5-DIOL浓度维持在4-10nM之间(女性)和10-20nM之间(男性)，或在一些实施例中为4.0-7.0nM之间(女性)或7.0-15nM之间(男性)。
如果5-DIOL和雌激素合用，优选的是雌二醇，但也可是硫酸雌酮或其它直接或适当转化后可作为雌激素受体促效剂的化合物。当分开给药时，可用购得的雌激素补充剂，如可从Ayerst(St.Laurent，Quebec，Canada)购得的结合雌激素(“PREMARIN”)。对普通的患者，达到所需血清浓度的雌激素适合剂量为0.3-2.5毫克结合雌激素/天/50kg体重(口服给药)。在本发明的一些实施例中，雌激素可以是在贴片中的17β-雌二醇(可从CIBA购得，商品名为“ESTRADERM”)，经皮给药，每天剂量为0.05-0.2毫克/天/50kg体重。对于普通的患者，达到所需的血清前体浓度的适合的性类固醇前体5-DIOL的剂量为0.10和2.5克/天/50kg体重之间(口服给药)。给予的其它前体药物的剂量取决于它们在体内转化成5-DIOL的速率。也可透皮或透粘膜给予5-DIOL，如本文以上所述，其量应足以达到靶血清浓度。
在其它实施例中，如上所述用5-DIOL治疗更年期，并联合定期的给予孕激素如醋酸甲羟孕酮(如Provera)，后者较佳的是间歇给药，如以2-10mg/天的剂量连续给药12天，每12天之间间隔20天到5个月。用5-DIOL的联合治疗中也可能用雌激素和孕激素，较佳的剂量如本文中每种化合物所述。
除了避孕和预防卵巢和子宫内膜癌(优选的5-DIOL血清水平约为15nM)外，所有适应症用的5-DIOL的剂量都是相同的。
对于其它需要雄激素和/或雌激素的所有适应症，可用上述的通常剂量。类似地，当与抗雌激素组合用于治疗或预防乳房癌、子宫内膜异位及其它对雌激素敏感的疾病时，可用相同剂量的5-DIOL。在一些情况中，当用芳香酶抑制剂、17β-羟类固醇脱氢酶抑制剂、雄激素、孕激素、性腺类固醇形成的抑制剂、LHRH促效剂或拮抗剂时，推荐使用相同剂量的5-DIOL。
以下实施例证明5-DIOL的雄激素和雌激素作用，并提供5-DIOL和DHEA相对活性的比较。如上所述，显示出与DHEA相比5-DIOL相对于雄激素活性有较大的雌激素活性。
材料和方法
动物
从Charles River Canada Inc.(St-Constant，Quebec)得到的，重量分别为225-250g和175-200g的雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(Crl:CD(SD)Br)，每两只以14小时明亮/天(07:15明亮)的条件关养-笼。动物以Purina大鼠食物喂养，任意饮水。按“Guideline for Care and Use of Experimental Animals”研究动物。
处理
将动物随机分组(每组8和10只大鼠，分别用于皮下和局部给药)。乙醚麻醉下，将适当的组的动物由两侧切除卵巢(OVX)或切除睾丸(ORCH)，而其它大鼠作为完整的对照。将从Steraloid(Wilton，NH，USA)得到的DHEA和5-DIOL溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，并每天两次(0.5ml)涂到背部皮肤(2cm×2cm)上，共7天(从OVX或ORCH当天起)。对于皮下给药，将DHEA和5-DIOL溶解在0.5ml 10％乙醇-1％明胶-0.9％NaCl中，每天两次注射到背部区域，共7天(也从OVX或ORCH当天起)。
开始治疗后七天或最后一次类固醇给药后的约12小时，通过断头处死动物。分别收集血样，并将血清在-20℃冻结直到分析。迅速取出子宫、卵巢、腹侧前列腺、背侧前列腺和精囊，清除结缔组织和脂肪组织，称重，在液氮中冻结，并在-80℃保存直到分析。各处理组的三只大鼠用聚甲醛灌注用于原位杂交。
类固醇分析
萃取类固醇。在1ml血清中加入乙醇(5ml)，2000×g离心15分钟。得到的沉淀进一步用2ml乙醇萃取，2000×g再次离心15分钟，将两次的上清液混合。如上述将悬浮液离心，倾析出上清液，与先前得到的乙醇提取物混合。然后在氮气下蒸发有机溶剂，将残留物溶解在1ml水∶甲醇(95∶5，v/v)中。连续用10ml甲醇、10ml水和10ml甲醇/水(95∶5，v/v)通过而调节C-18柱(Bound-Elut，Amersham，Bucks，U.K.)。然后将溶解在甲醇/水(5∶95，v/v)中的提取物加到C-18柱上。用2ml水∶甲醇(95∶5，v/v)和5ml甲醇∶水(50∶50，v/v)洗涤柱后，加入5ml甲醇∶水(85∶15，v/v)以洗脱未结合的类固醇。
在LH-20柱上的层析和放射免疫测定
如Belanger等人，1988所描述的进行在“SEPHADEX”LH-20柱(Pharmacia，Uppsala，Sweden)上的层析。简单地说，将类固醇溶解在1ml异辛烷/甲苯/甲醇(90∶5∶5，v/v/v)中，加到LH-20柱上。收集组分，蒸发掉有机溶剂后，用放射免疫测定法(如Belanger等人，1980；Belanger等人，1988；Belanger等人，1990所述)确定各种类固醇的浓度。
制备cDNA探针
由Dr.Malcolm G.Parker(Imperial Cancer Research Fund，London，UnitedKingdom)提供含有互补于编码PBP-C1的mRNA的DNA片段的质粒。在5％(wt/vol)聚丙烯酰胺凝胶上电泳后，电洗脱(Bio-Rad电洗脱装置，model 422，Bio-Rad，Richmond，CA)纯化PBP-C1 cDNA的434个碱基对的Pst-I限制性内切片段。纯化的片段用随机引物方法(Feinberg和Vogelstein，1983)，以[α-35S]dCTPaS(Amersham，Oakville，Ontario，Canada)放射标记以得到高比活性(109dpm/μg)。
原位杂交测定PBP-C1 mRNA水平
如Pelletier等人，1988所述用PBP-C1探针进行前列腺切片的原位杂交。简单地说，用以0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)配制的含4％多聚甲醛的固定缓冲液灌注大鼠。清除腹侧前列腺的脂肪和结缔组织，在固定缓冲液中预固定(post-fixed)2小时(4℃)，然后浸泡在含有15％(wt/vol)蔗糖的0.05M PBS中。此后，在液氮中迅速将腹侧前列腺冻结在冷却的异戊烷中。将多个(6-8个)10μM组织切片(取自每个腹侧前列腺)置于涂有明胶的载玻片上。预杂交缓冲液含有50％甲酰胺、5×SSPE(1×SSPE＝0.18M NaCl，10mM NaH2PO4，和1mM EDTA，pH7.4)、0.1％十二烷基硫酸钠、0.1％BSA、0.1％菲可(水溶性聚蔗糖Ficoll)、0.1％聚乙烯吡咯烷酮、0.2mg/ml酵母tRNA、0.2mg/ml变性鲑鱼睾丸DNA、0.2g/ml聚(A)。载玻片在另含有4％硫酸葡聚糖和饱和浓度(1.0-1.5×107cpm/ml)的PBP-C1cDNA探针的预杂交缓冲液中杂交48小时(37℃)。然后在2×SSC(1×SSC＝0.15M NaCl和0.015M柠檬酸钠，pH 7.0)中洗涤该切片30分钟共2次，脱水、然后曝光进行放射自显影。为了测定非特异性的背景杂交量，在用PBP-C1探针预杂交大鼠脑、垂体、肾和肝的切片之前，在室温用胰酶制剂核糖核酸酶-A(20μg/ml)处理每一处理组的前列腺切片1小时。未能观察到特异性杂交(没有显示数据)。
LH放射免疫测定
用大鼠激素(LH-I-6用于碘化作用；LH-RP-2作为标准)和兔抗血清抗r-LH-S-8(由National Pituitary Program，Baltimore，USA慷慨提供)作双抗体放射免疫分析测定血清LH。
统计分析
用Rodbard和Lewald(Rodbard，1974)模型II为基础的程序来分析放射免疫测定数据。用每个样品双份测定的平均值±SEM显示血浆类固醇水平。如下得到原位杂交的数据：用Image Research Analysis System(Amersham，Arlington Heights，IL)分析每个前列腺组织切片的20个随机选取的0.25mm2的测定区域(除了腺泡腔)，并计算每个切片的光密度值的平均值。显示的数据为6-8个前列腺切片(从背侧前列腺得到的)20个读数的平均值±SEM。用Duncan-Kramer(Kramer，1956)的多量程测试测定统计显著性。
如图1所示，DHEA和5-DIOL对子宫重量(一种雌激素活性的指标)产生类似的刺激作用。具体地说，当给药10mg和30mg剂量的DHEA和5-DIOL时，对切除卵巢的大鼠子宫重量产生类似的刺激，而1和3mg剂量则没有明显的作用。然而，当剂量为100mg(所用的最高剂量)时，5-DIOL产生了较大的刺激作用(最大逆转了卵巢切除术抑制作用的52％)，而DHEA最大只能逆转42％。
图2显示了DHEA和5-DIOL对血清LH的作用。已知血清LH是雄激素和雌激素活性的敏感指标，因为在雄性以及雌性动物性腺切除手术后，发现由于性类固醇的显著反馈抑制作用的消除，血清LH迅速增加(Ferland等人，In：Labrie，F.，Meites，J.，和Pelletier，G(eds)，下丘脑和内分泌的功能，第199-209页，New York；Plenum Press，1976)。在10mg的剂量，5-DIOL产生较大的作用并完全逆转了切除卵巢手术的强刺激作用至0.86±0.17ng/ml，而相应剂量的DHEA只产生了61％(p＜0.01)抑制作用。然而，在更高的剂量时，发现DHEA和5-DIOL产生类似的作用，在30mg和100mg分别抑制血清LH水平约35％和70％，低于在完整对照动物中发现的。
图3-图7显示了给予5-DIOL和DHEA产生的对主要类固醇和前体循环水平的作用。具体地说，如图3所示，在分别给予3、10、30和100mg剂量的DHEA后，血清DHEA从对照的切除卵巢动物的不能检出的水平增加到1.74±0.30nM(p＜0.01)、3.67±0.59nM(p＜0.01)、12.9±3.69nM(p＜0.01)和39.2±6.5nM(p＜0.01)。另一方面，用相同剂量的5-DIOL产生相对稳定的但较低的血清DHEA水平。
图4显示给予5-DIOL和DHEA后产生的血清5-DIOL水平。当在较低剂量时，1和3mg 5-DIOL产生较高的5-DIOL水平，而在较高的剂量，5-DIOL和DHEA产生的5-DIOL水平没有显著的差异。
图5-7显示了给予DHEA和5-DIOL后，产生的血清4-二酮、睾丸酮和二氢睾丸酮(DHT)的浓度。由DHEA产生的血清4-二酮(一种雄激素指标)的水平(范围取决于所用的剂量)高于由5-DIOL产生的水平30-125％。
从血清DHT和睾丸酮(都是雄激素活性的指标)得到一致的结果。具体地说，DHEA比5-DIOL(相同剂量)产生高30％-125％的血清DHT水平，而DHEA比5-DIOL(相同剂量)产生高53％对睾丸酮的刺激作用。另外，5-DIOL产生的血清DHT的水平基本稳定并在整个剂量范围中相对较低。
图8-图11显示了DHEA和5-DIOL对切除睾丸大鼠的各种易识别的对雄激素敏感的参数的作用。图8显示了对腹侧前列腺重量的作用，当为10mg剂量时，DHEA能够逆转约75％的睾丸切除的抑制作用，而150％剂量(15mg)的5-DIOL，只能产生50％的逆转去势的作用。另外，如图9所示，在增加精囊重量上DHEA强1倍。
另外，如图10和11所示，DHEA产生的对编码前列腺结合蛋白(PBP)C1和C3组分的mRNA(如上所述，一种雄激素活性的精确指标)浓度的作用是5-DIOL产生的2-5倍。另外，最高剂量的5-DIOL产生的C1和C3 PBP mRNA的最大水平仅是用DHEA得到的水平的17％-37％。
图12-图16显示了皮下给予DHEA和5-DIOL对上述参数的作用。由于这两种类固醇是皮下注射的，这些结果提供了更直接的对DHEA和5-DIOL的相对雌激素和雄激素活性的量度(在最佳生物利用度条件下)。具体地说，如图12所示，在所用的最低剂量(0.3mg)，5-DIOL逆转了切除卵巢(1周)对子宫重量的作用(为对雌激素敏感的参数)的90％，而相同剂量的DHEA则没有明显的作用。然而，在较高的剂量，这两种类固醇产生的最大刺激作用是类似的(2.8-2.9倍刺激)。另外，根据计算得到的对子宫重量半最大刺激的剂量(DHEA为～2.5mg，5-DIOL为0.5mg)，5-DIOL的子宫营养作用(uterotrophic)约比DHEA高5.0倍(在皮下给药后)。另外，如图13所示，发现对由去势提高的血清LH水平的抑制，5-DIOL比DHEA强5-7倍。
如图14所示，用5-DIOL得到的对前列腺和精囊重量(对雄激素敏感的参数)的最大刺激作用约是用DHEA得到的值的70％。然而，按计算得到的对睾丸切除术作用的半最大逆转剂量(ED50)，DHEA和5-DIOL的强度基本相同(即ED50值为1mg)。另一方面，DHEA和5-DIOL的最大作用的ED50值分别为2.5mg和1.2mg，5-DIOL与DHEA相比估计要强2倍。类似地，如图15所示，对于精囊的重量，5-DIOL的最大刺激作用约是DHEA的70％睾丸切除术作用的半最大逆转剂量，估计DHEA为2.5mg，5-DIOL为1.2mg，估计DHEA的活性为5-DIOL的2倍。对于前列腺中C1和C3 PBP mRNA浓度，5-DIOL约为DHEA2倍强度。图16显示了5-DIOL对血清LH浓度的作用比DHEA强约10倍。
综上所述，可见在每个浓度，DHEA产生的雌激素对雄激素作用的比例比5-DIOL产生的更倾向于雄激素作用。
虽然本发明已用本文的具体实施例表述，但许多其它的改变、改进和用途对本领域技术人员而言都是显然的。
Claims (6)
1.一种药物组合物，其特征在于，包括药学上可接受的稀释剂或载体、和治疗有效剂量的雄-5-烯-3β，17β-二醇，联合至少一种活性成分，选自：脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、和雌激素，其中所述药物组合物用于治疗或减少任何下列病况发生的可能性，所述病况选自性类固醇浓度减少或失衡、绝经期症状、阴道萎缩、性腺功能减退、骨质疏松、性欲减退、皮肤萎缩、皮肤干燥、尿失禁、肥胖、心血管病、动脉粥样硬化、胰岛素抗性、记忆丧失和阿耳茨海默病。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有雄-5-烯-3β，17β-二醇与治疗有效量的雌激素的组合。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有雄-5-烯-3β，17β-二醇与治疗有效量的选自脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮的化合物的组合。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药学上可接受的稀释剂或载体用于经皮或透粘膜给药，所述的雄-5-烯-3β，17β-二醇的浓度为药物组合物总重的2-20重量百分比。
5.一种药盒，其特征在于，包括：
第一个容器，含有雄-5-烯-3β，17β-二醇，和至少另一容器，其含有至少一种活性组分，选自雌激素、脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮。
6.一种权利要求1所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗或预防肥胖、心血管病、动脉粥样硬化、胰岛素抗性、记忆丧失、或阿耳茨海默病。
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